guidelines-portuguese-sepse 2013.pdf

www.ccmjournal.org Fevereiro de 2013 Volume 41 Nmero 2

Objetivo: Fornecer uma atualizao das Diretrizes da cam-panha de sobrevivncia sepse para tratamento de sepse grave e choque sptico publicadas pela ltima vez em 2008.Projeto: Um comit de consenso de 68 especialistas internacionais representando 30 organizaes internacio-nais foi convocado. Grupos nominais foram reunidos em reunies internacionais importantes (para os membros do comit que participaram da conferncia). Uma poltica for-mal de conflito de interesses foi desenvolvida no comeo do processo e aplicada ao longo dele. Todo o processo de diretrizes foi conduzido independentemente de financia-mentos da indstria. Foi realizada uma reunio autnoma para todos os chefes de subgrupos, co- e vice-presidentes e indivduos selecionados. Teleconferncias e discusses eletrnicas entre subgrupos e entre todo o comit fizeram parte integral do desenvolvimento.Mtodos: Os autores foram aconselhados a seguir os princ-pios do sistema Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation (GRADE) para guiar a avalia-o de qualidade da evidncia de alta (A) a muito baixa (D) e para determinar a fora das recomendaes como forte (1) ou fraca (2). Foram enfatizadas as possveis desvantagens de fazer recomendaes fortes na presena de evidncias de baixa qualidade. Algumas recomendaes no foram classificadas (UG). As recomendaes foram classificadas em trs grupos: 1) relativas diretamente sepse grave; 2) relativas ao cuidado geral do paciente com doena grave e considerado alta prioridade na sepse grave e 3) considera-es peditricas.Resultados: As principais recomendaes e sugestes, listadas por categoria, incluem: ressuscitao quantita-tiva precoce do paciente sptico durante as primeiras 6 horas aps o reconhecimento (1C); hemoculturas antes do tratamento com antibiticos (1C); estudos de ima-gem realizados prontamente para confirmar uma fonte potencial de infeco (UG); administrao de tratamento com antimicrobianos de amplo espectro dentro de 1 hora

Campanha de sobrevivncia sepse: Diretrizes internacionais para tratamento de sepse grave e choque sptico: 2012

R. Phillip Dellinger, doutor em medicina1; Mitchell M. Levy, doutor em medicina2; Andrew Rhodes, bacharel em medicina e cirurgia3; Djillali Annane, doutor em medicina4; Herwig Gerlach, doutor em medicina, PhD5; Steven M. Opal, doutor em medicina6; Jonathan E. Sevransky, doutor em medicina7; Charles L. Sprung, doutor em medicina8; Ivor S. Douglas, doutor em medicina9; Roman Jaeschke, doutor em medicina10; Tiffany M. Osborn, doutora em medicina, mestre em sade pblica11; Mark E. Nunnally, doutor em medicina12; Sean R. Townsend, doutor em medicina13; Konrad Reinhart, doutor em medicina14; Ruth M. Kleinpell, PhD, especialista em enfermagem clnica15; Derek C. Angus, doutor em medicina, mestre em sade pblica16; Clifford S. Deutschman, doutor em medicina, mestre17; Flavia R. Machado, doutor em medicina, PhD18; Gordon D. Rubenfeld, doutor em medicina19; Steven A. Webb, MB bacharel em medicina e cirurgia, PhD20; Richard J. Beale, MB BS21; Jean-Louis Vincent, doutor em medicina, PhD22; Rui Moreno, doutor em medicina, PhD23; e o Comit de diretrizes da Campanha de sobrevivncia sepse incluindo o Subgrupo peditrico*

1 Cooper University Hospital, Camden, Nova Jersey.2 Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island.3 St. Georges Hospital, Londres, Reino Unido.4 Hpital Raymond Poincar, Garches, Frana.5 Vivantes-Klinikum Neuklln, Berlim, Alemanha.6 Memorial Hospital of Rhode Island, Pawtucket, Rhode Island.7 Emory University Hospital, Atlanta, Gergia.8 Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalm, Israel.9 Denver Health Medical Center, Denver, Colorado.10 McMaster University, Hamilton, Ontrio, Canad.11 Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri.12 University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois.13 California Pacific Medical Center, So Francisco, Califrnia.14 Friedrich Schiller University Jena, Jena, Alemanha.15 Rush University Medical Center, Chicago, Illinois.16 University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvnia.17 Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Filadlfia,

Pensilvnia.18 Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, Brasil.19 Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Ontrio, Canad.20 Royal Perth Hospital, Perth, Austrlia Ocidental.

Critical Care Medicine

0090-3493

10.1097/CCM.10.1097/CCM.0b013e31827e83af

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2012

Direitos autorais 2013 pela Society of Critical Care Medicine e European Society of Intensive Care Medicine

DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af

LWW

Artigo especial

Artigo especial

21 Guys and St. Thomas Hospital Trust, Londres, Reino Unido.22 Erasme University Hospital, Bruxelas, Blgica.23 UCINC, Hospital de So Jos, Centro Hospitalar de Lisboa Central, E.P.E.,

Lisbon, Portugal.

* Os membros do Comit de diretrizes da CSS e do Subgrupo peditrico esto listados no Apndice A no fim deste artigo.

H contedo digital complementar disponvel para este artigo. Citaes de URLs diretas aparecem no texto impresso e esto disponveis nas ver-ses em HTML e PDF deste artigo no site do peridico (http://journals.lww.com/ccmjournal).Descries completas do autor e do comit esto listadas no Contedo digital complementar 1 (http://links.lww.com/CCM/A615).Este artigo est sendo publicado simultaneamente em Critical Care Medi-cine e Intensive Care Medicine.Para obter informaes adicionais sobre este artigo, entre em contato com R.P. Dellinger ([email protected]).

Artigos especiais

Artigo especial

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aps o reconhecimento de choque sptico (1B) e sepse grave sem choque sptico (1C) como objetivo do trata-mento; reavaliao do tratamento com antimicrobianos diariamente para desintensificao, quando adequado (1B); controle da fonte de infeco com ateno ao equi-lbrio de riscos e benefcios do mtodo escolhido dentro de 12 horas de diagnstico (1C); ressuscitao fluida inicial com cristaloides (1B) e considerao da adio de albumina em pacientes que continuam precisando de quantidades substanciais de cristaloides para manter a presso arterial mdia (2C) e a evitao de formula-es de hidroxietilamido (1C); desafio de fluido inicial em pacientes com hipoperfuso de tecido induzida por sepse e suspeita de hipovolemia para atingir um mnimo de 30 mL/kg de cristaloides (administrao mais rpida e maiores quantidades de fluido podem ser necessrias em alguns pacientes) (1C); tcnica de desafio de fluido continuada para obter melhoria hemodinmica, com base em variveis dinmicas ou estticas (UG); norepinefrina como a primeira opo de vasopressor para manter a presso arterial mdia 65 mm Hg (1B); eepinefrina quando o agente adicional necessrio para manter a presso arterial adequada (2B); asopressina (0,03 U/min) pode ser adicionada orepinefrina para elevar a presso arterial mdia para o ideal ou para diminuir a dose de norepinefrina, mas no deve ser usada como o vasopressor inicial (UG); dopamina no recomendada, exceto em circunstncias altamente selecionadas (2C); infuso de dobutamina administrada ou adicionada ao vasopressor na presena de a) disfuno do miocrdio, como sugerido por presses elevadas de enchimento cardaco e baixo dbito cardaco ou b) sinais contnuos de hipoperfuso apesar de volume intravascular e pres-so arterial mdia adequados (1C); evitar o uso de hidro-cortisona intravenosa em pacientes adultos com choque sptico se a ressuscitao fluida e o tratamento com vasopressores adequados forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinmica (2C); meta de hemoglobina de 79 g/dL na ausncia de hipoperfuso de tecido, doena arterial coronariana isqumica ou hemorragia aguda (1B); baixo volume corrente (1A) e limitao de presso de plat inspiratrio (1B) para sndrome do des-conforto respiratrio agudo (SDRA); aplicao de uma quantidade mnima de presso expiratria final positiva (PEEP) na SDRA (1B); melhor um nvel de PEEP mais alto do que mais baixo para pacientes com SDRA mode-rada ou grave induzida por sepse (2C); manobras de recrutamento em pacientes com sepse com hipoxemia refratria grave devido SDRA (2C); posicionamento de bruos em pacientes com SDRA induzida por sepse com uma proporo PaO2/FIO2 100 mm Hg em instala-es com experincia em tais prticas (2C); elevao da cabeceira da cama em pacientes mecanicamente venti-lados a menos que contraindicado (1B); estratgia de fluido conservadora para pacientes com SDRA estabe-

lecida sem evidncia de hipoperfuso de tecido (1C); protocolos de desmame e sedao (1A); minimizao do uso de sedao em bolus intermitente ou sedao em infuso contnua alvejando terminais de titulao espe-cficos (1B); evitao de bloqueadores neuromusculares se possvel no paciente spticosem SDRA (1C); uma srie curta de bloqueador neuromuscular (no mximo 48 horas) para pacientes comeSDRA precoce e Pao2/FIO2 < 150 mm Hg (2C); uma abordagem protocolizada do controle da glicose no sangue iniciando a dosagem de insulina quando dois nveis consecutivos de glicose no sangue forem > 180 mg/dL, visando o aumento da glicose no sangue 180 mg/dL (1A); equivalncia de hemofiltrao veno-venosa ou hemodilise intermitente (2B); profilaxia para trombose venosa profunda (1B); uso de profilaxia para lcera de estresse para evitar sangra-mento gastrointestinal superiorem pacientes com fatores de risco de sangramento (1B); alimentao oral ou ente-ral (se necessrio), conforme tolerado, em vez de jejum completo ou fornecimento exclusivo de glicose intrave-nosa dentro das primeiras 48 horas aps um diagns-tico de sepse grave/choque sptico (2C) e abordagem das metas de terapia, incluindo planos de tratamento e planejamento de fim de vida (conforme adequado) (1B), o mais cedo possvel, mas dentro de 72 horas de admis-so na unidade de terapia intensiva (2C). As recomen-daes especficas para sepse grave peditrica incluem: ratamento com mscara facial de oxignio, oxignio em cnula nasal de alto fluxo ou PEEP nasofarngea cont-nua na presena de desconforto respiratrio e hypoxe-mia (2C), uso de terminais teraputicos de exame fsico, como recarga capilar (2C); para choque sptico asso-ciado a hipovolemia, o uso de cristaloides ou albumina para fornecer um bolus de 20 mL/kg de cristaloides (ou o equivalente em albumina) durante 5 a 10 minutos (2C); uso mais comum de inotrpicos e vasodilatadores para choque sptico de baixo dbito cardaco associado a resistncia vascular sistmica elevada (2C); e ue uso de hidrocortisona apenas em crianas com suspeita ou con-firmao de insuficincia suprarrenal absoluta (2C).Concluses: Houve uma forte concordncia entre um grande grupo de especialistas internacionais em rela-o a muitas recomendaes de nvel 1 para o melhor cuidado dos pacientes com sepse grave. Apesar de um nmero significativo de aspectos da terapia ter suporte relativamente fraco, recomendaes relativas ao trata-mento agudo de sepse e choque sptico baseadas em evidncias so a base da melhoria dos resultados deste importante grupo de pacientes gravemente doentes. (Crit Care Med 2013; 41:580637)Palavras-chave: medicina baseada em evidncias; critrios Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation criteria; diretrizes; infeco; sepse; pacotes de sepse; sndrome de sepse; choque sptico; sepse grave; Campanha de sobrevivncia sepse

Organizaes patrocinadoras: American Association of Critical-Care Nurses, American College of Chest Physicians, American College of Emergency Physicians, American Thoracic Society, Asia Pacific Association of Critical Care Medicine, Australian and New Zealand Intensive Care Society, Sociedade Brasileira de Terapia Intensiva, Canadian Critical Care Society, Chinese Society of Critical Care Medicine, Chinese Society of Critical Care MedicineChina Medical Association, Emirates Intensive Care Society, European Respiratory Society, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, European Society of Intensive Care Medicine, European Society of Pediatric and Neonatal Intensive Care, Infectious Diseases

Society of America, Indian Society of Critical Care Medicine, International Pan Arabian Critical Care Medicine Society, Japanese Association for Acute Medicine, Japanese Society of Intensive Care Medicine, Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators, Society for Academic Emergency Medicine, Society of Critical Care Medicine, Society of Hospital Medicine, Surgical Infection Society, World Federation of Critical Care Nurses, World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies e World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine. Participao e apoio: German Sepsis Society e Instituto Latino-americano da Sepse.

