glomerulonefriti primitive - ilte-cml.org · sindrome nefrosica •proteinuria >3.5 g...
TRANSCRIPT
GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE
Renato Alberto Sinico
Dipartimento di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Milano Bicocca
Clinica NefrologicaASST-Monza Ospedale San Gerardo
GLOMERULONEFRITI
Per glomerulonefrite intendiamo un processoinfiammatorio che interessa il glomerulo.Si distinguono in forme primitive (rene unico bersaglio) eforme secondarie (patologie sistemiche che possonocolpire anche i reni)
MALATTIE GLOMERULARI
Forme primitiveUnico organo bersaglio: rene
Forme secondarie a m. sistemicheMolteplici organi colpiti
Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete
Disordini ematologici: es. Mieloma
Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche
Patogenesi del danno glomerulare
Fattori genetici – Fattori ambientali
Meccanismi
Danno strutturale
• Podocita
• C. mesangiale
• Endotelio
• Matrice extracell.
Esiti
Immunologici
• Auto ab
• Immuno-complessi
• Immun. cellulare
Non immunologici
• Mutazioni genetiche
• Metabolici
• Tossici
• Overflow proteine
anomale
• Emodinamici
• Complemento
• Citochine
• Prostanoidi
• PMN – Monociti
• Piastrine/coagulaz.
• NO
• Stress ossidativo
Mediatori
Sclerosi
• Glomerulare
• Interstiziale (atrofia
tubulare)
• Vascolare
Recupero
• Proliferazione
• Espansione Matrice
• Permeabilità glom.
Development of autoimmunity
Genetics Susceptible state
Environmental factors
Loss of tolerance
Other triggers?
Local tissue
deposition and
damage
Asymptomatic Autoantibodies Symptoms
The progression of autoimmune GNs can be divided into different steps. Environmentaland genetic factors contribute to the development of disease. Triggers such as infectioncan elicit autoimmunity, but the elements that drive a sustained loss of tolerance andspreading of autoimmunity are poorly understood. Epigenetic changes, immune-complexdeposition and autoantibody-mediated tissue damage can drive chronic inflammation andirreversible damage in end organs.
Modified from Tsokos, G. C. et al. (2016) Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2016.186
Autoantigens in autoimmune renal diseases
Autoimmune glomerulonephritis Intrinsic glomerular autoantigenic target
Anti-GBM disease (Goodpasture’s) NC domain of the α3 chain of type IV collagen
Membranous nephropathy Phospholipase A2 receptor
Autoimmune glomerulonephritis Non-kidney-specific antigenic target
Lupus nephritis dsDNA, nucleosomes, C1q, others
ANCA-associated glomerulonephritis MPO, PR3
IgA nephropathy Hypoglycosylated IgA1
C3 nephroapthy C3 convertase
Some autoimmune GNs, such as membranous nephropathy and anti-GBM disease, are characterized by accumulation in the kidney of autoAbs targeting intrinsic glomerular Ags.
Other autoimmune GNs occur following the deposition or “in situ” formation of immune complexes constituted by non-kidney-specific antibodies and their relevant Ags.
Modified form Suárez-Fueyo, A. et al. (2017) T cells and autoimmune kidney disease. Nat. Rev. Nephrol.
doi:10.1038/nrneph.2017.34
Possibili criteri utilizzabili per una classificazione delle glomerulonefriti
Criteri Esempi
Eziologia Non nota nella > parte dei casi (Idiopatiche); esempi: forme post-streptococciche, in corso di infezioni virali (e.g. HCV)
Patogenesi Nota per alcune: immunocomplessi, autoanticorpi, alterazioni sistema complementare
Istopatologia Descrizione del quadro morfologico e/o IF: membranosa, membrano proliferativa, IgA-GN
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PAZIENTE NEFROPATICO
Segni e Sintomi Laboratorio
Esami Strumentali
DIAGNOSI
Sospetta nefropatia
creatininemia esame urine
presentano alterazioni?
SI
Quali sindromi renali?
