Handbook of Experimental Pharrnacology

Volume 117

Editorial Board

G.V.R.Born,London P. Cuatrecasas, Ann Arbor, MI D. Ganten, Berlin H. Herken, Berlin K.L. Melmon, Stanford, CA

Diuretics Contributors O.S. Better, A. Busch, J. D~rup, H. Endou, R. Greger W.G. Guder , M. Hosoyamada, M. Hropot , B. Kaissling T.R. Kleyman , H. Knauf, F. Lang, H.-J. Lang, W. Möhrke E . Mutschler, T. Netzer, L.G. Palmer, J.B. Puschett I. Rubinstein, M. Schmolke, F. Ullrich, K.J. UHrich H. Velazquez, J. Winaver

Editors

R.F. Greger, H. Knauf and E. Mutschier

Springer

Contents

CHAPTER 1

Functional Anatomy of the Kidney B. KArssLING and J. D0RUP. With 20 Figures .. .. ......... .... ..... .

A. Structural Organization of the Kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Microanatomy of the Kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1. Nephron ....... . .. .......... .... . ................. . 1 2. Cortex............ . ............ . .......... . ........ 4 3. Medulla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4. Kidney Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

II. Renal Vasculature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1. Arteries and Arterioles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2. Cortical and Medullary Capillary Plexus . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3. Venous Drainage of Cortex and Medulla . . . . . . . . . . . . . . . 7 4. Wall Structure of Renal Vessels................... . ... 8

III. Interstitium, Lymphatics and Renal Nerves . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1. Periarterial Interstitium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2. Peritubular Interstitium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

IV. Renal Corpuseie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1. Organization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2. Mesangium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3. Glomerular Capillaries... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 4. Filtration Barrier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

V. Juxtaglomerular Apparatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1. Granular Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2. Extraglomerular Mesangium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 3. Macula Densa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

B. General Organization of Renal Epithelia and Correlation with Transport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

I. Polarity of Epithelia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1. Transport Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

II. Organization of Epithelial Surfaces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1. Basolateral Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2. Apical Domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

111. Correlation of Structure with Na+ Transport Rates . . . . . . . . . 21

X Contents

C. Nephron and Collecting Duct Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 I. Proximal Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

11. Loop of Henle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 1. Organization and Histotopography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 2. Intermediate Tubule. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3. Thick Ascending Limb (Straight Distal Tubule) . . . . . . . . . 28 4. Macula Densa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

III. Cortical Distal Segments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 1. Structural and Functional Organization . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2. Distal Convoluted Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3. Connecting Tubule......... ... ...................... 37

IV. Collecting Ducts. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 1. Organization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 2. Cortical Collecting Duct Cells. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 3. Inner Medullary Collecting Duct Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 4. lntercalated Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

D . Alterations of Morphology in Electrolyte Disturbances . . . . . . . . . . . 44 I. Acute Changes in Transport Rates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

1. Mechanism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 2. Morphological Changes Associated

with Acute Changes in Transport Rates . . . . . . . . . . . . . . . . 45 li. Chronic Alteration of Na+ Transport Rates . . . . . . . . . . . . . . . 46

1. Mechanism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 2. Time Course of Structural Changes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

III. Adaptation of Proximal Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 1. Changes in GFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2. Diabetes Mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3. Reduction of Renal Cell Mass . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

IV. Adaptation of Thick Ascending Limb of Henle's Loop...... 47 1. Variation of ADH Plasma Levels.. . ....... .. .. .... ... . 48 2. Variation of Protein Intake . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

V. Adaptation of Distal Segments and Collecting Duct . . . . . . . . 48 1. Role of Tubular Na+ Load . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 2. RoJe of Steroid Hormones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3. RoJe of Potassium Intake. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4. Structural Changes in Intercalated Cells . . . . . . . . . . . . . . . . 52

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

CHAPTER 2

Basic Concepts of Renal Physiology F. LANG and A . BuscH. With 17 Figures. . .... ..... .. ...... .... .... 67

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 B. Renal Blood Flow and Glomerular Filtration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