Dellinger et al


O dr. Dellinger deu consultoria para Biotest (concentrado de imunoglobulina disponvel na Europa para uso potencial em sepse) e AstraZeneca (composto anti-TNF que fracassou em um teste clnico de sepse recm-concludo); sua instituio recebeu honorrios de consultoria da IKARIA para desenvolvimento de novo produto (IKARIA inalou xido ntrico disponvel para uso off-label em ARDS) e apoio financeiro da Spectral Diagnostics Inc (teste clnico atual de remoo de endotoxina), Ferring (teste clnico analgico de vasopressina - em andamento); tambm participou do departamento de palestrantes para Eisai (composto anti-endotoxina que no apresentou benefcios no teste clnico).

O dr. Levy recebeu apoio financeiro da Eisai (Ocean State Clinical Coor-dinating Center para financiar o teste clnico [US$ 500 mil]), recebeu honorrios da Eli Lilly (palestras na ndia US$ 8.000) e esteve envolvido com a diretriz da Campanha de sobrevivncia sepse desde o incio.

O dr. Rhodes deu consultoria para a Eli Lilly com compensao monetria paga a ele bem como sua instituio (Comit gestor para o teste de cho-que PROWESS) e LiDCO; recebeu reembolso da viagem/acomodao da Eli Lilly e LiDCO; recebeu honorrios pela participao em atividades de reviso como conselhos de monitoramento de dados, anlise estatstica da Orion e pela Eli Lilly; autor de manuscritos que descrevem a terapia precoce guiada por metas e acredita no conceito de monitoramento hemo-dinmico minimamente invasivo.

O dr. Annane participou do Conselho consultivo internacional Fresenius Kabi (honorrios 2000). uas divulgaes no-financeiras incluem ser o principal investigador de um teste controlado randomizado multicntrico concludo conduzido por investigador para avaliar o benefcio da terapia precoce guiada por metas para o risco de saturao de oxignio no tecido NIRS; foi o principal investigador de um teste controlado randomizado conduzido por investigador de epinefrina vs norepinefrina (estudo CATS)Lancet 2007; ele tambm e o principal investigador de um teste controlado randomizado multinacional em andamento conduzido por investigador de cristaloides vs coloides (Estudo Crystal).

O dr. Gerlach divulgou que no tem conflitos potenciais de interesse; ele o autor de um estudo sobre o uso de protena C ativada em pacientes cirrgicos (publicada no New England Journal of Medicine, 2009). O dr. Opal deu consultoria para Genzyme Transgenics (consultor em anti-trombina transgnica US$ 1.000), Pfizer (consultor no projeto inibidor do TLR4 US$ 3.000), British Therapeutics (consultor no projeto de anticorpo policlonal US$ 1.000) e Biotest A (consultor no projeto de imunoglobulina US$ 2.000). Sua instituio recebeu apoio financeiro da Novartis (Cen-tro de coordenao clnica para auxiliar na inscrio do paciente em um teste de fase III com o uso do Inibidor da via do fator tecidual [TFPI] em pneumonia grave adquirida na comunidade [SCAP] US$ 30.000 por 2 anos), Eisai (US$ 30.000 por 3 anos), Astra Zeneca (US$ 30.000 por 1 ano), Aggenix (US$ 30.000 por 1 ano), Inimex (US$ 10.000), Eisai (US$ 10.000), Atoxbio (US$ 10.000), Wyeth (US$ 20.000), Sirtris (pesquisa pr-clnica US$ 50.000) e Cellular Bioengineering Inc. (US$ 500). Rece-beu honorrios da Novartis (estudo de TFPI para SCAP no comit de ava-liao clnica US$ 20.000) e Eisai (US$ 25.000). Recebeu reembolso de viagem/acomodaes da Sangart (monitoramento de dados e segurana US$ 2.000), Spectral Diagnostics (monitoramento de dados e segurana US$ 2.000), Takeda (monitoramento de dados e segurana US$ 2.000) e estudo de oseltamivir do grupo de testes canadense ROS II (conselho de monitoramento de dados e segurana (sem remunerao). Tambm faz parte do Conselho de monitoramento de segurana de dados da Tetra-phase (recebeu US$ 600 em 2012).

O dr. Sevransky recebeu apoio financeiro para sua instituio da Sirius Genomics Inc; deu consultoria para a Idaho Technology (US$ 1.500); o investigador co-principal de um estudo multicntrico que avalia a asso-ciao entre fatores estruturais e organizacionais da unidade de terapia intensiva, incluindo protocolos e mortalidade de pacientes. Ele defende que os protocolos servem de lembretes teis para clnicos ocupados con-siderarem determinados tratamentos em pacientes com sepse ou outras doenas com risco de morte.

O dr. Sprung recebeu subsdios pagos sua instituio da Artisan Pharma (US$ 25.000 US$ 50.000), Eisai, Corp (US$ 1.000 US$ 5.000), Fer-ring Pharmaceuticals A/S (US$ 5.000 US$ 10.000), Hutchinson Tech-nology Incorporated (US$ 1.000 US$ 5.000), Novartis Corp (menos de US$ 1.000). Sua instituio recebe apoio financeiro para pacientes inscritos em estudos clnicos da Eisai Corporation (PI. Pacientes inscritos no estudo ACCESS US$ 50.000 US$ 100.000), Takeda (PI. Estudo encerrado antes da inscrio dos pacientes). Ele recebeu subsdios pagos sua instituio e honorrios de consultoria da Artisan Pharma/Asahi Kasei Pharma America Corp (US$ 25.000 US$ 50.000). Deu consultoria para

a Eli Lilly (taxa de consultoria sabtica US$ 10.000 US$ 25.000) e rece-beu honorrios da Eli Lilly (palestra US$ 1.000 US$ 5.000). membro do Clinical Trials Group da Australia and New Zealand Intensive Care Society para o estudo NICE-SUGAR (sem remunerao); membro do conselho do Frum Internacional de Sepse (desde de outubro de 2010); tem inte-resse de longa data em pesquisa de esteroides em sepse, estudo de PI de Corticus, tomada de deciso de fim de vida e estudos de PI de Ethicus, Ethicatt e Welpicus.

O dr. Douglas recebeu subsdios pagos sua instituio da Eli Lilly (local de choque PROWESS), Eisai (local de estudo), Institutos Nacionais da Sade (Rede ARDS), Accelr8 (diagnsticos VAP), CCCTG (Estudo de oscilao) e Hospira (Dexmedetomidina TCR de abstinncia de lcool). Sua institui-o recebeu honorrios da Society of Critical Care Medicine (Melhoria da UTI Paragon); deu consultoria para a Eli Lilly (Comit diretor de choque PROWESS e estudo de genmica de sepse) de acordo com sua poltica institucional; recebeu pagamento por fornecer testemunho de especialista (Smith Moore Leatherwood LLP); reembolso de viagem/acomodaes pela Eli Lilly and Company (Comit diretor de choque PROWESS) e Society of Critical Care Medicine (Hospital Quality Alliance, Washington DC, quatro vezes por ano 20092011); recebeu honorrios da Covidien (palestra no--CME 2010, US$ 500) e o programa CME do Center for Excellence in Critical Care da University of Minnesota (2009, 2010); tem uma patente pendente para um monitor de elevao de encosto de cama.

O dr. Jaeschke divulgou que no tem conflitos potenciais de interesse.

A dra. Osborn deu consultoria para Sui Generis Health (US$ 200). Sua instituio recebe apoio financeiro do National Institutes of Health Rese-arch, Programa Health Technology Assessment-Reino Unido (mdica de testes para TCR relativo a sepes). Salrio pago pelo subsdio financiado pelo governo (no industrial) do NIHR. Subsdio concedido ao investiga-dor chefe do ICNARC. Ela clnica de testes para ProMISe.

O dr. Nunnally recebeu um estipndio para um captulo sobre diabetes mellitus; ele autor de editoriais que contestam o clssico controle rgido da glicose.

O dr. Townsend um defensor da melhoria da qualidade da sade.

O dr. Reinhart deu consultoria para EISAI (membro do comit diretormenos de US$ 10.000); BRAHMS Diagnostics (menos de US$ 10.000); e SIRS-Lab Jena (membro fundador, menos de US$ 10.000). Recebeu honorrios por palestras incluindo servio no departamento de palestrantesda Biosyn Germany (menos de 10,000)e Braun Melsungen (menos de 10,000). Recebeu royalties da Edwards Life Sciences por vendas de catteres de oxignio venoso central (~US$ 100.000).

A dra. Kleinpell recebeu compensao monetria por fornecer testemunho de especialista (quatro depoimentos e um teste no ltimo ano). Sua insti-tuio recebe subsdios da Agency for Healthcare Research and Quality e da Prince Foundation (subsdio R01 de 4 anos, PI e subsdio de fundao de 3 anos, Co-l). Ela recebeu honorrios da Cleveland Clinic e da American Association of Critical Care Nurses por discursos de abertura em confe-rncias; recebeu royalties da McGraw Hill (co-editora do livro de resenha de terapia intensiva); reembolso de viagem/acomodaes da American Academy of Nurse Practitioners, da Society of Critical Care Medicine e da American Association of Critical Care Nurses (cobertura de uma noite de hotel em uma conferncia nacional).

O dr. Deutschman tem envolvimento no-financeiro como co-autor das diretrizes de controle glicmico da Society of Critical Care Medicine.

A dra. Machado reporta apoio financeiro irrestrito pago sua instituio pela implementao da Campanha de sobrevivncia sepse no Brasil (Eli Lilly do Brasil); a principal investigadora de um estudo em andamento sobre vasopressina.