Manifestazioni cliniche dipatologia glomerulare
Proteinuria
Ematuria
Riduzione di GFR
Edema
Ipertensione
SINDROMI
PRESENTAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE GLOMERULARI
Asintomatica•Proteinuria 0.15-3 g
•Microematuria
Sindrome nefrosica•Proteinuria >3.5 g
•Ipoalbuminemia (<3,5 g)
•Edema
•Ipercolesterolemia
Macroematuria •Ematuria macroscopica
ricorrente (spesso intra-infettiva)
•Microematuria e proteinuria
durante gli episodi
Sindrome nefritica•Oliguria
•Ematuria con cilindri eritrocitari
•Proteinuria <3 g
•Edema
•Ipertensione
•Esordio acuto, di solito autolimitantesi
GN rapidamente progressiva
•Insufficienza renale in giorni o
settimane
•Proteinuria<3 g
•Ematuria con cilindri eritrocitari
•PA solitamente normaleGN cronica
•Insufficienza renale
•Ipertensione
•Proteinuria variabile
•Reni piccoli
Kidney biopsy diagnoses in 2243 adult patients undergoing native kidney biopsy at the Division of
Nephrology, Aachen University Hospital, Aachen, Germany, between 1990 and 2013
Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. The Lancet 387,10032, 2016, 2036–2048
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
Glomerulonefrite membranosa
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Glomerulonefrite proliferativa extracapillare
Glomerulonefrite proliferativa essudativa (post-infettiva)
Glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA
Background• Minimal change disease (MCD) is also known as nildisease.
• Minimal change disease is defined by nephrotic syndromewith normal appearing light microscopy with foot processeffacement on electron microscopy in the absence of cellularinfiltrates or immune deposits.
Background
Most common form of nephrotic syndrome in children.
In children younger than 10 years, MCD makes up to 90% of all cases of nephrotic syndrome.
In adolescents above the age of 10, MCD accounts for 50% of nephrotic cases.
While in adults, MCD accounts for 10-15% of primary nephrotic syndrome cases.
Sindrome nefrosica
Proteinuria >3.5 gr/24h
Ipoalbuminemia < 3gr/ml
Edema (volto, piedi, mani)
Dislipidemia
Lipiduria
(Ipercoagulabilità)
SINDROME NEFROSICA- COMPLICANZE -
• Stato anasarcatico (grave ipoalbuminemia per perdita urinaria)
• Incrementata suscettibilità alle infezioni (perdita di Transferrina, IgG e fattori
del Complemento)
• Stato di Ipercoagulabilità e Trombofilia per perdita urinaria di Antitrombina
III (Trombosi della Vena Renale)
• Perdita urinaria di alcuni metalli: Fe, Zn, Cu
• Perdita urinaria di globulina legante la tiroxina (TBG)
• Perdita urinaria di Lecitina-Colesterolo-Acil-Transferasi (LCAT)
• Perdita urinaria di globulina che lega il colecalciferolo ( Vit.D)
• Grave ipoprotidemia: alcalosi metabolica persistente
Pathophysiology
The following observations support the possibility of a circulating “permeability factor” of immune origin which alters glomerular podocyte permeability causing proteinuria:
A T-cell hybridoma made from patient with MCD released a substance that when injected into rats, induced proteinuria and foot process effacement.
Two kidneys of a young donor with presumptive MCD (never biopsied) were transplanted into two recipients without baseline proteinuria. Proteinuria diminished rapidly in both recipients and was absent by week six.
Koyama A et al. KI 40: p453, 1991.
Ali AA et al. Transplantation 58: p849, 1994.
Etiologies
Idiopathic (80-90% of cases)
Secondary Drugs – NSAIDs, gold, rifampin, penicillins,
trimethadione Toxins - mercury, lead Atopic agents - bee stings, poison ivy, pollen Infection – Syphilis, Infectious mononucleosis, HIV Tumor - Hodgkin lymphoma (most commonly), other
lymphoproliferative diseases, carcinomas Other glomerular diseases – IgA nephropathy, Lupus,
PKD.
Glassock R. NDT 18:p vi52, 2003.
Clinical Findings
Although there is an abundance of data regarding the course, response to treatment and outcomes in pediatric patients, much less is known about adults with MCD.
Typically MCD is characterized by sudden onset (days to weeks) of the signs and symptoms of the nephrotic syndrome (edema, proteinuria, hypoalbuminemia and hyperlipidemia).