I. Pressures and Resistances in Renal Vascular Segments . . . . . . 68

Contents XI

li. Intrarenal Blood Flow Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 JII. Permeability-Selectivity of the Glomerular Filter . . . . . . . . . . . 70 IV. Determinants of Renal Glomerular Filtration Rate . . . . . . . . . 71 V. Autoregulation of Renal Blood Flow

and Glomerular Filtration Rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 VI. Hormonal Regulation of Renal Blood Flow

and Glomerular Filtration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 c. Renal Tubular Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

I. Driving Forces for Epithelial Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 1. Water Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 2. Solvent Drag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 3. Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 4. Active Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

li. Saturability of Epithelial Transport Processes . . . . . . . . . . . . . . 79 1. Michealis-Menten Kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 2. Transport Kinetics of Whole Kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

III. Segmental Organization of Renal Epithelial Transport . . . . . . 82 1. Proximal Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 2. Loop of H enle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 3. Distal Tubule and Collecting Duct . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

IV. Urinary Concentrating Mechanism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 D. Regulation of RenalWaterand Electrolyte Excretion . . . . . . . . . . . . 93

I. Water .... . .................... . ...................... 93 li. Na+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

III. Bicarbonate and Hydrogen Ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 IV. K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 V. Mg2 + ................................................ 100

VI. Calcium Phosphate ........ . ... .... . ... .............. . . 101 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

CHAPTER 3

Renal Energy Metabolism W.G. GuoER and M. ScHMOLKE. With 7 Figures 115

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 B. Mechanisms of Renal ATP Formation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

I. Substrate-Linked ATP Formation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 1. Glycolysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 2. Other Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

II. Oxidative Phosphorylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 1. Coupling to Oxygen Consumption .................. .. . 119 2. Citric Acid Cycle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

C. Metabolie Substrates of Renal Energy Metabolism .. . .......... .. 123 I. Glucose and Lactate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

II. Fatty Acids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

XII Contents

Ill. Ketone Bodies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 IV. Amino Acids .......................................... 129 V . Substrate Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

VI. Contribution of Individual Substrates to Whole Kidney Energy Turnover . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

D . Regulation of ATP in Tubule Cells .. .. ... .. ..... ... .......... . 131 I. Compartmentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

II. ATP Turnover ........................................ 131 III. Energy-Consuming Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

1. Transport A TPases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 2. Metabolie Processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

E. Interaction of Diuretic Substances with Renal Energy Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

I. Proximal Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 II. Thick Ascending Lirnb of H enle's Loop ................ ... 135

III . Collecting Tubule. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

CHAPTER 4

Discovery and Development of Diuretic Agents H .-1. LANG and M. HROPOT. With 23 Figures .................. . .. .. 141

A . Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 B. Xanthine Derivatives ................... .. ................... 141 C. Osmotic Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 D . Mercurial Diuretics.. .................... .... .. .... ......... . 144 E. Carbonic Anhydrase Inhibitors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 F. Sulfonamide Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

I. Benzothiadiazines and Related Compounds ............. . . 146 Il. Sulfamoylbenzoic A cid Derivatives ........ . ............ . . 148

G. Nonsulfonamide Diuretics . . ..... . ............... .. .... ....... 151 I. Phenoxyacetic Acid Derivatives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

II. Potassium-Retaining Diuretics. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 1. Aldosterone Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 2. Pteridines and Pyrazine Derivatives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

H . So-called Polyvalent Diuretics. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 I. Loop Diuretics with Prolonged Duration of Action . . . . . . . . . 153

II . Saluretics with Eukalemic Properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 III. Diuretics Improving Renal Function: Dopamine Agonists . . . 157 IV. Diuretics with Uricosuric Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 V . Avoidance of Adverse Effects on Serum Lipids

andBloodGlucose ................. . ................... 159 VI. Diuretics with Predominant Cardiovascular Activity . . . . . . . . 161

I. Aquaretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

Contents XIII

J. New Aspects: Ion Transport Modulators ............ . .......... 166 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

CHAPTER 5

Metabolism of Diuretics W. MöHRKE and F. ULLRICH. With 19 Figures 173

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 B. Biotransformation ..................... . ..................... 173 c. Patterns of Biotransformation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 D. Biotransformation of Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

