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Chirurgie
Universitätsklinik HomburgTransplantationschirurgie
Hauptvorlesung ChirurgieHumanmedizinischer Studiengang
Thema: Transplantationschirurgie
OA Dr. Robert M. Eisele
Chirurgie
Universitätsklinik HomburgTransplantationschirurgie
Begriffsbestimmungen
• Transplantation: Transfer von Zellen, Gewebe oder Organen
• Autotransplantation: Spender und Empfänger sind identisch (Beispiel: Transplantation von Nebenschilddrüsen)
• Isotransplantation: Transplantation zwischen genetisch identischen Spender-/Empfänger
• Allotransplantation: Transplantation zwischen genetisch unterschiedlichen Individuen der gleichen Spezies
• Xenotransplantation: Transplantation zwischen Individuen unterschiedlicherSpezies (Schwein/Rhesus Affen->Mensch)
• Lokalisation: Orthotop - normale anatomische PositionHeterotop - alternative anatomische Position
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Hirntodkonzept
Der Hirntod ist mit dem vollständigen und irrever-siblen Ausfall aller Hirnfunktionen gelichbedeutend. Er tritt ein, wenn die Sauerstoffversorgung des Hirngewebes unterbrochen ist oder die Hirndurch-blutung ganz zum Stillstand kommt, da der Druck im Hirnschädel den arteriellen Blutdruck über-schreitet, z.B. durch Schwellung des Gehirns nach einer Verletzung. Nur durch Fortführung intensiv-medizinischer Maßnahmen und der künstlichen Beatmung wird der gleichzeitige Funktionsausfall aller anderen Organe verhindert.
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• Voraussetzung erfüllt– Zweifelsfreier Nachweis einer primären oder sekundären
Hirnschädigung• Blutung, Perfusionsstörung, SHT
• Klinische Symtome– tiefe Bewusstlosigkeit (Koma)– Ausfall der Spontanatmung (Apnoe)
• paCO2-Wert > 60 mmHg und keine Spontanatmung– Ausfalls aller Hirnstammreflexe (Hirnstammareflexie)
• Nachweis der Irreversibilität– Mehrfache klinische Untersuchung oder ergänzend– EEG, AEP/SEP, Perfusionsszinti, Duplex, Angiografie
Abgestufte Diagnostik
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Dokumentierte Diagnostik
Der Hirntod wird durch zwei unabhängige Untersucher, die nicht unmittelbar mit der Transplantationsmedizin in Berührung stehen dürfen, im Abstand von 6 Stunden klinisch oder einen Untersucher plus (mindestens) einer apparativen Untersuchung festgestellt und nachvollziehbar validedokumentiert.
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Rechtslage I
• Seit 1. Dezember 1997 Transplantationsgesetz (TPG)• Regelung
– Spende, Entnahme, Vermittlung und Übertragung von Organen, die nach dem Tod oder zu Lebzeiten gespendet werden
• § 3 Absatz 1 TPG– Feststellung des Todes als Voraussetzung für die
Organentnahme vor nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen
• § 5 TPG– Feststellung durch 2 unabhängige Ärzte
• Weder an Entnahme, noch an Verteilung beteiligt, noch weisungsgebunden
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• Erweiterte Zustimmungsregelung:
• §3 1.1 Die Organentnahme ist nur zulässig, wenn der Organspender in die Entnahme eingewilligt hatte
• §3 2.1 Die Entnahme ist unzulässig, wenn die Person der Organentnahme widersprochen hatte
• §4 Organentnahme ist zulässig, wenn ein Arzt den Angehörigen über die Organentnahme unterrichtet und dieser ihr zugestimmt hat
Rechtslage II
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Wer wird Organspender in Europa?
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Spendermangel
1. Die Spender werden immer älter.2. Es werden jährlich weniger Organe
transplantiert, als Empfänger auf die Warteliste gelangen
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Aktive Willenserklärung
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Deutsche Stiftung Organtrans-plantation: Koordination der Organspende
EUROTRANSPLANT Foundation:Allokation
Organisation der Transplantation
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Organallokation IDeutsche Stiftung für Organtransplantation (DSO)
EurotransplantFoundation
in Leyden, Holland
Transplantations-hospital
(24 in Deutschland)
Spenderkrankenhaus
(>1000)
1
24
3
Empfänger von der lokalen Warteliste
Database with all recipients
4
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Organallokation II
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Stand der Transplantationsmedizin
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Transplantation geschichtlich
1963: Erste Versuche der Lebertransplantation
-1. verblutet während der Tansplantation
-2. überlebte 22 Tage
-3. überlebte 7.5 Tage
Isotransplantation
Isotransplantation
Allotransplantation
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Nierentransplantation
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Entwicklung der Nierentransplantation
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Einflußfaktoren auf den Erfolg
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Rationale der NierentransplantationNierentransplantierte
Patienten haben einen signifikanten
Überlebensvorteil gegenüber
Dauerdialysepatienten
Der Überlebensvorteil bleibt auch nach Transplantation von Organen mit vermeint-lich schlechten Einflußfaktoren bestehen
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Überlebensvorteil nierentransplantierter Pat.