O dr. Rubenfeld recebeu apoio financeiro de agncias ou fundaes sem fins lucrativos incluindo Institutos Nacionais da Sade (US$ 10 milhes), Robert Wood Johnson Foundation (US$ 500.000) e CIHR (US$ 200.000). Sua instituio recebeu subsdios de companhias com fins lucrativos incluindo Advanced Lifeline System (US$ 150.000), Siemens (US$ 50.000), Bayer (US$ 10.000), Byk Gulden (US$ 15.000), AstraZeneca (US$ 10.000), Faron Pharmaceuticals (US$ 5.000) e Cerus Corporation (US$ 11.000). Ele recebeu honorrios, taxas de consultoria, editoria, royalties e taxas de parti-cipao no Conselho de monitoramento de dados e segurana pagos pela Bayer (US$ 500), DHD (US$ 1.000), Eli Lilly (US$ 5.000), Oxford Univer-sity Press (US$ 10.000), Hospira (US$ 15.000), Cerner (US$ 5.000), Pfizer (US$ 1.000), KCI (US$ 7.500), American Association for Respiratory Care (US$ 10.000), American Thoracic Society (US$ 7.500), BioMed Central (US$ 1.000), Institutos Nacionais da Sade (US$ 1.500) e Alberta Heritage

Artigo especial


Foundation for Medical Research (US$ 250). Possui acesso ao banco de dados ou outro apoio intelectual (no financeiro) da Cerner.

O dr. Webb deu consultoria para AstraZeneca (antiinfecciosos US$ 1.000US$ 5.000) e Jansen-Cilag (antiinfecciosos US$ 1.000US$ 5.000). Recebeu apoio financeiro de um subsdio de projeto da NHMRC (ARISE RECT de EGDT); subsdio de projeto da NHMRC e Fresinius--subsdio irrestrito (CHEST RCT de voluven vs. salino); TCR de este-roide vs. placedo para choque sptico); subsdio de projeto da NHMRC (estudo BLISS de deteco de bactrias por PRC em choque sptico) Intensive Care Foundation-ANZ (TCR piloto BLING de administrao de beta-lactmicos por infuso); Hospira (programa SPICE programme de pesquisa de delrio por sedao); Subsdio excelente da NHMRC Centres for Research (estudos de observao de microbiologia de doena grave); Hospira-subsdio irrestrito (TCR DAHlia de dexmedetomidina para delrio agitado). Reembolso de viagem/acomodaes pela Jansen-Cilag (US$ 5.000 US$ 10.000) e AstraZeneca (US$ 1.000 - US$5.000); ele tem a patente de uma vacina meningoccica. presidente do ANZICS Clini-cal Trials Group e investigador em testes de EGDT, PCR para determinar carga bacteriana e um esteroide no teste de choque sptico.

O dr. Beale recebeu compensao por sua participao como membro do conselho para Eisai, Inc, Applied Physiology, bioMrieux, Covidien, SIRS-Lab e Novartis; sua instituio recebeu honorrios de consultoria da PriceSpective Ltd, Easton Associates (ativador de ciclase de guanilato solvel em terapia adjunta na sndrome do desconforto respiratrio agudo/leso pulmonar aguda para estratgias de tratamento de suporte e ven-tilao), Eisai (eritoran) e Phillips (Respironics); forneceu testemunho de especialista para Eli Lilly and Company (pago sua instituio); recebeu honorrios (pagos sua instituio) da Applied Physiology (Applied Phy-siology PL SAB, Applied Physiology SAB, Bruxelas, Simpsio satlite no ISICEM, Bruxelas), bioMrieux (Focus group GeneXpert, Frana), SIRS--Lab (Frum SIRS-LAB SAB, Bruxelas e SIRS-LAB SAB, Lisboa), Eli Lilly (Audincia CHMP), Eisai (eritoran atravs de plano de toque lder em Bruxelas), Eli Lilly (Simpsio na hora do almoo, Viena), Covidien (reunio

do conselho consultivo de monitoramento adulto, Frankfurt), Covidien (Conselho consultivo global CNIBP Boulder EUA), Eli Lilly and Company (desenvolvimento de apresentaes educacionais incluindo servio em departamentos de palestrantes (escola de terapia intensiva hospedada no departamento); a viagem/acomodaes foram reembolsadas pela bioMrieux (Focus group GeneXpert, Frana) e LiDCO (Conferncia de inverno de reviso de anestsicos e terapia intensiva), Campanha de sobrevivncia sepse (Reunio de publicaes, Nova York; Conferncia de pacotes de cuidados, Manchester), Reunio do comit de publicao da CSS e Reunio do comit executivo da CSS, Nashville; Reunio da CSS, Manchester), Novartis (Reunio do conselho consultivo, Zurique), Institute of Biomedical Engineering (Reunio de abertura do Hospital of the Future Grand Challenge, Entrevistas do Hospital of the Future Grand Challenge Sede da EPSRC, Swindon, Philips (Reunio de abertura, Boeblingen, Alemanha; Conferncia MET, Copenhague), Covidien (Reu-nio do conselho consultivo de monitoramento adulto, Frankfurt), Eisai (Reunio de investigadores do ACCESS, Barcelona). Suas divulgaes no-financeiras incluem a autoria da declarao de posicionamento sobre ressuscitao fluida da fora tarefa ESCIM em coloides (a ser finalizada).

O dr. Vincent reporta honorrios de consultoria pagos sua instituio pela Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, GlaxoSmi-thKline, Merck e Pfizer. Sua instituio recebeu honorrios em seu nome da Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck e Pfizer. Sua instituio recebeu apoio financeiro da Astellas, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck e Pfizer. Sua instituio recebeu pagamento por apre-sentaes educacionais da Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck e Pfizer.

O dr. Moreno deu consultoria para a bioMerieux (reunio de especialis-tas). Ele co-autor de um artigo sobre corticosteroides em pacientes com choque sptico. autor de diversos manuscritos que definem a sepse e a estratificao do paciente com sepse. Tambm autor de diversos manuscritos que contestam a utilidade de pacotes de sepse.

Sepse uma resposta perniciosa e sistmica do hospedeiro infeco que leva sepse grave (disfuno aguda de rgos secundria infeco documentada ou suspei-tada) e ao choque sptico (sepse grave mais hipotenso no revertida com ressuscitao fluida). A sepse grave e o choque sptico so grandes problemas da sade, que afetam milhes de pessoas em todo o mundo a cada ano, matando uma em cada quatro pessoas (frequentemente mais) e cuja incidncia est aumentando (15). Semelhante ao politraumatismo, ao infarto agudo do miocrdio ou ao AVC, a velocidade e a ade-quao do tratamento administrado nas horas iniciais aps o desenvolvimento da sepse grave tendem a influenciar o resultado.

As recomendaes deste documento pretendem fornecer orientao para o clnico responsvel por um paciente com sepse grave ou choque sptico. As recomendaes destas diretri-zes no substituem a capacidade de tomada de deciso do clnico quando ele for apresentado ao conjunto exclusivo de variveis clnicas do paciente. A maioria das recomendaes so adequa-das para pacientes com sepse grave nas configuraes de UTI e no-UTI. Na verdade, o comit acredita que o melhor apri-moramento do resultado pode ser feito atravs de mudanas de educao e processo para aqueles que cuidam de pacientes com sepse grave na configurao de no-UTI e no espectro da tera-pia aguda. As limitaes de recursos em algumas instituies e pases podem impedir que os mdicos realizem determinadas recomendaes. Portanto, essas recomendaes pretendem ser prticas recomendadas (o comit as considera como metas para a prtica clnica) e no foram criadas para representar a terapia padro. O Comit de diretrizes da Campanha de sobrevivncia sepse (CSS) espera que, ao longo do tempo, particularmente atravs de programas de educao e iniciativas de melhoria de feedback e auditoria formais, as diretrizes iro influenciar o comportamento de profissionais da sade de cabeceira que ir reduzir o fardo da sepse em todo o mundo.

METODOLOGIA

DefiniesA sepse definida como a presena (provvel ou documentada) de infeco junto com manifestaes sistmicas de infeco. A sepse grave definida como sepse mais disfuo de rgos ou hipoperfuso de tecido induzida por sepse (Tabelas 1 e 2) (6). Neste manuscrito e nos pacotes de melhoria de desempenho, que esto includos, feita uma distino entre definies e metas ou limites teraputicos. A hipotenso induzida por sepse definida como presso arterial sistlica (PAS) < 90 mm Hg ou presso arterial mdia (PAM) < 70 mm Hg ou uma queda na PAS > 40 mm Hg ou menos de dois desvios padro abaixo do normal para a idade na ausncia de outras causas de hipo-tenso. Um exemplo de meta teraputica ou limite tpico para a reverso da hipotenso visto nos pacotes de sepse para o uso de vasopressores. Nos pacotes, o lmite da PAM 65 mm Hg. O uso de definiovs. limite ficar evidente ao longo deste artigo. O choque sptico definido como hipotenso induzida por sepse persistente apesar da ressuscitao fluida adequada. A hipoperfuso de tecido induzida por sepse definida como hipotenso induzida por infeco, aumento de lactato ou oligria.

Histrico das diretrizesEstas diretrizes de prtica clnica so uma reviso das diretrizes da CSS de 2008 para o tratamento de sepse grave e choque sp-tico (7). As diretrizes iniciais da CSS foram publicadas em 2004 (8) e incorporaram as evidncias disponveis at o fim de 2003. A publicao de 2008 analisou as evidncias disponveis at o fim de 2007. A iterao mais atual baseada em pesquisa de literatura atualizada incorporada ao manuscrito em evoluo at o 2 semestre de 2012.

Dellinger et al


Seleo e organizao de membros do comitA seleo dos membros do comit foi baseada em interesses e especialidades em aspectos especficos da sepse. Co-presi-dentes e membros do comit executivo foram nomeados pelos rgos dirigentes Society of Critical Care Medicine e European Society of Intensive Care Medicine. Cada organizao patro-cinadora nomeou um representante com especialidade em sepse. Membros adicionais do comit foram nomeados pelos co-presidentes e pelo comit executivo para criar continuidade com a participao nos comits anteriores, bem como para abordar as necessidades de contedo do processo de desenvol-vimento. Quatro clnicos com experincia na aplicao do pro-cesso GRADE (chamado neste documento de grupo GRADE ou grupo de Medicina baseada em evidncias [MBE]) partici-param do desenvolvimento das diretrizes.

O processo de desenvolvimento das diretrizes comeou com a nomeao dos chefes de grupos e a atribuio dos membros do comit aos grupos de acordo com sua especialidade especfica. Cada grupo era responsvel por rascunhar a atualizao inicial da edio de 2008 em sua rea atribuda (com elementos adi-cionais importantes de informao incorporados ao manuscrito em evoluo at o fim de 2011 e incio de 2012).

Com a entrada do grupo MBE, uma reunio inicial de grupo foi realizada para estabelecer os procedimentos de revi-so de literatura e desenvolvimento de tabelas para anlise de evidncias. Os comits e seus subgrupos continuaram traba-lhando por telefone e pela Internet. Diversas reunies subse-quentes de subgrupos e indivduos importantes ocorreram em reunies internacionais importantes (grupos nominais), com o trabalho continuando por teleconferncias e discus-ses eletrnicas entre subgrupos e membros de todo o comit. Finalmente, uma reunio de todos os chefes de grupos, mem-bros do comit executivo e outros membros importantes do comit foi realizada para finalizar o rascunho do documento para enviar para os revisores.