I. Carboanhydrase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 1. Acetazolamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

II. Loop Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 1. Furosemide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 177 2. Bumetanide . ..... ............................... ... 179 3. Piretanide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 4. Azosemide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 5. Etozolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 6. Torasemide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 7. Ethacrynic Acid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

111. Thiazide and Thiazide-Type Diuretics ... ... . ............. 187 1. Bendrofluazide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 2. Chlorothiazide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 3. Chlorthalidone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 4. Hydrochlorothiazide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 5. Hydroflumethiazide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 6. Indapamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 7. Mefruside . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 8. Xipamide .......................................... 191

IV. Potassium-Sparing Diuretics.. ...... .... . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 1. Amiloride ...... .. ......... ... ...................... 191 2. Triamterene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 3. Spironolactone and Potassium Canrenoate.............. 193

References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196

CHAPTER 6

Interaction of Diuretics with Transport Systems in the Proximal Renal Tubule K.J. ULLRICH. With 2 Figures ... ... ...................... ... ..... 201

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 B. Transport System for Hydrophobie Organic Anions

(para-Aminohippurate) ........ . ............................. 202

XIV Contents

C. Transport Systems for Organic Cations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 D. Transport Systems for Sulfate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 E. Transport Systems for Dicarboxylates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 F. Interaction of Diuretics

with the Different Proximal Transport Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 I. Sulfonamide!Thiazide Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

II. Thiazolidine, Aminopyrazol and Pyrazolidine Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

111. Arylamine-Pyridinecarboxylate and Arylamine-Pyridine Sulfonylurea Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

IV. Phenoxyacetic Acid Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 V . Pyrazinoyl-Guanidine Derivatives,

Pyrazinoyl-Aminomethylphenol Derivatives . ............ . . 214 VI. Pteridine Derivatives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

VII. Aldosterone Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 G. How Does Metabolie Transformation Change the Interaction

with the Transport Systems for Organic Anions and Cations? . . . . . . 215 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

CHAPTER 7

Loop Diuretics R. GREGER. With 23 Figures. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

A . Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 B . The Heterogeneaus Group of Loop Diuretics ............ .. ..... 222 C. Organotropy of Loop Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 D. Saluretic and Diuretic Effects of Loop Diuretics

and Cellular Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 I . Lumina! K+ Conductance ..... ·. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228

II. Furosemide-Sensitive Na+2Cl- K+ Cotransporter . . . . ...... 230 III. Role of the Basolaterally Localized (Na+ + K+)-ATPase .... 232 IV. Metabolie Control of NaCI Reabsorption in the TAL . . ..... 234 V. Cl - Channel and lts Inhibition ................ ... . . .. .. .. 236

VI. Loop Diuretics Related to Furosemide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 VII. Loop Diuretics Not Related to Furosemide ......... . ...... 241

E. Effects of Loop Diuretics in the Intact Kidney. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 I. Macula Densa Segment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

II. Excretion of K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 III. Excretion of NH4 + . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248 IV. Excretion of H+ and HC03 - ..... . ................ . ..... 248 V. Excretion of Ca2 + and Mg2+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

VI. Excretion of Li+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 VII. Excretion of Urate .... .... . . . .... ... ........ . .......... 250

VIII. Phosphaturic Effect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

Contents

F. Effect of Loop Diuretics on Other Organs ..... ... .. . .......... . 1. Ototoxic Effects ...... ... .......... .... ........... ... . .

11. Asthma ........... . .......................... .... ... . IJI. Preload to the Heart .. ................................ . IV. Glucose Metabolism ........ ..... . . ............. .. .. . . .

G. Pharmacokinetics ......... .... ... .... ........ ..... ... .. .... . I. Ethacrynic Acid ...... . .. ........... ...... . . . .... ..... .

11. Indacrinone .......... .... ............................ . III . Furosemide .... ...... ......... .. ....... .. ........ .. .. . IV. Piretanide ... . ........... .............. .. ....... ..... . V. Bumetanide ............... ........ ................... .