Hypertension, hematuria and renal dysfunction are seen in a minority of cases in both children and adults with MCD.
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
Focal glomerular sclerosis is a histological term to indicate that some, but not all, glomeruli (Focal) have a partial sclerosis of the
tuft (Segmental)
Vivette D. D’Agati, M.D., Frederick J. Kaskel, M.D., Ph.D., and Ronald J. Falk, M.D.n engl j med 365;25 december 22, 2011
Gene mutations in FSGSG
TYPE MUTATION OF GENES ENCODING PODOCYTE PROTEINS
NPHS1 (Finnish NS) Nephrin
NPHS2 Podocyn
Congenital Nephrin +Podocin
Familial α-actinin 4
Familial TRCP6
NPHS3 Phospholipase Cε
Co-factor for FSGS CD2AP
Alport –TBM disease COL4A3
West-African APOL-1
INF2 Formin family regulating actin
Connexin CX43 Synaptopodin
Maladaptive secondary FSGS
URINARY TRACT DISEASES OTHER DISEASES DRUGS
Vesico-ureteral reflux Familial dysautonomia Biphosphonates
Vasculitis Morbid obesity Cyclosporine
Membranous GN Oligonephronia Tacrolimus
IgA GN HIV, Parvovirus B19 Sirolimus
Chronic pyelonephritis Diabetes mellitus Puromycin
Proliferative GN Sickle-cell anemia Adriamycin
Renal transplant Mitochondrial disease Interferon alpha
Alport syndrome Arterial hypertension Lithium
Analgesic nephropathy Polycytemia vera Heroin
Obstructive uropathy Glycogen store disease Anabolic steroids
Idiopathic FSGS
Idiopathic FSGS can affect both children and adults.
It is usually associated with a nephrotic syndrome (proteinuria
≥ 3.5 g/24 h, hypoalbuminemia, hyper cholesterolemia).
The natural course of FSGS is usually progressive and most
patients with NS eventually develop an ESRD
In the recent decades an increased prevalence of FSGS has
been reported in different countries. Even in children the
incidence of steroid-resistant NS and FSGS increased
significantly (Swaminatan et al 2007; Woo et al 2010; Kiffel et
al 2011; Banaszak and Banaszak 2012; Alwahaibi et al 2013;
Golay et al 2013; Jegateesan et al 2016)
Pathogenesis of primary FSGS
FSGS is podocytopathy
Is podocyte injury caused by a circulating factorthat increases the permeability of the glomerularbarrier?
Is podocyte dysfunction caused by local factors?
What is the cause of podocyte injury ?
Is it caused by plasma factor(s) increasing
glomerular permeability?
Frequent immediate recurrence of proteinuria after kidney transplantation
Hemopexin? VEGF?
Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) ?
Cardiotrophin-like cytokine receptor-1 ?
Prognostic factors in idiopathic FSGS
Proteinuria amount Histological variant of FSGS Spontaneous remission Response to therapy Interstitial fibrosis /tubular atrophy Number of sclerotic glomeruli Age Sex Ethnicity Arterial hypertension Hyperlipidemia Genetic forms of FSGS Genetic polymorphism of RAS
Renal Survival in FSGS based on proteinuria
Beaufils 1978, Cameron 1978, Velosa 1983,
Korbet 1995
Renal survival in adult FSGS with and without
complete remission
Korbet SM, NDT 1999, Ponticelli C, AJKD 1999
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
DEFINIZIONE
Glomerulopatia definita dal pdv istopatologico da diffusoispessimento della membrana basale glomerulare allamicroscopia ottica e da depositi di Ig (e C) a livellosubepiteliale all’IF (assenza di proliferazione) .
Depositi sottoepitelialiDepositi sottoendoteliali
Depositi mesangiali
Rappresentazione schematica
di glomerulo con deposizione
di immunocomplessi in più sedi
MEMBRANOUS NEPHROPATHY
main cause of NS in adults idiopathic in 80% up to 40% progress to ESRD
recurrence after transplantation
subepithelial deposits of IgG4 (and C)
no specific serological markers available until recently
Original Article
M-Type Phospholipase A2
Receptor as Target Antigen in Idiopathic Membranous Nephropathy
L.H. Beck, Jr. M.D., Ph.D., R.G.B. Bonegio, M.D., G. Lambeau, Ph.D., D. M. Beck, B.A., D. W. Powell, Ph.D., T. D. Cummins, M.S., J. B. Klein, M.D., Ph.D., and D. J. Salant, M.D.
