hematolojİ konsÜltasyonu bÖlÜm 1œltasyon-hematoloj...tİrk pediatrik hematoloji dernei 345...

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği 345

BÖLÜ

M 1

ÖZETDiğer enfeksiyon hastalıklarında olduğu gibi, virüs hastalıklarında, birçok kan hastalığı bulgusu görülebilir. Sitopeniler, lenfositoz, atipik lenfositler, lupus antikoagülanları, von Willebrand faktör yükselmesi, protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı anormallikleri, hemofagositoz bu bulgular arasındadır. Bu yazıda viral enfeksiyonların hematolojik bulguları fizyopatolojisi ve önemli klinik bulguları ile birlikte anlatılmaktadır.

GİRİŞVirüs hastalıkları, diğer enfeksiyon hastalıkları gibi birçok kan hastalığı bulgusu verebilir. Sitopeniler (anemi, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni), lenfositoz, atipik lenfositler, lupus antikoagülanları, von Willebrand faktör yükselmesi, protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT) anormallikleri, hemofagositoz bu bulguların ana başlıklarıdır. Hematolojik bulguya yol açan virüs enfeksiyonlarından; Kırım Kongo kanamalı ateşi, Ebola, Ebstein Barr virüs (EBV), sitomegalovirus (CMV), parvovirüs ilk sırada sayılması gerekenlerdendir. Sonra kızamık, kızamıkçık, su çiçeği, enfeksiyöz hepatit etkenleri sayılabilir (1). Anemi yanında nötropeni ve lenfositoz viral hastalıklarda dikkati çeken bulgulardandır. Nötropeniye yol açabilen enfeksiyonlardan bazıları, kızamık, suçiçeği, kızamıkçık, grip, hepatit A, B, C, influenza, sarı ateş, sandyfly ateş, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV), Kolorado kene ateşi ve Deng ateşidir. Lenfositoza yol açanlar arasında EBV, enfeksiyöz hepatit, akut enfeksiyöz lenfositoz ve CMV sayılabilir.

Enfeksiyonlardaki hematolojik bulguların yer ve mekanizma ilişkileri örnekleri:

1. Enfeksiyöz lenfositoz ve mononükleoz (Koksaki, EBV, CMV vb.),

2. Sitopeniler ve aplastik anemi (üretim baskılanması, dolaşımda yıkım, retiküloendotel sistemde yıkım) (Hepatit C virüs, Hepatit B virüs, TORCH),

3. Kök hücreden türeyen hücrelerin enfeksiyonu: Parvovirüs, HIV,

4. Hemofagositoz-makrofaj-histiosit aşırı çalışması (EBV, influenza, Kırım-Kongo kanamalı ateşi),

5. Otoimmün hemolitik anemi-immünitenin yanılması, soğuk aglutininler (EBV),

6. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu ve tüketimi: Purpura fulminans (varisella),

7. Pıhtılaşma baskılayıcı faktörlerin azalması: Protein C, S, trombomodülin sentezinin azalması (EBV),

8. Endotelit: Kırım-Kongo kanamalı ateşi, Ebola virüs.

E-posta: [email protected]

Anahtar Sözcükler

Hematoloji, konsültasyon, viral enfeksiyon

DOI: 10.4274/TurkPediatrHematolEducSer.2016.1.2.345.349

Samsun Medicalpark Hastanesi, Çocuk Hematoloji-Kemik İliği Transplantasyonu Kliniği, Samsun,

Türkiye

Dr. Davut Albayrak

SİSTEMİK VİRAL ENFEKSİYONDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği346

KONSÜLTASYON HEMATOLOJİSİ

Enfeksiyona bağlı hemofagositik lenfohistiositoz (HLH), makrofajların kontrolsüz aktifliği ve kan hücrelerini yutması ile kendini gösteren bir bağışıklık sistemi yanıtıdır. Makrofajlar bakteri ürünleri gibi dış uyaranlar yanında lenfositler tarafından salınan sitokinler ile de uyarılırlar. Uyarılan makrofajlar diğer saldıkları sitokinler ile diğer makrofajları da uyarma özellikleri sebebiyle pozitif geri besleme sistemine örnek olarak gösterilebilir. Onları dıştan kontrol eden sistem asıl olarak doğal öldürücü hücrelerdir. İnhibitor fagositik hücreler de buna katılırlar. Makrofajların, sistemik enflamatuvar yanıtın vücut tarafındaki başlatıcısı, antijen sunucu, fagositoz yapıcı ve sitokin salıcı olma özellikleri vardır. HLH’de sitokin salımı ve fagositoz özellikleri öne geçmiş görünmektedir. Viral hastalıklardan EBV, CMV gibi herpesvirüs grubu enfeksiyonlar, influenza virüsleri, Kırım Kongo kanamalı hastalığı ve echo virüs enfeksiyonları, enfeksiyonla ilişkili HLH’nin sık görüldüğü viral hastalıklardandır (2-5). EBV ilişkili HLH’de CD8+ lenfositlerin enfeksiyonu önemlidir ve EBV kopya sayısı sağlıklı kişilerdeki EBV kopyasından fazladır. BART miRNA’ların ifadesi T lenfositlerde artmıştır ve tip 2 latentlik ile uyumludur. Enfeksiyöz mononükleozda ise B lenfositlerin enfeksiyonu vardır (6). Makrofajlar, normal uyarım halinde yüzey antijenlerinin aşınması sonucu alttaki ihtiyarlık antijenleri ortaya çıkmış olan yaşlanmış kan hücrelerini lektin reseptörleri aracılığı ile yıkarlar. Böylece genç hücreler fagositozdan korunurken yaşlı hücrelerin dolaşımda parçalanarak plazmayı kirletmeleri ve hücre parçalarının böbrek ve akciğer gibi değişim ve süzme organlarına çökmeleri önlenir. Aşırı uyarılmış makrofajlar yeni üretilmiş kan hücrelerinin yanında kemik iliğindeki öncü kan hücrelerini de yutarlar ve sitopeniye yol açarlar. HLH tanısında kullanılan önemli ölçütler şunlardır: Beş günden fazla süren ateş, hepatosplenomegali, pansitopeni, trigliserid yüksekliği, ferritin yüksekliği, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz yüksekliği ve kemik iliğinde hemofagositoz. HLH’nin erken tanınması tedavi açısından önemlidir. Steroid, intravenöz immünoglobulin ve etoposid tedavileri verilir.

Parvovirüs Enfeksiyonu

Parvovirüs B19 küçük virüslerdendir. Şu hastalıklarla ilişkilidir: Beşinci hastalık, geçici eritroblastopenik anemi, aseptik artrit, hidrops fetalis, HLH. Parvovirüs P antijenine bağlanır. Öncül hücrelerden öncelikle kemik iliğindeki öncül normoblastları enfekte eder. Normoblastların olgunlaşması durur veya yavaşlar (7). Dev pronormoblastlar görülür. Enfeksiyon boyunca eritrosit üretimi azalır. Bunun sonucu olarak geçici eritroblastopenik anemi gelişir. Konjenital hemolitik anemili hastalarda yıkım hızı arttığından, eritrosit üretiminin azalması hemoglobinde hızlı düşmeye yol açar ve aplastik kriz olarak adlandırılır. İmmünitesi baskılanmış hastalarda enfeksiyon temizlenemez ve uzun süreli aplaziler olur. Parvovirüs enfeksiyonunda diğer seriler de etkilenebilir ve nötropeni, lenfopeni ve HLH görülebilir. Parvovirüs küçük virüslerdendir ve plazma ürünlerindeki virüsleri etkisizleştiren yöntemlere dirençlidir. Bu sebeple plazma ürünleri bu virüsle enfeksiyon bulaştırma riskini taşımaktadır. Viral hepatit ve EBV diğer saf eritrositer seri aplazisi yapabilen hastalıklardır.

Ebstein Barr Virüs Enfeksiyonu

EBV Herpes virüs grubundandır. Bu virüs grubu kan kök hücresinden türeyen hücrelerin hastalıkları ile ilişkisi en fazla olan virüstür. Bulaşma en çok tükürük parçaları iledir ve öpücük hastalığı olarak adlandırılmıştır. Virüs enfeksiyonları nispeten uzun sürer ve virüs iyileşmiş kişilerde bile bazı dokularda saklı ve sessiz kalır ve bağışıklığın baskılandığı dönemlerde yeniden çoğalıp hastalık yapar. Akut enfeksiyonda görülen hematolojik bulgular yanında



EBV ile enfekte hücrelerden gelişen EBV ilişkili birçok lenfoproliferatif hastalık vardır. Akut enfeksiyon döneminde atipik lenfositoz, immün trombositopenik purpura (İTP), otoimmün hemolitik anemi, agranülositoz, aplastik anemi, lenfadenopati ve splenomegali görülebilir (8-12).

Sitopeni: Otoimmün hemolitik anemi EBV enfeksiyonunun ilk iki haftasında görülür ve 1-2 ayda düzelir. En çok anti-i antikoru görülür, anti-I ve anti-N antikorları ve Donald Landsteiner antikorları bildirilmiştir. Eritroblastopeniye bağlı anemi de görülebilir. Nötropeni hafiftir ve ilk dört haftada görülür. Ağır enfeksiyonlara yol açan nötropeni bildirilmiştir.

Trombositopeni ilk dört ayda görülür ve iki ayda düzelir. Hafiftir (50-100x109/L). Fakat intrakraniyal kanama olan olgular bildirilmiştir.

Enfeksiyöz mononükleoz: Lenfositoz ve periferik kan incelemesinde atipik lenfositlerin görülmesi enfeksiyöz mononükleoz olarak adlandırılır (9). Lenfositoz vardır ve lenfosit oranı %60’ın üzerindedir. Sayımları 10-20x109/L olabilir. Reaktif atipik lenfositler, normalden büyüktür ve büyüklükleri birbirinden farklıdır. Onların sitoplazması bazofilik ve geniştir, çoğunlukla küçük vakuoller vardır; çekirdekler büyüktür ve hücre merkezinin dışına yerleşmiştir. Atipik lenfositlerin birbirinden farklı şekilleri enfeksiyöz mononükleozu, birbirine benzer blastların görüldüğü lösemiden ayırt ettirir. Enfeksiyöz mononükleoz olgularında etken %90 EBV’dir. Enfeksiyöz mononükleoz bulguları CMV, akut hepatit, kabakulak, toksoplazma, kızamık, kızamıkçık ve ilaç reaksiyonlarında da görülebilir. Sıklık sırasıyla ateş, boğaz ağrısı, kırgınlık, baş ağrısı, iştahsızlık, miyalji, titreme ve karında ağrı şikayeti vardır. Klinik bulguları lenfadenopati, farinjit, ateş, splenomegali, hepatomegali, palatum enantemi, maküler döküntü ve sarılıktır. Tonsil üzerinde membran, göz kapaklarında ödem, gibi bulgular da görülebilir. Enfeksiyon ortalama 16 gün sürer. Komplikasyonlar gelişebilir. Hematolojik komplikasyonlar %25-50 oranında gelişir. Bunlar hemolitik anemi, trombositopeni, aplastik anemi, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom, yaygın damar içi pıhtılaşması, idiopatik trombositopenik purpura gibi bulgulardır.

EBV ilişkili klinik sendromlar: Enfeksiyöz mononükleoz, kronik aktif EBV enfeksiyonu, HLH, X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık, ağızda saçlı lökoplakidir.

EBV ilişkili maligniteler: Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma, HIV ilişkili non-Hodgkin lenfoma (NHL), nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık, pyotoraks ilişkili lenfoma, T, doğal öldürücü ve T-doğal öldürücü lenfomalar, gastrik adenokarsinoma, nasofarengial karsinoma, leimyosarkoma, HIV ilişkili doğal öldürücü lösemi ve gamopatidir.

Tanı EBV viral kapsit antijeni IgG ve IgM birlikte artması ile konulur. IgM 4-8 haftada kaybolur. IgG kalıcıdır. Boğaz sürüntüsünde virüs izole edilebilir. Fakat yetişkin taşıyıcıların %10-20’si boğazlarında virüs taşıdıklarından tanı koydurucu değildir (11).

İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü Enfeksiyonu

HIV enfeksiyonu, CD 4+ hücrelerin sayısının düşmesi ile bağışıklığın çöktüğü bir hastalıktır. CD 4+ hücre sayısının düşmesi ile klinik bulgularının ağırlığı ilişkilidir. Hematolojik bulguların ortaya çıkışı da böyledir. AİDS gelişen hastalarda anemi (%70-80), trombositopeni (%40), nötropeni (%50), pıhtılaşma anomalileri ve AİDS ilişkili kanserler görülür (13,14). Trombosit ilişkili antikorlar bulunur ve İTP’ye benzerlik gösterir. Megakaryosit sayısı normal veya



artmıştır. Fakat trombosit üretimi azalmıştır. Anemi ve nötrofil düşüklüğünün gelişmesine katkıda bulunan sebepler şunlardır:

- Kemik iliğini etkileyen/tutan fırsatçı enfeksiyonlar,

- Beslenme ve B12 eksikliği,

- HIV ilaçlarının baskılaması,

- NHL kemik iliği infiltrasyonu.

Pıhtılaşma sistemi de etkilenir. Lupus antikoagülanları hastalarda sıktır (%82). aPTT uzamasına yol açar. Fakat tromboz ile ilişkili değildir. Protein S düzeyleri hastaların %73’ünde azalmıştır ve bu durum tromboz ile ilişkilidir. HIV ile enfekte inhibitörlü hemofilili hastalarda bağışıklığın düşmesi ile FVIII antikorları kaybolabilir. Trombotik trombositopenik purpura görülebilir.

Akut enfeksiyöz lenfositoz: Coxsackie virüs ilişkilidir. Orta derecede ateş, ishal ve belirgin lenfositoz ile kendini gösterir. İki-3 haftada düzelir. Lenfositlerin çoğu CD 4+ lenfositlerdir (15).

Diğer Viral Enfeksiyonlar

Konjenital TORCH enfeksiyonlarında anemi ve trombositopeni görülebilir. Kızamık enfeksiyonları sırasında hafif bir anemi ve trombositopeni izlenebilir. Grip enfeksiyonları sırasında sitopeniler saptanabilir. Grip salgınlarının artışı sebebiyle bu sitopenilerin geçici olması yanında üzerine eklenen bakteriyel enfeksiyonlara da dikkat edilmesi gerekir (16).

KAYNAKLAR1. Albayrak D. Kronik enfeksiyonlarda ve enfestasyonlarda hematolojik bulgular. Pediatride konsültasyon

hematolojisi sempozyumu Kayseri-2006.

2. Gurgey A, Secmeer G, Tavil B, Ceyhan M, Kuskonmaz B, Cengiz B, Ozen H, Kara A, Cetin M, Gumruk F. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Turkish children. Pediatr Infect Dis J 2005;24:1116-1117.

3. Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: An analysis of etiology and outcome. J Med Assoc Thai 2002;85 Suppl 2:530-541.

4. Karlsson T. Secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: Experience from the Uppsala University Hospital. Ups J Med Sci 2015;120:257-262.

5. Gur G, Cakar N, Uncu N, Ayar G, Basaran O, Taktak A, Koksoy AY, Acar B, Caycı FS. Hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to Varicella zoster infection in a child with Henoch-Schönlein purpura. Pediatr Int 2015;57:37-38.

6. Zhou C, Xie Z, Gao L, Liu C, Ai J, Zhang L, Shen K. Profiling of EBV-Encoded microRNAs in EBV-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Tohoku J Exp Med 2015;237:117-126.

7. Luo Y, Kleiboeker S, Deng X, Qiu J. Human parvovirus B19 infection causes cell cycle arrest of human erythroid progenitors at late S phase that favors viral DNA replication. J Virol 2013;87:12766-12775.

8. Kutok JL, Wang F. Spectrum of Epstein-Barr virus associated diseases. Ann Rev Pathol Mechanism Dis 2006;1:375-404.

9. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. New Eng J Med 2010,362:1993-2000.

10. González Saldaña N, Monroy Colín VA, Piña Ruiz G, Juárez Olguín H. Clinical and laboratory characteristics of infectious mononucleosis by Epstein-Barr virus in Mexican children. BMC Research Notes 2012;5:361.



11. Topp SK, Rosenfeldt V, Vestergaard H, Christiansen CB, Von Linstow ML. Clinical characteristics and laboratory findings in Danish children hospitalized with primary Epstein-Barr virus infection. Infect Dis (Lond). 2015;47:908-914.

12. Cengiz AB, Cultu-Kantaroğlu O, Seçmeer G, Ceyhan M, Kara A, Gürgey A. Infectious mononucleosis in Turkish children. Turk J Pediatr 2010;52:245-254.

13. Bhowmik A, Banerjee P. Hematological manifestation in HIV infected children. J Coll Physicians Surg Pak 2015;25:119-123.

14. Rios A. HIV-related hematological malignancies: A concise review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14 Suppl:96-103.

15. Arnez M, Cizman M, Jazbec J, Kotnik A. Acute infectious lymphocytosis caused by coxsackievirus B2. Pediatr Infect Dis J 1996;15:1127-1128.

16. Ezekowitz RAB, Stockman JA III. Hematologic Manifestations of sytemic diseases. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D and Look AT editors. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhoods. Sixth edition. WB Saunders company. 2003; p.1759-1809.


BÖLÜ

M 2

Dr. Hüsniye Neşe Yaralı

Ankara Çocuk Sağlığı Hastalıkları Hemotoloji-Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi,

Çocuk Hematoloji Kliniği, Ankara, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Enfeksiyon, enflamasyon, anemi, lökosit, trombosit


SİSTEMİK ENFEKSİYON VE ENFLAMASYONLU HASTADA

HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

ÖZET Enfeksiyon ve enflamasyonun seyri sırasında ortaya çıkan hematolojik patoloji, etkenin cinsi ve kişinin durumuna göre bazen hafif-orta şiddette bir bulgu iken, bazı enfeksiyonlarda hayatı tehdit eden, ciddi hematolojik bulgular şeklinde ortaya çıkabilir. Enfeksiyon sırasında mikroorganizmanın direkt etkisi ve kişinin buna verdiği yanıt ile kemik iliğinde hematopoezin baskılanması, immün yıkım, hemofagositoz, veya hipersplenizm gibi durumlar sitopeni nedeni olabilir. Enfeksiyon ve enflamasyon ilişkili bazı sitokinler ise kemik iliğini uyararak lökositoz veya trombositoza yol açabilirler. Yaygın damar içi pıhtılaşma, enfeksiyon ilişkili trombotik olaylar veya kanamalar da enfeksiyon seyrinde hastanın hematolojik açıdan değerlendirilmesini gerektirebilir.

GİRİŞHematopoez birçok ekzojen ve endojen faktöre karşı olduğu gibi sistemik enfeksiyonlara ve enflamasyona da son derece duyarlıdır. Enfeksiyon ve enflamasyonun seyri sırasında ortaya çıkan hematolojik olay, etkenin cinsi ve kişinin durumuna göre kimi zaman klinik bir sekele neden olmayan, hafif-orta şiddette bir bulgu iken, kimi zaman hayatı tehdit eden, ciddi hematolojik bulgular şeklinde ortaya çıkabilir (1). Enfeksiyon sırasında mikroorganizmanın direkt etkisi ve vücudun buna verdiği yanıt sonucu kemik iliğinde yapımın baskılanması, immün mekanizmaların yarattığı yıkım, hemofagositoz, hipersplenizm gibi durumlar sitopenilere yol açarken, kemik iliğinin uyarılması ile lökositoz veya trombositoz görülebilir. Yaygın damar içi pıhtılaşma, enfeksiyon ilişkili trombotik olaylar veya kanamalar da enfeksiyon seyrinde hastanın hematolojik açıdan değerlendirilmesini gerektirebilir (Tablo 1).

Enfeksiyon ve Enflamasyon Seyrinde Eritroid Seri

Çocuk hekimini en çok meşgul eden problemlerden biri enfeksiyon hastalıklarıdır. Akut viral ve bakteriyel enfeksiyon geçiren çocukların %5’inde, süt çocuklarının %33’ünde 3-4 hafta içinde düzelen hemoglobin (Hb) düşüklüğü saptanabilir. Bu oran hastanede yatan çocuklarda %78’e kadar çıkmaktadır (1). Sipahi ve ark. (2) 6 ay-12 yaş arasında, daha önce sağlıklı olup akut gastroenterit, üst solunum yolu veya idrar yolu enfeksiyonu tanısı alan 113 hasta üzerinde yaptığı çalışmada, hastaların %56’sında akut enfeksiyonun üçüncü gününde Hb


SİSTEMİK ENFEKSİYON VE ENFLAMASYONLU HASTADA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

değerlerinde 0,10-2,40 gr/dl azalma gözlemişlerdir. Aynı başlık altında toplanan “enfeksiyon anemisi”, “kronik hastalık anemisi”, “enflamasyon anemisi” (EA) enfeksiyon, enflamatuvar hastalıklar veya neoplazilere bağlı olarak gelişen bir anemi olarak karşımıza çıkar. Ciddi travma, cerrahi girişim, diabetes mellitus ve birçok akut ve kronik immün uyarının da EA’ya yol açtığı gösterilmiştir. Bu tablolarda ortaya çıkan anemiye “kritik hastalık anemisi” ismi de verilmektedir (3-5). Akut enfeksiyon ve enflamasyonda salınan interferon (IFN)γ, interlökin-1 (IL-1), IL-6 ve “high-mobility group protein box 1” gibi çeşitli pro-enflamatuvar sitokinler karaciğerden sentezlenen demir düzenleyici bir hormon olan hepsidinin aşırı sentezine neden olarak vücutta demir dengesini etkilerler (6,7). Hepsidin sentezi pro-enflamatuvar sitokinler dışında vücut demir depoları ve anemi/eritroid cevap aksına göre de düzenlenir. Hepsidin hücre içi demiri hücre dışına atan protein olan ferroportinin parçalanmasını indükleyerek hem makrofajlardan demirin salınımını ve hem de duodenal enterositlerden demirin emilimi bloke eder. Aşırı hepsidin yapımı EA’da görülen hipoferremi ve demirden kısıtlı eritropoezin ana nedenidir. Enflamasyona cevap olarak artış gösteren hepsidin enfeksiyonlarda bakteriyel büyümeyi sınırlamaya yönelik koruyucu bir mekanizma olsa da sonuçta demirin makrofajlarda bloke olması ile Hb sentezinde kullanılacak demirin dolaşımda yetersiz olması anemiye yol açar (4,8). Yapılan çalışmalarda lipopolisakkarid enjeksiyonu ile oluşturulan akut enflamasyon sırasında IL-6 artışı ile korele artan hepsidin düzeyinin hipoferremiye yol açtığı gösterilmiştir (9). EA’nın etiyolojisi multifaktöriyeldir. Hepsidin artışı ile ilişkili demirden fakir eritropoez dışında eritropoetinin anemiye cevabında bozulma ve kırmızı küre yaşam süresinde kısalma gibi faktörler de enfeksiyon ve enflamasyonda aneminin ortaya çıkmasında rol oynarlar (7,10). IFNγ’nin de makrofajları direkt olarak etkileyerek endositozu ve eritrofagositozu arttırdığı ve EA’yı farklı bir patogenezle derinleştirdiği bildirilmektedir

Tablo 1. Enfeksiyon/enflamasyon seyrinde hematolojik değişiklikler

Anemi

Kronik enfeksiyon/enflamasyon anemisi

Saf eritroid veya kemik iliği aplazisi

İmmün, nonimmün hemolitik anemi

Mikroanjiopatik hemolitik anemi

Beyaz küre değişiklikleri

Lökopeni, nötropeni, lenfopeni

Nötrofili, lenfositoz

Eozinofili, bazofili

Monositoz

Pıhtılaşma bozuklukları

Yaygın damar içi pıhtılaşma

Trombosit değişiklikleri

Trombositopeni

- Yapım azlığı

- Yıkım artışı (immün, hipersplenizm, DİC)

Trombositoz

DİC: Yaygın damar içi pıhtılaşma



(11). EA’da tipik olarak normositik veya hipokrom mikrositik anemi, düşük retikülosit sayısı, düşük serum demiri, düşük transferrin satürasyonu olmasına rağmen makrofaj içinde demirin tutulması nedeniyle total vücut demirinde artış izlenir (7). Hipokromi mikrositozdan daha belirgindir; hafif anizositoz ve poikilositoz görülebilir (12). Demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan serum ferritin düzeyi bir akut faz reaktanıdır ve C-reaktif protein, sedimentasyon gibi enfeksiyon, enflamasyon durumlarında yüksek değerlerde bulunur. Transferrin proteinleri de enflamasyondan etkilenir. Demir eksikliği anemisi, EA ve ikisinin birlikte olduğu durumların ayrımında serum transferrin reseptörü (sTfR) ve sTFR/log ferritin indeksi kullanılması önerilmekte ise de bu testler rutin kullanımda yer edinememiştir (13). EA tedavisinde altta yatan etkenin düzeltilmesi önem taşır. Yeni tanımlanmış bir molekül olan eritroferron (ERFE) eritropoezin erken dönemlerinde eritropoetin ile uyarılan eritroid prekürsorlerden salınır ve hepsidinin süpresyonundan sorumludur. Altta yatan hastalığın düzelemediği durumlarda EA patogenezinde majör rol oynayan antihepsidin antikorları, ERFE gibi moleküllerin kullanımı üzerinde çalışmalar devam etmektedir (5,14). Bazı enfeksiyon ajanları EA’nın yanı sıra direkt olarak kemik iliğini etkileyerek geçici aplaziye veya selektif eritroid seri aplazisine neden olurlar. Hematolojik olarak normal olan bireylerde kırmızı kürelerin yarı ömrünün uzunluğu nedeniyle çoğunlukla belirgin anemi gelişmeden enfeksiyon düzelir. Bu tip enfeksiyonlarda etken sıklıkla Parvovirüs’dür ve eğer bakılmış ise hastaların retikülosit değerleri düşük olarak saptanır. Sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs ve bazı hepatit virüsleri de kemik iliğinde aplaziye neden olarak sitopenilere yol açabilirler (15). Özellikle hemolitik anemi tanılı hastalarda ani Hb düşüşü geliştiğinde enfeksiyon ilişkili selektif eritroid aplazi akılda tutulmalıdır (1).

Bazı enfeksiyonların seyrinde ise hemolitik anemi ortaya çıkar. Clostridium enfeksiyonlarında yüksek titrede bulunan fosfolipaz (lesitinaz) hemolize neden olurken, Listeria ve mikoplazma enfeksiyonlarında soğuk agglutinin ilişkili immün hemolitik anemi görülebilir. Stafilokok, streptokok ve H. influenza’ya bağlı sepsis veya endokardit seyrinde de hemolitik anemi görülebilir (16-18). C. perfringens, S. pneumaonia, Bacteriodes, E. coli, Actinomyces, V. cholerae gibi nöraminidaz salan bazı bakteriler ise eritrositlerdeki sialik asit rezidülerini ayırarak kriptik T antijenlerinin eritrosit membran yüzeyine çıkmasına neden olur. Bu “T aktive” eritrositler serumda bulunan anti-T IgM antikorları ile reaksiyona girerek aglütinasyon ve hemolize neden olabilirler (19). Malaria, babesisiosis ve bartonelosis gibi parazitik enfeksiyon ajanları ciddi hemolitik anemiye yol açarlar. Endemik bölgelerde sivrisineklerle taşınan plasmodium paraziti hem intravasküler, hem de ekstravasküler hemolize yol açabilirler. Hemolizin şiddeti parazit yüküne göre değişir ve en ağır hemoliz Plasmodium falciparum enfeksiyonu seyrinde ortaya çıkar. Plazmadaki serbest Hb, Hb-haptoglobin ve hem-hemopeksin komplekslerini oluşturarak monosit ve makrofajlarca hücre içine alınır, hepsidin upregüle olur ve hem demiri makrofajlarda sekestre edilir (20). Sonuçta hem intravasküler hemoliz hem de EA ilişkili aşikar anemi ortaya çıkar (1).

Shigatoksin oluşturan E. coli, Streptococcus pneumoniae gibi mikroorganizmların ise hemolitik üremik sendrom patogenezinde rol oynadığı bilinmektedir. Hemolitik üremik sendromda mikroanjiopatik hemolitik anemi ve böbrek hasarı söz konusudur ve periferik yaymada fragmante eritrositlerin görünümü tipiktir (21). Mikroanjiopatik hemolitik anemi sepsis ilişkili yaygın damar içi pıhtılaşmanın (DİC) da bir bulgusu olabilir. Bu durumda ortaya çıkan hemoliz çok şiddetli olmayıp, hastalığın morbiditesini etkilemez (17).



