SEMIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA MUSCULOESQUELETICO

Apuntes de Dolor

Definiciones y Conceptos

Docente: Klgo. Rodrigo González

A v i l a

INTRODUCCION El dolor es un área de la medicina ampliamente estudiado, ya que involucra no sólo elementos anátomo-fisiológicos , sino también aspectos cognitivos, emocionales y conductuales en la persona que “vive” y experimenta dicho dolor, incluso más allá, la esfera “espiritual” también es mencionada por los paciente, “esto me duele en el alma”, lo habremos escuchado más de alguna vez. Por tanto, nuestros pacientes, que en el área musculoesquelética consultan por dolor, es sin duda un elemento de vital importancia a considerar en nuestras intervenciones, es el problema “principal” del paciente y requiere de una solución y para “ofrecer” dicha solución, debemos primero conocer como operan los diferentes mecanismos, desde el inicio u origen del dolor o el por qué se perpetúa más allá del tiempo esperado, es lo que trataremos de responder en esta guía. ¿Qué es el dolor? Según la IASP (International Association for the Study of Pain), el dolor “es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular actual o potencial o descrito en términos de dicho daño”. La importancia del dolor se debe a que es un mecanismo de defensa, es decir, una señal de alarma para proteger al organismo y aumentar la supervivencia del individuo. Desde el punto de vista neurofisiológico, la percepción del dolor precisa de la participación del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso periférico (SNP). El dolor desencadena una serie de reacciones en ambos sistemas que permite la percepción del mismo, con la finalidad de disminuir la causa y limitar las consecuencias. Los mensajes nociceptivos son transmitidos, modulados, e integrados en diferentes niveles del sistema nervioso; van desde la periferia por vía medular a centros superiores (tálamo, córtex) (Tabla I). TA B L A I: PROCESOS NEUROFISIOLÓGICOS QUE PARTICIPAN EN EL DOLOR

1. Activación y sensibilización de los nociceptores periféricos . 2. Transmisión de los estímulos nociceptivos a través de las aferencias primarias. 3. Modulación e integración de la respuesta nociceptiva a nivel del asta dorsal medular. 4. Transmisión por las vías ascendentes (espino-encefálicas) . 5. Integración de la respuesta en los centros superiores (estructuras encefálicas). 6. Control descendente por las vías encéfalo-espinales.

Los cambios bioquímicos que tienen lugar en la transmisión y/o modulación del dolor, los podemos agrupar en tres niveles: 1. Periférico: mecanismo por el cual una serie de estímulos son capaces de excitar los receptores periféricos . 2. Medular: mecanismos de transmisión y modulación en el asta posterior. 3. Central: aquellos neurotransmisores y mecanismos implicados en la percepción cerebral y medular del dolor, y los mecanismos inhibidores de dicha sensación. NIVEL PERIFÉRICO: LOS NOCICEPTORES Los nociceptores son los receptores periféricos del dolor que por medio de neurotransmisores envían sus mensajes hacia la vía central. Los estímulos nociceptivos tienen en común mantener la integridad del cuerpo y desencadenar respuestas (somáticas o vegetativas) asociadas a sensaciones dolorosas. Su principal función es diferenciar los estímulos inocuos de los lesivos, esta función la realizan ignorando los estímulos de baja intensidad y codificando el estímulo lesivo dentro de un rango de intensidades y trasmitiéndolo al SNC. Tiene tres propiedades básicas: un alto umbral para la estimulación cutánea, una capacidad de codificar la intensidad de los estímulos en el rango lesivo y una falta de actividad espontánea en ausencia de estimulación nociva previa. Los nociceptores están localizadas en tejido cutáneo, en articulaciones, en músculos y en las paredes de las vísceras.