Vol 361(1):11-21;2009
Serum samples from 70%
of pts with idiopathic, but not
secondary, membranous GN
were found to have Abs
against a 185-kD glycoprotein
in non-reduced glomerular
extracts, identified as the M-
type phospholipase A2
receptor (PLA2R)
Western Blotting of glomerular proteins with
serum from pts with IMN and controls
Radice A & Sinico RA. Diagnostic specificity of autoantibodies to M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) in differentiating idiopathic membranous
nephropathy (IMN) from secondary forms and other glomerular diseases. J Nephrol. 2018 Apr;31(2):271-278.
Conditions and drugs associated with membranous
nephropathy (secondary forms)
Common Uncommon
Immune diseases Systemic Lupus erythematosus Rheumatoid Arthritis, Hashimoto
thyroiditis, Sjogren’s syndrome,
Psoriasis, Sarcoidosis, Mixed
Connective Tissue Disease, IgG4
related disease
Infections Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus, Streptococcal
infection, Malaria,
Schistosomiasis, Syphilis, Leprosy
Drugs and toxins Non Steroidal Anti-Inflammatory
Drugs (NSAIDs), Gold,
Penicillamine
Captopril, Clopidogrel, Mercury
Tumors Cancers (bladder, breast,
pancreas, prostate, stomach, lung)
Lymphomas, Chronic Lymphocytic
Leukemia
Miscellaneous Diabetes Mellitus, Renal
Transplantation
Sickle Cell Disease,
Haematopoietic Stem Cells
Transplantation
Sinico RA, et Al. Immunology of membranous nephropathy: from animal models to humans. Clin Exp Immunol 2016
capillary lumen
podocytes
endothelialcells
= anti-podocyte autoantibody (IgG4),e.g. anti-PLA2R, anti-THSD7A, others
= autoAg,e.g. PLA2R
GBM
in situ IC
Complement activation
C3 C5b-C9
Sinico RA, et Al. Immunology of membranous nephropathy: from animal models to humans. Clin Exp Immunol 2016
Epidemiologia
Incidenza annuale: 10 casi per 1.000.000
responsabile di circa il 30% (50% nei pazienti > 60 anni) di casi di sindrome nefrosica nella popolazione adulta caucasica
mediana di età all’esordio tra la quarta e la sesta decade
Caucasici > Asiatici > Afro-Americani > Ispanici
2:1 maschi : femmine
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
E’ definita, come altre GN, prevalentemente sulla basedel quadro morfologico, caratterizzato da:Proliferazione mesangiale diffusa e da ispessimentodella parete dei capillari glomerulari (GN mesangiocapillare)
Depositi sottoepitelialiDepositi sottoendoteliali
Depositi mesangiali
Rappresentazione schematica
di glomerulo con deposizione
di immunocomplessi in più sedi
Epidemiologia
Malattia rara Incidenza 0.2/100,000/anno Rappresenta circa il 7 to 10% delle BR Costituisce il 10% to 20% dei casi di
sindrome nefrosica E’ comunque la terza/quarta causa di
insufficienza renale terminale tra le GNprimitive
Pathophysiology of MPGN.
Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012;366:1119-1131
La GNMP colpisce soprattutto bambini e giovani adultisenza predilizione di sesso.In età pediatrica è più spesso idiopatica, nell’adulto èpiù frequentemente secondaria.In circa il 70-80% dei casi è presenteipocomplementemia per C3 (nelle forme da Icx talvoltaanche per C4).Quadri clinici di presentazione:
1.sindrome nefrosica (40–70%);2.Sindrome nefritica acuta (20–30%);3.Anomalie urinarie isolate (20–30%);4.Episodi ricorrenti di macroematuria (10–20%).
Quando sospettare GNMP?