Enfeksiyon ve Enflamasyon Seyrinde Miyeloid Seri

Enfeksiyon sırasında lökosit sayısı normal, artmış veya azalmış olabilir. Lökositoz, lökosit sayısının hastanın yaşına göre beklenenden fazla olmasıdır. Klinik pratikte en sık saptanan laboratuvar bulgularından olup kemik iliğinin enfeksiyon ve enflamasyona verdiği fizyolojik bir cevaptır. Lökositoz saptanan bir hastada periferik yayma ile lökosit artışına lenfoid veya granülositik seri hücrelerinden hangisinin sebep olduğu değerlendirilmelidir (14,22,23). Nötrofiller bakteriyel enfeksiyona karşı immün cevapta kilit rol oynarlar. Kemik iliğinde yapım hızı astronomiktir ve ayrıca ek rezerv havuzu da mevcuttur (24). Enfeksiyona cevap olarak sola kayma periferik yaymada erken granülositik seri hücrelerinin (çomak, metamiyelosit gibi) saptanması olup, toksik granülasyon (belirgin primer granüller) ve Döhle cisimliği (belirgin sekonder granüller) ile birlikte görülebilir. Çomak yüzdesi yenidoğan ve üç ay altındaki ateşli infantlarda önem arz eder (25). Bakteriyel enfeksiyonların bir diğer bulgusu da vakuolizasyondur. Ancak beklemiş kandan yapılan yaymalarda da vakuolizasyon olabileceği unutulmamalıdır. Miyelosit veya daha immatür hücrelerin periferde görülmesi ise hematolojik maligniteleri veya ağır travmayı düşündürür (23). Lökomoid reaksiyon lökositozun aşırı şeklidir. Beyaz küre sayısı 50,000-100,000/mm3 gibi yüksek değerlerdedir ve periferik yaymada nötrofilik matürasyonun promiyelosit gibi en erken elemanları dahi görülebilir. Lökoeritroblastosis ise bu tabloya erken eritroid elemanların eklenmesidir. Bakteriyel enfeksiyonlar sekonder lökositozun önemli nedenlerinden biridir. Tipik olarak 10,000-30,000/mm3 civarında matür nötrofiller ve bandların baskın olduğu bir görünüm mevcuttur. Sola kayma ve toksik granülasyon olabilir. Sepsis gibi ağır enfeksiyonlarda başlangıçta lökopeni olabilse de takipte lökosit sayısında artış saptanır. Clostridium difficile ve tüberküloz seyrinde 50,000/mm3 üzerinde lökomoid reaksiyon görülürken, brusellozis, salmonellozis, leishmaniasis, tularemi ve riketsiyal enfeksiyonların seyrinde lökopeni saptanabilir. Viral enfeksiyonlarda ise tipik olarak nötrofili olmazken, enfeksiyonun erken fazında lökositoz görülebilir (26). Enfeksiyöz lenfositoz özellikle Epstein-Barr virüsün (EBV), adenovirüs, echo ve coxsackie virüs enfeksiyonlarının seyrinde ve tipik olarak matür lenfositlerde artış şeklinde görülür. Viral enfeksiyonların seyrinde görülen reaktif lenfositoz pleomorfiktir. Matür lenfositlerin yanı sıra açık mavi sitoplazmalı, bazofilik sınırları olan ve eritrositleri sarıyor izlenimi veren veya plazma hücrelerine benzer reaktif lenfositler görülebilir (24). Birçok bakteriyel enfeksiyonun tersine boğmaca enfeksiyonunda da reaktif lenfositoz ortaya çıkar. Bordotella pertusis ile enfekte bireylerde lenfosit sayısı 40,000/mm3 civarında olup 100,000/mm3 üzerinde lenfosit değerleri kötü prognoz lehinedir. Toksoplazma, malarya, babesiosis gibi parazitik enfeksiyonlarda ve brusellozis, tuberkülozis ve sifilis seyrinde ise atipik lenfositoz saptanabilir. Neisseria, stafilokok, pnömokok sepsisinde ise lenfopeni görülebilir (22). Monositoz (>1000/mm3) tüberküloz, subakut endokardit ve brusella enfeksiyonların seyrinde sıktır. Kala azar, malarya gibi parazitik enfeksiyonlarda da monositoz görülebilir. Granülositopeni ile seyreden enfeksiyonların düzelme döneminde de monositoz saptanabilir (16,23). Miyeloid lökositozun bir diğer tipi olan eozinofili mutlak eozinofil sayısının 1,500/mm3 üzerinde olması şeklinde tanımlanır ve Toxocara canis ve Toxocara cati gibi doku invazyonu ile seyreden visseral larva migrans enfeksiyonlarında görülebilir. Ayrıca kızıl hastalığından iyileşme döneminde ve Clamydial enfeksiyonlarda da eozinofili saptanabilir. Trichinella, Echinococcus, Filaria, Strongyloides, Schistosoma, Enterobius ve Ancylostoma enfestasyonları da eozinofiliye neden olabilir (16,23). Tüberküloz, influenza ve bazı parazitik enfeksiyonlarda ise bazofili görülebilir (>300/mm3) (16).



Trombosit ve Pıhtılaşma Bozuklukları

Meningococcus, E. coli, Proteus, Pseudomonas, Aerobacter, ve Klebsiella gibi gram-negatif bakteriler ve Streptococcus pneumoniae ve diğer streptococcal spp, ile Staphylococcus aureus ve Clostridium ilişkili sepsis seyrinde DİC oluşabilir. Mycoplazma, riketsia ve malarya enfeksiyonlarında da DİC görülebilir. Trombositopeni tüketim koagülopatisi sırasında olabileceği gibi birçok viral enfeksiyonda ve gram negatif enfeksiyonların seyrinde yapım azalması veya immün yıkım artması şeklinde de karşımıza çıkabilir (16). Enfeksiyon/enflamasyon sırasında sık görülen bir başka hematolojik durum trombositozdur. Trombositler antimikrobial konak savunmasında, enflamasyonun indüksiyonunda ve doku yapımında majör rol oynarlar (27). Inflamatuvar trombositozun trombopoetin, IL-6, IL-1α, IL-8 ve TNF-α gibi çeşitli sitokinlerin artmış seviyesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hastanede yatan çocukların %6-15’inde reaktif trombositoz olduğu ve çocukluk çağı trombositoz nedenlerinden %30-50’sinin enfeksiyon ilişkili olduğu bildirilmiştir (28,29). Özellikle alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda trombositozun şiddeti ile hastalığın şiddeti ve hastanede yatış süresi arasında ilişki gösterilmiştir (30). Enfeksiyon/enflamasyon ilişkili reaktif trombositozda altta yatan patolojinin düzelmesine rağmen trombositoz devam ediyorsa veya trombositoz semptomatikse ileri tetkikler yapılmalıdır. Reaktif trombositozda genellikle tedavi gerekmese de sıkı takip gereklidir.

Bazı Spesifik Enfeksiyonların Hematolojik Bulguları

Helicobacter pylori: Enfeksiyonunda ekstragastrik bulgular içinde hematolojik bulgular da önemli yer tutar. Hipoklorhidri, prohepsidin ve hepsidin artışı sonucu hem demir eksikliği hem de enflamasyon nedeniyle anemi görülebilir (31,32). Çeşitli çalışmalarda H. pylori ilişkili immün trombositopeninin de eradikasyon tedavisi sonrası düzeldiği bildirilmiştir (32).

Visseral Leishmaniasis: Ateş, kilo kaybı, hepatosplenomegali kliniği ile karakterize bu hastalıkta anemi, lökopeni, trombositopeni görülebilir. Enfeksiyon ilişkili hemofagositik sendrom nedenlerinden biri olan Visseral Leishmaniasisde kemik iliğinde amastigotların yanı sıra displastik değişiklikler miyelodisplastik sendromla karışabilecek düzeyde olabilir (33). Nadiren otoimmün hemolitik anemi, kemik iliği aplazisi ve DİC bildirilmiştir (16).

Tüberküloz: Tüberküloz seyrinde miyeloproliferatif hastalıkla karışabilecek şekilde lökomoid reaksiyon saptanabilir. Miliyer tüberkülozun kemik iliği tutulumunda göz yaşı hücreleri, normoblastlar ve erken miyeloid hücrelerin görülmesi ile karakterize lökoeritroblastik tablo ortaya çıkabilir. Monositoz, trombositopeni ve pansitopeni de bildirilmiştir (34).

Enfeksiyon İlişkili Hemofagositik Lenfohistiyositozis

Akkiz hemofagositik lenfohistiyositozis (HLH) daha çok EBV gibi viral enfeksiyonlarla sık bildirilmişse de Leishmania gibi protozolar, çeşitli bakteriler ve mantarlar da HLH’ye neden olabilirler. Enfeksiyonu olan bir hastada düşmeyen ateş ve/veya sitopenilerin ortaya çıkması veya derinleşmesi, karaciğer-dalak büyüklüğü enfeksiyon ilişkili HLH tanısını akla getirmelidir. HLH kriterleri arasında olan fibrinojen düşüklüğü, trigliserid (TG) ve ferritin yüksekliği enfeksiyon seyrinde de olabilir, ancak HLH gelişmiş ise TG 265 mg/dl ve ferritin 200 ng/dl’den daha yüksek değerlerde olduğu bildirilmiştir (35,36). Sepsis ve sistemik enflamatuvar cevap sendromunda (SIRS) da HLH patogenezinde rol oynayan pro ve anti-enflamatuvar sitokinler rol oynar. Ferritin yüksekliği, fibrinojen düşüklüğü ve sitopeniler gibi



birçok laboratuvar bulguları da HLH’ye benzerlik gösterir. Hiperenflamasyon çok belirgin ise sepsis ve SIRS’da HLH kriterlerini karşılayabilir. Enfeksiyonun tetiklediği enflamasyonun kontrol altına alınamadığı durumlarda tablonun HLH’den ayırt edilmesine gerek olmadığı ve uygun tedavinin verilmesinin gerektiği bildirilmektedir (37).

KAYNAKLAR1. Ritchey AK, Kelly FG. Consultative Hematology-Hematologic Manifestations of Childhood Illness. In:

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop H, Weitz J, Anastasi J (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA: Elsevier; 2013. p. 2014.

2. Sipahi T, Koksal T, Tavil B, Akar N. The effects of acute infection on hematological parameters. Pediatr Hematol Oncol 2004;21:513-520.

3. Rodriguez RM, Corwin HL, Gettinger A, Corwin MJ, Gubler D, Pearl RG. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J Crit Care 2001;16:36-41.

4. Gangat N, Wolanskyj AP. Anemia of chronic disease. Semin Hematol 2013;50:232-238.

5. Nemeth E, Ganz T. Anemia of inflammation. Hematol Oncol Clin North Am 2014;28:671-681.

6. Valdes-Ferrer SI, Papoin J, Dancho ME, Olofsson P, Li J, Lipton JM, Avancena P, Yang H, Zou YR, Chavan SS, Volpe BT, Gardenghi S, Rivella S, Diamond B, Andersson U, Steinberg BM, Blanc L, Tracey KJ. HMGB1 mediates anemia of inflammation in murine sepsis survivors. Mol Med. 2015.

7. Sun CC, Vaja V, Babitt JL, Lin HY. Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation. Am J Hematol 2012;87:392-400.

8. Rodriguez R, Jung CL, Gabayan V, Deng JC, Ganz T, Nemeth E, Bulut Y. Hepcidin induction by pathogens and pathogen-derived molecules is strongly dependent on interleukin-6. Infect Immun 2014;82:745-752.

9. Roy CN, Custodio AO, de Graaf J, Schneider S, Akpan I, Montross LK, Sanchez M, Gaudino A, Hentze MW, Andrews NC, Muckenthaler MU. An Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharide-induced inflammation in mice. Nat Genet 2004;36:481-485.

10. Roy CN. Anemia of inflammation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:276-280.

11. Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, Aliberti J, Filipovich AH, Henson PM, Jordan MB. Hemophagocytosis causes a consumptive anemia of inflammation. J Exp Med 2011;208:1203-1214.

12. Means RT Jr. Anemias Secondary to Chronic Disease and Systemic Disorders In: Greer JP, Arber DA, Glader B, List AF, Means RT Jr, Paraskevas F, Rodgers GM editors. Wintrobe’s Clinical Hematology. Philadelphia, PA: Lippincont Willams and Wilkins; 2014. p. 998.

13. Infusino I, Braga F, Dolci A, Panteghini M. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis. Am J Clin Pathol 2012;138:642-649.

14. Kautz L, Jung G, Nemeth E, Ganz T. Erythroferrone contributes to recovery from anemia of inflammation. Blood 2014;124:2569-2574.

15. Xu LH, Fang JP, Weng WJ, Huang K, Guo HX, Liu Y, Zhang JH. Pure red cell aplasia associated with cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection in seven cases of Chinese children. Hematology 2013;18:56-59.

16. Grace RF. Hematologic Manifestations of Systemic Disease. In: Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg, D, Look, AT, Lux SE, Nathan DG editors. Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015. p. 1170.



17. Means RT, Glader B. Acquired Nonimmune Hemolytic Disorders. In: Greer JP, Arber DA, Glader B, List AF, Means RT Jr, Paraskevas F, Rodgers GM editors. Wintrobe’s Clinical Hematology. 13th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2014. p. 809.

18. Bryan LS. Why is my patient anemic? In: Schiffman FM, A, editor. “Consultative Hematology” Hematol Oncol Clin North Am 2012;26:205-230.

19. Ramasethu J, Luban N. T activation. Br J Haematol 2001;112:259-263.

20. Spottiswoode N, Duffy PE, Drakesmith H. Iron, anemia and hepcidin in malaria. Front Pharmacol 2014;5:125.

21. Orf K, Cunnington AJ. Infection-related hemolysis and susceptibility to Gram-negative bacterial co-infection. Front Microbiol 2015;6:666.

22. George TI. Malignant or benign leukocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:475-484.

23. Cherny J, Rosmarin AG. Why does my patient have leukocytosis. In: Schiffman FM, A, editor. “Consultative Hematology” Hematol Oncol Clin North Am 2012;26:303-319.

24. Chabot-Richards DS, George TI. Leukocytosis. Int J Lab Hematol 2014;36:279-288.

25. Cornbleet PJ. Clinical utility of the band count. Clin Lab Med 2002;22:101-136.

26. Dale DC. Neutropenia and Neutrophilia. In Beutler E, Lichtman MA, Coller BS. Williams Hematology 6th Edition Int: 2001.p.823.

27. Klinger MH, Jelkmann W. Role of blood platelets in infection and inflammation. J Interferon Cytokine Res 2002;22:913-922.

28. Ishiguro A, Suzuki Y, Mito M, Shimbo T, Matsubara K, Kato T, Miyazaki H. Elevation of serum thrombopoietin precedes thrombocytosis in acute infections. Br J Haematol 2002;116:612-618.

29. Dame C, Sutor AH. Primary and secondary thrombocytosis in childhood. Br J Haematol 2005;129:165-177.

30. Prina E, Ferrer M, Ranzani OT, Polverino E, Cilloniz C, Moreno E, Mensa J, Montull B, Menéndez R, Cosentini R, Torres A. Thrombocytosis is a marker of poor outcome in community-acquired pneumonia. Chest 2013;143:767-775.

