Hücre Ölüm Mekanizmaları

Rasime Kalkan, PhD.

• Programlı hücre ölümü hücre bölünmesi dengesi ve idamesi, doku organ ve vücut büyüklüğünün dengesinde önemli rol oynamaktadır.

Programlı hücre ölümü :• Hücresel içerik parçalanmaz • Hücre ölümü inflamasyonsuz bir şekildegerçekleşirPatojenik hücre ölümü: tramva gibi akut lezyonlar

sonucu oluşmaktadır• hücre ve organeller şişerek parçalanmakta ve bu

süreç nekroz olarak adlandırılmaktadır. • Lizozomal enzimler serbest kalmakta ve nekrotik hücre ölümü komşuhücrelere zarar vermektedir.

• çevreleyen dokularda inflamasyon reaksiyonu tetiklenmektedir

• Makrofajların aktivite ve sekresyonu ile bağışıklık sisteminin hücreleri komşu dokularında hasarlanmasına neden olmaktadır.

Gelişim sırasında programlı hücre ölümü.

A: gelişen uzuvlardaki hücrelerin elimine edilmesi

B: lumina oluşturulması C: erkeklerde mullerian kanalın

eliminasyonu (kadınlarda uterusve ovidükt oluşturmaktadır) Zıt olarak wolffian kanal ( erkeklerde epididimis, vazdeferans ve seminal vezikillerioluşturmaktadır) kadınlarda elimine edilmektedir

D: gelişen kurbağanın kuyruğunun kaybolması

E: self reaktif lenfositlerin kaybolması

F: kimyasal veya radyosyanamaruz kalmış hücrelerin transformasyonu

G: aşırı üretilmiş hücrelerin elimine edilmesi

(Adapted from Jacobson et al. Cell, 1997;88:347–354).

• Gelişim sırasında programlı hücre ölümü istenmeyen hücreleri yok etmektedir..

** Embriyonik gelişim sırasında perdeli el ve ayaklar

• Programlı hücre ölümü anormal, yanlış gelişmiş, fonksiyonel olmayan ve potansiyel olarak tehlikeli hücrelerin öldürülmesini sağlayan kalite kontrolü sağlayan süreçtir.

Örneğin: vertebrate adaptive immun system

T ve B lymphocytleri

Programlı hücre ölümünün farklı formları

Polyribosomes (arrowhead),mitochondria (arrow)autophagic vacuoles (double arrows)

apoptotic hücrenormal hücre Autophagic hücre ölümü

Programlı hücre ölümünün farklı formları• A: nekroz, apoptoz ve otofajik hücre ölümlerine

ilişkin şematik morfolojik değişikliklerin gösterimi. • Nekrotik hücre ölümünde apoptotik hücreler apoptotik

veziküller içerisinde paketlenmekte, inflamasyon tetiklenmektedir..

• Otofajik hücre ölümü sitoplazmik vezüllerin görüntülenmesi ile karakterizedir. Otofajik vezikülleri lizozomlar tarafından parçalanmaktadır. Ek: Lizozom tarafından otofajik vezikülün fizyonu otolizozom adı verilen yapının oluşmasına neden olmakta ve hücre otofajiyle parçalanmaktadır.

• B: normal hücre• C: apoptotic hücre• D:otofajik hücre ölümü

From Bursch, et al. J Cell Sci 2000;113:1189– 198, by permission

Figure legend

Apoptoz : bitki ve ağaçlardaki mevsimsel yaprak dökümü

• Apoptoz ile ölen hücrelerde morfolojiik değişiklikler olmaktadır.