Existen tres tipos de nociceptores: - Nociceptores cutáneos: Presentan un alto umbral de estimulación y sólo se activan ante estímulos intensos y

no tienen actividad en ausencia de estímulo nocivo. Existen de 2 tipos: a) Nociceptores A- δ situados en la dermis y epidermis. Son fibras mielínicas con velocidades de conducción

alta y sólo responden a estímulos mecánicos. b) Nociceptores C amielínicos, con velocidades de conducción lenta. Se sitúan en la dermis y responden a

estímulos de tipo mecánico, químico y térmico, y a las sustancias liberadas de daño tisular. - Nociceptores músculo-articulares: En el músculo, los nociceptores A- δ responden a contracciones

mantenidas del músculo, y los de tipo C, responden a la presión, calor, e isquemia muscular. En las articulaciones, también existen estos dos tipos de nociceptores y se sitúan en la cápsula articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartílago.

- Nociceptores viscerales: La mayor parte son fibras amielínicas. Existen de dos tipos: los de alto umbral, que sólo responden a estímulos nocivos intensos, y los inespecíficos que pueden responder a estímulos inocuos o nocivos.

El «proceso del dolor» se inicia con la activación y sensibilización periférica donde tiene lugar la transducción por la cual un estímulo nociceptivo se transforma en impulso eléctrico. La fibra nerviosa estimulada inicia un impulso nervioso denominado potencial de acción que es conducido hasta la segunda neurona localizada en el asta dorsal de la médula, estamos hablando de la transmisión. La mayoría de los nociceptores son quimioceptores: los mediadores químicos son capaces de modificar la actividad de las fibras aferentes. La sensibilización implica a sustancias como: mediadores (la bradiquinina, citocinas, eicosanoides), neurotransmisores (serotonina, noradrenalina), los iones potasio (K+) e hidrógeno (H+), el ácido láctico, la histamina, diversos péptidos (la sustancia P, opioides), y ciertas sustancias como las prostaglandinas y los leucotrienos que disminuyen la activación de los nociceptores. Las sustancias liberadas son: 1. Prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos . Tanto ellas como los radicales superóxido liberados, son productores de dolor, son mediadores comunes en la inflamación (presente en la mayoría de los procesos dolorosos). Son potenciadoras del dolor secundario. Sensibilizan los receptores y desarrollan hiperalgesia. 2. Sustancia P: Es un biopéptido de 11 aminoácidos descrito por Von Euler y Gaddum en 1931. Considerado como neurotransmisor que se libera por los axones de las neuronas sensitivas. Sus axones se bifurcan hacia el asta posterior de la médula y hacia la periferia. Se liberará esta sustancia P en la piel, pulpa dentaria y en el ojo. Los opiáceos bloquean o anulan la liberación de esta sustancia P. Esta podría actuar sobre la base neurogénica de los tejidos periféricos y sería la responsable de los cambios tróficos articulares presentes en las artritis. 3. Histamina y serotonina (5-HT): Presente en los tejidos inflamatorios. Su relación con el dolor no ha sido perfectamente establecida. 4. Bradicina :En exudados inflamatorios y en tejidos lesionados con gran capacidad de producir dolor. Activa los nociceptores a través de la fosfolipasa C (aumenta el calcio intracelular y los depolariza), y los sensibiliza mediante la fosfolipasa A2 (por medio de la síntesis de PG E2). 5. Catecolaminas: Existe participación de neuronas postganglionares simpáticas y de noradrenalina, tan sólo sobre los nociceptores que han sido excitados, y no sobre aquéllos intactos. 6. Hidrogeniones y AT P: Los hidrogeniones aumentan la conductancia iónica al sodio y al calcio, y el ATP la aumenta al sodio, calcio y potasio, produciendo dolor agudo. 7. Opioides endógenos: Activan los receptores A-(delta) y k (kappa) presentes en las terminaciones de neuronas postganglionares simpáticas y bloquean la síntesis de prostaglandinas E2, reduciendo la hiperalgesia en áreas inflamatorias y en tejidos lesionados. AFERENCIAS NOCICEPTIVAS Las fibras nerviosas son de 2 tipos, fibras A- δ (delta) y fibras C, se caracterizan por: Fibras A - (delta) o Grupo III o mecanorreceptor de alto umbral: —Fibras mielínicas. —Su diámetro es de 1-5 mm . —La velocidad de conducción rápida, de media entre 4 a 30 m/sg —Conducen señales de dolor de corta latencia que precisan de respuestas rápidas. Son responsables del dolor inicial.