VI. Torasemide ........ ....... . . ....... . . . ......... ...... . VII. Azosemide . .................... .. .......... ....... . .. .

VIII. Etozolin and Muzolimine . .. . . ........ .. .. .. . .. ...... . . . H. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics .... ... ............ . . . I. Clinical Uses ... ........... ... ............ ... ......... .... . .

I. Hypertension ..... ......... ... .. .... . ..... . .......... . II. Congestive Heart Failure and Lung Edema ...... ...... ... .

III. Ascites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... . IV. Edematous States in Nephrotic Syndrome .. . ... . .. ... ... . . V. Chronic Renal Failure ...... ... .. . .............. .. .. . .. .

VI. Other Indications . ........... ............ .. . .... .... .. . J. Adverse Effects ............... .. ......... . .... ... .......... .

I. Hypokalemia .. ..... ... ............... ....... ......... . Il. Hyponatremia ...... ........ ... . ..... .. . .. ...... ... ... .

III. Hypocalcemia . .. .............. ..... ............ . . . . .. . IV. Hypomagnesemia .......... .. ............. . ... ........ . V. Metabolie Alkalosis .... . ... . . ............. . ...... . .. .. .

VI. Hyperlipidemia .............. ..... . .. . ........... . .. . . . VII. Hyperglycemia and Diabetagenie Effects ........... .... . . .

VIII . Hyperuricemia .......... . ............... .. ........... . IX. Male Impotence ..... . .. .... ............. . .......... . . . X. Ototoxicity ........ ..... ............................. .

References ....................... . ....... . ......... ........ .. .

CHAPTER 8

Thiazide Diuretics

XV

251 251 251 252 252 253 253 254 254 254 255 255 256 256 257 260 260 261 261 262 262 263 264 264 264 265 265 265 265 266 266 266 267 267

H. VELAZQUEZ, H. KNAUF, and E. MuTSCHLER. With 13 Figures 275

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 B. Chemical Structures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 C. Pharmacokinetics . ....... ....... ...... ..... .... .. .......... . 277

I. Protein Binding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 II. Renal Excretion ...... ........ ..... . . .... ... ..... . . .... 279

XVI Contents

D. Pharmacodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 I. Thiazide-Sensitive Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

1. Na+Cl- Cotransport.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 2. Cl- /HC03 - Exchange . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 3. Other Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

11. Thiazide Binding to Transporter Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 III. Cloning the Thiazide Diuretic Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 IV. Renal Actions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

1. Proximal Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 2. Distal Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 3. Effects on RenalSalt and Water Excretion . . . . . . . . . . . . . 298 4. Effects on Renal K + Excretion . ....... .... ....... ..... 300 5. Effects on Renal Ca2+ Excretion . ............. . ....... 301

E. Pharmacokinetics in Disease States . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 I. Chronic Renal Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

li. Liver Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 F. Saluretic Effects of Thiazides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

I. Effects in Healthy Controls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 li. Responses in Renal Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

III. Coadministration with Loop Diuretics in Renal Failure . . . . . 309 IV. Coadministration with Other Diuretics

in Edematous States with Normal Kidney Function ......... 313 G. Diuretics in Nonedematous States . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314

I. Hypertension . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 Il. Diabetes Insipidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

111. Nephrolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318 H . Side Effects of Diuretic Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

I. Hypokalemia ................. . ........................ 318 Il. Mg2+ Depletion ....................... ... ...... ....... 318

111. Hyponatremia .. . ..... . ... .. .. ..... ............. . ...... 319 IV. Hyperuricemia ........................................ 319 V. Hyperglycemia ................. ... .... . ........ . ..... . 319

VI. Hyperlipidemia ................. .. .............. . ...... 319 VII. Allergy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

VIII. Erectile Dysfunction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 I. Drug Combinations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

CHAPTER 9

Potassium-Retaining Diuretics: Aldosterone Antagonists H . ENDOU and M. HosoYAMADA. With 4 Figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

A. Chemical Structure and Properties, Structure-Activity Relationships of Aldosterone Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