SN, SNA o anomalie urinarie isolate ingiovani
Anemia Ipocomplementemia Esclusione di patologia sistemiche
History• Preceding upper respiratory tract infection• Urinary symptoms; oliguria, hematuria, frothy urine, etc• Symptoms of anemia; fatigue, pallor, etc• Uremic symptoms; anorexia, vomiting, etc• Symptoms suggestive of secondary MPGN; jaundice, joint pains, weight loss, etc• Blood transfusion
Examination• Blood pressure• Presence of nephrotic syndrome• Stigmata of chronic liver disease• Features of cryoglobulinemia; acrocyanosis, peripheral neuropathy etc• Ophthalmic examination for drusen• Features of partial lipodystrophy• Urine dipstick analysis
Investigations• Biochemistry, creatinine clearance, 24-h urinary protein or spot urine protein/creatinine ratio,
immunoglobulin, serum and urine electrophoresis, serum free light chain, serum cholesterol, lactate dehydrogenase, angiotensin-converting enzyme, α1-antitrypsin• Hematology: full blood count, clotting screen• Immunology: complements (C3,C4, CH50), C3NF, ANA, ANCA, ENA, rheumatoid factor, cryoglobulins• Microbiology: HCV, HBV, HIV, blood cultures• Radiology: chest X-ray, renal ultrasound scan
Evaluation of patients with suspected membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)
Evoluzione
Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 g
Albuminemia <3,5 g
Edema/Ipercolesterolemia
Adulto
Positività anticorpi anti-PLA2r
Assenza di sintomi/segni di malattia sistemica
Autoanticorpi per patologia sistemica negativi
Giovane/Adulto
ipoC3 e/o CM
Bambino (adulto)
Sierologia negativa
Bambino/adulto
Sierologia negativa
familiarità
Glomerulonefrite membranosa GN a lesioni minimeGlomerulonefrite membrano-
Proliferativa/GN C3
Glomerulosclerosi
segmentaria focale
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare (spesso secondaria)
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
GN proliferativa essudativa Acuta post-
infettiva
E’ caratterizzata da proliferazione endocapillare diffusa con
infiltrazione di PMN nelle anse, depositi puntiformi di IgG e C3
nelle anse.
E’ il prototipo della GN da immunocomplessi circolanti
conseguente alla risposta anticorpale ad un antigene batterico.
La forma più comune è la GNA post-streptococcica da infezioni
delle alte vie o da infezioni cutanee di Str. Gruppo A (tipo 1,2,4,12).
Nei paesi occidentali l’incidenza di GNA-PS è fortemente diminuita
specie nei bambini.
Segnalato trend di incremento di forme da stafilococco e da gram-
nell’adulto specie diabetici e alcoolisti
GN acuta post-infettiva Quadro clinico
Esordio improvviso con edemi, oliguria, ipertensione, ematuria con un intervallo libero dopo l’infezione
Possibili forme lievi oligo-sintomatiche e forme gravi con encefalopatia ipertensiva o scompenso
Rari i casi di oligo-anuria richiedenti dialisi
Spontaneamente reversibile nella > parte dei casi
GN acuta post-infettiva Laboratorio
Riduzione del GFR di grado variabile,
Proteinuria talora nefrosica
Sedimento “nefritico” (eritrociti dismorfici, cilindri ematici, leucociti)
C3 ridotto, C4 ridotto nelle fasi iniziali (importante il monitoraggio seriale)
TASLO elevato nelle forme post-streptococciche, ma non specifico (altri ab più specici: aDNAse-B, antizymogen)
Spesso IgG seriche elevate, presenza di fattore reumatoide e crioglobuline
Generalmente la biopsia renale non è necessaria specie nel bambino
GN acuta post-infettiva Patogenesi
Il modello è quello della malattia
da siero, ma ancora vi sono
molte incertezze sulla natura
dell’antigene e sulla modalità di
deposizione glomerulare degli
iimunocomplessi
GN acuta post-infettiva Evoluzione
La funzione renale migliora in 1-2 settimane e i valori di C3 si normalizzano in 3-4 settimane
Le anomalie urinarie possono persistere fino a 2-3 mesi nel bambino e 6-12 mesi nell’adulto
Guarigione completa delle forme post-streptococciche nel 90-95% nel bambino e nel 70-80% nell’adulto