Fibras C: (grupo IV o nociceptor polimodal) —Fibras amielínicas. —Su diámetro es de 0,3 a 1,5 mm —La velocidad de conducción es lenta, entre 0,4 a 4 m/sg —Es el grupo más numeroso (80% del total de fibras dolorosas), de localización más difusa. — Transmiten los estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y químicos. —Informan sobre sensaciones de dolor quemante y de latencia más larga . —Son nociceptores polimodales, es decir, responden a múltiples estímulos (térmico, mecánico, químico)

Las fibras aferentes de los nociceptores tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos o de la raiz dorsal, alcanzando la médula espinal a través de las raíces dorsales, terminando en la sustancia gris del asta posterior medular. Este recorrido es el correspondiente a las neuronas de primer orden y en la transmisión sensitiva, se denomina primera neurona sensorial. La sustancia gris está diferenciada en diez láminas o capas (capas de Rexed). Las fibras A- δ (A-delta) cutáneas terminan en las láminas I y V, y las fibras tipo C terminan en la lámina II (sustancia gelatinosa), y en menor proporción en la lámina I y III. Las fibras procedentes de los nociceptores musculares y articulares sinaptan en las láminas I, V y VI, y los nociceptores viscerales de tipo C, en las láminas I, V, y X.

NIVEL MEDULAR: AFERENCIAS PRIMARIAS O VIAS ASCENDENTES Las aferencias primarias utilizan diversos neurotransmisores y neuromoduladores, que en algunas ocasiones, se liberan conjuntamente para la primera sinapsis. Entre los neurotransmisores más conocidos destacan la sustancia P, somatostatina, colecistocinina (CCK), péptido intestinal vasoactivo (VIP), el gen de la calcitonina (CGRP), bombesina, vasopresina, aminoácidos como el glutamato, el N-Metil-D-aspartato, monoaminas (serotonina y noradrenalina), acetilcolina, y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Una gran proporción de las neuronas nociceptivas de la médula espinal envía sus axones a centros supraespinales, bulbares y talámicos: el complejo medular reticular, el complejo reticular mesencefálico, la sustancia gris periacueductal, y el núcleo ventroposterolateral del tálamo. La mayor parte de la información se transmite por vías cruzadas ascendentes situadas en la región anterolateral de la médula espinal, aunque que también existen fibras que ascienden homolateralmente. Antes de “subir” la información hay neuronas en el asta dorsal que modulan la información, estas son: neuronas específicas y neuronas de rango dinámico o de convergencia. Neuronas específicas Responden casi únicamente a estímulos nociceptivos, bien ante estímulos térmicos, o bien ante estímulos mecánicos intensos, a través de las fibras aferentes A -d (delta) y C, a nivel de las láminas I, II y también en las láminas IV y V de la médula espinal. Neuronas de rango dinámico o de convergencia Tienen la capacidad de activarse ante estímulos nociceptivos y no nociceptivos a través de las aferencias procedentes de las fibras A -b (betha), A -d (delta) y C, a nivel de las láminas V, VI y también I, II y IV de la médula espinal. Los axones de las neuronas del asta dorsal forman las vías ascendentes:

Los fascículos ascendentes mejor definidos anatómicamente son: - Espinotalámico lateral (más rápido), transmite temperatura y tacto. Transmite dolor agudo, entrega información localizada del dolor, se conecta con el tálamo(núcleo medial) y desde allí se conecta con una 3° neurona hasta la corteza somatosenorial. Se relaciona con fibras A-delta. - Espinotalámico anterior, también transmite temperatura y tacto. Hace “escala” a nivel del troncoencéfalo (formación reticular, hipotálamo, sistema límbico y sustancia gris periacueductal), desde ahí al tálamo (núcleo ventral, lateral y caudal) y desde ahí a la corteza somatosensorial, transmite dolor más prolongado y asociado a emociones (dolor crónico), se relaciona con fibras tipo C. Desde este haz se mencionan otros, que depende de la zona involucrada (espinoreticular, espinomesencefálico). Existe también la vía de los cordones posteriores, que conducen información dolorosa visceral.

ESTRUCTURAS SUPRAESPINALES O CENTROS SUPERIORES Los centros superiores implicados en la nocicepción están formados por: la formación retículo bulbar, la formación retículo mesencefálica, las estructuras talámicas y el córtex cerebral. MECANISMOS TALAMO-CORTICALES: La sensación del dolor incluye dos componentes: - DISCRIMINATIVO O SENSORIAL: están integrados a nivel del complejo ventro-basal del tálamo, y en la corteza somatosensorial, áreas S1 y S2, que a su vez están interconectadas con áreas visuales, auditivas, de aprendizaje y memoria. Poseen neuronas nociceptivas de características similares a las neuronas medulares de clase II y III. - AFECTIVO: están localizado en los núcleos talámicos mediales y zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza frontal supraorbital. MODULACIÓN INHIBITORIA DE LA NOCICEPCION Los estímulos nociceptivos activan a la vez mecanismos encargados de la modulación inhibitoria tanto a nivel periférico, como espinal y supraespinal. Los mecanismos inhibitorios mejor identificados son los que se encuentran en el asta dorsal medular, estando constituidos por neuronas intrínsecas espinales inhibitorias y por fibras descendentes de origen supraespinal. La transmisión excitatoria en su camino cortical, va recibiendo la modulación de los sistemas inhibitorios. Estos sistemas están formados por transmisores y receptores capaces de disminuir la liberación de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal. Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son: los opioides, el αadrenérgico, el colinérgico y el gabaérgico. A continuación mencionaremos algunos mecanismos de control descendente del dolor.

Las regiones cerebrales involucradas en la modulación intrínseca del estímulo doloroso incluyen a la corteza somatosensorial, el hipotálamo, el mesencéfalo, la sustancia gris periacueductal (SGP) y el rafe magnus. La activación del sistema analgésico descendente esta integrado por una serie de circuitos inhibitorios descendentes, que interviene en la modulación nociceptiva a nivel del asta posterior de la médula. Este sistema puede ser activado por diferentes estímulos (estrés, dolor, estimulación eléctrica o administración de opiáceos). El fascículo dorso lateral, proveniente del rafe (bulbo), es quien entra en contacto con el asta posterior. Las estructuras periacueductales y periventriculares reciben influencias de numerosas áreas cerebrales implicadas en funciones sensoriales, emocionales-motivacionales y de atención (ver fig.1). Los núcleos situados en la región reticular ventrobulbar (RVB) son la vía final común que canaliza las influencias endógenas que van a modular, tanto inhibidora como facilitadoramente, la transmisión nociceptiva a nivel espinal. En esa región se encuentran el núcleo magno del rafe y la formación reticular ventral. Existe a este nivel dos sistemas alternos “on” y “off” en que el primero incrementa su actividad al aplicar un estímulo nociceptivo periférico y el segundo interrumpe su actividad antes de producir respuesta refleja (reflejo de retirada).