31. Emiralioglu N, Yenicesu I, Sari S, Egritas O, Poyraz A, Pasaoglu OT, Celik B, Dalgic B. An insight into the relationships between prohepcidin, iron deficiency anemia, and interleukin-6 values in pediatric Helicobacter pylori gastritis. Eur J Pediatr 2015;174:903-910.

32. Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, Kountouras J. Extragastric Diseases and Helicobacter pylori. Helicobacter. 2015;20 Suppl 1:40-46.

33. Yarali N, Fisgin T, Duru F, Kara A. Myelodysplastic features in visceral leishmaniasis. Am J Hematol 2002;71:191-195.

34. Agarwal B. Hematology of Infection. Pediatric Infectious Disease 2010;2:158-171.


36. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007;166:95-109.

37. Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes--an update. Blood Rev 2014;28:135-142.


BÖLÜ

M 3

ÖZETSistemik romatolojik hastalıklar ve sistemik enflamatuvar hastalıkların seyri sırasında hastalığa ya da kullanılan ilaçlara bağlı olarak en sık gelişen komplikasyon anemidir. Sitopeniler, hemolitik anemi, makrofaj aktivasyon sendromu kollajen doku hastalıklarında gelişebilecek önemli hematolojik patolojilerdir. Bu yazıda kollajen doku hastalıklarında izlenebilen hematolojik bulgular patogenez, klinik bulgular, tanı ve tedavi yaklaşımı şeklinde anlatılmaktadır.

GİRİŞSistemik romatolojik hastalıklar ve sistemik enflamatuvar hastalıkların seyri sırasında hastalığa ya da kullanılan ilaçlara bağlı olarak en sık gelişen komplikasyon anemidir. Anemi, genellikle altta yatan hastalığın bir bulgusu gibi algılandığı için de tanı ve tedavisi gecikmektedir. Öte yandan anemi altta yatan hastalığın ağırlığı ile doğru orantılı olarak gelişmektedir. İnflamasyon ilişkili demir metabolizması ve eritropoezdeki değişiklikler majör neden olsa da kronik kan kaybı, hemoliz, hastalık ve tedavi ilişkili yan etkiler ya da vitamin eksiklikleri anemi gelişiminde rol oynayan diğer belli başlı nedenlerdir. Bununla birlikte, kollajen vasküler hastalıkların çoğunda benzer hematolojik bulgular gelişmektedir ve hematoloji kliniklerine bu bulgularla başvurabilmektedirler. Burada hastalığa spesifik olarak gelişen ve sık görülen hematolojik bulgular ele alınacak ve makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) tartışılacaktır.

Anemi

Kollajen doku hastalıkları ve sistemik enflamatuvar hastalıklardaki en sık hematolojik bulgu anemi olup patogenezinde aşağıdaki mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır.

Demir Metabolizmasındaki İmbalans

Eritropoez ve hemoglobin sentezi için demire ihtiyaç vardır. Enflamasyon sırasında demir hemostazı ve transselüler demir akışındaki aksaklıklar sonucu demirin azalması, anemiye neden olmaktadır. Demir hemostazında, majör düzenleyici karaciğerden sentezlenen peptid yapılı hormon hepsidindir. Hepsidin yapımını uyaran multipl faktörlerden en bilinenleri demir fazlalığı, enflamatuvar mediatörler [interlökin (IL) IL-1, IL-6, IL-22] ve enfeksiyondur. Dolaşımda hepsidin düzeyinin yükselmesi, diyetteki demirin duedonal enterositlerden dolaşıma ferroportin aracılı taşınmasını ve makrofajlardan demir salınımını inhibe eder. Ayrıca aktive makrofajların kısa süreli hepsidin üretimi ile hücre yüzeyindeki ferroportin degradasyonu, otokrin özellik göstermektedir. Duodenal demir absorpsiyonunun inhibisyonu hepsidinden

Dr. Selin Aytaç

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Kollajen doku hastalıkları, çocuk, hematoloji


KOLLAJEN DOKU HASTALIKLARINDA HEMATOLOJİK BULGULAR



bağımsız biçimde tümör nekroz faktörü (TNF) ile de gerçekleşebilmektedir. Proenflamatuvar sitokinler TNF, IL-1, IL-6 ya da interferon gamma demirin makrofajlar tarafından alımını arttırarak makrofajlarda demirin ferritin şeklinde depolanmasına, ferroportin gen ekspresyonunun inhibisyonuna ve hücreden demir salımının azalmasına neden olmaktadır. TNF oksijen radikalleri aracılığıyla eritrosit membran hasarını indüklemekte, eritrosit yarılanma ömrünü kısaltmakta, eritrofagositozu tetiklemekte ve bu yolla da makrofaj içindeki demir retansiyonunu agreve etmektedir. Sonuç olarak, hepsidin ve enflamatuvar sitokinler hipoferremi ve eritropoezis için gerekli demirin kısıtlanması diyetteki demir absorpsiyonunun azalması ve demirin makrofajlarda retansiyonuna neden olmaktadır (1).

Enflamasyonun Eritropoezi Baskılaması

Sitokinler, eritroid progenitör hücrelerin proliferasyonunu baskılamaktadırlar. Anti TNF tedavisinin eritroid hücre proliferasyonunu arttırdığı ve bu hücrelerin apoptosisini azalttığı in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir (1). Sitokinler toksik hidroksi radikalleri ve nitrik oksit oluşumunu indükleyerek eritroid progenitör hücrelerin hasarlanması ve apoptozisin artmasına veya hem biyosentezinin translasyonal inhibisyonuna neden olmaktadır.

Enflamasyonun Eritropoetin Aktivitesini Baskılaması

Kronik hastalık anemisinde, eritropoetinin (EPO) biyolojik aktivitesindeki azalma TNF, IL-1 ve toksik radikallerin EPO üreten hücreler üzerindeki etkisi ve sistemik enflamasyonda sistemik lupus eritematozis (SLE) hastalarında olduğu gibi böbrek peritübüler alanında makrofaj ve T hücre infiltrasyonu sonucu gelişebilmektedir. EPO aktivitesinde azalma retiküloendotelyal sistemde demir retansiyonuna neden olmaktadır, çünkü EPO ve eritropoezis hepsidin için negatif regülatuvarlardır. SLE’de ayrıca EPO’ya karşı otoantikorlar da gösterilmiştir (1-3).

Demir Eksikliği

Sistemik enflamatuvar hastalıklarda demir eksikliği sıklıkla gelişebilmektedir. Altta yatan hastalığa bağlı kronik gastrointestinal kanama, tedaviler [steroid, non-steroid enflamatuvar (NSAİ) ilaçlar] ile ilişkili olabilmektedir ve böylece bu hastalarda hem kronik hastalık anemisi hem de demir eksikliği anemisi birlikte görülebilmektedir.

Vitamin Eksikliği

Vitamin B12 ve folik asit normal eritropoez için santral öneme sahiptir. Romatoid artrit ve SLE’de vitamin B12 eksikliğinin %24 geliştiği ve az kısmında anemi ile birlikte olduğu bildirilmiştir. Folik asit eksikliği de alım eksikliği dışında metotreksat tedavisi ile ilişkili olarak gelişebilmektedir (1).

Hastalık İlişkili Faktörler

Sistemik enflamatuvar hastalıklardaki anemi, hemolizden de kaynaklanabilmektedir. SLE’de kompleman aracılı ya da antikor aracılı eritrosit yıkımı %10 hastada gelişmektedir. Bu durum ayrıca kullanılan azothiopurin gibi ilaçlar ile de agreve olabilir. SLE’de IgG yapısındaki otoantikorlar aracılığıyla saf eritroid hücrel aplazisi de tanımlanmıştır. Hastalık ilişkili anemi gelişiminde hemofagositik sendrom da yer almaktadır. Burada makrofajlarin sitokinlerle aktivasyonu sonucunda eritrofagositoz gözlenmektedir ve anemi yüksek ferritin düzeyleri ile karakterizedir.



Tedavi İlişkili Faktörler

Tedavide kullanılan azothiopurin, metotreksat, siklosporin, mikofenolik asit ve proton pompa inhibitörleri, NSAİ ilaçlar eritropoezi ve eritrosit yarılanma ömrünü değişik mekanizmalarla negatif olarak etkilemektedir. Ayrıca immünsüpresif ilaçlar kronik, persistan enfeksiyonların (Hepatit B, C, HIV, Parvovirus B19, Herpes enfeksiyonları, mikobakteriyal enfeksiyonlar) agreve olmalarına ve patojenlerle ilişkili kemik iliği süpresyonu ile anemide derinleşmeye sebep olabilir.

Kronik Hastalık Anemisinde Tanı ve Tedavi

Kronik hastalık anemisi çoğunlukla normokrom normositer bir anemi olup, serum demiri ve transferrin satürasyonu azalmış, ferritin normal ya da artmış, dolaşımdaki transferrin azalmış olarak bulunmaktadır. Kronik hastalık anemisi ve demir eksikliği beraber olduğunda bu parametreler ayırt ettirici olmamaktadır. Tedavide esas, altta yatan hastalığın tedavisi olup hayatı tehdit edici düzeyde anemi ya da acil durumlarda transfüzyon yapılması, oral ya da IV yol ile demir tedavisi (enflamasyon ilişkili anemi ya da gerçek demir eksikliği anemisinde), eritropoezi stimule edici ajanlar uygulanabilmektedir. Yeni tedaviler ise hepsidin inhibe edici ajanlarin geliştirilmesi üzerine yoğunlasmaktadır (1-3).

Spesifik Hastalık İlişkili Hematolojik Bulgular

Jüvenil İdiopatik Artrit (Romatoit Artrit)

Jüvenil idiopatik artrit (JİA) seyrinde anemi tipik olarak kronik hastalık anemisi ve demir eksikliği anemisi nedeniyle gelişmektedir. Bu hastalarda uzun süreli NSAİ ilaçların kullanımına bağlı gastrointestinal sistemden kanama gelişebilmektedir. JİA, kronik hastalık anemisi için çok iyi bir örnek olup ağır enflamasyon ve retiküloendotelyal sistemde demir birikimi gelişmektedir. Kronik hastalık anemisinde mikrositoz hastalık aktivitesi ne kadar yüksek ise o kadar çok görülmekte ve mikrositik anemi %40 civarında bildirilmektedir. Öte yandan çocuklarda makrositoz nadiren görülmektedir ve vitamin B12 anormal metabolizması sorumlu tutulmuştur. Romatoid artritli bazı çocuk hastalarda folat metabolizmasını ilgilendiren plazma ve eritrosit folat düzeyinde azalma, folik asit plazma klerensi ve protein bağlama kapasitesinde azalma bildirilmiştir. Diğer kollajen doku hastalıklarına nazaran JİA’da ağır hemolitik anemi çok nadirdir. Literatürde steroid tedavisine yanıt veren eritroid aplazili olgu bildirimi ve eritropoezisi inhibe eden dolaşan antikorlar tanımlanmıştır (2). JİA’da akut alevlenmelerde lökositoz ve nötrofili sıklıkla görülürken, adult tip JİA’da nadirdir. Her ne kadar aktif hastalık döneminde lökosit fonksiyonlarında minimal değişiklikler bildirilse de klinik sorunla ilişkilendirilmemiştir. Aktif hastalıkta nötrofil kemotaksisinin hafifçe azaldığı, fagositozun normal ya da hafif azaldığı, nitroblue tetrazolium boyama testinde ise artış tanımlanmıştır. Yüksek dozda steroid almayan hastalarda yara iyileşmesinin cerrahi sonrası bile normal olduğu bildirilmiştir. JİA’lı çocukların %50’sinde periferik kanda eozinofili ve hatta bir kısmında da plazmasitoid lenfositler ve bazofili tanımlanmıştır (2,4). JİA’da sekonder trombositoz sıklıkla gözlenmektedir. Her ne kadar koagülasyon bozukluklarına bağlı klinik sorunlar oldukça nadir gözlense de literatürde Faktör VIII’e karşı kazanılmış inhibitör gelişimi ve kanama, sistemik JİA ile ilişkili tüketim koagülopatisi ile ilgili bildirimler vardır. Felty sendromu, romatoid artrit, splenomegali ve nötropeni triadı ile 1924 yılında tanımlanmış olup JİA’da gözlenme sıklığı bilinmemektedir. Fakat splenomegali JİA’lı çocuk



hastaların %20’sinde akut ekstraartiküler alevlenmeler sırasında gözlenebilmektedir. Tek başına splenomegali, Felty sendromunu düşündürmez. Felty sendromundaki nötropeni, multifaktoriyel nedenle gelişmekte olup hipersplenizm başlıca ve sık görülen neden olsa da bir kısım hastada hücresel ve humoral immün mekanizmalar aracılığıyla kemik iliğinde maturasyon arresti geliştiği, bazı hastalarda sitotoksik T lenfositlerin granülosit progenitorleri hedef aldığı ve normalin altında granülosit koloni stimule edici faktör (G-CSF) aktivitesi bildirilmektedir. Felty sendromunda nötropeninin, bazı hastalarda IgG yapısında anti nötrofil antikorların gösterilmesi nedeniyle immünolojik mekanizmalarla gelişebileceği de düşünülmektedir. Nötropeni, bu hastalarda ciddi enfeksiyonlara neden olabilmektedir. Bu nedenle rekombinant insan G-CSF piyasadan kalktı enfeksiyon sırasında etkin biçimde lökosit sayısını yüksetmektedir. Sık aralarla enfeksiyon geçiren ve hastaneye yatan hastalarda ise uzun süreli olarak kullanılmaktadır. Ayrıca metotreaksat tedavisi Felty sendromunda nötropeniyi etkili biçimde düzeltmektedir, fakat G-CSF’in etkisiz olduğu olgularda splenektomi önerilmekte ve %50-80 olguda nötrofil sayısı splenektomi sonrası yükselmektedir (2).