Kısalıp kondanse olmaktadırHücre iskeleti yıkılmaktadırNuclear zar gizlenmektedirNuclear chromatin kondanse olup fragmentlere

parçalanmaktadırHücre yüzeyinde kaparcıklar oluşmaktadır Apoptotik bodies oluşmaktadırkaparcıklar oluşmaktadır Fagosit sinyaller

Apoptoz

• Nötrofiller sürekli olarak büyük sayılarda üretilmektedir fakat büyük çoğunluğu fonksiyonel olamadan birkaç gün içerisinde apoptaza uğramaktadır

a) Apoptotik lenfosit b) Apoptotik lenfosit(kesikli oklar) ve apoptotik nötrofil

c) Dört apoptotik nötrofil.

Apoptotik hücreler biyokimyasal olarak tanımlanabilmektedir

• Apoptoz Sırasında:

**Endonukleaz kromozomal DNA’yı farklı boyutlarda kesmektedir

**apoptotik nukleus TUNEK metodu ile görüntülenebilmektedir

Apoptozun nedenleri

• Fizyolojik

• Patolojik

Fizyolojik Apoptoz• Embriyogenez ve fetal gelişim.

• Hormon bağımlı organların eski haline dönmesi• Kastarasyon sonrası prostat epitelinin değişmesi

• Süt kesimi sonrası regresyon

• Prolifere hücrelerde hücre kaybı.• Immature lenfositler

• GI kanaldaki epitel hücreler

• Self-reaktif lenfositlerin elimine edilmesi.

• Görevlerini yapmış hücrelerin ölümüNötrofil ve lenfositler

Patolojik Apoptoz

• Radyasyon yada DNA hasarına bağlı apoptoz.

• Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi sonucu ER stresi ki apoptoz ile sonuçlanmaktadı.

• HIV veya adenovirüs gibi viral enfeksiyonlar sonucu apoptozun indüklenmesi

• Kapalı kanal obstriksüyonu sonrası organ atrofisi

Otofajik Hücre ölümü, Tip 2 hücre ölümü

• Artmış lizozomal aktivite ile ilişkili olarak çok sayıda sitoplazmik vakuollerin görüntülenmesi.

• Otolizozom (ölmüş hücresel bilesenler otolizozomda parçalanmaktadır)

• Fagositozdan bağımsızdır.

• atofaji, “to eat oneself”

Tip 3 hücre ölümü

• intracellular organellerin şişmesi ve sitoplazma içerisinde lizozomal bağımsız olarak “boş alanların oluşması nekroz ile benzerlik göstermektedir.

• Kromatin kondansasyonu olmamaktadır

• apoptoz ve otofajik hücre ölümünden farklı olarak, Tip 3 hücre ölümünde (veya lizozomal olmayan hücre ölümü) patolojik olmayan durumlarda görülmemektedir.

Hücre Ölümünün Sonuçları

Nekroz

• Fonksiyonel dokuların kaybı

• Geçici veya kalıcı organ fonksiyon kaybı

Apoptoz

• Hasarlı veya istenmeyen hüvcrenin çıkarılması

Nekroz ve Apoptoz• İlerleyici bir şekilde

hücre yapısının bozulması

• Genellikle akut enflamatuar hücre yanıtı ortaya çıkmaktadır (nötrofiller gözlenmektedir).

• Geniş bir komşu alanı da etkilemektedir

• intracellular çevre kontrtol kaybı

• Hücre ve organeller şişmektedir

• Hücre ölüm yolağı sıkıcadüzenlenmiş bir intiharprogramı ile kontrol edilmektedir

• DNA fragmentasyonu

• Nukleus fragmentasyonu

• Kabarcıklar oluşmakta ve apoptotik vezükller serbest kalmaktadır

• Nötrofil gözlenmez

• Genellikle dağınık olarak tek tek hücreleri etkilemektedir

• Hücre içi ortamın kontrolümuhafaza edilmektedir.