Tcnicas de pesquisaUma pesquisa independente de literatura foi realizada para

cada questo claramente definida. Os presidentes do comit tra-balharam com os chefes de subgrupos para identificar termos de pesquisa pertinentes que deveriam incluir, no mnimo, sepse, sepse grave, choque sptico e sndrome de sepse cruzados com a rea do tpico geral do subgrupo, bem como palavras-chave adequa-das da questo especfica proposta. Todas as questes usadas nas publicaes de diretrizes anteriores foram pesquisadas, assim como novas questes pertinentes geradas por pesquisas relati-vas ao tpico geral ou testes recentes. Os autores foram espe-cificamente solicitados a procurar por meta-anlises existentes relativas s suas questes e pesquisar no mnimo um banco de dados geral (ie, MEDLINE, EMBASE) e a Biblioteca Cochrane (tanto o Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR] quanto o Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness [DARE]). Outros bancos de dados eram opcionais (ACP Journal Club, Evidence- Based Medicine Journal, Cochrane Registry of Controlled Clinical Trials, International Standard Randomized Controlled Trial Registry [http://www.controlled-trials.com/isrctn/] ou metaRegister of Controlled Trials [http://www.con-trolled-trials.com/mrct/]. Quando adequado, as evidncias dis-ponveis eram resumidas em forma de tabelas de evidncias.

Classificao de recomendaesOs autores foram aconselhados a seguir os princpios do sis-tema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para guiar a avaliao de quali-dade da evidncia de alta (A) a muito baixa (D) e para deter-minar a fora das recomendaes (Tabelas 3 e 4). (911). O Comit diretor da CSS e os autores individuais colaboraram com representantes do GRADE para aplicar o sistema durante o processo de reviso das diretrizes da CSS. Os membros do grupo GRADE estiveram diretamente envolvidos, pessoal-mente ou por email, em todas as discusses e deliberaes entre os membros do comit de diretrizes em relao a decises de classificao.

O sistema GRADE baseado em uma avaliao sequencial da qualidade da evidncia, seguida pela avaliao do equilbrio entre os riscos e benefcios, fardo e custo, levando ao desenvolvimento e classificao de uma recomendao de tratamento. Manter a classificao da qualidade da evidncia e da fora da recomendao explicitamente separadas constitui um aspecto fundamental e definidor da abordagem GRADE. Este sistema classifica a qualidade da evidncia como alta (nota A), moderada (nota B), baixa (nota C) ou muito baixa (nota D). Testes randomizados comeam como evidncias de qualidade alta, mas podem ser rebaixados devido a limitaes na implementao, inconsistncia ou impreciso dos resultados, indiretividade da evidncia e possvel tendncia de relatrio (Tabela 3). Exemplos de indiretividade da evidncia incluem a populao estudada, intervenes utilizadas, resultados medidos e como esses dados esto relacionados questo de interesse. Estudos observacionais (no randomizados) bem feitos comeam como evidncias de qualidade baixa, mas o nvel de qualidade pode ser elevado com base em uma grande magnitude de efeito. Um exemplo disso a qualidade da evidncia de administrao precoce de antibiticos. Referncias a apndices do contedo digital complementar de GRADEpro Summary of Evidence Tables aparecem ao longo deste documento.

O sistema GRADE classifica as recomendaes como forte (nota 1) ou fraca (nota 2). Os fatores que influenciam essa determinao so apresentados na Tabela 4. A atribuio de forte ou fraco considerado de maior importncia clnica do que uma diferena no nvel de letras da qualidade da evidn-cia. O comit avaliou se os efeitos desejveis da aderncia supe-rariam os indesejveis, e a fora de uma recomendao reflete o grau de confiana do grupo nessa avaliao. Portanto, uma recomendao forte a favor de uma interveno reflete a opi-nio do painel de que os efeitos desejveis da aderncia a uma recomendao (resultados positivos para a sade, menor fardo para equipe e pacientes e economia) superaro claramente os efeitos indesejveis (dano sade, maior fardo para equipe e pacientes e custos mais altos). As desvantagens potenciais de fazer recomendaes fortes na presena de evidncias de baixa qualidade foram levadas em considerao. Uma recomendao fraca a favor de uma interveno indica o julgamento de que os efeitos desejveis da aderncia a uma recomendao provavel-mente superaro os efeitos indesejveis, mas o painel no est confiante desta permutaou porque algumas evidncias so de qualidade baixa (e portanto a incerteza permanece em relao aos riscos e benefcios) ou porque o equilbrio entre vantagens e desvantagens est muito prximo. Uma recomendao forte

Artigo especial


fraseada como ns recomendamos e uma recomendao fraca, como ns sugerimos

Ao longo do documento, h declaraes que seguem reco-mendaes classificadas ou que esto listadas como declara-es numeradas autnomas seguidas por no classificada entre parnteses (UG). Na opinio do comit, essas reco-mendaes no foram conducentes para o processo GRADE.

As implicaes de chamar uma recomendao de forte so que a maioria dos pacientes bem informados aceitaria a interveno

e que a maioria dos clnicos deveria us-la na maioria das situ-aes. Podem existir circunstncias em que uma recomenda-o forte no possa ou no deva ser seguida para um indivduo devido s preferncias ou caractersticas clnicas do paciente que tornam a recomendao menos aplicvel. Uma recomendao forte no implica automaticamente terapia padro. Por exem-plo, a recomendao forte de administrar antibiticos dentro de 1 hora de diagnstico de sepse grave, bem como a recomendao de atingir uma presso venosa central (PVC) de 8 mm Hg e uma

TABELA 1. Critrios De Diagnsticopara A Sepse

Infeco, documentada ou suspeita, e alguns dos seguintes:

Variveis gerais

Febre (> 38,3C)

Hipotermia (temperatura basal < 36C)

Frequncia cardaca > 90/min1 ou mais do que dois sd acima do valor normal para a idade

Taquipneia

Estado mental alterado

Edema signiificativo ou balano fluido positivo (> 20 mL/kg acima de 24 hr)

Hiperglicemia (glicose no plasma > 140 mg/dL ou 7,7 mmol/L) na ausncia de diabetes

Variveis inflamatrias

Leucocitose (contagem de glbulos brancos > 12.000 L1)

Leucopenia (contagem de glbulos brancos < 4000 L1)

Contagem de glbulos brancos normal com mais do que 10% de formas imaturas

Protena C-reativa no plasma mais do que sd acima do valor normal

Procalcitonina no plasma mais do que dois sd acima do valor normal

Variveis hemodinmicas

Hipotenso arterial (PAS < 90 mm Hg, PAM < 70 mm Hg ou reduo de PAS > 40 mm Hg em adultos ou menos de dois sd abaixo do normal para a idade)

Variveis de disfuno de rgos

Hipoxemia arterial (Pao2/FIO2< 300)

Oligria aguda (diurese < 0,5 mL/kg/h por pelo menos 2 h apesar de ressuscitao fluida adequada)

Aumento de creatinina > 0,5 mg/dL ou 44,2 mol/L

Anormalidades de coagulao (RNI > 1,5 ou TTPA > 60 s)

leo (ausncia de sons intestinais)

Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000 L1)

Hiperbilirubinemia (bilirubina total no plasma > 4 mg/dL ou 70 mol/L)

Variveis de perfuso tissular

Hiperlactatemia (> 1 mmol/L)

Diminuio do enchimento capilar ou mosqueamento

CGB = contagem de glbulos brancos; PAS = presso arterial sistlica; PAM = presso arterial mdia; RNI = razo normalizada internacional; TTPA = tempo de tromboplastina parcial ativada.Critrios de diagnstico para sepse na populao peditrica so sinais e sintomas de inflamao alm de infeco com hiper ou hipotermia (temperatura retal > 38,5 ou < 35C), taquicardia (pode estar ausente em pacientes hipotrmicos) e em pelo menos uma das seguintes indicaes de funo orgnica alterada: estado mental alterado, hipoxemia, nvel de lactato seroso aumentado ou pulsos cleres.Adaptado de Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 12501256.

Dellinger et al


saturao de oxignio venoso central (ScvO2) de 70% nas pri-

meiras 6 horas de ressuscitao de hipoperfuso de tecido induzida por sepse, apesar de serem consideradas desej-veis, no so terapias padro como verificado pelos dados de prtica.

A educao significativa dos membros do comit na abordagem GRADE foi construda no processo conduzido durante os esforos de 2008. Vrios membros do comit foram treinados no uso do software GRADEpro, o que permitiu um uso mais formal do sistema GRADE (12). As regras foram distribudas considerando a avaliao do conjunto da evidncia, e os representantes do GRADE estavam disponveis para aconselhamento ao longo do processo. Os subgrupos concordaram eletronicamente com rascunhos de propostas que

foram ento apresentadas para discusso geral entre chefes de subgrupos, o Comit diretor da CSS (dois co-presidentes, dois co-vice presidentes e um membro geral do comit), e vrios membros importantes selecionados do comit que se reuniram em julho de 2011 em Chicago. Os resultados dessa discusso foram incorporados prxima verso de recomendaes e discutidos novamente com todo o grupo por email. Rascunhos de recomendaes foram distribudos para todo o comit e finalizados durante uma reunio adicional de grupo nominal em Berlim em outubro de 2011. As deliberaes e decises foram ento recirculadas para todo o comit para aprovao. A critrio dos presidentes e aps discusso, as propostas concorrentes para o fraseamento de recomendaes ou para a atribuio de fora de evidncias foram resolvidas por votao

TABELA 2. Sepse Grave

Definio de sepse grave = disfuno de rgo ou hipoperfuso tissular induzida por sepse (qualquer dos seguintes supostamente devidos infeco)

Hipotenso induzida por sepse

Lactato acima dos limites mximos normais laboratoriais

Diurese < 0.5 mL/kg/hr por mais de 2 h apesar da ressuscitao fluida adequada

Leso pulmonar aguda com PaO2/FIO2< 250 na ausncia de pneumonia como da fonte de infeco

Leso pulmonar aguda com PaO2/FIO2< 200 na presena de pneumonia como da fonte de infeco

Creatinina > 2.0 mg/dL (176.8 mol/L)

Bilirrubina > 2 mg/dL (34.2 mol/L)

Contagem de plaquetas < 100,000 L

Coagulopatia (razo normalizada internacional > 1.5)

Adaptado de Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 12501256.

TABELA 3. Determinao Da Qualidade Da Evidncia

Metodologia subjacente

A (alta) TCRs

B (moderada) TCRs rebaixados ou estudos observacionais atualizados

C (baixa) Estudos observacionais bem feitos com TCRs de controle

D (muito baixa) Estudos controlados rebaixados ou opinio de especialistas com base em outras evidncias

Fatores que podem diminuir a fora da evidncia

1. Baixa qualidade de planejamento e implementao dos TCRs disponveis, sugerindo alta probabilidade de tendncia

2. Inconsistncia dos resultados, incluindo problemas com anlises de subgrupos

3. Indiretividade das evidncias (diferenciao da populao, interveno, controle, resultados, comparao)

4. Impreciso dos resultados

5. Alta probabilidade de tendncia de relatrio

Principais fatores que podem aumentar a fora da evidncia

1. Magnitude de efeito alta (evidncia direta, risco relativo > 2 sem fatores de confuso plausveis)

2. Magnitude de efeito muito alta com risco relativo > 5 e nenhuma ameaa validade (por dois nveis)

3. Gradiente dose-resposta

TCR = teste controlado randomizado.