Makrofaj Aktivasyon Sendromu

Sistemik enflamatuvar hastalıklarda gözlenen hayatı tehdit edici komplikasyon olan MAS başta sistemik JİA ve SLE olmak üzere Kawasaki hastalığı ve periyodik ateş sendromlarında artmış sıklıkla gözlenmektedir. MAS enflamasyona, disfonksiyonel immün yanıt sonucu T lenfositlerin ve makrofajların çoğalması ve devamlı aktivasyonu ve beraberinde masif biçimde proenflamatuvar sitokin sekresyonu ile karakterizedir. Klinikte hastalarda düşmeyen ateş, hepatosplenomegali jeneralize lenfadenopati, santral sinir sistemi disfonksiyonu ve hemorajik bulgular gözlenmektedir. Labarotuvarda tipik bulgular ise pansitopeni, artmış ferritin düzeyi, karaciğer enzimleri, laktat dehidrogenaz, D-dimer, trigliserit ve solubl IL-2 reseptörlerinde artış ve fibrinojende düşmedir. Histopatolojik olarak da kemik iliğinde hemafagositoz gözlenmektedir. JİA’da MAS prevalansı %10 olarak bildirilse de son yıllarda subklinik MAS %30-40 hastada geliştiği bildirilmektedir. Mortalite %8 civarındadır. SLE’de ise hastalığın kendi bulguları MAS bulgularıyla benzer olduğu için tanımı oldukça güçtür. JİA’de trombositoz gözlenirken trombositlerde ve sedimantasyonda ani düşüş ile birlikte ferritin yükselmesi akla MAS’ı getirmelidir. Öte yandan bir kısım JİA’lı hasta MAS kliniği ile prezente olmaktadır. Önceki yıllarda tanı kriterleri olarak HLH 2004 kriterleri esas alınırken çok yeni olarak sistemik JİA’da tanı kriterleri Ferritin >684 ng/ml ve aşağıdakilerden en az 2 tanesi varlığında konulmaktadır. Trombosit sayısı <181x109/l, aspartat aminotransferaz >48 U/l, trigliserid >156 mg/dl ve fibrinojen <360 mg/dl (5-8). Tedavide esas altta yatan hastalığın etkin olarak düzeltilmesidir.

Sistemik Lupus Eritematosis

SLE’de hematolojik bulgular oldukça yaygın olup hasta, hematolojik bulgularla kliniğe başvurup daha sonra SLE tanısı alabilmektedir.

Anemi

SLE’deki en sık hematolojik bulgu anemi olup, çoğunlukla neden kronik hastalık anemisi olsa da birçok nedenle gelişebilmektedir. Kazanılmış otoimmün hemolitik anemi (OIHA)



tanısı alıp devamında aktif SLE gelişebilmektedir. OIHA sıcak tipte IgG yapısındaki antikorlar ve kompleman aracılığıyla gelişmektedir. Direk Coombs testi çoğunlukla pozitif bulunmasına rağmen gerçek hemoliz, olguların sadece %10’undan azında gözlenmektedir (2,9-11). Ayrıca SLE ilişkili trombotik trombositopenik purpurada mekanik hemolitik anemi gözlenmektedir. SLE ilişkili aplastik anemi ve miyelofibrosis nadir komplikasyonlar olarak tanımlanmışlardır.

Lökopeni

SLE’de lökopeni total granülosit ve lenfosit sayısında düşüş ile karakaterize olup çoğunlukla erişkin lupuslu hastalarda gözlenmektedir ancak düşük beyaz küre SLE’li çocuk hastaların çoğunda mevcuttur. Bazen SLE’de lenfopeni çok ağır olup IgG ya da IgM yapısındaki antilenfosit antikorlar aracılığıyla gelişebilmektedir. Hastalık aktivitesindeki artışa paralel olarak T hücrelerindeki azalma hücresel immün yanıtta azalmaya neden olmaktadır. Granülositlere karşı antikorların gelişmesi de granülositopeniye neden olmaktadır (2). Kemik iliğinde granülosit yapımının azalması, periferde yıkım ve granülosit fonksiyonlarında bozulma SLE’de gelişebilmektedir.

Trombositopeni

SLE’de immün ilişkili hematolojik bulguların başında en sık trombositopeni gözlenmektedir. İlk bulgu SLE’de trombositopeni olabilmektedir. Hastalar immün trombositopenik purpura (İTP) bulgularıyla kliniğe başvurmakta ve serolojik bulgular daha sonra ortaya çıkabilmektedir. İTP’deki gibi kemik iliğinde artmış megakaryositlerin gösterilmesi ve IgG yapısındaki antiplatelet antikorların varlığıyla tanı konulmaktadır. SLE’li hastalardaki İTP’de steroid, intravenöz immünoglobulin (İVİG) ilk basamak tedaviler olup rituksimab, splenektomi bu tedavilere yanıt vermeyen hastalarda uygulanabilmektedir (9,11). Nadiren antikorlar aracılığıyla trombosit fonksiyonlarının (trombosit agregasyonunu) bozulması da söz konusu olabilmektedir. SLE ve TTP birlikteliğinde de mikroanjiopatik bulgularla birlikte trombositopeni gelişebilmektedir.

Lupus Antikoagülani ve Antifosfolipid Sendromu

SLE’li hastaların plazmalarında dolaşan antikoagülanlar IgG, IgM ya da miks tipte antikorlar olup fosfolipidlere karşı gelişebilmektedirler. Lupus antikoagülanı ve diğer antifosfolipid antikorların patolojik önemi daha çok venoz tromboz ve tekrarlayan düşüklere neden olmasıdır. Erişkin SLE’li hastalarda %15-34 oranında lupus antikoagülan pozitifliği gözlenmektedir. Pediatrik SLE’li hastalarda lupus antikoagülanına bağlı tromboz gelişme sıklığı bilinmemektedir. Erişkin olgularda %30 civarında tromboz gelişmekte ve çoğunlukla alt ekstremitede gözlenmektedir. Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) lupus antikoagülan varlığında uzamış bulunmaktadır ve mixing test yapıldığında aPTT düzelmemektedir. Lupuslu hastalarda protrombin zamanı genellikle normal ya da hafif uzun bulunmaktadır. Hastaların az bir kısmında katastrofik ve mortal olabilen hayati organlarda yaygın trombüs oluşumu gözlenebilmektedir. Hızla ilerleyen daha çok küçük damarların tutulumunun ön planda olduğu fakat büyük damarlarında olaya katılabileceği trombotik mikroanjiopati ve yaygın damar içi pıhtılaşması durumunda mortalite %30-50 olarak bildirilmektedir. Tedavide antikoagülanlar, kortikosteroid, İVİG ve plazmaferez uygulanmaktadır (2).



KAYNAKLAR1. Weiss G, Schett G. Anaemia in inflammatory rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2013;9:205-

215.

2. Grace RF. Hematologic manifestations of systemic diseases. Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG In: Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, Eighth Edition. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, 2015.

3. Fraenkel PG. Understanding anemia of chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015:14-18.

4. Emile JF, Abla O2 Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, Requena-Caballero L, Jordan MB, Abdel-Wahab O, Allen CE, Charlotte F, Diamond EL, Egeler RM, Fischer A, Gil Herrera J, Henter JI, Janku F, Merad M, Picarsic J, Rodriguez-Galindo C, Rollins BJ, Tazi A, Vassallo R, Weiss LM. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016;10. [Epub ahead of print]

5. Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? See comment in PubMed Commons belowAnn Rheum Dis 2016;10. [Epub ahead of print]

6. Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, Aricò M, Avcin T, Behrens EM, De Benedetti F, Filipovic L, Grom AA, Henter JI, Ilowite NT, Jordan MB, Khubchandani R, Kitoh T, Lehmberg K, Lovell DJ, Miettunen P, Nichols KE, Ozen S, Pachlopnik Schmid J, Ramanan AV, Russo R, Schneider R, Sterba G, Uziel Y, Wallace C, Wouters C, Wulffraat N, Demirkaya E, Brunner HI, Martini A, Ruperto N, Cron RQ; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance, the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, and the Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016;75:481-489.

7. Ravelli A, Davì S, Minoia F, Martini A, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 2015;29:927-941.

8. Minoia F, Davì S, Horne A, Demirkaya E, Bovis F, Li C, Lehmberg K, Weitzman S, Insalaco A, Wouters C, Shenoi S, Espada G, Ozen S, Anton J, Khubchandani R, Russo R, Pal P, Kasapcopur O, Miettunen P, Maritsi D, Merino R, Shakoory B, Alessio M, Chasnyk V, Sanner H, Gao YJ, Huasong Z, Kitoh T, Avcin T, Fischbach M, Frosch M, Grom A, Huber A, Jelusic M, Sawhney S, Uziel Y, Ruperto N, Martini A, Cron RQ, Ravelli A; Pediatric Rheumatology International Trials Organization; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: A multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol 2014;66:3160-3169.

9. Fietta P, Delsante G, Quaini F. Hematologic manifestations of connective autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol 2009;27:140-154.

10. Gokce M, Bilginer Y, Besbas N, Ozaltin F, Cetin M, Gumruk F, Ozen S. Hematological features of pediatric systemic lupus erythematosus: Suggesting management strategies in children. Lupus 2012;21:878-884.

11. Teachey DT, Lambert MP. Diagnosis and management of autoimmune cytopenias in childhood. Pediatr Clin North Am 2013;60:1489-1511.


BÖLÜ

M 4

ÖZETGastrointestinal sistem (GİS) hastalıklarında en sık görülen hematolojik bulgu anemi olmakla birlikte, lökopeni ve trombositopeni gibi diğer sitopeniler, tromboemboli, ayrıca karaciğer hastalıklarında, koagülasyon faktörlerinin büyük kısmının üretim yeri olması nedeniyle, kanama diyatezleri sıklıkla görülebilmektedir. Anemiler, GİS hastalıklarının sonucu olarak veya temel hastalığa eşlik eden durum olarak bulunabilmektedir. Çoğu GİS hastalığında anemi, birden fazla mekanizma ile ortaya çıkabilmektedir. Örneğin; çölyak hastalığında yıllardır aneminin demir emilimindeki bozukluğa bağlı olduğu bilinirken, GİS kanamalarının ve hastalığın enflamatuvar karakteri nedeniyle kronik hastalık anemisininde bazı hastalarda etkili olarak, kronik anemiye neden olduğu bildirilmektedir. Yine malabsorbsiyonla seyreden hastalıklar hematolojik bulgu ile gelebilmektedir. Karaciğer hastalıklarındaki hemoliz, eritrosit içi ve zarındaki değişikliklerin derecesi, dalağın boyutu ve makrofaj aktivitesine göre hafiften ağıra kadar değişen bir yelpazede olabilmektedir. Ayrıca ileri evre karaciğer hastalıklarında ortaya çıkan hipersplenizm sonucunda kan hücrelerinin dalakta sekestrasyonu/tutulması ve pansitopeni gelişebilmektedir. Farklı GİS hastalıklarında değişik tromboemboli risk faktörleri de öne çıkabilmektedir.

GİRİŞGastrointestinal sistem (GİS) hastalıklarında hematolojik bulgular, çok sık görülmektedir. Bu hastalıkların bir kısmında ilk geliş bulguları kan ile ilgili olurken, bir kısmında da hastalar GİS’e ait şikayetler veya bulgular gözden geçirilirken kanla ilgili bulgular bulunmaktadır. Bu nedenle, çoğu zaman kan bulguları, GİS hastalıklarının bir parçası olmayı sürdürmektedir (1). GİS hastalıklarında en sık görülen hematolojik bulgu anemi olmakla birlikte, lökopeni ve trombositopeni gibi diğer sitopeniler, tromboemboli, ayrıca karaciğer hastalıklarında, faktörlerin büyük kısmının üretim yeri olması nedeniyle, kanama diyatezleri sıklıkla bulunabilmektedir. Tablo 1’de GİS hastalıklarında saptanabilen hematolojik bulgular özetlenmiştir.

Anemiler

Çoğu GİS hastalığında anemi, birden fazla mekanizma ile ortaya çıkabilmektedir. Örneğin; çölyak hastalığında yıllardır aneminin demir emilimindeki bozukluğa bağlı olduğu bilinirken,

Dr. Emel Özyürek

Bahçeşehir Üniversites Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,

Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Gastrointestinal sistem, hematolojik bulgu, çocuk, anemi


GASTROİNTESTİNAL SİSTEM HASTALIKLARINDA HEMATOLOJİ

KONSÜLTASYONU



GİS kanamalarının ve hastalığın enflamatuvar karakteri nedeniyle kronik hastalık anemisinin de bazı hastalarda etkili olarak, kronik anemiye neden olduğu bildirilmektedir (2). GİS hastalıklarında görülen anemileri nedenlerine göre şu şekilde sınıflandırabiliriz:

a. GİS’den kanama: GİS’in herhangi bir yerinden, akut olarak çok miktarda kanama veya uzun zamana yayılan mikroskopik kanamalar şeklinde kan kaybı anemi ile sonuçlanmaktadır.

b. Bozulan absorpsiyon: Gastrik asidetinin bozulması, B12 vitamini emilimi için gereken intrinsik faktörün salgılanmasının azalması veya yok olması, barsak mukozasının emilim kapasitesinin kaybı, operasyonla barsağın emilim kapasitesinin azalması sonucu kan yapıcı faktörlerin emiliminin bozulması anemiye yol açmaktadır.

c. Kronik enflamasyon: Sitokinlerin etkisi, retiküloendotelyal sistemden demir salınımının bozulması, anemiye kemik iliği cevabının bozulması, eritropoetin aktivitesinde yetersizlik veya farklılaşma, kısalan eritrosit ömrü rol oynamaktadır (4).

d. Hemolitik anemiler: GİS hastalığı sonucu olarak, eritrosit içi depolanma, eritrosit zarında bozulmalar gibi yapısal problemler veya GİS hastalığına eşlik eden otoimmün hemolitik anemi şeklinde olabilir.

Anemiler, GİS hastalıklarının sonucu olarak veya temel hastalığa eşlik eden durum olarak bulunabilmektedir. Demir eksikliği anemisi ile hematoloji konsültasyonu istenen hastaların büyük bölümünde ya anemi çok ağırdır, ya demir tedavisine cevap vermiyordur, ya da tekrarlıyordur. Demir tedavisine cevap vermeyen demir eksikliği anemisi, ilacın uygun doz ve sürede kullanılmasına rağmen aneminin düzelmemesi olarak tanımlanabilmektedir. Erişkin hastalarda bu tanım, uygun dozda-en az 100 mg elementer demire eşdeğer oral demirin 4 ile 6 hafta kullanılmasına rağmen hemoglobinde 1 g/dL yükselme görülmemesi olarak daha da detaylandırılmıştır (5). Bu durum, en sık olarak devam eden gastrointestinal kanama veya malabsorpsiyonla görülmekle birlikte son yıllarda erişkin hastalarda yapılan araştırmalar, temeldeki GİS hastalığına eşlik eden kronik hastalık anemisininde rolü olabileceğini

Tablo 1. Gastrointestinal sistem hastalıklarında görülen hematolojik bulgular (1,2,3)

Hematolojik bulgu Sıklığı

Anemiler En sık

Demir eksikliği anemisi En sık

Folik asit eksikliği anemisi Nadir

B12 vitamin eksikliği anemisi Nadir

Diğer besinsel eksikliklere bağlı Nadir

Hemolitik anemiler Nadir

Kronik hastalık anemisi Nadir

Trombositopeni Nadir

Trombositoz Sık

Lökopeni/nötropeni Nadir

Kanama diyatezi Nadir

Tromboemboli Nadir

Lenfomaya eğilim Nadir


GASTROİNTESTİNAL SİSTEM HASTALIKLARINDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

bildirmektedir (6-8). Çocuklarda gastrointestinal kanama; hematez, melena, hematokezya şeklinde gözle görülebilen veya mikroskopik düzeyde olabilmektedir. Tekrarlayan kanamalar veya uzun süredir devam eden mikroskopik kanamalar ya da bir defada çok miktarda olan kanama anemi ile sonuçlanabilmektedir. Gastrointestinal kanamanın şiddeti ve süresi, klinik tabloyu belirlemektedir. Aniden gelişen masif kanama ile saatler içinde hastanın vital bulguları bozulup ölümle sonuçlanabilirken (9), mikroskopik kanama ile uzun sürede gelişen demir eksikliği anemisine bağlı bulguların ön planda olduğu hastalar da gelebilmektedir. Anemi ağırsa, vital bulguları bozacak kadar fazla miktarda kanama varsa eritrosit süspansiyonu verilmesi gerekebilmektedir. Çocuklarda gastrointestinal kanamaya neden olan hastalıklar Tablo 2’de görülmektedir.