Genel ÖzelliklerNEKROZ APOPTOZ

• DNA enzimler ile kesilecek olursa rastgele büyüklükte fragmentler oluşacaktır (jel de smear)

• DNA enzimler ile kesilecek olursa200 base pair büyüklükte fragmentler (ladder pattern in gels)

Apoptoz Hücre içi Genetik Program tarafından düzenlenmektedir

KASPAZLAR

• cysteine proteaz

• Apoptotik olayların başlatılması

• precursor-procaspase olarak hücrede sentezlenmektedir

• Apoptotik uyaran Aktivasyon Substrate Kesim Enzimi

Apoptozda Kaspazların Rolü

• Hücre çevre ile teması kesmektedir• Hücre iskeleti yeniden organize olmaktadır• DNA replikasyonu ve tamiri durdurulmaktadır• DNA yıkımı• nuclear yapı yıkılmaktadır • Fagositozu indükleyici sinyaller

gönderilmektedir• Hücre apoptotik vezüllere parçalanmaktadır

Executioner kaspazlar aktive oldu mu hedefleri olan proteoliz aktive edilmektedir :

1) DNAse İnhibitörü-DNA fragmentasyonu

sağlamaktadır

2)Nuclear Lamins-Nukleus fragmentasyonunu

sağlamaktadır

3)Diğer hücre iskeleti ilişkili proteinler- hücre iskleri be hücre fragmentasyonunu sağlamaktadır

Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın Aplifikasyonu

• Apoptozu regüle eden kaspazlar: *** initiator kaspazlar(procaspase- 2, -8, -9, and -10)

*** effector kaspazlar(procaspase-3, -6, and -7)

*** inflammatory kaspazlar (Caspase-1, -4, and -5)

Initiator Kaspazlar : Uzun N-terminal domainEfektör kaspazları etkilemektedirler

EffectorKaspazlar:Kısa veya N-terminal domain yokHücre ölümü başlatılmaktadır

Initiator Kaspaz Aktivasyonu

• Initiator kaspazlar internal (DNA hasar9) veya eksternal (ligand bağlanması)sinyaller tarafından aktifleştirilmektedirler

• Eksternal: initiator kasapzın spesifik kofaktöre bağlanması ile aktifleştirilmektedir ,FADD (Fas-associated protein with death domain)

• Initiator kaspazlar (ör: kaspase-8, -9, ve -10):

Uzun prodomain ile karakterizedir,

Düşük-intrinsic– enzimatik aktivite.

Hücreye zarar veremez.

Bir kez aktive olduğunda effektor kaspazları etkilemektedirler (ör., kaspaz-3, -6, ve -7),

Executioner/Effector Kazpaz Aktivasyonu

• Effector kaspazlar diğer kaspazlar tarafından aktive edilmektedirler

• Kaspaz aktivasyonu sonucundaProteolitik kaskat aktive olmaktadır ve geri dönüşümdüz bir süreçtir.

• Executioner kazpazlar :

effector kaspazlar

çeşitli hücresel substratları parçalamaktadırlar

Normal hücresel fonksiyonlara zarar vermektedirler ve hücre ölümüne yol açmaktadırlar

Kaspaz aktivitesinin direkt sonucu olarak apoptozun morfolojik özellikleri ortaya çıkmaktadır

Hücrede kaparcıklar oluşması kaspaz bağımlı apaototik ölümün en önemli özelliğidir

executioner prokaspazlar: prokaspazlar aktive olduğu zaman alt yolaktaki executioner prokaspazları aktive etmektedirler

Apoptoz sırasında Kaspaz Aktivasyon Yolakları

Intrinsik Yolak – Mitokondri aracılıklıMemeli hücrelerindeki major yolak!– Outer Mitochondrial Membrane Permeabilization (MOMP)– Mitokondroden sitozole Sitokrom C salınımı– Apoptosome Oluşumu- Initiator Kaspazların aktivasyonu– Effector kaspazların aktivasyonu – Trofik faktörler veya DNA hasarına yanıtta aktive olmaktadır

Extrinsik Yolak- Ölüm reseptörleri– Ligand Ölüm reseptörlerine bağlanmaktadır– Adaptor Proteilerle ilişkilidir – Initiator Caspase gereklidir ve aktivasyon gerçekleşmektedir– Effector kaspazların aktivasyonu – Doku hemeostazı ve immun sistemde önemli rolleri bulunmaktadır

Ekstrinsik and intrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu

• Ekstrinsik ve İntrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu

• extrinsic veya ölüm reseptörü yolağı (solda) FasL in reseptörü olan Fas a bağlanması ile aktive olmaktadır.Bunu Fas ilişkili proteinin ölüm domainine bağlanmas (FADD) izlemektedir.