Mecanismo Control Descendente del Dolor

Los principales componentes en los mecanismos descendentes de control nociceptivo a nivel espinal, están constituidos por neuronas serotoninergicas, noradrenérgicas y, con menor importancia, neuronas dopaminérgicas, productoras de serotonina, noradrenalina, y dopamina respectivamente. Estas vías descendentes monoaminérgicas, pueden reducir directamente la liberación de neurotransmisores pro-nociceptivos desde las fibras A-delta y C, mediante inhibición pre-sináptica, pero también indirectamente mediante la activación de interneuronas intrínsecas inhibidoras, o inhibición de interneuronas intrínsecas excitadoras del asta dorsal. Adicionalmente, y no menos importante, es la acción que pueden ejercer las vías inhibitorias descendentes sobre las neuronas de proyección involucradas en la transmisión del dolor hacia estructuras supramedulares, acciones que pueden ser ejercidas directamente sobre las neuronas de proyección por las monoaminas liberadas a nivel espinal, o indirectamente vía activación de interneuronas inhibitorias o inhibición de interneuronas excitadoras. Los receptores serotoninérgicos implicados son los 5-HT acoplados negativamente a adenilato ciclasa, los 5-HT2A-C

positivamente acoplados a fosfolipasa C, los receptores ionotrópicos 5-HT3A,B que contienen un canal permeable a cationes, y los 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7 positivamente acoplados a adenilato ciclasa. Por su parte, los receptores noradrenérgicos involucrados son los alfa1, positivamente acoplados por proteína G a fosfolipasa C, y los receptores alfa2A-C acoplados negativamente a adenilato ciclasa. Finalmente, los receptores dopaminérgicos, D2-4 están negativamente acoplados a adenilato ciclasa y probablemente juegan un rol importante en la inhibición descendente, mientras que los receptores D1-5 acoplados positivamente a adenilato ciclasa, ejercen un rol estimulador. La mayor parte de estos receptores está presente en el asta dorsal, ya sea en terminales aferentes primarios, en interneuronas y/o en neuronas de proyección. Aunque se considera que la inhibición descendente obedece principalmente a efectos inducidos primariamente por las monoaminas señaladas, hoy se acepta que otros neurotransmisores, co- localizados en las vías descendentes, pueden estar también envueltos en estas acciones antinociceptivas espinales. En efecto, se ha demostrado la existencia de vías descendentes que contienen acetilcolina, GABA, y encefalinas, neurotransmisores que también se encuentran en interneuronas inhibitorias del asta dorsal. Estos neurotransmisores ejercen efectos inhibitorios a través de los receptores y mecanismos de transducción de señales indicados anteriormente. También están presentes otros neuropéptidos, como sustancia P y CCK, los cuales son normalmente pro-nociceptivos; sin embargo, ellos pueden ejercer efectos inhibidores, vía activación de interneuronas inhibitorias intrínsecas espinales. Se debe señalar, además, que en el asta dorsal, principalmente a nivel de los aferentes primarios nociceptivos, existen receptores para canabinoides del tipo CB1, negativamente acoplados a adenilato ciclasa, cuya activación inhibe la liberación de glutamato y posiblemente de sustancia P. El agonista endógeno de los receptores para canabinoides es anandamida, un derivado del metabolismo del ácido araquidónico donde participa una enzima que hidroliza las amidas de ácidos grasos. Esta enzima se encuentra expresada en neuronas piramidales que originan el tracto piramidal, así como en neuronas hipotalámicas y del cerebro medio, por lo que debe asumirse que la anandamida presente en el

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asta dorsal proviene de vías inhibitorias descendentes originadas en esas regiones supramedulares.

Extraído de:

El Dolor: De lo molecular a la clínica, Capítulo 3

Gate Control (Teoría de la compuerta) o Mecanismo de Control Ascendente

Interacción local entre aferencias mecanorreceptoras (fibras A beta) y nociceptivas (Fibras A delta y C no mielínicas) en circuitos neuronales del asta dorsal de la médula espinal que pueden modular la transmisión de información nociceptiva hacia los centros superiores.

Esta hipótesis de centra en la interacción de cuatro clases de neuronas en el asta dorsal de la médula espinal:

1-. Fibras aferentes nociceptivas no mielinizadas (fibras C) 2-. Fibras aferentes no nociceptivas mielinizadas (fibras A beta). 3-. Neuronas de proyección. 4-. Interneuronas inhibitorias.