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formal dentro dos subgrupos e em reunies de grupos nominais. O manuscrito teve seu estilo e forma editados pelo comit de redao com aprovao final dos chefes de subgrupos e depois de todo o comit. Para satisfazer a reviso pelos colegas durante os estgios finais da aprovao do manuscrito para publicao, diversas recomendaes foram editadas com aprovao do chefe do grupo do comit executivo da CSS da recomendao em questo e do lder do MBE.

Poltica de conflito de interessesDesde o incio das diretrizes da CSS em 2004, nenhum mem-bro do comit representou a indstria; no havia entrada da indstria no desenvolvimento das diretrizes e nenhum repre-sentante da indstria esteve presente em nenhuma das reu-nies. O conhecimento ou comentrio da indstria sobre as recomendaes no era permitido. Nenhum membro do comit de diretrizes recebeu honorrios por nenhuma funo no processo de diretrizes de 2004, 2008 ou 2012.

Uma descrio detalhada do processo de divulgao e as divulgaes de todos os autores esto presentes no Contedo digital complementar 1 (http://links.lww.com/CCM/A615) no material complementar deste documento. O Apndice B mostra um fluxograma do processo de divulgao do CDI. Os membros do comit que foram julgados como tendo interesses financeiros ou no financeiros/acadmicos concorrentes foram recusados durante a sesso de discusso fechada e a sesso de votao sobre o tpico. Foram buscadas divulgao e transparncia completas dos conflitos potenciais de todos os membros do comit.

Na reviso inicial, 68 divulgaes de conflito de inte-resses (CDI) financeiros e 54 divulgaes no financeiras foram enviadas pelos membros do comit. As divulgaes de CDI declaradas de 19 membros foram determinadas pelo subcomit de CDI como no sendo relevantes para o processo de contedo de diretrizes. Nove que foram deter-minados como tendo CDI (financeiros e no financeiros) foram adjudicados por reatribuio de grupo e exigncia de aderir poltica de CDI da CSS em relao discusso ou votao em quaisquer reunies do comit em que con-tedo pertinente ao seu CDI fosse discutido. Nove foram julgados como tendo conflitos que no poderiam ser resol-vidos unicamente por reatribuio. Um desses indivduos foi solicitado a renunciar ao comit. Os outros oito foram atribudos a grupos nos quais tinham o menor CDI. Eles

foram solicitados a trabalhar dentro de seu grupo com plena divulgao quando um tpico sobre o qual eles tinham CDI relevante fosse discutido, e no foi permitido a eles ser chefe de grupo. No momento da aprovao final do documento, uma atualizao da declarao de CDI foi exigida. No foi relatado nenhum problema adicional de CDI que exigisse maior adjudicao.

TRATAMENTO DE SEPSE GRAVERessuscitao inicial e problemas de infeco (Tabela 5)

A. Ressuscitao inicial1. Ns recomendamos a ressuscitao protocolizada e quanti-

tativa de pacientes com hipoperfuso de tecido induzida por sepse (definida neste documento como hipotenso persistente aps desafio de fluido inicial ou concentrao de lactato san-guneo 4 mmol/L). Este protocolo deve ser iniciado assim que a hipoperfuso foi reconhecida e no deve ser adiado at a admisso na UTI. Durante as primeiras 6 horas de ressuscita-o, as metas da ressuscitao inicial da hipoperfuso induzida por sepse devem incluir todos os itens a seguir como parte do protocolo do tratamento (nota 1C): a) PVC 812 mm Hg b) PAM 65 mm Hg c) Diurese 0.5 mLkghr d) Saturao de oxigenao da veia cava superior (Scvo

2)

ou saturao de oxignio venoso misto (SvO2) de 70%

ou 65%, respectivamente.2. Ns sugerimos alvejar a ressuscitao para normalizar o lac-

tato em pacientes com altos nveis de lactato como marcador da hipoperfuso de tecido (nota 2C).

Justificativa. Em um estudo unicntrico controlado rando-mizado, a ressuscitao quantitativa precoce melhorou a sobre-vivncia em pacientes do departamento de emergncia que apresentavam choque sptico (13). A ressuscitao visando as metas fisiolgicas expressadas na recomendao 1 (acima) para o perodo inicial de 6 horas foi associada a uma reduo abso-luta de 15,9% na taxa de mortalidade de 28 dias. Essa estratgia, denominada terapia precoce guiada por metas, foi avaliada em um teste multicntrico de 314 pacientes com sepse grave em oito

TABELA 4. Fatores Que Determinam Recomendaes Fortes vs. Fracas

O que deve ser considerado Processo recomendado

(Evidncia alta ou moderada (H evidncia de qualidade alta ou moderada?)

Quanto maior a qualidade da evidncia, maior a probabilidade de uma recomendao forte.

Certeza sobre o equilbrio de benefcios vs. danos e fardos (H certeza?)

Quanto maior a diferena entre as consequncias desejveis e indesejveis e a certeza dessa diferena, maior a probabilidade de uma recomendao forte. Quanto menor o benefcio lquido e menor a certeza desse benefcio, maior a probabilidade de uma recomendao fraca.

Certeza de valores ou valores semelhantes (H certeza ou semelhana?)

Quanto maior a certeza ou semelhana de valores e preferncias, maior a probabilidade de uma recomendao forte.

Implicaes de recursos (Os recursos valem os benefcios esperados?

Quanto menor o custo de uma interveno comparada alternativa e outros custos relativos decisoie, menor consumo de recursosmaior a probabilidade de uma recomendao forte.

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centros chineses (14). O teste relatou uma reduo absoluta de 17,7% na mortalidade de 28 dias (taxas de sobrevivncia, 75,2% vs. 57,5%, p = 0.001). Um grande nmero de outros estudos observacionais usando formas semelhantes de ressuscitao quantitativa precoce em populaes comparveis de pacientes tem apresentado uma reduo significativa na mortalidade em comparao aos controles histricos da instituio historical controls (Contedo digital complementar 2, http://links.lww.com/CCM/A615). A fase III das atividades da CSS, o programa internacional de melhoria de desempenho, mostrou que a mor-talidade de pacientes spticos que apresentavam hipotenso e lactato 4 mmol/L era de 46,1%, semelhante taxa de morta-lidade de 46,6% resultante do primeiro teste citado acima (15). Como parte dos programas de melhoria de desempenho, alguns hospitais baixaram o limite de lactato para desencadear a res-suscitao quantitativa em pacientes com sepse grave, mas esses limites no passaram por testes randomizados.

O painel de consenso julgou o uso das metas de PVC e SvO

2 como sendo metas fisiolgicas recomendadas para

ressuscitao. Apesar de haver limitaes para PVC como marcador de status de volume intravascular e resposta a fluidos, uma baixa PVC normalmente pode ser invocada como resposta positiva de apoio carga de fluidos. Medies intermitentes ou contnuas da saturao de oxignio foram julgadas aceitveis. Durante as primeiras 6 horas de ressuscitao, se a ScvO

2 menor

que 70% ou a SvO2 equivalente a menos de 65% persistir com

o que for julgado uma reposio de volume intravascular adequada na presena de hipoperfuso persistente de tecido, ento a infuso de dobutamina (at um mximo de 20 g/kg/min) ou a transfuso de concentrado de hemcias para atingir um hematcrito maior ou igual a 30% em tentativas de atingir a meta de ScvO

2 or SvO

2 so opes. A recomendao forte de

atingir uma PVC de 8 mm Hg and e uma ScvO2 de 70% nas

primeiras 6 horas de ressuscitao de hipoperfuso de tecido induzida por sepse, apesar de considerada desejvel, ainda no

TABELA 5. Recomendaes: Ressuscitao Inicial E Problemas De Infeco

A. Ressuscitao inicial

1. Ressuscitao protocolizada e quantitativa de pacientes com hipoperfuso de tecido induzida por sepse (definida neste documento como hipotenso persistente aps desafio de fluido inicial ou concentrao de lactato sanguneo 4 mmol/L). Metas durante as primeiras 6 horas de ressuscitao:

a) Presso venosa central de 812 mm Hg

b) Presso arterial mdia (PAM) 65 mm Hg

c) Diurese 0.5 mL/kg/hr

d) presso venosa (veia cava superior) ou saturao de oxignio venoso misto 70% ou 65%, respectivamente (nota 1C).

2. Em pacientes com altos nveis de lactato, alvejar a ressuscitao para normalizar o lactato (nota 2C).

B. Triagem para sepse e melhoria de desempenho

1. Triagem de rotina de pacientes com doena grave potencialmente infectados por sepse grave para permitir a implementao da terapia precoce (nota 1C).

2. Tentativas de melhoria de desempenho hospitalar em sepse grave (UG).

C. Diagnstico

1. Culturas clinicamente apropriadas antes de tratamento com antimicrobianos, se no houver atraso significativo (> 45 mins) para o incio dos antimicrobianos (nota 1C). Pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (em frascos aerbicos e anaerbios) antes do tratamento com antimicrobianos, com pelo menos 1 feita por via percutnea e 1 feita por cada dispositivo de acesso vascular, a menos que o dispositivo tenha sido inserido recentemente (

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terapia padro como verificado pelos dados de prtica. TA publicao dos resultados iniciais do programa internacional de melhoria de desempenho da CSS demonstrou que a aderncia s metas de PVC e ScvO

2 para ressuscitao inicial foi baixa (15).

Em pacientes mecanicamente ventilados ou naqueles com diminuio da complacncia ventricular preexistente, uma meta mais alta de PVC de 15 mm Hg deve ser atingida para dar conta do impedimento de enchimento (16). Uma considerao semelhante pode ser justificada em circunstncias de presso abdominal aumentada (17). PVC elevada tambm pode ser vista com hipertenso arterial pulmorar clinicamente signifi-cativa preexistente, tornando o uso dessa varivel insustentvel para julgar o status do volume intravascular. Apesar da causa da taquicardia em pacientes spticos poder ser multifatorial, uma diminuio da taxa de pulso elevada com ressuscitao fluida frequentemente um marcador til da melhoria do enchimento intravascular. Estudos observacionais demonstraram uma asso-ciao entre o bom resultado clnico em choque sptico e PAM 65 mm Hg as tal como em ScvO

2 70% (medidas na veia cava

superior, intermitentemente ou continuamente [18]). Muitos estudos apoiam o valor da ressuscitao protocolizada precoce em sepse grave e hipoperfuso de tecido induzida por sepse

(1924). Estudos com pacientes com choque sptico indicam que a SvO

2 funciona de 5% a 7% mais baixa do que a ScvO

2 (25).

Com o reconhecimento do comit da controvrsia que cerca as metas de ressuscitao, um protocolo de ressuscitao quanti-tativa precoce usando PVC e gases no sangue venoso pode ser estabelecido prontamente no departamento de emergncia e em configuraes de UTI (26). As limitaes reconhecidas para a presso de enchimento ventricular esttica existem como substi-tutos para a ressuscitao fluida (27, 28), mas a medio da PVC atualmente a meta de obteno mais rpida para a ressuscita-o fluida. Visar medies dinmicas de responsividade a fluidos durante a ressuscitao, incluindo fluxo e possivelmente ndices volumtricos e alteraes microcirculatrias, pode ter vantagens (2932). As tecnologias disponveis permitem a medio do fluxo na cabeceira (33, 34); contudo, a eficcia dessas tcnicas de monitoramento de influenciar os resultados clnicos da res-suscitao precoce de sepse permanece incompleta e exige mais estudos antes da aprovao.