• DISC (death-inducing signaling complex ) oluşması prokaspaz 8 i aktive etmektedir ki daha sonra ise kaspaz 8 aktive olacaktır..

• Mitokondriyal yolak (sağda) Bu yolak mitokondriden sitokrom C salınmasını içermektedir.

• Sitoplazmada sitokrom C ,Apaf1 ve prokaspaz 9 un bir kompleks oluşturmasını indüklemektedir.

• Apoptozom!!!• Sitokrom C ye ek olarak Smac/Diablo gibi proapoptotik

proteinler de serbest bırakılmaktadır. • Smac/ Diablo apoptoz inhibitorlerini engelleyerek hücre

ölümünün gerçekleşmesini sağlamaktadırlar.Figure legend

Ekstrinsik Yolak

Extrinsic Yolak

Ölüm Ligand

Ölüm Reseptorleri

Kaspazlar

Hücre Ölümü

Ekstrinsik Yolak

• Ekstrinsik yolak hücre yüzeyine eksternal ligandın ölüm reseptörlerine bağlanması ile aktifleşmektedir.

• Ölüm receptorleri: p75NTR, tumor necrosis factor receptor- 1 (TNF-R1) ,Fas ligand receptor, Fas

• Aktive olmuş reseptör, Fas-associated protein with death domain [FADD]), aracılığı ile adaptör protein ile prokaspaz 8 için gerekmektedir.

• Reseptor-adaptor prokaspaz- 8 protein kompleksi ölümü indükleyen sinyal kompleksi-death-inducingsignaling complex (DISC) olarak adlandırılmaktadır.

Ligand- bağımlı hücre ölümü

“The death receptors”

Ligand-induced trimerization

Death Domains

Death Effectors

Induced proximity of Caspase 8

Activation of Caspase 8

FasL

Trail

TNF

Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır

Figure legend

• Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive olmaktadır .

• Katil lenfositlerin yüzesindeki Fas ligand hedef hücredeki Fas ölüm reseptörlerini aktive etmektedir.homotrimer oluşumu .

• Fas ın sitozolik kuyruğu adaptor protein FADD için gerekmektedir

• FADD proteini initiator prokaspazları (procaspase-8, procaspase-10 veya her ikisi) etkilemekte v e prokaspazlar ölümü indükleyici sinyal kompleksini -death-indusing signaling complex (DISC)oluşturmaktadırlar.

• Aktifleşmiş prokaspazlar kaspazları aktive etmektedirler.

• Aktifleşmiş kaspaz 8 ve kaspaz-10 executioner prokaspazları aktifleştirmekte ve apoptoz başlatılmaktadır

Intrinsik yolak

Intrinsik yolak

Mitokondri

Sitokrom C

Apoptosome kompleksi

Kaspazlar

Hücre ölümü

Intrinsik yolak• Sitozelde prokaspaz aktivasyonu ile

başlamaktadır• Mitokondri bu hücre ölümü tiğinde önemli rol

oynamaktadır, aynı zamanda bu yolağa mitokondri yolağı da denilmektedir.

• Birçok ölüm uyaranına mitokondriden sitozole sitokrom c salınarak yanıt verilmektedir.

• cytochrome-c Apaf-1’ bağlanmaktadır. • ATP’nin Apaf1 ile bağlanması konfirmasyon

değişikliğine neden olmaktadır oligomerization.