La neurona de proyección es excitada tanto por neuronas nociceptivas como no nociceptivas, y el equilibrio de estos estímulos determinará la intensidad del dolor. La neurona inhibitoria es espontáneamente activa y normalmente inhibe la neurona de proyección, con lo que reduce la intensidad del dolor. La neurona aferente nociceptiva es capaz de inhibir a esta interneurona, lo que genera que esta no descargue o disminuya su descarga inhibitoria a la neurona de proyección, y al mismo tiempo, le entrega un estímulo doloroso a la neurona de proyección, llevando la información nociceptiva a los centros superiores. La neurona no nociceptiva mielinizada (aferencias mecanorreceptoras) activan a la interneurona y le entregan información mecánica o táctil a la neurona de proyección.

De esta forma, a través de la competencia de estos dos estímulos, se logra modular la información de dolor hacia los centros superiores. El ejemplo clásico de esta teoría es que al golpearte o enterrarte algún objeto, generar un fuerte y constante frote en la zona lesionada, el dolor disminuye (por la cantidad de aferencias mecánicas enviadas al asta dorsal de la médula espinal).

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Extraído de:

Purver, neurociencia, capítulo 9

Kandel, neurociencia, capítulo 23

Fenomeno Wind-UP

“wind-up” se ha interpretado como un sistema de amplificación en la médula espinal del mensaje nociceptivo que llega desde los nociceptores periféricos conectados a fibras C.

Wind-up es un fenómeno de aumento dependiente de la frecuencia en la excitabilidad de las neuronas de la médula espinal, evocado por la estimulación eléctrica de las fibras C aferentes. “Proceso de amplificación del impulso del aferente nociceptivo que provoca que estimulos presinápticos generen aumento progresivo de la descarga de potenciales de acción de la neurona post sináptica.”

Los terminales nociceptivos generan respuestas excitatorias en las células del asta dorsal. Ante impulsos únicos que arriban al terminal presinaptico que activa canales de Ca2+, se libera glutamato que activa primariamente sus receptores ionotrópicos AMPA y kainato.

El receptor de NMDA en condiciones fisiológicas no participa, ya que sus canales se encuentran bloqueados por magnesio extracelular y por estar predominantemente desfosforilados.

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Cuando la descarga de los nociceptores aumenta ante estimulos dolorosos y se generan trenes de impulsos que arriban en el terminal, se activan canales de Ca2+ tipo Na, se liberan sustancia P y glutamato, generando ciertas consecuencias:

1-. Genera despolarizaciones más duraderas en la médula espinal.

2-. La despolarización progresivamente libera el bloqueo mediado por el Mg2+ permitiendo la activación de los receptores NMDA que a su vez aumentan la entrada de Ca2+

Las consecuencias funcionales de esos cambios es conocido como el fenómeno de “Wind-up”

A considerar: wind-up, la sensibilización central y la hiperalgesia no son el mismo fenómeno, aunque pueden compartir propiedades comunes.

Extraído de:

Kandel, neurociencia, capítulo 23 Dr. Ricardo Reisin, Fisiopatología del dolor neuropático. Disponible en: http://www.gador.com.ar/iyd/psiquiatria/pdf/pregabalina_reisin.pdf

Sensibilización:

Luego de un estímulo doloroso asociado a daño tisular, los estímulos en el área de la lesión y la región circundante en un principio se percibían levemente dolorosos y luego significativamente más dolorosos (Fenómeno denominado como hiperalgesia). Este efecto se debe a cambios en la sensibilidad neuronal, que se desarrollan en el nivel de los receptores periféricos y sus puntos dianas centrales.