Contents XVII

1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 JI. Chemical Structure and Properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

1. Modifications of 17a Side Chain: SC compounds ..... .. .. 337 2. Structural Modification of Ring B: RU26752

and RU28318. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 3. Structural Modification of Ring C:

Mespirenone (ZK94679) and ZK91587 ................ . 339 4. Recent Structural Modifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339

JII . Steroidogenesis Inhibitors and Secretion Inhibitors . . . . . . . . . 339 B. Pharmacodynamics . ........ .. . .. .. . ......................... 340

I. Renal Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 1. Increase in Urinary Sodium-Potassium Ratio. . . . . . . . . . . . 340 2. Target Nephron Segments: CCT and OMCT ,

and Other Segments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 3. Intracellular Mechanism of Aldosterone Antagonists . . . . . 341

II . Extrarenal Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 1. Tissue Distribution of Type I Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . 342 2. Cross-reactivity with the Glucocorticoid Receptors.. . . . . . 342 3. Epithelia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 4. Cardiovascular System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 5. Central Nervaus System .............................. 343 6. Steroidogenesis Inhibition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 7. Antiandrogen Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

C. Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 I . Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

II. Plasma Concentrations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 III. Metabolism . .... .. .. .. ...... . ... . ......... . .. .. .. . ... . 345

1. Spironolactone and Canrenoate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 2. Spironolactone and Cytochrome P450 Destruction . . . . . . . 347

IV. Excretion ..... . . . . .... .. .... ............... . .......... 347 D. Therapeutic Use (Indications, Dosage, Contraindications) . . . . . . . . 347

I. Indications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 1. Congestive Heart Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 2. Liver Cirrhosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 3. Nephrotic Syndrome . ..... . .................... . .... 348 4. Hypertension ....................................... 349 5. Endocrine Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 6. Other Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349

II. Dosage ..................... . ...................... . . . 350 III. Contraindications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

E. Side Effects and Toxicology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 I. General Considerations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

II. Main Side Effects .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 1. Hyponatremia, Hyperkalemia

and Acid-Base Disturbances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

XVIII Contents

2. Sexual Functions and Endocrine Disorders . . . . . . . . . . . . . 351 3. Carcinogenicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 4. Allergy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 5. Calcium Channel Antagonism .. .. ..... . . ... ...... . ... 352

F. Drug Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 I. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. . . . . . . . . . . . . . . . 352

li . Ammonium Chloride . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 III . Aspirin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 IV. Cyclosporin A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 V. Digitoxin .................... .... ..................... 353

VI. Digoxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 VII. Fludrocortisone ......................... .. ............ 354

VIII. Mercurials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 IX. Mitotane ............................................. 354 X. Analgesics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

XI. Warfarin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

CHAPTER 10

Potassium-Retaining Diuretics: Amiloride L.G. PALMERand T.R. KLEYMAN. With 7 Figures 363

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363 B. Structure-Function Relationships . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

I. Guanidinium Substitutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 li. 6-Position Ring Substitutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366

III. 5-Position Ring Substitutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 C. Pharmacodynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

I. Sites of Action: Na+ Transport' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 1. General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 2. Within the Kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 3. Other Epithelia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371

II. Effects on Transport of K+ and Other Ions. . . . . . . . . . . . . . . . 372 III. Effects on Other Cellular Processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 IV. Interactions with the Epithelial Na+ Channels .... .. .... ... 375

1. Stoichiometry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 2. Rate Constants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 3. Competition with Na+ ........ . ...... . ........... .. .. 378 4. Feedback Response to Amiloride ............ ..... .... 380 5. Divalent Cation Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 6. Model for Amiloride Block . . .. ...... .... ... .... ..... . 381

D. Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 E . Therapeutic Use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 F. Side Effects and Taxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

Contents XIX

G. Drug Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 References ............. . · · .. ... · .... · . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388

CHAPTER 11

Potassium-Retaining Diuretics: Triamterene T. NETZER, F. ULLRICH, H . KNAUF, and E. MUTSCHLER. With 13 Figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395

A . Chemical Structure and Properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 B. Pharmacodynamics ............ ........ .... .. ................ 395