Raramente rimane un deficit permanente di funzione renale
Prognosi severa per le forme con infezione persistente (endocardite, “shunt nephritis”)
Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico
Glomerulonefrite a lesioni minime
Glomerulosclerosi segmentaria focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
GN proliferativa extracapillare
GN proliferativa essudativa (post-infettiva)
GN a depositi mesangiali di IgA
Nel 1968 Berger e Hinglais descrissero
per la prima volta la glomerulonefrite a
depositi mesangiali di IgA (IgA-GN)
Caratteristica principale:
depositi mesangiali di IgA
prevalenti (talvolta associati a
C3 e IgG ed estesi in sede
parietale) all’IF
Depositi sottoepitelialiDepositi sottoendoteliali
Depositi mesangiali
Rappresentazione schematica
di glomerulo con deposizione
di immunocomplessi in più sedei
Epidemiologia
Più frequente glomerulonefrite primitiva (pGN)in tutto il mondo
Incidenza 25/30 casi per milione dipersone/anno, prevalenza stimata 1000 pmp
Incidenza più elevata in Asia Orientale, moltopiù bassa nelle popolazioni Africane
Rappresenta il 40% delle GN primitive inGiappone e Cina, circa il 30% dei casi di pGN inEuropa e il 20% negli Stati Uniti
4.7%
<5%
15-21%
Male > Female
Male = Female
Kidney biopsy diagnoses in 2243 adult patients undergoing native kidney biopsy at the Division of
Nephrology, Aachen University Hospital, Aachen, Germany, between 1990 and 2013
Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. The Lancet 387,10032, 2016, 2036–2048
Epidemiologia
La diversa distribuzione della IgA-GN è legata principalmente a 2fattori: Diversa politica bioptica Componente genetica della malattia
Infatti, circa il 5% di pazienti affetti da IgA-GN hanno un parentecon IgA-GN confermata istologicamente, una microematuria o unaproteinuria.La modalità di trasmissione è di solito autosomico dominante conpenetranza incompleta, il che suggerisce il ruolo di un genemaggiore con ampio effetto
Epidemiologia
La diversa distribuzione della IgA-GN è legata principalmente a 2fattori:Diversa politica biopticaComponente genetica della malattia
Recenti studi sul genoma (GWAS) hanno identificato almeno 7 locidi suscettibilità per la IgA-GN, con il segnale più forte nella regionedel cromosoma 6 che codifica per il complesso maggiore diistocompatibilità (MHC). Tra i loci non-MHC sono stati identificatigeni correlati alla regolazione dell’immunità mucosa (HORMAD2,DEFA, and TNFSF13 loci) e del sistema complementare (CFHR1 eCFHR3).La frequenza degli alleli che conferiscono rischio di malattia sicorrela alle note variazioni etniche nella prevalenza della IgA-GN
IgA-GN recidiva frequentemente dopotrapianto renale
D’altra parte, i depositi di IgA glomerularipresenti in un rene da un donatore con unaforma subclinica di IgA-GN sono scomparsidopo poche settimane dal trapianto del renein un paziente finito in dialisi per altra malattia
Dati dalla ricerca clinica e di base indirizzanoverso una patogenesi multifattoriale
Fisiopatologia
Fisiopatologia
Nell’uomo sono presenti duesottoclassi di IgA, IgA1 e IgA2;Le IgA1 costituiscono circa l’80%delle IgA circolanti mentre leIgA2 prevalgono nelle mucose
Le IgA depositate a livellomesangiale appartengono allasottoclasse IgA1
La principale differenza tra IgA 1e IgA2 è rappresentata dallapresenza di una “hinge region”,regione cerniera tra le 2 cateneFab e l’FC nelle prime.
Fisiopatologia
Nei pazienti con IgA-GN (e in buona parte dei loro parenti) èpresente un deficit di glicosilazione (cioè dell’aggiunta dizuccheri (oligosaccaridi) agli aminoacidi nella “hinge region”delle IgA1
Tale difetto è geneticamente determinato (primo hit) Ruolo immunità mucose? Alterazioni microbiota? Tale alterazione favorisce la produzioni di autoanticorpi (IgG)
diretti contro le IgA1 degalattosilate (prodotti per mimetismomolecolare?)