Çocuklarda en sık GİS kanama nedeni olarak, lokal reaktif gastrit görülmektedir (10). Bu tip gastrit, ibuprofen gibi ateş düşürücü nonsteroidal anti-enflamatuvar ilaç kullanımı, Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar, Crohn hastalığı, vaskülitler, biliyer reflü, bezoar, hiatal herni, gastroösofajiyal bileşke prolapsusu veya portal hipertansiyona bağlı konjestif gastropati ile birlikte görülebilmektedir (10). Çocuklarda GİS kanama nedenlerini, daha geniş olarak Hizal ve Özen (11) derlemesinden okumak mümkündür.

H. pylori gastritine bağlı olarak görülen kanamaların demir eksikliği anemisine katkısına ek olarak, H. pylori enfeksiyonunun demir emilim ve metabolizmasını etkilediği bilinmektedir (12). H. pylori enfeksiyonunun, mide salgısında askorbik asit (C vitamini) düzeyini düşürerek demir emilimini belirgin olarak düşürdüğü bildirilmektedir (13). Amerika’dan çocuk, adölesan ve erişkinlerde yapılan büyük bir araştırmada, H. pylori enfeksiyonu demir eksikliği anemisi için bir risk faktörü olarak tanımlanmaktadır (14). Türkiye’den, 52 çocukta yapılan bir

Tablo 2. Çocuklarda gastrointestinal sistemden kanama nedenleri (10,11)

Nonsteroidal antienflamatuvar ilaç kullanımı

Plummer-Vinson sendromu

Gastoösofajiyal reflü/ösofajit

Gastroösofajiyal varisler

Gastritler

Gastrik mukoza yırtılmaları

Ülserler

Çölyak hastalığı*

Kronik enflamatuvar barsak hastalıkları

Parazitler

GİS tümörleri

Koagülasyon sistem bozuklukları

Vasküler anomaliler/hemanjiomlar

Meckel divertikülü

*Gastrointestinal sistem kanaması olan hastalar bildirilse de, son yapılan çalışmalarda kanamanın anemiye yol

açan temel mekanizma olmadığı bildirilmektedir, GİS: Gastrointestinal sistem



çalışmada, demir eksikliği anemisi olan H. pylori enfeksiyonlu hastalarda pangastritin daha çok görüldüğü gösterilmiştir (15). Bu konuda yayınlanan bir meta-analizde, değerlendirilen çalışmalar çok heterojen olmasına rağmen, özellikle 11 yaşın altındaki çocuklarda H. pylori ve demir eksikliği anemisi arasında önemli bir birliktelik olduğu görülmektedir (13).

Anemi, GİS benign/selim tümörlerinin %47’sinde, malign tümörlerin %63’ünde bildirilmektedir (16). Ancak, hastaların çoğunda ilk başvuru şikayeti karın ağrısı (%79), takiben kilo kaybı (%25), anoreksi (%25), ele gelen kitle (%25) ve ateştir (%21). Aneminin nedeni, GİS kanaması ve tümöre bağlı enflamasyondur. Çocukluk yaş grubunda, GİS tümörleri nadir görülmekte, çoğu hastada polip şeklinde olmaktadır (16). Erişkin hastalardan farklı olarak, çocuk kolorektal kanserlerinin %25’inde dışkıda gizli kan pozitif bulunmaktadır (16). Kolorektal karsinoma veya midenin stromal tümörleri gibi GİS tümörü olan hastalar ise, daha çok kronik ve yavaş seyirli bir GİS kanaması nedeniyle anemi ile getirilmektedirler (17,18). Çocuklarda da, erişkin hastalarda olduğu gibi, erken evrede GİS tümör tanısının konulması iyi tedavi başarısı ve prognoz ile sonuçlanmaktadır. Bu nedenle oral demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında GİS tümörlerini çocuklarda da düşünmek ve dışlamak gerekmektedir. Bunun için, bazı kan ve dışkı testleriyle ipucu elde etmek mümkün olsa bile bu testlerin hassasiyet ve özgüllüklerinin erişkin hastalardakinden düşük olduğunu akılda tutmak gerekir. Endoskopik görüntüleme yöntemleri, halen altın standart olarak yerini korumaktadır.

Demir tedavisine cevap vermeyen demir eksikliği anemisinin, ilk bulgu olarak görüldüğü hastalıklardan birisi de çölyak hastalığıdır. Çölyak hastalığı, oto-enflamatuvar bir hastalık olup, buğdayda bulunan glutene karşı ince barsaklarda bir enflamasyon mevcuttur. Türkiye’den yapılan çalışmalarda, çölyak hastalığı olan çocukların, yaklaşık olarak %20‘sinde anemi görüldüğü bildirilmektedir (Tablo 3). Anemilerin yarısından fazlasında neden demir eksikliği olarak bulunmaktadır (19-23). Demir eksikliği anemisi ile gelen çocuklarda yapılan bir çalışmada ise demir eksikliği anemili çocuklarda çölyak hastalığı prevalansı %4,4 olarak saptanmıştır (24). Türk çocuklarda yapılan değişik çalışmalarda çölyak hastalığı tanısı alan çocukların %7 ile 15’inde demir eksikliği anemisi ilk ve tek bulgu olarak bildirilmektedir (19,21,22).

Çölyak hastalığında demir eksikliği anemisinin nedeni malabsorpsiyon olarak kabul edilmekle birlikte (6,7,23), bu hastalarda gastrointestinal kanamalarında demir eksikliğine katkısının olabileceği kabul edilmektedir (2,25). Ancak, çölyak hastalarında gastrointestinal kanama olduğunu bildiren çalışmalar, kolorimetrik kalitatif metodlarla yapıldığından ve bu testlerin peroksidaz içeren besinlerin malabsorpsiyonlarında da pozitif sonuç verdiği bilindiğinden yeni çalışmalar yapılmıştır. Yapılan çalışmalarda, 15Cr ile radioetiketlenmiş eritrositler kullanıldığında, çölyak hastalığında kanamanın sık görülmediği görülmüştür (26).

Ülkemizde, anormal kan bulguları ile sonuçlanabilen ve malabsorpsiyon yapan diğer önemli bir sağlık problemi parazitozlardır. Parazitozlarda da en sık görülen, hastada şikayete yol açan bulgu, büyüme geriliği, malnütrisyon ve anemi olmakla birlikte trombositoz, eozinofili de sıklıkla saptanan laboratuvar bulgularındandır (27). En sık demir eksikliği anemisi görülmekle birlikte, diğer B12 vitamini, folik asit eksikliği, vb. hematiniklerin eksiklikleri de bulunabilmektedir (27,28). Bu şikayetlerle gelen hastalarda, ülkemizin farklı bölgelerinde, en sık saptanan parazitler Giardia intestinalis, Ascaris lumbricoides, Hymenolepiosis nana, Trichuris trichiura olarak bildirilmektedir (27,28).



Faolik asit temelde jejunumdan emildiğinden, ince barsak hastalıklarında, folik asit eksikliğine bağlı anemi görülmektedir (3). Folik asit eksikliği daha çok malabsorpsiyonla giden çölyak hastalığı, parazitozlar, kronik enflamatuvar barsak hastalıkları gibi hastalıklarda görülmektedir (3,28,29). Çocuk çölyak hastalarında anemi olmaksızında folat eksikliği bildirildiğinden, bu tanıyı alan hastalarda anemi olup olmamasına bakılmaksızın düzey ölçümü veya doğrudan tedavi verilebilmektedir (3). İnce barsak hastalıklarında bir diğer etkilenen kan yapıcı vitamin, B12 vitaminidir. B12 vitamini, özellikle distal ileum ve daha az miktarlarda tüm ince barsak boyunca emilmektedir. B12 vitamin eksikliğinin, çölyak hastalığında, parazitozlarda, kronik enflamatuvar barsak hastalıklarında görüldüğü bildirilmektedir (3,6,7,19,22,23,28,29). B12 vitamini eksikliğinin çölyak hastalığında, gastrik asiditenin düşmesi, bakterinin fazla oranlarda büyümesi, otoimmün gastrit, barsakta B12 vitamini transfer eden faktörlerin yeterince karışmaması, veya distal ince barsakların hafif işlev kaybı ile olabileceği düşünülmektedir (3). Bunlara ek olarak, özellikle Crohn hastalığı olanlarda, yapılan iliak veya ileokolonik rezeksiyonların B12 vitamin eksikliği gelişim riskini arttırdığı bildirilmektedir (29). Bunların yanında çölyak hastalığında (3,22) ve parazitozlarda (28) mevcut malabsorpsiyon, çinko, bakır gibi diğer besinlerle alınan mikrobesinlerde de eksikliğe sebep olabilmektedir. Bunun gibi diğer mikrobesin öğelerindeki eksikliklerin de anemi oluşturduğu bilinmektedir (3). Kronik hastalık anemisi, bazı GİS hastalıklarında özellikle demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında zorluğa neden olabilmektedir. Kronik enflamatuvar barsak hastalıklarında, kronik hastalık anemisinin olabileceği iyi bilinmektedir (30).

Kronik hastalık anemisinin gelişiminde sitokinlerin etkisi, retiküloendotelyal sistemden demir salınımının bozulması, anemiye kemik iliği cevabının bozulması, eritropoetin aktivitesinde yetersizlik veya farklılaşma, kısalan eritrosit ömrü gibi farklı değişkenler rol oynamaktadır (4). Inflamatuvar barsak hastalıklarında anemi, çocuklarda %70, adölesanlarda %40 oranında görülmektedir (30). Kronik hastalık anemisi, çocuklarda %7, adölesanlarda %8 oranında bildirilirken, erişkin hastalarda %27 oranında bulunmaktadır (30). Erişkin Ta

blo

3. Ç

ölya

k ha

stal

ığı o

lan

Türk

çoc

ukla

rında

ane

mi o

ranl

arı

Çal

ışm

aSa

yıİlk

bul

gusu

an

emi

ola

n

hast

alar

Ati

pik

ha

stal

ard

a an

emi

Tip

ik

hast

alar

da

anem

i

Sess

iz

hast

alar

da

anem

i

Dem

ir

eksi

kliğ

i an

emis

i o

ranı

Folik

asi

t ek

sikl

iği

anem

isi

ora

nı

B12

vit

amin

ek

sikl

iği

ora

nı

Diğ

er

Din

ler

G, 2

009

876

(%6,

9)%

31,2

%23

,6-

%56

,5%

15,7

%4,

3-

Kulo

ğlu

Z, 2

009

109

16 (

%14

,6)

DEA

%67

,6D

EA %

89-

%81

,6%

18,3

%8

Çin

ko e

ksik

liği

%64

,1

Bala

mte

kin

N, 2

010

220

19 (

%8,

6)D

EA %

46,1

DEA

%52

,7D

EA 3

(%

20)

%48

,2-

--

DEA

: Dem

ir ek

sikl

iği a

nem

isi



hastalarda son yıllarda yapılan çalışmalarda, kronik hastalık anemisinin, demire dirençli demir eksikliği anemisi nedeniyle hematoloji konsültasyonu istenen ve enflamatuvar gastrointestinal hastalıkları olan hastaların bir grubunda önemli olabilecegi gösterildi (6-8). Erişkin çölyak hastalarında yapılan bir çalışmada %12-13 oranında demir ve diğer besinlerle alınan hematiniklerin eksikliklerinin eşlik etmediği bir hasta grubunda, yüksek sedimentasyon hızları ve ferritin düzeyleri ile kronik hastalık anemisi olduğu bildirildi (7). Çölyak hastalarında yapılan bir diğer çalışmada ise, erişkin hastaların %17’sinde sistemik bir enflamasyon olmamasına rağmen kronik hastalık anemisi bulundu (6). Kronik hastalık anemisi olan çölyak hastalarının aynı zamanda anemi derecesine göre endojen eritropoetin üretiminin de daha düşük olduğu gösterildi (6). Bunlara ek olarak, glutenden eksik diyetle aneminin düzelmesi, bu durumun doğrudan hastalığın sonucu olduğunu desteklemektedir (2,6,7).

GİS hastalıkları ile birlikte görülen hemolitik anemilerin çoğu, primer hastalığın sonucudur. Wilson hastalığında görülen, Coombs negatif hemolitik anemi hastalığın ilk bulgusu olabilmektedir (31). Wilson hastalığında, hemolitik anemi oranı %5 ile %20 olarak bildirilmektedir. Hastalarda belirgin hemoliz genellikle karaciğer bulgularına eşlik etmektedir. Bazı hastalarda, az miktarda kronik hemoliz, karaciğer hastalığı ortaya çıkmadan öncede görülebilmekte, bazı hastalarda da aralıklı sarılık geçirme hikayesi olduğu öğrenilmektedir (31). Wilson hastalığındaki hemolizin, bakırın eritrosit içinde birikmesinden ortaya çıktığı bilinmektedir (32). Son yıllarda yapılan bir çalışmada, eritrositlerdeki bakır birikimi ile asit sfingomiyelinazın aktifleşerek seramidi ortaya çıkardığı, seramidin hücre zarında apoptozis benzeri bulgulara neden olduğu gösterildi. Seramid, fosfotidilserinin hücre zarı yüzeyine çıkmasını sağlayarak, eritrositlerin fagositozla kandan temizlenmesine yol açmaktadır (32). Aynı çalışmada, asit sfingomiyelinaz inhibe edildiğinde, hastalığın başlamasının geciktiği, karaciğer fibrozis ve yetmezliğinin gelişmediği bulunmuştur. Kronik karaciğer hastalıklarında ve sirozda da, Coombs negatif hemolitik anemi görülebilmektedir. Kronik karaciğer hastalığı olan hastaların %75’inde görülen aneminin önemli bir kısmının nedeninin, kanama olduğu belirtilmektedir (33). Karaciğer hastalıklarında, özellikle ileri evre sirozu olan hastalarda, eritrosit zarının fosfolipid ve kolesterol oranının artması, eritrosit enzimlerinin inhibisyonu (lesitin: kolesterol asiltransferaz/L-CAT eksikliği, piruvat kinaz instabilitesi), zarın değişen dengesi ile elektrolit geçişlerinin değişmesi ve vitamin E eksikliği nedeniyle, eritrosit zarının sertliğinin/rijiditesinin değiştiği, zar yüzeyinin artması ile zarın yüzeyinden dışarı doğru çıkıntılar oluştuğu gösterilmiştir. Şekil olarak bozuk olan bu eritrositler, dalak makrofajları tarafından, beklenenden daha kısa sürede kandan temizlenmektedir. Sonuç olarak çevre kan yaymasında sferositler, ekinositler, target/hedef hücreler, akantositler, “spur” hücreler, stomatositler ve eritrosit parçaları görülebilmektedir (1,33,34). Karaciğer hastalıklarındaki hemoliz, eritrosit içi ve zarındaki değişikliklerin derecesi, dalağın boyutu ve makrofaj aktivitesine göre hafiften ağıra kadar değişen bir yelpazede olabilmektedir. Ayrıca ileri evre karaciğer hastalıklarında, hipersplenizm diye adlandırdığımız, karaciğerdeki fibrozis nedeniyle gelişen konjestif splenomegali sonucunda kan hücrelerinin dalakta sekestrasyonu/tutulması da gelişebilmektedir. Hipersplenizmde, anemi dışında diğer sitopeniler de görülebilmektedir (1).