Apoptozom: ytochrome c, Apaf-1, caspase-9, ve ATP den oluşan kompleks

Apoptozun intrinsik yolağı

a caspase recruitment domain (CARD)

Apoptosome: high molecular- weight complex of cytochrome c, Apaf-1, caspase-9, and ATP

• Apoptozun Intrinsik yolağı

• A- Sitokrom C nin mitokondriden salınarak Apaf1 i aktive etmesinin şematik gösterimi.

• dADP’nin dATP ile değişmesi Apaf1 ve sitokrom c nin kompleksini indüklemekte ve heptamerik apoptozom oluşmasını sağlamaktadır. Daha sonra bu caspase recruitment domain (CARD) için gerekmektedir

• Prokaspaz 9 apoptozom ile aktive olmaktadır be daha sonra alt yolaklardaki executioner procaspases aktivasyonunu sağlamaktadır

B- Apoptozomun 3 boyutlu gösterimi

D. Aceham et al., Mol. Cell 9:423-432,2002. With permission from Elsevier

Figure Legend

Apoptozun lntrinsik Yolağı Mitokondri ile bağlantılıdır

Hasara yanıt / stres / DNA hasarı/ oksijen yokluğu/ besin / extracellular sağ kalım sinyalleri

apoptoz programını aktifleştirmektedir

• Aktifleşen intrinsik apoptoz yolağı mitokondrial proteinlerin salınması

Radyasyon, UV •Hücre içi ROT artışı •ATP/ADP ve NADPH’ın azalması •Hipoksi •Ca iyon artışı •Büyüme faktör eksikliği •Antikanser ilaçları •DNA hasarı

• sitokrom c, kritik proteindir mitokondriyal yolak için

• sitokrom c sitozole serbest bırakılması ile prokaspaz aktive edici adaptor protein Apafl(apoptotic protease activating factor-l)bağlanmaktadır Apaf1 im tekerlek bezeri heptamer şeklinde oligomeriz olmasına be apoptozom oluşturmasına neden olmaktadır

• Apaf1 initiator prokaspazları etkilemekte be prokaspazlar aktive olmaktadır.

• Aktifleşmiş kaspaz 9 alt yolaklardaki executioner prokaspazlarıaktifleştirerek apoptozu indüklemektedir.

Pro-apoptoticBax, Bad, Bid, Bcl-Xs

antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl

Bcl2 Proteinleri İntrinksik Apoptoz Yolağını düzenlemektedir

• Hücrelerin ihtiyaç duyduğu zaman kendilerini öldürmesini kontrol etmek için düzenlenmiştir

• En önemli intracelüler protein Bcl2ailesidir.

Bcl 2 ailesi üyeleri proteinleri sitokrom c ve diğer apoptotik faktörler Smac/Diablonun serbest bırakılması sırasında görevli kritik apoptoz düzenleyici görevi görmektedirler

• Memeli Bcl2 proteinleri intrinsik yolağı sitokrom c ninsalınmasını kontrol ederek düzenlemektedirler

• Memeki hücresinin yaşayıp ölmesi 2 fonksiyonel Bcl2 sınıfıtarafından düzenlenmektedir.

• pro-apoptotic Bcl2

• anti-apoptotic Bcl2

Bcl-2 family

Pro-apoptoticBax, Bad, Bid, Bcl-Xs

antiapoptotic Bcl-2, Bcl-Xl

• pro-apoptotic Bcl2 : apoptozu uyarır

• İki formu bulunmaktadır : BH3 domaini olmayan multidomain üyeleri (Group II family), sadece BH3 domain bulunan (Group III family)

• Ölüm sinyaline yanıt sırasında proapoptotik Bcl2 ailesi proteinlermitokondriye taşınmakta ve konformasyonel değişiklik meydanagelmekte böylelikle sitokrom c serbest bırakılmaktadır

•anti-apoptotic Bcl2 : apoptozu inhibe etmektedir

•Bcl2 itself ve Bcl-XL

Bcl-2 ailesi proteinleri.