20
11
6
0
5
10
15
20
25
dialysis waiting list NTXdeat
hca
ses/
100
patie
ntye
ars
n=2.312n=44.916 n=1.091
Ein- und Zehnjahresüberleben von Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz:
Jahre CAPD HD NTx
1 75% 75% >90%
10 5% 5% >25%
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Pankreas-/Nierentransplantation
• Wiedergewinn an Lebenszeit• Verbesserung der Lebensqualität durch:
DialysefreiheitInsulinfreiheit
• ABER: Große Operation für ein gutartiges Geschehen
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Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus: Welches Verfahren ist das beste?
• Nierentransplantation Leichenspende DM-CADLebendspende DM-LD
• Simultane Pankreas-Nierentransplantation SPK
• Isolierte Pankreastransplantation PTA
• Pankreas- nach Nierentransplantation PAK
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Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus: Welches Verfahren ist das beste?
* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx
Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129
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Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus: Welches Verfahren ist das beste?
* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx
Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129
SPK: n=335DM cad: n=147DM live: n=1601° renal: n=492 (andere Diagnosen ohne DM)Alle Gruppen: age-rangematched (21-40 Jahre)
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Diabetes mellitus Typ I: Kalkulierte Lebenserwartung
2123
13
0
5
10
15
20
25
NTX (postmortal) NTX(livingdonation)
PTX/NTX
Lebe
nser
war
tung
in J
ahre
n
Ojo, Transplantation 71 (2001) 82
n=671 n=4.718n=4.1276
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Pankreas-/Nieren-TransplantationTechnik I: Arterielle Rekonstruktion mit Y-Gefäßtransplantat aus Spenderbeckenarterien
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Pankreas-/Nieren-Transplantation
Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats
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Pankreas-/Nieren-Transplantation
Gruessner AC, Clin Transplant 2005
Rechts: Patienten- und Transplantatüberleben
(Europa 2000 bis 2004)
Unten: Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats im Vergleich
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Pankreas-/Nieren-Transplantation
Gruessner AC, Clin Transplant 2005
Transplantationen weltweit
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Pankreas-/Nieren-Transplantation
Gruessner AC, Clin Transplant 2005
Transplantationen deutschland-(unten) und europaweit (rechts)
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Leberzelltransplantation
• Applikation/Zelltransplantation planbar(Kryokonservierung)
• Weniger invasiv als eine Operation• Preiswert
• Ggf. ex vivo Gen- Therapie• Patient hat noch seine eigene Leber (Erholung nach
akutem Leberversagen, Langzeit-Immunsuppression obsolet)
Isolation von humanen HepatocytenVon abgelehnten Leberspendern
Applikation der Zellsuspension
• Begrenzte Anzahl an Zellquellen(abgelehnte Spenderlebern, fetale Stammzellen)
• Begrenzte Zellzahl oder nur hepatozytenartige Zellen
• Begrenzte Funktion von hepatozytenartigenZellen
Pros Cons
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Lebertransplantation
Prognoseverbessernd bei fortgeschrit-
tenen Lebererkrankungen im Endstadi-
um; nach 5 Jahren sollen noch 70% aller
Patienten am Leben sein.
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Indikationen zur LebertransplantationSog. end-stage liver disease durch • Ethylismus• Virushepatitis (chron.-aggr. Hepatitis B bzw. C)• Autoimmunhepatitis (Typen I und II)• Primär/sekundär biliäre Zirrhose• Primär sklerosierende Cholangitis• Nicht-alkoholisch (chron. NASH?)• Kryptogen
Seltene Ursachen:Fulminantes Leberversagen (toxisch, viral, PNF), Budd-Chiari-Syndrom, α1-Antitrypsin-Mangel,M. Wilson, Oxalose, Cholangiozelluläres Karzinom
Hepatozelluläres Karzinom
Bei Kindern:
Gallengangsatresie (Ala-gille-Syndrom, M. Byler)
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Kontraindikationen
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Lebertransplantation: Allokation
…the sickest first….
• Organzuteilung erfolgt je nach ABO-
Blutgruppenkompatibilität und
Größen-/Gewichtsverhältnis
• HLA ist nicht ausschlaggebend!
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Lebertransplantation: Allokation
…the sickest first….
• Organzuteilung erfolgt je nach ABO-
Blutgruppenkompatibilität und
Größen-/Gewichtsverhältnis
• HLA ist nicht ausschlaggebend!
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Lebertransplantation: Allokation
• Organzuteilung erfolgt je nach
Dringlichkeit (sog. MELD score)
• Wartelistenzeit ist nicht
ausschlaggebend!
• Aber: Standardausnahmen
…the sickest first….
• Organzuteilung erfolgt je nach ABO-
Blutgruppenkompatibilität und
Größen-/Gewichtsverhältnis
• HLA ist nicht ausschlaggebend!