O predomnio global de sepse grave em pacientes que apre-sentam inicialmente hipotenso com lactato 4 mmol//L, somente hipotenso, ou somente lactato 4 mmol/L, rela-tada como 16,6%, 49,5% e 5,4%, respectivamente (15). A taxa

TABELA 5. (Continuao) Recomendaes: Ressuscitao Inicial E Problemas De Infeco

4a. Ns sugerimos o tratamento emprico de combinao para pacientes neutropnicos com sepse grave (nota 2B) e para pacientes com patgenos bacterianos de difcil tratamento resistentes a diversos medicamentos, como Acinetobacter e Pseudomonasspp. (nota 2B). Para pacientes selecionados com infeces graves associadas a falha respiratria e choque sptico, o tratamento de combinao com um beta-lactmico de amplo espectro e um aminoglicosdeo ou fluoroquinolona sugerida para bacteremia P. aeruginosa bacteremia (nota 2B). Ma combinao mais complexa de um beta-lactmico e um macroldeo sugerida para pacientes com choque sptico de infeces bacteremias Streptococcus pneumoniae (nota 2B).

4b. O tratamento de combinao emprica no deve ser administrado por mais de 35 dias. A desintensificao para o tratamento mais adequado deve ser realizada assim que o perfil de susceptibilidade for conhecido (nota 2B).

5. Geralmente, o tratamento tem durao de 710 dias; sries mais longas podem ser adequadas em pacientes com resposta clnica lenta, focos no-drenveis de infeco, bacteremia com S. aureus; algumas infeces fngicas e virais ou deficincias imunolgicas, incluindo neutropenia (nota 2C).

6. Tratamento antiviral iniciado o mais cedo possvel em pacientes com sepse grave ou choque sptico de origem viral (nota 2C).

7. Agentes antimicrobianos no devem ser usados em pacientes com estados inflamatrios graves cuja causa tenha sido determinada como no infecciosa (UG).

E. Controle da fonte

1. Busca e diagnstico ou excluso mais rpida possvel de diagnstico anatmico especfico da infeco que exija considerao para controle da fonte emergentee realizao de interveno para controle da fonte dentro das primeiras 12 horas aps o diagnstico, se possvel (nota 1C).

2. Quando for identificada necrose peripancretica infectada como fonte potencial de infeco, a interveno definitiva deve ser adiada at ocorrer a demarcao adequada de tecidos viveis e no viveis (nota 2B).

3. Quando o controle da fonte for necessrio em um paciente com sepse grave, a interveno eficaz associada ao insulto menos fisiolgico deve ser usada (eg, drenagem percutnea em vez de cirrgica de um abcesso) (UG).

4. Caso dispositivos de acesso intravascular forem uma possvel fonte de sepse grave ou choque sptico, eles devem ser removidos imediatamente aps o estabelecimento de outro acesso vascular (UG).

F. Preveno de infeces

1a. Descontaminao oral seletiva e a descontaminao digestiva seletiva sejam introduzidas e investigadas como mtodos de reduzir a incidncia de pneumonia associada ventilao mecnica; essa medida de controle de infeco poder, ento, ser instituda regies e configuraes de sade em que seja descoberta a eficcia dessa metodologia (nota 2B).

1b. Gluconato de clorexidina oral deve ser usado como forma de descontaminao orofarngea para reduzir o risco de pneumonia associada ventilao mecnica em pacientes de UTI com sepse grave (nota 2B).

Dellinger et al


de mortalidade alta em pacientes spticos com hipotenso e lactato 4 mmol/L (46.1%) (15), e tambm elevada em pacientes com sepse grave somente com hipotenso (36,7%) e somente com lactato 4 mmol/L alone (30%) (15). Se a ScvO

2

ino estiver disponvel, a normalizao do lactato pode ser uma opo vivel em pacientes com hipoperfuso de tecido induzida por sepse grave. A normalizao da ScvO

2 e do lactato tambm

podem ser usados como terminal combinado quando ambos estiverem disponveis. Dois testes randomizados multicntricos avaliaram uma estratgia de ressuscitao que inclua a reduo do lactato como meta nica ou como meta combinada com a normalizao da ScvO

2 (35, 36). O primeiro teste relatou que

a ressuscitao quantitativa precoce baseada na depurao de lactato (diminuio de pelo menos 10%) no foi inferior res-suscitao quantitativa baseada em atingir uma ScvO

2 of 70% or

more (35). O grupo com inteno de tratamento continha 300, mas o nmero de pacientes que realmente precisavam de nor-malizao de ScvO

2 ou depurao de lactato era pequeno (n =

30). O segundo teste incluiu 348 pacientes com nveis de lactato 3 mmol/L (36). A estratgia desse teste foi baseada em uma diminuio maior ou igual a 20% dos nveis de lactato por 2 das primeiras 8 horas alm da obteno da meta de ScvO

2 te ele foi

associado a uma reduo absoluta de 9,6% da mortalidade (p = 0.067; axa de risco ajustada 0.61; 95% CI, 0.430.87; p = 0.006).

B. Triagem para sepse e melhoria de desempenho

1. Ns recomendamos triagem de rotina de pacientes com doena grave potecialmente infectados para sepse grave para aumentar a identificao precoce de sepse e permitir a implementao da terapia precoce de sepse (nota 1C).

Justificativa. A identificao precoce da sepse e a imple-mentao de terapias precoces baseadas em evidncias tm comprovao na melhoria dos resultados e na diminuio da mortalidade relacionada sepse (15). A reduo do tempo de diagnstico da sepse grave considerada um componente fun-damental na reduo da mortalidade decorrente da disfuno mltipla de rgos relacionada sepse (35). A ausncia de reco-nhecimento precoce um grande obstculo para a iniciao do pacote de sepse. As ferramentas de triagem de sepse foram desenvolvidas para monitorar pacientes de UTI (3741) e a sua implementao tem sido associada diminuio da mortalidade relacionada sepse (15).

2. As tentativas de melhoria de desempenho na sepse grave devem ser utilizados para melhorar os resultados de pacien-tes (UG).

Justificativa. As tentativas de melhoria de desempenho na sepse tem sido associadas a mellhores resultados de pacientes (19, 4246). A melhoria na terapia atravs do aumento da con-formidade com os indicadores de qualidade de sepse a meta do programa de melhoria de desempenho de sepse grave (47). O tratamento da sepse exige uma equipe multidisciplinar (mdicos, enfermeiras, farmcia, respiratrio, nutricionistas e administra-o) e colaborao multidisciplinar (medicina, cirurgia e medi-cina de emergncia) para maximizar a chance de xito. A avaliao da alterao de processo exige educao consistente, desenvolvi-mento e implementao de protocolo, coleta de dados, medio de indicadores e feedback para facilitar a melhoria contnua de desempenho. Sesses educacionais contnuas fornecem feedback sobre a conformidade de indicadores e podem ajudar a identificar

reas para implementar tentativas adicionais de melhorias. Alm das tentativas de educao mdica contnuas tradicionais para introduzir as diretrizes na prtica clnica, tentativas de traduo de conhecimento tem sido recentemente introduzidas como meios de promover o uso de evidncias de alta qualidade na mudana de comportamento (48). A implementao de protocolos associada educao e ao feedback de desempenho mostrou a mudana de comportamento de clnicos e est associada melhoria de resul-tados e a uma boa relao custo-benefcio na sepse grave (19, 23, 24, 49). Em parceria com o Institute for Healthcare Improvement, a fase III da Campanha de sobrevivncia sepse visou a imple-mentao de um conjunto central (pacote) de recomendaes em ambientes hospitalares em que a mudana de comportamento e o impacto clnico foram medidos (50). As diretrizes e pacotes da CSS podem ser usados como base para um programa de melhoria de desempenho de sepse.

A aplicao dos pacotes de sepse da CSS levou a uma melhoria de qualidade contnua e sustentada na terapia de sepse e foi associada reduo da mortalidade (15). A anlise dos dados de quase 32.000 grficos de pacientes reunidos de 239 hospitais em 17 pases em setembro de 2011 como parte da fase III da campanha informou a reviso dos pacotes em conjunto com as diretrizes de 2012. Como resultado, para a verso de 2012, o pacote de tratamento foi descartado e o pacote de ressuscitao foi dividido em duas partes e modificado como mostrado na Figura 1. Para indicadores de qualidade de melhoria de desempenho, os limites da meta de ressuscitao no so considerados. Contudo, as metas recomendadas das diretrizes esto includas nos pacotes para fins de referncia.

C. Diagnstico

1. Ns recomendamos a obteno de culturas adequadas antes de iniciar o tratamento com antimicrobianos se essas cultu-ras no causarem um atraso significativo (> 45 minutos) ao incio da administrao de antimicrobiano(s) (nota 1C). Para otimizar a identificao de organismos causadores, ns recomendamos a obteno de pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (em frascos aerbicos e anaerbios) antes do tratamento com antimicrobianos, com pelo menos uma feita por via percutnea e uma feita por cada dispositivo de acesso vascular, a menos que o dispositivo tenha sido inserido recen-temente (< 48 horas). Essas hemoculturas podem ser feitas ao mesmo tempo caso sejam obtidas de locais diferentes. Culturas de outros locais (preferencialmente quantitativas quando adequado), como urina, lquido cefalorraquidiano, ferimentos, secrees respiratrias ou outros fluidos corpo-rais que possam ser a fonte da infeco, tambm devem ser obtidas antes do tratamento com antimicrobianos caso isso no cause um atraso significativo na administrao de anti-biticos (nota 1C).

Justificativa. Apesar de no ser recomendvel que a amostra-gem atrase a administrao oportuna de agentes antimicrobianos em pacientes com sepse grave (eg, puno lombar em suspeita de menin-gite), a obteno de culturas adequadas antes da administrao de antimicrobianos essencial para confirmar a infeco e os patgenos responsveis e para permitir a desintensificao do tratamento com antimicrobianos aps o recebimento do perfil de susceptibilidade. As amostras podem ser refrigeradas ou congeladas caso o processamento no possa ser realizado imediatamente. Como a esterilizao rpida de hemoculturas pode ocorrer dentro de algumas horas da primeira dose

Artigo especial


de antimicrobianos, a obteno dessas culturas antes do tratamento essencial caso o organismo causador precise ser identificado. Duas ou mais hemoculturas so recomendadas (51). Em pacientes com catte-res permanentes (por mais de 48 horas), pelo menos uma hemocultura deve ser feita atravs de cada lmen de cada dispositivo de acesso vascu-lar (se possvel, especialmente para dispositivos vasculares com sinais de inflamao, disfuno de catter ou indicadores de formao de trom-bos). A obteno de hemoculturas perifericamente e atravs de um dis-positivo de acesso vascular uma estratgia importante. Se o mesmo organismo for recuperado de ambas as culturas, a probabilidade desse organismo estar causando a sepse grave alta.