Formazione di immunocomplessi IgA1-IgG in circolo (e/o in situ)con conseguente deposizione a livello mesangiale
Attivazione C per via alterna e lectinica Infiammazione (proliferazione)
Pathogenesis of IgA nephropathy: a proposed multistep model of IgA nephropathy,
demonstrating the interaction of genetics, environmental factors, and both innate and
acquired immunity.
Pietro A. Canetta et al. CJASN 2014;9:617-625
©2014 by American Society of Nephrology
Clinica
30-40% dei pazienti presenta degli episodi di macroematuriarecidivante (intra-infettivi) della durata di alcune ore a pochigiorni
60-70% riscontro occasionale di anomalie urinarie (ematuriamicroscopica e proteinuria); in una percentuale variabile diquesti pazienti, le anomalie urinarie sono evidenziate in seguitoal riscontro di ipertensione, insuficienza reale cronica
Sindrome nefrosica e glomerulonefrite rapidamente progressivarare
Età media, 33.9 +/- 11.9 yrs) con ampia variabilità M:F = 2:1
Quadri di presentazione meno frequenti
Episodi di macroematuria con insufficienza renaleacuta (diagnostica differenziale fra necrosi tubulareacuta, precipitazione endotubulare di cilindrieritrocitari e forme extracapillari rapidamenteprogressive)
Importanza della BR nel differenziarle (terapia solodi supporto nelle prime, cortisonica,immunosoppressiva nelle seconde)
Sindrome nefrosica (GN a lesioni minimesovrapposta?): cortisono-sensibili
Quando sospettare la IgA-GN?
Episodi di macroematuria recidivante (conanomalie urinarie negli intervalli) in soggetti < 45anni
Anomalie urinarie isolate (microematuria eproteinuria non nefrosica)
Glomerulonefrite cronica: insufficienza renalecronica, anomalie urinarie, ipertensione arteriosa
Come inquadrare il paziente e quali esami richiedere
Accurata anamnesi con particolare riferimento afamiliarità, sintomi extra-renali, fattori scatenanti
Esame obiettivo per escludere una formasecondaria (per es. LES, PSH)
Funzionalità renale: creatininemia e eGFR, esameurine con sedimento in contrasto di fase,proteinuria 24 ore; ecografia renale
Dosaggio Ig (IgA elevate in circa il 50% dei casi) TAS, C3, C4 (GN post-streptococcica, GNMP) ANA, crioglobuline (LES, crio), anti-PLA2r (GNM)
Prognosi
Il decorso clinico della IgA-GN è variabile ma, nella maggior parte dei casi, lentamente evolutivo; difficoltà a portare a termine studi controllati con end-point solidi come ESKD
Rappresenta comunque la causa principale di uremia terminale tra le GN primitive
Una prognosi sfavorevole è predetta, oltre che dalla presenza di IRC alla diagnosi, da tre fattori:
1. proteinuria > 1 g/die2. ipertensione arteriosa (> 140/90 mmHg)3. lesioni istologiche severe alla BR:La sopravvivenza renale a 20 anni nei pazienti con tutti e 3 i
fattori di rischio è del 36% vs. 96% dei casi senza fattori di rischio.
La IgA-GN è la più comune glomerulonefriteprimitiva e un’importante causa d’insufficienzarenale
E’ dovuta alla deposizione di immunocomplessicostituiti da IgA1 deglicosilate e autoanticorpi anti-IgA1 (IgGe IgA)
Eziopatogenesi multifattoriale in cui difettigenetici, alterata immunità mucosa e fenomeniautoimmuni giocano un ruolo importante
Nonostante i progressi nella comprensione deimeccanismi patogenetici, la terapia rimanealquanto empirica e poco soddisfacente.