• Fonksiyonel ve yapısal kriterlere göre Bcl2 ailesi 3 gruba ayrılmaktadır

• Group I : antiapoptotic ve 4 BH domains (BH1-4) mevcut.

• Group II Bcl-2 proteinleri: proapoptotic ve N-terminal BH4 domain yoktur

• Group III: proapoptotic ve sadece BH3 domaini mevcut

• Bak ve Bax dan en az bir tanesi intrinsik yolağın düzenlenmesi için gerekmektedir

• Bak veya Bax dan birinin olmaması apoptotik uyarana yanıtta apaptozun başlanmasında başarısızlıklara neden olmaktadır

• BH-3 protienleriBCL2 ailesinin enbüyük altsınıfıdır

• Hücre apaptotikuyarana yanıtiçin üretipaktive edebilirve antiapoptotikBcl2 proteinleriinhibe edilerekapoptozbaşlatılabilmektedir

Extracellular Sağkalım Faktörleri Apoptozu çeşitli yollardan inhibe

etmektedir• Sinir hücreleri

• Sınırlı sayıda sağkalım faktörü tarafından sinir hücreleri desteklenmektedir

• Yetersi sağ kalım faktörü olmaması apoptozu indüklemektedir.

Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir -I

• Bazı sağkalım faktörleri apoptozu antiapoptotik Bcl2 veya Bcl-XL proteinlerini transkribe ederek engellemektedir

• serine/threonin protein kinase Akt aktivasyonu, proapoptotik Bad proteinini fosforilleyip inaktive etmektedir.

• Fosforillenmemiş Bad

Apoptozu uyarmaktadır• fosforillenmiş Bad

apoptozu baskılamaktadır

Ekstraselüler sağ kalım faktörleri apoptozu inhibe etmektedir - II

Intrinsic yolak (hasar):

Mitokondri

Sitokrom c salınımı

Pro-caspase 9

Pro-execution caspase (3)

Hücresel proteinler, nukleaz aktivasyonu vs.

Ölüm

BAX

BAK

BOK

BCL-Xs

BAD

BID

B IK

BIM

NIP3

BNIP3

BCL-2

BCL-XL

BCL-W

MCL1

BFL1

DIVA

NR-13

Several

viral

proteins

Apoptoz: Yolaklar

Ölüm Ligands

Effector Caspase

3

Ölüm Receptors

Initiator Caspase

8

PHÖ

DNA hasarı & p53

Mitokondri/Sitokrom C

Initiator Caspase

9

“ExtrinsicYolak”

“Intrinsic Yolak”

p53

Apoptosis events

Initiator caspases 6, 8, 9,12

Activators of initiator enzymes

Apoptotic signals

Execution caspases 2, 3, 7

APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları I

Externally driven

Internally driven

Cytochrome C

Externally driven

Activation

mitochondrion

p53

ExternalInternal

Apoptosis events

Initiator caspases 6, 8,

9,12

Activators of initiator enzymes

Apoptotic signals

Execution caspases 2, 3, 7 Inhibitors

of apoptosis

APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları II

Inhibitors

Externally driven

Internally driven

Cytochrome C

Externally driven

Survival factors

Bcl2

Inhibition

H2O2

Growth factorreceptors

casp9Bcl2

PI3KAkt

BAD

Apaf1

Cyt.CATP

Mitokondriyal Yolak

casp3

casp3

IAPs

Smac/DIABLO

AIF

Bax

Bax

p53

Fas

Casp8

Bid

Bid

Bid

DNA damage

Pollack etal., 2001

http://www.immunityageing.com/content/3/1/5/figure/F1?highres=y

‘Genetik olarak programlanmış hücre ölümünün’ genetik kontrolü

Protein ürününün hücresel lokasyonu

Mitochondrial Membrane

Nuclear Envelope

Endoplasmic Reticulum

Nucleus

Nucleus

Hücre zarı

Apoptoz Üzerindeki etisi

Engeller

Stimule eder

Wild-type Stimule eder

Mutant engeller

Stimule eder

bcl-2

myc

p53

p53*

APO-1/

FAS

Apoptoz

genleri

Hücre sağkalımını düzenleyen Sinyal Yolakları

• Sağ kalım faktörü olarak nörotrofinlerkaspazların be proaopototik moleküllerinaktivasyonunu baskılmaktadır