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Hepatozelluläres Karzinom innerhalb der MILAN-KriterienNicht metastasierendes HepatoblastomNeuroendokrine NeoplasieAdulte polyzystische Degeneration der LeberPrimäre Oxalurie Typ 1Persistierende Leberdysfunktion nach LTxZystische FibroseFamiliäre Amyloidotische Polyneuropathie (FAP)Hepatopulmonales SyndromPortopulmonale HypertensionHarnstoffzyklusdefekteMorbus OslerHepatisches HaemangioendotheliomBiläre SepsisPrimär sklerosierende Cholangitis (PSC)Cholangiokarzinom
Lebertransplantation: Sog. ‘standard exception MELD‘
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Technik: Ersatz der V. cava inf.
Abb. aus Netter‘s Anatomieatlas
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Empfängerhepatektomie
Sog. „Mercedesstern“-Inzision (li.) und Klemmen der suprahepatischen V. cava inf. (re.)
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Implantation des Transplantats
Fortlaufende Anastomosen der supra- (li.) und infrahepatischen (re.) V. cava inf.
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Reperfusion und GallengangsanastomoseSitus nach Reperfusion (li.) und Seit-zu-seit-
Choledochocholedochostomie (re.)
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Anastomosierungsschema
1 Gallengang
2 Pfortader
3 Leberarterie
4 Truncus coeliacus
5 Milzarterie
6 A. gastroduodenalis
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Komplikationen nach Transplantation• Technische Komplikationen
– Arterienverschluß, -stenose, Blutung– Beeinträchtigungen des venösen Abflusses
– Pfortaderstenosen, -abknickungen
– Gallengangsstenosen, -leckagen
• Rezidiv der Grunderkrankung– Autoimmun vermittelte Krankheitsbilder– Ethylismus!
– Tumor
– Virushepatitis (B und C)
• Immunologisch vermittelte Komplikationen– Akute zelluläre Rejektion
– Chronische/humorale Rejektion– Infektkomplikationen (opportunist. Infektionen)
– Spätfolgen der Immunsuppression (Maligne Tumore)
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Lebertransplantation: Ergebnisse
Langzeitdaten aus Europa (rechts) und der Charité, Berlin (unten)
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Dünndarm- und Multiviszeraltransplantation
Motility9%
Desmoid10%
Misc5%
Retransplant5%Other Tumor
7%Gardner's/Familial Polyposis
3%
Ischemia22%
Crohn's Disease13%
Trauma12%Volvulus
7%
Short GutOther
7%
Other2%
Microvillus Inclusion
6%
Re-Tx7%
Pseudo-Obstruction
9%
Malabsorption Other
4%
Tumor1%
Motility - Other
2%Aganglionosis/Hirshsprung's
7%
Volvulus18%
Gastroschisis21%
Necrotizing Enterocolitis
12%
Intestinal Atresia7%
Short Gut Other
4%
Indikationen zur Dünndarmtransplantation bei Kindern (unten) und Erwachsenen (rechts)
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Immunogenität
Leber
Niere
Herz
Lunge
Dünndarm
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020406080
100120140160180
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
*
Stand der Dünndarmtransplantation
Mit der Expansion des Berliner Zentrums (Charité) ist wieder eine aktive Warteliste in Deutschland
entstanden (seit 2007)
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Ergebnisse der Dünndarmtransplantation(national und Einzelzentrum)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8
Jahre
Transplantate
Patienten
Dünndarm
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andere
CMVCMVPTLDPTLD
OKT3OKT3OperationOperation
K/RK/R --SchadenSchadenAbstoAbstoßßungung
Mittlere bis schwere Abstoßung: Letalität > 50%
Kalte Ischämiezeit > 9h: Letalität signifikant ↑
Operationsdauer+Splenektomie: Letalität signifikant ↑
PTLD: Letalität > 30%
Risikofaktoren für das Überleben
Pittsburgh (n=130)
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Dünndarmtransplantation: Spenderoperation
Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin
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Dünndarmtransplantation: Empfängeroperation
Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin
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Multiviszeraltransplantation: EmpfängeroperationSitus vor der Implantation
(nebenstehend)
Cavaanasto-mosierung
(unten)
Arterienanastomose(oben und links)
Alle Abb. mit freundlicher Ge-nehmigung von Herrn OA PD Dr. A.Pascher, Charité, Berlin
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Immunsuppression: Historische Entwicklung
• ALG/Steroide/Aza vor 1980
• Cyclosporin A 1980-1990
• Tacrolimus ab 1990
• MMF, Rapamycin, ab 1995
IL-2R-AB, FTY,
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Transplantationsimmunologische Grundlagen
Im wesentlichen stehen vier verschiedene Mechanismen zur Verfügung:
1. Corticosteroide
2. Calcineurininhibitoren
3. Proliferationshemmer4. Antikörper
Die akute zelluläre Rejektion wird T-Zell-vermittelt; die T-Zell-Aktivierung beruht ganz wesentlich auf einer Interleukin 2- (Il-2-) Expression.
Lindenfeld J et al.Circulation . 2004;110:3734-3740
Copyright © American Heart Association, Inc.
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Immunsuppression: Generelle PrinzipienSteroidbolustherapie
Akute Rejektion
Induktion
Dauer-therapie
Proliferationshemmer
Calcineurininhibitor
Corticosteroide
Immun-aktivität
Anti-körper