CONCLUSIONI
ipoC3
TAS elevato
Assenza di sintomi/segni di malattia sistemica e di
autoanticorpi per patologia sistemica negativi
Giovane/Adulto
ipoC3
Adulto
IgA aumentate
Anziano
GN IgAGlomerulonefrite membrano-
Proliferativa/GN C3
GN rapidamente
progressiva
Sindrome nefritica Oliguria
Ematuria con cilindri eritrocitari
Proteinuria <3 g
Edema/Ipertensione
Glomerulonefrite acuta
post-streptococcica
GLOMERULOPATIE PRIMITIVEDiagnosi differenziale (Biomarkers)
Markers MC FSGS NM Pr.
essud
IgA GNMP Pr.
extra
C3 - - - +++ - +++ +
C4 - - - + - +++ +
TASLO - - - +++ - + (+)
Anti-PLA2R - - +++ - - - -
ANA/
ANCA/anti-
GBM
- - - - - - +++
Edemi arti inferiori in uomo di 56 anni
Non familiarità per nefropatia Diabete di tipo II °noto da 2 anni in terapia con
anti-diabetici orali Nelle ultime settimane comparsa di edemi arti
inferiori e aumento ponderale di 4 Kg
PA 145/90 mmHg, Fc 72r, Ht 172 cm, peso 84 Kg, IMC 28.4
Obiettività negativa a parte edemi 2+
Edemi arti inferiori in uomo di 56 anni
Emocromo, test di funzionalità renale ed epatica nella norma
Protidemia 4.8 g, albuminemia 2.2 g
Colesterolemia 280 mg/dl
Esame urine Hb±, proteine 3+
Proteinuria 8 g/die
Sindrome nefrologica
Sindrome nefritica acuta
Sindrome nefrosica
Anomalie urinarie isolate
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
PRESENTAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE GLOMERULARI
Asintomatica Proteinuria 0.15-3 g
Microematuria
Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 g
Ipoalbuminemia < 3,5
Edema
Ipercolesterolemia
Macroematuria Ematuria macroscopica
ricorrente (spesso intra-infettiva)
Microematuria e proteinuria
durante gli episodi
Sindrome nefritica Oliguria
Ematuria con cilindri eritrocitari
Proteinuria <3 g
Edema
Ipertensione
Esordio acuto, di solito autolimitantesi
GN rapidamente progressiva
Insufficienza renale in giorni o
settimane
Proteinuria<3 g
Ematuria con cilindri eritrocitari
PA solitamente normaleGN cronica
Insufficienza renale
Ipertensione
Proteinuria> 1- 3 g
Reni piccoli
Sindrome nefrologica
Sindrome nefritica acuta
Sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/die, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, edema)
Anomalie urinarie isolate
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
Accertamenti
Ecografia addome negativa
Hb glicata 7%, fundus non segni di retinopatia diabetica
ANA negativi, complemento normale
Sierologia per epatite B e C negativa
Non CM siero e/o urine
Sospetta Glomerulonefrite
Anamnesi ed esame fisico
Valutazione di eventuali
sintomi/segni extra-renali
per es.:
Hb glicata, Fundus
Infezioni, Assunzione di
farmaci
Porpora, artralgie
Neoplasie, Linfoadenopatie
Epatomegalia, splenomegalia
Macroglossia
Inquadramento/biopsia
ANA (+ anti-DNA e anti-ENA)
C3 e C4
ANCA (anti-GBM)
Crioglobuline
TASLO
Anticorpi anti-HCV (HCV-RNA)
HbsAg
HIV (in popolazioni a rischio)
Elettroforesi sierica + IF
Elettroforesi proteine urinarie
+ IF
Anti-PLA2r
ALGORITMO PER LA DIAGNOSI
Ipotesi diagnostica
Nefropatia diabetica
Nefroangiosclerosi
Glomerulonefrite primitiva
Glomerulonefrite secondaria
Altro
Accertamenti
Ecografia addome negativa
Hb glicata 7%, fundus non segni di retinopatia diabetica
ANA negativi, complemento normale
Sierologia per epatite B e C negativa
Non CM siero e/o urine
Anti-PLA2r positivi 1/320
Ipotesi diagnostica
Nefropatia diabetica
Nefroangiosclerosi
Glomerulonefrite primitiva
Glomerulonefrite secondaria
Altro
Biopsia renale: esame in microscopia ottica, immunofluorescenza e microscopia elettronica
Antisieri utilizzati nello studio delle BR: IgG, IgA, IgM, C3, C1q, F