GİS hastalıklarının tedavisi için kullanılan ilaçlara bağlı olarakta anemi görülebilmektedir. Kronik hepatit C tedavisi için kullanılan ribavirinin hemolitik anemi yaptığı, ilaç kesilince bu etkinin geri döndüğü saptanmıştır (35). Aynı şekilde karaciğer nakil hastalarında kullanılan, kalsinörin inhibitörleri, mikofenolat mofetil, sirolimus gibi immünsüpresif ilaçlarında anemi,



lökopeni, nötropeni, trombositopeni yapabildiği akılda tutulmalıdır (36). Enflamatuvar barsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan metotreksat, azatiopürin, 6-merkaptopürin gibi bağışıklık sistemini düzenleyen ilaçlarında, kemik iliği baskılaması yaparak, sitopeni yapabileceği iyi bilinmektedir (37).

Yaklaşım

Düzelmeyen veya tekrarlayan demir eksikliği anemisi olan hastalarda, aneminin tedavisi çoğu zaman altta yatan hastalığın tedavisi ile mümkün olabilmektedir. Bu nedenle hematoloji konsültasyonu istenen böyle bir hastada, altta yatan neden multidisipliner bir yaklaşımla aydınlatılabilir. Bu hastalarda, açıklanamayan yorgunluk, solukluk en sık geliş şikayeti olarak bulunmaktadır. Bu neden ile konsültasyon istenen bir hastada hikayede midede dispeptik yakınmalar, bulantı, kusma, kan kusma, günlük dışkılama sıklığı, dışkı kıvamı, dışkıda kan görme ve melana hikayesi, ayrıca son dört hafta içinde içilen steroid veya nonsteroidal anti-enflamatuvar ilaçlar sorgulanması önerilmektedir (5,10,11). Ailede benzer yakınmaları olan kişilerin varlığı, özellikle H. pylori pozitifliği (38) veya ona bağlı gastrit ve ülser hikayesi, çölyak hastalığı, kronik enflamatuvar barsak hastalıklarının hikayeleri, hastanın ayırıcı tanısı açısından uyarıcı olmalıdır. Oral demir tedavisi ile düzelmeyen demir eksikliği anemisi nedeniyle hematoloji konsültasyonu istenen hastada, ilaç kullanımı ile ilgili sorun yoksa, ayırıcı tanıda demir eksikliğine sebep olan ve altta yatan hastalık düzeltilemediği için tedaviye istenen cevabın alınamadığı hastalıklar söz konusu olabilmektedir. Altta yatan hastalık, çoğu zaman ek tetkiklerle değerlendirilmesi gereken GİS’de bulunmaktadır. GİS hastalıklarının bir kısmında demir dışında folik asit, B12 vitamini, bakır gibi bazı mikrobesinlerin eksikliklerinin tabloya eklenmesi de tedaviye cevapsız bir demir eksikliği anemisi görünümüne neden olabilmekte, ya da anemi demir eksikliğine bağlı olmayıp, kronik hastalık anemisi veya başka bir anemi tipi olabilmektedir. Hastanın hikaye ve muayenesini takiben, yapılacak tetkikler bu çerçevede planlanmaktadır.

Çocuklarda, gıda boyaları, renkli jelatinler, çocuk içecekleri, kırmızı şekerler, domates kabukları, bazı antibiyotiklerin parlak kırmızı renkleriyle kanamayı; bizmut ve demir ilaçları, ıspanak, üzümler melenayı taklit edebilmektedirler (10). Bu nedenle, bu hastalarda hikayede kanama tariflensede tariflenmese de, dışkıda gizli kan tetkiki ile öncelikle GİS’den kanama olup olmadığına bakılması standard olarak kabul edilmektedir. Guaiac testi, dışkıda gizli kan taranması için kabul gören kalitatif testlerden biri olarak kullanılmaktadır. İnsan kanını dışkıda saptayan immünokimyasal testlerle, dışkıda gizli kan tayin eden testlerin hassasiyet ve özgüllüğünün arttığı bildirilmektedir (10). Ülkemizde sık görüldüğünden, beraberinde dışkıda parazit aranması, özellikle en sık saptanan giardiasis açısından hastanın taranması uygun olacaktır. Son yıllarda oral demir tedavisi ile düzelmeyen demir eksikliği anemisine neden olan GİS hastalıklarının bir kısmında kan testleri ile ipucu elde etmek mümkündür: H. pylori için üre nefes testi, H. pylori immünglobulini, dışkıda H. pylori antijeni bakılması; çölyak hastalığı için anti-transglutaminaz doku antikoru, anti-endomisyum antikoru, anti-gliadin antikoru; otoimmün gastrit açısından pariyetal hücre antikoru, gastrin düzeyi; kolon kanseri açısından karinoembriyonik antijen; lenfoma açısından laktat dehidrogenaz düzeyi (39). Karsinoembriyonik antijen, ileri evre malign kolon kanseri olan çocukların %25’inde pozitif olarak bildirilmektedir. Aynı şekilde, çocuklarda primeri GİS olan lenfomaların yarısında da, laktat dehidrogenaz düzeyinde yükselme görülmektedir (39). Yine aynı çalışmada, malign



kolon kanseri olan çocukların sadece %25’inde dışkıda gizli kan pozitifliği bulunmaktadır. Bu belirteçlerin çocuk hastalarda hassasiyet ve özgüllüğünü bilerek kullanmakta yarar vardır: pozitif bulunursa dikkate alınıp, negatif bulunduklarında hastalık dışlanmamaktadır. Hikayede GİS yakınması var veya hikayede gastrointestinal kanama tarifleniyorsa, dışkıda gizli kan mevcutsa, ya da nedeni açıklanamayan bir demir eksikliği anemisi varsa, gastrointestinal kanama odağı ve/veya GİS hastalığı saptanması için endoskopik inceleme planlanması önerilmektedir (40). Bu hasta grubunda kronik hastalık anemisi ve demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısının yapılabilmesinde Tablo 4’de verilen testlerin kullanılması önerilmektedir (2,4,6,7).

Tedavi

GİS hastalıklarına ikincil anemilerde, tedavinin temelini, altta yatan hastalığın düzeltilmesi oluşturmaktadır. Bunun yanında eksikliği saptanan mikrobesinin yerine konması, gerekirse veriliş yolunun değiştirilmesi, ağır anemilerde ve kanaması devam eden seçilmiş hastalarda transfüzyon yapılması, aneminin düzeltilmesi için kullanılan yardımcı tedavilerdir. Demir eksikliği anemisi gastrointestinal bir hastalığa bağlıysa, oral demir tedavisinin yanı sıra GİS hastalığının tedavisininde başlanması ile hastaların anemisi düzeltilebilmektedir. Çölyak hastalığında bu tedavi, glutensiz diyet ve demirin yerine konması şeklindedir. Bu tedavi ile hemoglobin düzeyinin normale gelmesi bir yıla, demir deposunun dolması ise iki yıla kadar uzayabilmektedir (3). Folik asit eksikliği varsa, folik asit tedavisi ek olarak başlanır. Bazı araştırmacılar, çocuk çölyak hastalarında, folik asit eksikliği sık görüldüğünden, düzeye bakılmaksızın glutensiz diyet başlandığında folik asit verilmesini de önermektedir (3). GİS hastalıklarında B12 vitamin eksikliği özellikle malabsorpsiyona ikincil olduğundan, parenteral B12 vitamin uygulaması önerilmektedir (3). GİS kanamalarında, temelde kullanılan kan ürünü lökositi azaltılmış eritrosit süspansiyonudur. Ancak, aniden hipovolemi ve buna bağlı şok tablosu gelişen, ösofagus varis kanaması gibi ağır kanamalarda kan hacmini düzeltmek amacıyla tam kan da kullanılabilmektedir. Ağır kanaması olan hastalarda, masif transfüzyon tedavisi uygulamak gerekebilir. Bir hastaya fazla miktarda kan veya kan ürününün kısa bir sürede verilmesi masif transfüzyon tedavisi olarak tanımlanmaktadır. Çocuk hastalarda, kan/kan ürününün, tüm vücut hacminin %50’sinden fazla miktarının 3 saatte verilmesi, tüm vücut hacminin %100’ünden fazlasının 24 saatte verilmesi veya kan kaybının devam etmesi nedeniyle bir dakikada tüm vücut

Tablo 4. Gastrointestinal sistem hastalıklarında demir eksikliği anemisi ve kronik hastalık anemisinin ayırılması (2,4,6,7)

Tetkik Demir eksikliği anemisi Kronik hastalık anemisi

sTfRc/log (ferritin) oranı Düşük Yüksek

Log (Epo) o/p oranı Normal Düşük

Ferritin/Transferrin oranı Düşük Yüksek

İnterferon gama düzeyi Normal Yüksek

Hepsidin

Eritrosit sedimentasyon hızı Normal Yüksek

sTfRc: Çözünür ‘soluble’ transferrin reseptörü, log: Logaritmik, Epo: Eritropoetin, o/p oranı: Gözlenen/beklenen

‘observed/predicted’ oranı



hacminin %10’undan fazlasının verilmesi masif transfüzyon olarak kabul edilebilir (41). Masif transfüzyon tedavisi ile hastanın yaşamı kurtarılabileceği gibi, bu tedavinin sonucunda gelişen, koagülasyon bozuklukları, asidoz ve hipotermi ile hastayı kaybetme olasılığıda vardır (41,42). Bu nedenle masif transfüzyon gereken hastalar, yan etkiler açısından yakın takip edilmelidir. GİS kanaması olan hastalarda, transfüzyon dozuda, hastanın prognozu açısından önemlidir. Son yıllarda yapılan bir çalışmada, üst GİS kanaması olan erişkin hastalarda, 6 haftalık yaşam beklentisinin, transfüzyon tedavisinin kısıtlı kullanıldığı (hemoglobin transfüzyon eşiği 7 g/dL, transfüzyon sonrası hedef hemoglobin 7-9 g/dL) hasta grubunda, tranfüzyon tedavisinin serbest tutulduğu (hemoglobin transfüzyon eşiği 9 g/dL, transfüzyon sonrası hedef hemoglobin 9-11 g/dL) gruba göre daha iyi olduğu bildirilmektedir (42).

Trombositopeni

GİS hastalıklarında daha nadir olmakla birlikte, trombositopeni de görülebilmektedir. Trombositopeniler, B12 vitamin eksikliğinde olduğu gibi üretim bozukluğuna, kemik iliği baskılanmasına bağlı olabileceği gibi otoimmün karakterde de olabilmektedir (3). Çölyak hastalığı, trombositopeni bildirilen hastalıklardan bir tanesidir (3,43). Çölyak hastalarında trombositopeni otoimmüniteye bağlı olabileceği gibi, B12 vitamini eksikliğine bağlı da olabilmektedir. H. pylori gastriti veya hepatit C virüs hepatiti, kronik immün trombositopenili hastalarda saptanabilmektedir (44,45). H. pylori enfeksiyonunun tedavisi ile immün trombositopenik purpuranın düzeldiği gösterildiğinden, immün trombositopenik purpuralı hastalarda ilk tanıda H. pylori bakılması önerilmektedir (45) Ayrıca, kronik immün trombositopenisi olan hastalarda, olası nedenler içinde H. pylori ve hepatit C virüs enfeksiyonunun araştırılması tavsiye edilmektedir.

Lökopeni/Nötropeni

Çölyak hastalarında nadiren, lökopeni bildirilmiştir (3). Lökopeni nedeni olarak folik asit ve/veya B12 vitamin eksikliği, bakır eksikliği gösterilmektedir (3,43). Tedavide primer hastalığın tedavisinin başlanması yanında, eksikliği bulunan mikrobesinin yerine konması önerilmektedir (3). GİS hastalıklarının tedavisinde kullanılan bazı ilaçların lökopeni, nötropeni ve hatta pansitopeni yapıcı etkisi akılda tutulmalıdır (36,37). Viral hepatitlerden sonra edinsel aplastik anemi gelişimi iyi bilinmektedir (46,47). Bunlara ek olarak, konjenital nötropenilerin bazılarının ilk bulguları GİS ile ilgili olabilmektedir (47).

Tromboemboli

Enflamasyonun tromboembolide önemli bir risk faktörü olduğu uzun zamandır bilinmektedir. GİS hastalıklarının ilk geliş bulgusu tromboemboli olabilmektedir. İlk geliş bulgusu Budd-Chiari sendromu olan, takibinde serebral ven, sağ atriyal trombüs ve pulmoner emboli gelişen 14 yaşında bir kız hastada, nedene yönelik yapılan araştırmalarda ülseratif pankolit bulunduğu bildirilmektedir (48). Tromboz enflamatuvar barsak hastalıklarının seyri sırasında da saptanabilmektedir.