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1-. Sensibilización periférica:

Es resultado de la interacción de los nociceptores con la sopa inflamatoria de sustancias liberadas cuando el tejido se daña (protones extracelulares, ácido araquidónico, bradicinina, histamina, serotonina, prostaglandina, nucleótidos y factor de crecimiento nervioso, todos los cuales pueden interactuar con receptores o canales iónicos de fibras nociceptivas y aumentar su respuesta).

Por ejemplo, las respuestas del receptor TRPV1 al calor pueden potenciarse por la interacción directa del canal con protones extracelulares o metabolitos lipídicos. El NGF y bradicinina también potencias la actividad del receptor pero de forma indirecta, a través, de receptores separados en la superficie celular y sus vías de señalamiento intracelular asociada. Se considera que las prostaglandinas contribuyen a la sensibilización periférica al unirse a receptores acoplados a proteínas G, que aumentan los niveles de AMPc en el interior de los nociceptores. Las prostaglandinas también reducen la despolarización umbral necesaria para generar potenciales de acción por medio de la fosforilación de una clase especifica de canales de Na+ resistentes a TTX que se expresan en los nociceptores. Además, la actividad eléctrica en los nociceptores hace que liberen péptidos y neurotransmisores como sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y ATP, que contribuyen además a la respuesta inflamatoria, y producen vasodilatación, tumefacción y la liberación de histamina de los mastocitos. El supuesto propósito de señalamiento químico complejo que se origina en el daño local no es solo para proteger el área lesionada (como resultado de percepciones dolorosa producidas por estímulos comunes próximos al sitio del daño), sino también, promover la curación y defender contra la infección por medio de efectos locales, como un aumento del flujo sanguíneo y la migración de leucocitos hacia el sitio.

2-. Sensibilización central:

Se refiere a un aumento dependiente de la actividad y de inicio inmediato de la exitabilidad de las neuronas en el asta dorsal de la médula espinal que sigue a los niveles elevados de actividad en los aferentes nociceptivos. En consecuencia, los niveles de actividad en los aferentes nociceptivos que estaban por debajo del umbral, ante del acontecimiento sensibilizante, se vuelven suficientes como para generar potenciales de acción en las neuronas del asta dorsal, y contribuyen con un aumento de la sensibilidad del dolor. Aunque la sensibilización central se desencadena en las neuronas del asta dorsal por la actividad de los nociceptoes, los efectos se generalizan a otras aferencias que se originan en mecanoreceptores de bajo umbral, así, los estímulos que bajo condiciones normales serian inocuos activan neuronas de segundo orden en el asta dorsal que reciben aferencias nociceptivas, y dan origen a una sensación de dolor. La inducción de dolor por lo que en condiciones normales un estímulo inocuo se denomina alodinia. En los casos típicos, este fenómeno se desarrolla inmediatamente después del acontecimiento doloroso y puede superar en duración al estímulo por varias horas.

Entre otros fenómenos adaptativos que se producen en la neurona postsináptica, está el incremento de la síntesis de COX y NO. Ambas sustancias son capaces de difundir hacia la neurona

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presináptica, donde producen un incremento de la señal, el NO activando la liberación de la sustancia P y las COX favoreciendo la síntesis de prostaglandina E2. En situaciones de dolor crónico se produce además una reorganización de la estructura neuronal: aparecen ramificaciones de colaterales axónicas que aumentan la cantidad de señal nociceptiva aferente (lo que aumenta la liberación de glutamato al espacio intersináptico). Por otro lado, se ha descrito una pérdida de eficacia de la inhibición producida por las vías descendentes, con disminución de la liberación de opioides endógenos, e incluso degeneración celular de dichas neuronas descendentes, lo que de forma indirecta aumenta también la señal nociceptiva que se envía a los centros superiores. Todos estos cambios amplifican de forma muy importante y mantenida la señal nociceptiva que se produce en el asta dorsal de la médula, y producen lo que se conoce como sensibilización central. La principal manifestación clínica de la sensibilización nerviosa es los fenómenos de hiperalgesia y alodinia.