• Nörotrofinler ve diğer büyüme faktörleri,reseptörlerine bağlanarak tirozinrezidüellerinin dimerizasyon veotofosforilasyona neden olmaktadırlar

• Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt

• Raf/mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) yolağı

Phosphatidylinositol 3-Kinase/AktSinyal Yolağı

• PI3K hücre sağ kalımının idamesini sağlamaktadırlar (protein kinaseB).

• Akt substratı proapoptotik proteinlerdir ve Akt tarafından fosforillendikleri zaman inaktive olmaktadırlar

• Sağ kalım faktörlerinin yokluğunda, Akt inaktif olması halinde, FOXO nukleusa taşınmakta proapoptotik genlerin ekspresyonunu aktive etmektedir

• proapoptotic Bcl-2 ailesi üyesi BAD Akt tarafından fosforillenmektedir

• Fosforillenmemiş olması halinde, BAD Bcl-XL ve diğer antiapoptotikBcl-2 ailesi üyelerine mitokondride direkt bağlanarak inhibe edecektir

• Fosforillendiği zaman BAD apoptotik aktiviteği nötralize etmektedir

The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt sinyal yolağı

• Reseptör tirozin aktivasyonu (RTKs) PI3K aktivasyonunu direkt veya adaptör proteinler aracılığı ile yapmaktadır (örneğin insulin receptor substrate-1 [IRS]).

• PI3K : PI(4,5)P2’nın PI(3,4,5)P3, fosforillenmesini katalizlemektedir

• Akt aktive olduğu zaman proapoptotik genleri inaktive etmektedir GSK-3β, FOXO, ve BAD gibi

• Akt IκB kinase kinase (IKK) ve antiapoptotik protein , CREB fosforillemekte ve aktifleştirmektedir. IKK fosforilllenmesi sonucunda nuclear factor-kappa B (NF-κB) aktive olmaktadır.

Figure Legend

Raf/MEK/ERK Sinyal Yolağı

• Raf/MEK/ERK yolağı bir mitogen-activated protein kinase (MAPK) sinyal yoağıdır ve hücre proliferasynunda çok önemlidir.

• Birçok hücrenin sağ kalmasında oldukça önemlidir.

Raf/Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK)/Extracellular Signal–Regulated Kinase (ERK) yolağı .

• GTPase Ras aktivasyonu reseptör tirozin kinazlar tarafından uyarılmasının ardından olmaktadır.

• Ras , Raf’ı aktive etmekte, MEK aktifleşmekte ve ardından ERK aktifleşmektedir.

• ERK aktivastonu prokaspaz 9 fosforilasyonunu inhibe etmektedir.

• ERK aynı zamanda BAD fosforillemektedir

• ERK aktivasyonu, CREB aktivasyonuna neden olmaktadır ( antiapoptotik)

Figure Legend

APOPTOZ ve Hastalıklar ile ilişkisi

• Apoptozdan etkilenen hastalık grubu ikiye ayrılmaktadır

Apoptozun gerçekleşmemesi ve sonucunda da abnormal bir şekilde yaşamaya devam eden hücrelerin oluşması

Apoptozun prematüre olarak gerçekleşmesi sonucunda artmış istenilmeyen hücre ölümü gerçekleşmektedir

Aşırı veya yetersisz apoptoz hastalıkları tettiklemektedir

• Kalp krizi ve felç (necroz)

• B cell lymphoma (Bcl2 translokasyonları)

• Mutant p53; apoptozun olmaması veya hücre siklusunun durmaması

ATM/p53 Signaling Pathway