Alm disso, se volumes equivalentes de sangue retirado para cultura e o dispositivo de acesso vascular forem positivos muito antes da hemocultura perifrica (ie, mais de 2 horas antes), os dados apoiam o conceito de que o dispositivo de acesso vascular a fonte da infeco (36, 51, 52). Culturas quantitativas de cat-ter e sangue perifrico tambm podem ser teis para determinar se o catter a fonte da infeco. O volume de sangue retirado com o tubo de cultura deve ser 10 mL (53). Culturas quantitativas (ou semiquantitativas) de secrees do trato respiratrio so frequen-temente recomendadas para o diagnstico de pneumonia associada ventilao mecnica (54), mas seu valor de diagnstico permanece incerto (55).

A colorao de Gram pode ser til, particularmente para espcimes do trato respiratrio, para determinar se h presena de clulas inflamatrias (mais de cinco leuccitos polimorfo-nucleares/campo de alta potncia e menos de dez clulas esca-mosas/campo de baixa potncia) e se os resultados da cultura sero informativos de patgenos do trato respiratrio inferior. Testes rpidos de antgenos de influenza durante perodos de aumento da atividade da influenza na comunidade tambm so recomendados. Um histrico focado pode fornecer infor-maes vitais sobre fatores de risco potenciais para infeco e provveis patgenos em locais especficos de tecidos. A funo potencial de biomarcadores no diagnstico de infeco em pacientes que apresentam sepse grave permanece indefinida. A utilidade dos nveis de procalcitonina ou outros biomarcadores (como protena C-reativa) para distinguir o padro inflamat-rio agudo da sepse de outras causas de inflamao generalizada (eg, ps-operatrio, outras formas de choque) no foi demons-trada. Nenhuma recomendao pode ser feita para o uso desses

marcadores para distinguir entre infeco grave e outros estados inflamatrios agudos (5658).

Em um futuro prximo, mto-dos de diagnstico rpidos e no baseados em culturas (reao em cadeia da polimerase, espectrome-tria de massa, microarrays) pode-ro ser teis para uma identificao mais rpida de patgenos e impor-tantes determinantes de resistn-cia a antimicrobianos (59). Essas metodologias poderiam ser parti-cularmente teis para patgenos de difcil cultura ou em situaes clnicas em que agentes antimi-crobianos empricos tenham sido administrados antes da obteno

de amostras de culturas. A experincia clnica permanece limi-tada e so necessrios mais estudos clnicos antes de recomen-dar esses mtodos moleculares sem cultura como substituio dos mtodos padro com hemocultura (60, 61).

2. Ns sugerimos o uso do ensaio 1,3 -d-glucano (nota 2B), ensaios de anticorpos manana e anti-manana (nota 2C) quando candidase invasiva for o diagnstico diferencial da infeco.

Justificativa. O diagnstico de infeco fngica sistmcia (normalmente candidase) no paciente com doena grave pode ser desafiador, e metodologias de diagnstico rpido, como ensaios de deteco de antgenos e anticorpos, podem ser teis na deteco da candidase no paciente da UTI. Esses testes suge-ridos tm apresentado resultados positivos significativamente mais cedo do que os mtodos de cultura padro (6267), mas reaes falso-positivas podem ocorrer com a colonizao iso-lada, e sua utilidade diagnstica no tratamento de infeco fn-gica na UTI requer estudos adicionais (65).

3. Ns recomendamos a realizao imediata de estudos de imagem em tentativas de confirmar uma fonte potencial de infeco. Fontes potenciais de infeco devem ser amostradas assim que forem identificadas e em considerao ao risco do paciente de transporte e procedimentos invasivos (eg, coor-denao cautelosa e monitoramento agressivo se for tomada a deciso de transportar para uma puno aspirativa com agulha guiada por TC). Estudos de cabeceira, como ultras-som, podem evitar o transporte do paciente (UG).

Justificativa. Estudos de diagnstico podem identificar uma fonte de infeco que exija remoo de um corpo estranho ou drenagem para maximizar a probabilidade de resposta satisfa-tria ao tratamento. Mesmo nas instalaes de sade mais orga-nizadas e bem-equipadas, contudo, o transporte de pacientes pode ser perigoso, assim como a colocao de pacientes em dis-positivos de imagem fora da unidade, de difcil acesso e moni-toramento. Portanto, o equilbrio entre os riscos e benefcios obrigatrio nessas condies.

D. Tratamento com antimicrobianos

1. A administrao de antimicrobianos intravenosos eficazes dentro da primeira hora de reconhecimento de choque sp-tico (nota 1B) e sepse grave sem choque sptico (nota 1C)

Figura 1. Pacotes de terapia da Campanha de sobrevivncia sepse.

PACOTES DA CAMPANHA DE SOBREVIVNCIA A SEPSE

A SER CONCLUDO EM AT 3 HORAS:1) Medir nvel de lactato2) Obter hemocultura antes da administrao de antibiticos3) Administrar antibiticos de amplo espectro4) Administrar 30 mL/kg de cristaloides para hipotenso ou 4 mmol/L de lactato

A SER CONCLUDO EM AT 6 HORAS:5) Aplicar vasopressores (para hipotenso que no responda ressuscitao de fluido inicial) para manter uma presso arterial mdia (PAM) 65 mm Hg 6) No caso de hipotenso arterial persistente apesar da ressuscitao de volume (choque sptico) ou lactato inicial de 4 mmol/L (36 mg/dL): - Medir presso venosa central (PVC)*

- Medir saturao de oxignio venoso central (ScvO2)* 7) Medir novamente o lactato quando o lactato inicial estiver antes elevado*

*Objetivos para a ressuscitao quantitativa includos nas diretrizes so PVC de 8 mm Hg, ScvO2 de 70% e a normalizao do lactato.

Dellinger et al


deve ser a meta do tratamento. Observao: Apesar do peso da evidncia apoiar a administrao imediata de antibiti-cos aps o reconhecimento de sepse grave e choque sptico, a viabilidade com a qual os clnicos podem atingir esse estado ideal no foi cientificamente avaliada.

Justificativa. O estabelecimento de acesso vascular e a inicia-o de ressuscitao fluida agressiva so as primeiras prioridades ao tratar pacientes com sepse grave ou choque sptico. A infu-so imediata de agentes antimicrobianos tambm deve ser uma prioridade e pode exigir portas adicionais de acesso vascular (68, 69). Na presena de choque sptico, cada hora de atraso na admi-nistrao de antibiticos eficazes est associada a um aumento mensurvel da mortalidade em diversos estudos (15, 68, 7072). Em geral, a preponderncia de dados apoia o fornecimento de antibiticos o mais cedo possvel em pacientes com sepse grave com ou sem choque sptico (15, 68, 7077). A administrao de agentes antimicrobianos com um espectro de atividade pro-vvel de tratar o(s) patgeno(s) responsvel(eis) com eficcia dentro de 1 hora de diagnstico de sepse grave e choque sptico. Consideraes prticas, por exemplo, desafios para os clnicos na identificao precoce de complexidades de pacientes ou opera-cionais na cadeia de fornecimento de medicamentos, represen-tam variveis no estudadas que podem impactar a realizao da meta. Testes futuros devem tentar fornecer uma base de evi-dncia a este respeito. Essa deve ser a meta ao tratar pacientes com choque sptico, estejam eles localizados na enfermaria, no departamento de emergncia ou na UTI. A recomendao forte de administrar antibiticos dentro de 1 hora de diagnstico de sepse grave e choque sptico, apesar de julgada desejvel, ainda no a terapia padro como verificado pelos dados de prtica publicados (15).

Se os agentes antimicrobianos no puderem ser misturados e entregues imediatamente pela farmcia, o estabelecimento de um fornecimento de antibticos pr-misturados para essas situaes urgentes uma estratgia adequada para garantir a administra-o imediata. Muitos antibiticos no permanecem estveis se forem pr-misturados em uma soluo. Esse risco deve ser levado em considerao em instituies que dependem de solues pr- misturadas para disponibilidade rpida de antibiticos. Caso esco-lham o regime antimicrobiano, os clnicos devem estar cientes de que alguns agentes antimicrobianos tm a vantagem da adminis-trao em bolus, enquanto outros exigem uma infuso prolon-gada. Portanto, se o acesso vascular for limitado e muitos agentes diferentes precisarem ser infundidos, os medicamentos em bolus podem oferecer uma vantagem.

2a. Ns recomendamos que o tratamento antiinfeccioso emp-rico inicial inclua um ou mais medicamentos que tenham atividade contra todos os provveis patgenos (bacterianos e/ou fngicos ou virais) e que penetrem em concentraes adequadas nos tecidos presumidos como sendo a fonte da sepse (nota 1B).

Justificativa. A escolha do tratamento emprico com anti-microbianos depende de questes complexas relativas ao his-trico do paciente, incluindo intolerncias a medicamentos, receitas recentes de antibiticos (3 meses anteriores), doenas subjacentes, a sndrome clnica e padres de susceptibilidade de patgenos na comunidade e no hospital, e que tenham comprovao prvia de colonizao ou infeco no paciente Os patgenos mais comuns causadores de choque sptico em

pacientes hospitalizados so bactrias Gram-positivas, seguidas por microorganismos bacterianos Gram-negativos e mistos. Candidase, sndromes de choque txico e uma srie de patge-nos incomuns devem ser considerados em pacientes seleciona-dos. Uma gama especialmente ampla de patgenos potenciais existe para pacientes neutropnicos. Agentes antiinfecciosos usados recentemente normalmente devem ser evitados. Ao optar pelo tratamento emprico, os clnicos devem estar cien-tes da virulncia e do crescente predomnio do Staphylococcus aureus, esistente a oxacilina (meticilina) e da resistncia a beta-lactmicos e carbapenmicos de amplo espectro entre baci-los Gram-negativos em algumas comunidades e condies de sade. Em regies nas quais o predomnio desses organismos resistentes aos medicamentos significativo, o tratamento emprico adequado para cobrir esses patgenos justificado.

Os clnicos tambm devem considerar se a candidemia um patgeno provvel ao escolher o tratamento inicial. Quando considerada justificada, a seleo do tratamento antifngico emprico (eg, uma equinocandina, triazis tais como o flucona-zol, ou uma formulao de anfotericina B) deve ser ajustada ao padro local da espcie de Candida com maior predomnio e a qualquer exposio recente a medicamentos antifngicos (78). As diretrizes da Recent Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomendam o fluconazol ou uma equinocandina. O uso emprico de uma equinocandina preferencial na maio-ria dos pacientes com doena grave, especialmente nos que tenham sido recentemente tratados com agentes antifngicos, ou se houver suspeita de infeco Candida glabrata a partir de dados de culturas anteriores. O conhecimento de padres locais de resistncia a agentes antifngicos deve orientar a seleo de medicamentos at a obteno dos resultados dos testes de sus-ceptibilidade fngica, se disponveis. Os fatores de risco para candidemia, como o estado neutropnico ou imunosuprimido, antes do tratamento intenso com antibiticos, ou colonizao em vrios locais, tambm devem ser considerados ao escolher o tratamento inicial.