I. Renal Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 1. Structure-Activity Relationships

of Pteridine Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 2. Triamterene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402

II. Cardiac Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 1. Structure-Activity Relationships . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 2. Triamterene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408

III. Effects on Dihydrofolate Reductase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 C. Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409

I. Metabolism in Man . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 II. Pharmacokinetics in Healthy Volunteers .................. 409

111. Pharmacokinetics in Patients with Liver Disease . . . . . . . . . . . 411 IV. Pharmacokinetics in Patients with Renal Disease .......... . 412 V. Pharmacokinetics in the Elderly ................... . . . .. . 413

D. Therapeutic Use ......... ........... ........................ 414 I. Indications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

II . Dosage .. .. ..... ... ...... ..... .. ... . ... ............. . . 415 III. Side Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 IV. Contraindications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 V. Drug Interactions ... . . . . ...................... . ... ..... 416

E. Toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

CHAPTER 12

Osmotic Diuretics: Mannitol O.S. BETTER, I. R UBINSTEIN, and J . WTNAVER. With 3 Figures ...... .. . 423

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 B. Renal Effects .. ............................. .. ... ........ ... 424

I. Renal Hemodynamic Actions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 II. Glomerular Filtration Rate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

111 . Tubular Salt and Water Reabsorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428 1. Proximal Nephron ..... ... .. ....... .. ............ .. . 429

XX Contents

2. Loop of Henle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 3. Distal Tubule and Collecting Duct . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431

IV. Transport of Other Ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431 V . Urinary Concentration and Dilution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432

VI. Miscellaneous Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 C. Beneficial Extrarenal Effects of Hypertonic Mannitol . . . . . . . . . . . . . 434 D . Effects on the Cardiovascular System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 E. Clinical Use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

I. Clinical Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 II . Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

III. Dosage .......................... . . ... ..... ... ........ 438 IV. Precautions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 V. Adverse Reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

VI. Contraindications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

CHAPTER 13

Clinical Uses of Diuretics J.B. PuscHETI. With 13 Figures .. ... .......... .. ........... .. ..... 443

A. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443 B. Physiological Basis of Diuretic Action and Clinical Implications

of Physiological Principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443 I. Proximal Tubule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447

II . Loop of Henle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 III. Early Portion of the Distal Convoluted Tubule. . . . . . . . . . . . . 452 IV. Late Portion of the Distal Convoluted Tubule and the

Collecting Duct . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453 C. Diuretics in the Treatment of Edematous States and Disorders

Associated with Abnormalities of Renal Function . . . . . . . . . . . . . . . . 455 I. General Principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

II. Congestive Heart Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457 III. Nephrotic Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 IV. Liver Disease ............. ... ...... . .. . ............... 470 V . Idiopathic Edema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

VI. Premenstrual Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472 VII. Acute Glomerulanephritis . .... ...... .... .. .. .. ........ . 473

VIII. Acute Renal Failure ... .. . .. .... . ..... . . ....... . .. . .... 473 IX. Chronic Renal Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 X. Resistant E dema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475

D . Diuretics in the Treatment of Nonedematous Disorders. . . . . . . . . . . 479 I. Hypertension . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479

li. Toxemia of Pregnancy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 III. Hypercalcemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

Contents XXI

IV. Renal Stone Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 V. Diabetes Insipidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487

VI. Hyperkalemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488 E. Diuretic Side Effects and Adverse Reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

I. Volume Contraction ................................... 489 II. Hyponatremia .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

IJI. Hypokalemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490 IV. Hypomagnesemia . ... ........... .. . ... . . . . .. . . .. . ...... 491 V. Acid-Base Disorders ..... . .... ..... . ....... .. .......... 491

1. Metabolie Alkalosis .......... .. .. ..... .. . . ..... . .... 491 2. Metabolie Acidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492

VI. Hyperglycemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492 VII. Hyperlipidemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494

VIII . Hyperuricemia ........... .. .. . ......... ............ . .. 494 IX. Ototoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 X. Nephrotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

XI. Hyperkalemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496

Subject Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507