Extraído de: Purves, Neurociencia, Capítulo 9 El dolor: De lo molecular a la clínica, Capítulo 3

Neuroetiqueta del dolor:

Las experiencias de dolor están implicadas simultáneamente muchas partes del cerebro. Aunque pueden verse patrones semejantes, las partes exactas y la cantidad de actividad varían de un sujeto a otro e incluso en situaciones idénticas, en un mismo sujeto. Cada experiencia de dolor es única.

No existe un único centro de dolor en el cerebro, como la gente suele pensar. Hay muchos. Nosotros llamamos a esas áreas 'centros de ignición'. Estas regiones cerebrales incluyen agrupaciones de centros, que se utilizan para la sensibilidad, el movimiento, las emociones y la memoria. El dolor simplemente utiliza estas partes para expresarse. En el dolor crónico, algunos de estos centros son raptados e incluso hechos esclavos por la experiencia del dolor. Es casi como una adicción al dolor. En la figura de abajo, señalamos las partes del cerebro que normalmente están activas ('encendidas') durante una experiencia de dolor. Todas estas partes están relacionadas eléctrica y químicamente unas con otras. El patrón de actividad específico que crea la percepción del dolor puede considerarse una 'neuroetiqueta' del dolor. Reconocemos que el origen del término 'neuroetiqueta' procede del concepto de neuromatriz de Melzack. Ahora, tenemos que reconocer que el mensaje de peligro que proviene de los tejidos y que viaja por la médula espinal es tan sólo uno de los estímulos aferentes del cerebro. Aunque ese mensaje

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desempeñe un papel importante en el procesamiento del cerebro, especialmente en el dolor agudo, no es por si sólo suficiente para provocar dolor.

Extraído de: David Butter, Explicando el dolor, Capítulo 3

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Potenciación a Largo Periodo En neurociencia, la potenciación a largo plazo (long-term potentiation, o LTP en inglés) es una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas que resulta de la estimulación sincrónica de ambas. Es uno de los varios fenómenos que subyacen a la plasticidad sináptica, la capacidad de la sinapsis química de cambiar su fuerza. Puesto que se piensa que los recuerdos están codificados por modificaciones de la fuerza sináptica, se considera ampliamente al LTP como uno de los mecanismos celulares principales que subyace al aprendizaje y la memoria.

La LTP comparte muchos rasgos con la memoria a largo plazo, haciéndola un atractivo candidato para un mecanismo celular del aprendizaje. Por ejemplo, la LTP y la memoria a largo plazo se desencadenan rápidamente, dependiendo cada una de ellas en la síntesis de nuevas proteínas, teniendo ambas propiedades de asociatividad, y pudiendo ambas durar muchos meses. La LTP puede explicar muchos tipos de aprendizaje, desde el relativamente sencillo condicionamiento clásico presente en todos los animales, a la cognición, una forma de conducta más compleja y de alto nivel que se observa en humanos.

A nivel celular, la LTP estimula la transmisión sináptica. Mejora la capacidad de dos neuronas, una presináptica y otra postsináptica de comunicarse entre ambas a través de la sinapsis. El mecanismo molecular preciso de esta intensificación de la transmisión aún no ha sido establecido completamente, en parte porque el LTP está dirigido por múltiples mecanismos que varían entre especies y región cerebral. En la forma mejor comprendida de LTP, la intensificación de la comunicación se lleva a cabo predominantemente mediante la mejora de la sensitividad celular postsináptica a señales recibidas por la célula presináptica. Estas señales, en forma de moléculas neurotransmisoras son recibidas por receptores neurotransmisores presentes en la superficie de la célula postsináptica. La LTP mejora la sensibilidad de la célula postsináptica al neurotransmisor en gran parte por el incremento de la actividad de los receptores existentes y por el incremento del número de receptores en la superficie celular postsináptica.

Extraído de:

Purves, Neurociencia

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