Como os pacientes com sepse grave ou choque sptico tm pouca margem para erro na escolha do tratamento, a seleo inicial do tratamento com antimicrobianos deve ser suficien-temente ampla para cobrir todos os provveis patgenos. As escolhas de antibiticos devem ser orientadas por padres locais de predomnio de patgenos bacterianos e dados de suscepti-bilidade. Existe uma ampla evidncia de que a falha ao iniciar o tratamento adequado (ie, tratamento com atividade con-tra o patgeno subsequentemente identificado como o agente causador) est correlacionada ao aumento da morbidez e da mortalidade em pacientes com sepse grave ou choque sptico (68, 71, 79, 80). A exposio recente a antimicrobianos (den-tro dos ltimos 3 meses) deve ser considerada na escolha de um regime antibacteriano emprico. Pacientes com sepse grave ou choque sptico justificam a terapia de amplo espectro at a definio do organismo causador e suas susceptibilidades anti-microbianas. Apesar de uma restrio global de antibiticos ser uma estratgia importante para reduzir o desenvolvimento de resistncia antimicrobiana e para reduzir custos, no uma estratgia adequada no tratamento inicial para essa populao de pacientes. Contudo, assim que o patgeno causador for iden-tificado, a desintensificao deve ser realizada atravs da seleo do agente antimicrobiano mais adequado que cubra o patgeno e seja seguro e econmico. A colaborao com programas de

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administrao de antimicrobianos, onde eles existam, incenti-vada para garantir escolhas adequadas e disponibilidade rpida de antimicrobianos eficazes para tratar pacientes spticos. Todos os pacientes devem receber uma dose completa de cada agente. Pacientes com sepse frequentemente tm funes hepticas ou renais anormais e oscilantes ou podem ter volumes de dis-tribuio excepcionalmente altos devido ressuscitao fluida agressiva, por isso exigem ajuste da dose. O monitoramento da concentrao do soro de medicamentos pode ser til em uma configurao de UTI para os medicamentos que podem ser medidos imediatamente. Uma experincia significativa neces-sria para garantir que as concentraes do soro maximizem a eficcia e minimizem a toxicidade (81, 82).

2b. O regime antimicrobiano deve ser reavaliado diariamente para desintensificao potencial para impedir o desenvolvi-mento de resistncia, para reduzir a toxicidade e para redu-zir custos (nota 1B).

Justificativa. Aps a identificao do patgeno causador, o agente antimicrobiano mais adequado que cubra o patgeno e seja seguro e econmico deve ser selecionado. De vez em quando, o uso contnuo de combinaes especficas de antimicrobianos pode ser indicado mesmo aps a disponibilidade de testes de susceptibilidade (eg, Pseudomonas spp. susceptvel somente a aminoglicosdeos; endocardite enteroccica; Acinetobacter spp. infeces susceptveis somente a polimixinas). As decises sobre escolhas de antibiticos definitivos deve ser baseada no tipo de patgeno, nas caractersticas dos pacientes e nos regimes de tratamento favorecidos no hospital.

O estreitamento do espectro da cobertura de antimicrobia-nos e a reduo da durao do tratamento com antimicrobianos ir reduzir a probabilidade do paciente desenvolver superinfec-o com outros organismos patognicos ou resistentes, como espcies de Candida, Clostridium difficile ou Enterococcus fae-cium resistente a vancomicina. Contudo, o desejo de minimi-zar superinfeces e outras complicaes no deve preceder um curso adequado de tratamento para curar a infeco causadora da sepse grave ou choque sptico.

3. Ns sugerimos o uso de nveis baixos de procalcitonina ou biomarcadores semelhantes para auxiliar o clnico na des-continuao de antibiticos empricos em pacientes que pareciam spticos, mas no tiveram evidncia subsequente de infeco (nota 2C).

Justificativa. Essa sugesto baseada na preponderncia da literatura publicada relativa ao uso de procalcitocina como fer-ramenta na descontinuao de antimicrobianos desnecessrios (58, 58, 83). Contudo, a experincia clnica com essa estratgia limitada e o potencial de dano permanece uma preocupao (83). Nenhuma evidncia demonstra que essa prtica reduz o predomnio da resistncia a antimicrobianos ou o risco de diar-reia relacionada a antibiticos de C. difficile. Um estudo recente no apresentou benefcios nem sobrevivncia na medio diria de procalcitocina no tratamento precoce com antibiticos (84).

4a. O tratamento emprico deve tentar fornecer atividade anti-microbiana contra os patgenos mais provveis com base na doena de cada paciente e nos padres locais de infeco. Ns sugerimos o tratamento emprico de combinao para pacientes neutropnicos com sepse grave (nota 2B) e para pacientes com patgenos bacterianos de difcil tratamento

resistentes a diversos medicamentos, como Acinetobacter e Pseudomonasspp. (nota 2B). Para pacientes selecionados com infeces graves associadas a falha respiratria e cho-que sptico, o tratamento de combinao com um beta-lactmico de amplo espectro e um aminoglicosdeo ou fluoroquinolona sugerida para bacteremia P. aeruginosa (nota 2B). De forma semelhante, uma combinao mais complexa de um beta-lactmico e um macroldeo suge-rida para pacientes com choque sptico de infeces bacte-remias Streptococcus pneumoniae (nota 2B).

Justificativa. Combinaes complexas podem ser necess-rias em configuraes em que patgenos altamente resistentes a antibiticos sejam predominantes, com regimes que incorpo-rem carbapenmicos, colistina, rifampicina ou outros agentes. Contudo, um teste controlado recente sugeriu que a adio de uma fluoroquinolona a um carbapenmico como tratamento emprico no melhorou os resultados em uma populao com baixo risco de infeco com microorganismos resistentes (85).

4b. Ns sugerimos que o tratamento de combinao, quando usado empiricamente em pacientes com sepse grave, no seja administrado por mais de 3 a 5 dias. A desintensifi-cao para o tratamento de agente nico mais adequado deve ser realizada assim que o perfil de susceptibilidade for conhecido (nota 2B). As excees incluem a monoterapia de aminoglicosdeos, que deve ser geralmente evitada, par-ticularmente para sepse P. aeruginosa e para determinadas formas de endocardite, em que sries prolongadas de com-binaes de antibiticos so justificadas.

Justificativa. Uma anlise combinada por propenso, meta-anlise e anlise de meta-regresso, junto com estu-dos observacionais adicionais, demonstraram que o trata-mento de combinao produz um resultado clnico superior em pacientes spticos com doena grave com alto risco de morte (8690). luz da crescente frequncia da resistncia a agentes antimicrobianos em diversas partes do mundo, a cobertura de amplo espectro normalmente requer o uso inicial de combinaes de agentes antimicrobianos. O tra-tamento de combinao usado nesse contexto denota pelo menos duas classes diferentes de antibiticos (normalmente um agente beta-lactmico com um macroldeo, fluoroqui-nolona ou aminoglicosdeo para pacientes selecionados). Contudo, um teste controlado sugeriu que, ao usar um car-bapenmico como tratamento emprico em uma populao com baixo risco de infeco com microorganismos resis-tentes, a adio de uma fluoroquinolona no melhora os resultados nos pacientes (85). Alguns estudos observacionais recentes e alguns testes prospectivos pequenos apoiam o tra-tamento de combinao inicial para pacientes selecionados com patgenos especficos (eg, sepse pneumoccica, pat-genos Gram-negativos resistentes a vrios medicamentos) (9193), mas no existe evidncia disponvel decorrente de testes clnicos randomizados adequados para apoiar a com-binao sobre a monoterapia, alm de em pacientes com alto risco de morte. Em alguns cenrios clnicos, os tratamentos de combinao so biologicamente plausveis e tm proba-bilidade de ser clinicamente teis, mesmo que as evidncias no tenham demonstrado uma melhoria do resultado cl-nico (89, 90, 94, 95). O tratamento de combinao para sus-peita ou confirmao de Pseudomonas aeruginosa ou outros

Dellinger et al


patgenos Gram-negativos resistentes a vrios medicamen-tos, at os resultados da susceptibilidade, aumenta a proba-bilidade de pelo menos um medicamento ser eficaz contra essa estirpe e afeta positivamente o resultado (88, 96).

5. Ns sugerimos que a durao do tratamento seja normal-mente de 7 a 10 dias se clinicamente indicado; sries mais longas podem ser adequadas em pacientes com resposta cl-nica lenta, focos no-drenveis de infeco, bacteremia com S. aureus; algumas infeces fngicas e virais ou deficincias imunolgicas, incluindo neutropenia (nota 2C).

Justificativa. Apesar de fatores do paciente poderem influen-ciar a durao do tratamento com antibiticos, em geral, uma durao de 7 a 10 dias (na ausncia de problemas de controle da fonte) adequada. Portanto, decises de continuar, estreitar ou interromper o tratamento com antimicrobianos devem ser tomadas com base no julgamento do clnico e em informaes clnicas. Os clnicos devem estar cientes de hemoculturas negati-vas em uma porcentagem significativa de casos de sepse grave ou choque sptico, apesar de muitos desses casos serem provavel-mente causados por bactrias ou fungos. Os clnicos devem estar cientes de que as hemoculturas sero negativas em uma porcen-tagem significativa de casos de sepse grave ou choque sptico, apesar de muitos desses casos serem provavelmente causados por bactrias ou fungos.

6. Ns sugerimos que o tratamento antiviral seja iniciado o mais cedo possvel em pacientes com sepse grave ou choque sptico de origem viral (nota 2C).

Justificativa. As recomendaes para o tratamento antiviral incluem o uso de: a) tratamento antiviral precoce de suspeita ou confirmao de influenza entre pessoas com influenza grave (eg, pessoas com doena grave, complicada ou progressiva ou que requerem hospitalizao); b) tratamento antiviral precoce de suspeita ou confirmao de influenza entre pessoas com alto risco de complicaes por influenza e c) tratamento com um inibidor da neuraminidase (oseltamivir ou zanamivir) para pessoas com influenza causada pelo vrus H1N1 de 2009, vrus influenza A (H3N2) ou vrus influenza B, ou quando o tipo de vrus influenza ou o subtipo de vrus influenza A desconhecido (97, 98). A susceptibilidade a antivirais altamente varivel em um vrus de evoluo rpida como o influenza, e as decises teraputicas devem ser orientadas por informaes atualizadas relativas aos agentes antivirais mais ativos e especficos para estirpes durante epidemias de influenza (99, 100).

A funo do citomegalovrus (CMV) e outros herpesvrus como patgenos significativos em pacientes spticos, especial-mente os que no esto gravemente imunocomprometidos, per-manece incerta. A viremia de CMV ativo comum (15%35%) em pacientes com doena grave; a presena do CMV na corrente sangunea tem sido reiteradamente considerada um mau indi-cador de prognstico (101, 102). O que no conhecido se o CMV apenas um marcador da gravidade da doena ou se o vrus contribui de fato para leses de rgos e morte em pacien-tes spticos (103). Nenhuma recomendao de tratamento pode ser feita com base no nvel atual de evidncia. Em pacientes com infeces graves primrias ou generalizadas do vrus varicela- zoster e em pacientes raros com infees disseminadas de herpes simples, agentes antivirais como o aciclovir podem ser altamente

eficazes quando iniciados precocemente no curso da infeco (104).

7. Ns recomendamos que os agentes antimicrobianos no seja

guidelines-portuguese-sepse 2013.pdf

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