Farklı GİS hastalıklarında değişik tromboemboli risk faktörleri öne çıkabilmektedir. Örneğin; çölyak hastalığında barsaklardaki lokal enflamasyonun dışında, hiperhomosisteinemi, ‘trombin-activable fibrinolizin inhibitörü’ (TAFI) düzey yüksekliği, protein C ve S düzey düşüklükleri tromboza yatkınlık yaratan risk faktörleri olarak tanımlanmaktadır (3). Kronik enflamatuvar barsak hastalıklarında, barsak duvar enflamasyonu dışında, TAFI düzeyinin



yüksek olduğu bildirilmektedir (3). Ayrıca kronik karaciğer hastalıklarında da tromboza eğilim bildirilmektedir (49-51). Karaciğerin venöz tromboza bağlı iki önemli hastalığı vardır: Portal ven trombozu ve Budd-Chiari sendromu. Portal ven trombozunda, karaciğere, dalak ve barsaklardan giden portal venlerde, Budd-Chiari sendromunda ise hepatik vende tromboz vardır. Her ikiside akut veya kronik olarak gelişebildiğinden, hastalar çok farklı klinik tablolarla gelebilmektedirler. Çocuklarda, portal ven trombozu, Budd-Chiari sendromu gibi diğer abdominal ven trombozlarında da ailevi trombofililerin önemli olduğu bildirilmektedir (51,52). Abdominal ven trombozunun araştırıldığı epidemiyolojik bir çalışmada, çocuklarda ailevi trombofilinin daha sık görüldüğü bulunmuştur (51). Bu çalışmada, hepatik, portal, mezenterik, renal, splenik, ovaryan ve penil ven veya inferior vena cava’daki herhangi bir tromboz, abdominal ven trombozu olarak tanımlanmıştır. Çocuk hastaların %45’inde inferior vena cava’da bir tromboz bulunmaktadır. Aynı çalışmaya göre, bu çocukların %3,6’sında santral venöz kateter, %12,5’inde otoimmün hastalıklar bir tromboz risk faktörü olarak görülmektedir. Ayrıca çocuk hastalarda protein C eksikliği %9, Protrombin G20210A mutasyonunun %9 ve Faktör V Leiden mutasyonunun %14,6 sıklığında görüldüğü saptanmıştır (51).

Kanama Diyatezleri

Eskiden beri genel olarak kabul edilen, kronik karaciğer hastalıklarında kanama eğiliminin arttığıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, bazı kronik karaciğer hastalarında kanama, bazılarında ise tromboz eğiliminin arttığı yönünde bilgiler edinilmiştir (50,51). Ayrıca, rutinde kullanılan koagülasyon test sonuçlarının, kronik karaciğer hastalarının kanama eğilimlerini göstermediği görülmüştür. Gelinen noktada, kronik karaciğer hastalarında prokoagülan ve antikoagülan faktörlerin paralel olarak azalması ile hemostaz dengenin yeniden oluştuğu bulunmuştur (50,51). Koagülasyondaki değişikliklerden başka, kronik karaciğer hastalarında, portal hipertansiyona bağlı gelişen hemodinamik değişiklikler, endotel fonksiyon bozukluğu, bakteriyel enfeksiyonlar nedeniyle üretilen endojen heparin benzeri maddeler, böbrek yetmezliği gibi komplikasyonlarda kanama eğilimini arttırmaktadır (50,51).

Kronik karaciğer hastalarında, trombosit sayısında düşme ve trombosit fonksiyon bozuklukları klasik olarak görülmektedir. Trombositopeni genellikle hafif veya orta derecede olmaktadır. Trombositopeni, trombositin dalakta sekestrasyonu, siroz hastalarında anti-platelet antikor aracılı yıkımı, kemik iliğinin toksik karaciğer metabolitleri veya ilaçlarla baskılanması, trombositlerin dalakta erken yıkımlarına bağlı olarak kısa yaşam süresi ve hızlı döngüsü, düşük dereceli tüketim koagülopatisi ve karaciğer trombopoetin üretiminin düşmesi gibi pek çok mekanizma ile gelişebilmektedir (1,49,50). Trombositopeniye rağmen, kronik karaciğer hastalarında artan von Willebrand faktör düzeyi, vasküler hasar sonrası trombositlerin endotele yapışmasını normale yakın oranlarda sağlayabilmektedir (50,53). Sirozu olan hastalarda, ADAMTS 13 düzeyinin düşük bulunması, trombosit fonksiyonlarında düzelmeye yardımcı olabilmektedir (50,51).

Koagülasyon Faktör Düzeylerinde Değişme

Uzun yıllardır, çoğu koagülasyon faktörünün karaciğerde sentezlenmesi nedeniyle, kronik karaciğer hastalıklarında bu faktörlerin düzeylerinin azaldığı bilinmektedir. Özellikle K vitamin bağımlı prokoagülan faktörler olan, faktör II, VII, IX ve X, ayrıca K vitamin bağımlı antikoagülan protein C, S ve antitrombin, yanında faktör V ve XI düzeylerinin düştüğü



de bilinmektedir (1,50,51,53,54). Faktör V ve VII en kısa yarılanma zamanına sahip olmaları nedeniyle, karaciğer hastalıklarında en fazla düşüklüğü saptananlardır. Buna karşın, karaciğer hastalıklarında damar endotel kaynaklı olan von Willebrand faktör ve faktör VIII düzeylerinin arttığı gösterilmiştir (50,51,53,54). Sirozlu hastalarda, fibrinolitik sistemde, hem hiperfibrinolizis hem de hipofibrinolizis yönünde sonuçlar bildirilmektedir (50). Hiperfibrinolizisin göstergesi olarak, plasminojen-plasmin dönüşümünü arttıran doku plazminojen aktivatörü düzeyinde yükselme, bu sistemi inhibe eden plazmin inhibitor ve TAFI düzeylerinde düşme bulunmaktadır. Hipofibrinoliz bulgusu olarak, plazminojen düzeyinde azalma ve plazminojen aktivatör inhibitor düzeyinde artma saptanmaktadır (50). Protrombin zamanı, faktör V ve II düzeyleri hepatik hücre işlevini ve karaciğer hastalıklarının prognozunu gösteren belirteçler olarak kullanılmaktadır (50). Kronik karaciğer hastalığı olan çocuklarda yapılan bir çalışmada kan safra aside düzeyi yüksek olan hastalarda, hastaların durumunun kötü olmasında karşın, faktör V, VII ve protrombin düzeylerinin de yüksek olduğu gösterildi. Bu çalışmada, yüksek kan safra asit düzeyinin koagülasyon testlerinin yapımına bir etkisi olmadığı da bulundu. Sonuç olarak, kronik karaciğer hastalığı olan çocuklarda, koagülasyon testlerinin prognostik belirteç olarak kullanımında dikkatli olunması önerilmektedir (54).

Karaciğer Hastalıklarında Kullanılan Testler

Protrombin zamanı, prokoagülan faktörlerin kan düzeylerini göstermede iyi bir test olarak kabul edilmektedir. Protrombin zaman testini daha standart hale getirmek, farklı laboratuvarların çalışmalarını karşılaştırabilmek için, uluslararası normalleştirme oranı (INR) geliştirilmiştir. INR değerinin, cerrahi veya invazif girişim yapılan kronik karaciğer hastalarındaki kanama riskini tam gösteremediğinden, kronik karaciğer hastalarında bu testin transfüzyon ve diğer prokoagülan tedavileri yönlendirmede iyi bir gösterge olarak kullanılamadığı bildirilmektedir (50,51). Trombin üretim/yapım testinde “thrombin generation test” (TGT), trombositten fakir plazmaya fosfolipid ve tromboplastin eklenerek, endojen thrombin yapım potansiyeli ölçülmektedir. Bu test yapılırken protein C aktifleştirici ajan olarak, trombomodulin kullanılmaktadır. TGT için, protein C aktifleştirmek için kullanılan bir diğer yöntemde, trombomodulin yerine, bir yılan zehri ekstresinin (Protac, Pentapharm) kullanılmasıdır (50,51). Testte protein C aktifleştirildiğinden, TGT ile karaciğer hastalarında faktör VIII yüksekliği ve protein C düşüklüğü ile değişen, prokoagülan ve antikoagülan dengeyi görmek mümkün olabilmektedir. Trombin yapım testiyle bakıldığında, akut ve kronik karaciğer hastalıklarında, sağlıklı insanlar kadar thrombin üretilebilmektedir (50,51). Tromboelastografi ve rotasyonel tromboelastometri, trombositler ile koagülasyon faktörleri arasındaki etkileşimi, pıhtının kuvvet ve sağlamlığını gösteren testlerdir. Karaciğer hastalarında bu testlerle, hiperkoagülasyon daha iyi gösterilebilmektedir. İlk 5 ve 10 dakikada ölçülen pıhtı sıkılığı/sertliği değerlerinin, azalmış, normal veya artmış koagülasyonu olan karaciğer transplant hastalarının kanama eğilimini değerlendirmede daha etkin olduğu bildirilmektedir. Karaciğer transplant operasyonu sırasında, bu test sonuçlarına göre trombosit transfüzyonu kararı verilmesi önerilmektedir (50).

Kanamalı Karaciğer Hastalarında Tedavi

İleri derecede sirozu olan hastalarda, kanamanın önlenmesi için düzenli K vitamin yerine koyma tedavisi verilmektedir. İşleme girecek veya kanaması olan siroz hastalarında ise, taze



donmuş plazma (TDP) ve trombosit süspansiyonunun hastanın ihtiyacına göre kullanımı önerilmektedir. Ancak, son çalışmalarda, aynı zamanda hacim genişletici özelliği olan TDP’nin portal venöz basıncı arttırdığı için kanama riskini arttırdığı, ayrıca kan ürünü transfüzyonuna bağlı olarak artan damar içi hacim nedeniyle gelişen transfüzyona bağlı akciğer hasarı, immünomodülasyon, nozokomiyal enfeksiyonlarda artma şeklinde yan etkileri nedeniyle transfüzyon tedavileri alan hastaların kliniklerinin daha kötü seyrettiği gösterilmiştir (50,51). Bu nedenle, bu hastalarda yüksek hacimli transfüzyonlar yerine, intravenöz sıvı verilmesinin kısıtlanması, tromboelastografi testinin sonucuna göre fibrinojen ve protrombin kompleks konsantresi kullanımı önerilmeye başlanmıştır. Trombosit değeri, 50,000-60,000/µL civarında tutulduğunda yeterli trombin üretimine ulaşıldığı görülmüştür (51). Bu nedenle kanama riski düşük olan işlemlerde, trombosit düzeyinin 50,000-60,000/µL civarında, yüksek riskli işlemlerde ise 100,000/µL civarına yakın tutulması tavsiye edilmektedir (55). Fibrinojen, faktör XII, von Willebrand faktör ve faktör VIII içeren kriyopresipitat kullanımının, bu hastalarda halihazırda bulunan artmış von Willebrand faktör ve faktör VIII düzeyleri nedeniyle tromboza neden olabileceği akılda olmalıdır. Traneksamik asit gibi antifibrinolitik ilaç veya rekombinan aktifleştirilmiş faktör VII kullanımı rutinde olmayıp, sadece seçilmiş hastalarda yapılabilmektedir (50).

KAYNAKLAR1. Tunç B. Gastrointestinal hastalıklar. XIII. Sistemik hastalıklarda hematolojik bulgular. Editörler: Anak

SS, Aydoğan G, Çetin M, ve ark. Pediatrik Hematoloji. İstanbul Medikal Yayıncılık, 2011, İstanbul.

2. Hershko C, Patz J. Ironing out the mechanism of anemia in celiac disease. Haematologica 2008;93:1761-1765.

3. Halfdanarson TR, Litzow MR, Murray JA. Hematologic manifestations of celiac disease. Blood 2007;109:412-421.

4. Özyürek E. Kollajen vasküler hastalıklar. XIII. Sistemik hastalıklarda hematolojik bulgular. Editörler: Anak SS, Aydoğan G, Çetin M, ve ark. Pediatrik Hematoloji. İstanbul Medikal Yayıncılık, 2011, İST.

5. Hersko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014;123:326-333.

6. Bergamaschi G, Markopoulos K, Albertini R, Di Sabatino A, Biagi F, Ciccocioppo R, Arbustini E, Corazza GR. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica 2008;93:1785-1791.

7. Harper JW, Holleran SF, Ramakrishnan R, Bhagat G, Green PH. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am J Hematol 2007;82:996-1000.

8. Hershko C, Skikne B. Pathogenesis and management of iron deficiency anemia: Emerging role of celiac disease, Helicobacter pylori, and autoimmune gastritis. Semin Hematol 2009;46:339-350.

9. Reverter E, Tandon P, Augustin S, Turon F, Casu S, Bastiampillai R, Keough A, Llop E, González A, Seijo S, Berzigotti A, Ma M, Genescà J, Bosch J, García-Pagán JC, Abraldes JG. A MELD-based model to determine risk of mortality among patients with acute variceal bleeding. Gastroenterol 2014;146:412-419.

10. Boyle JT. Gastrointestinal bleeding in infants and children. Pediatr Rev 2008;29:39-52.

11. Hizal G, Özen H. Gastrointestinal bleeding in children. J Pediatr Sci 2011;3:100.

12. Banic M, Franceshi F, Babic Z, Gasbarrini A. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2012;17(suppl 1):49-55.



13. Qu X-H, Huang X-L, Xiong P, Zhu CY, Huang YL, Lu LG, Sun X, Rong L, Zhong L, Sun DY, Lin H, Cai MC, Chen ZW, Hu B, Wu LM, Jiang YB, Yan WL. Does Helicobacter pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta-analysis. World J Gastroenterol 2010;16:886-896.

14. Cardenas VM, Mulla ZD, Ortiz M, Graham DY. Iron deficiency and Helicobacter pylori infection in the United States. Am J Epidemiol 2006;163:127-134.

15. Baysoy G, Ertem D, Ademoğlu E, Kotiloğlu E, Keskin S, Pehlivanoğlu E. Gastric histopathology, iron status and iron deficiency anemia in children with Helicobacter pylori infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:146-151.

16. Chew-Hong T, Hung-Chang L, Chun-Yan Y, Wai-Tao C, Chuen-Bin J, Der-Chang L. Different clinical manifestations between primary gastrointestinal malignancies and benign tumors in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:440-444.

17. Price VE, Zielenska M, Chilton-MAcNeil S, Smith CR, Pappo AS. Clinical and molecular characteristics of pediatric gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Pediatr Blood Cancer 2005;45:20-24.

18. Hill DA, Furman WL, Billups CA, Riedley SE, Cain AM, Rao BN, Pratt CB, Spunt SL. Colorectal carcinoma in childhood and adolescence: A clinicopathologic review. J Clin Oncol 2007;25:5808-5814.

19. Dinler G, Atalay E, Kalaycı AG. Celiac disease in 87 children with typical and atypical symptoms in Black Sea region of Turkey. World J Pediatr 2009;5:282-286.

20. Ertekin V, Selimoğlu MA, Altınkaynak S. Celiac disease in childhood: evaluation of 140 patients. EAJM 2009;41:154-157.

21. Balamtekin N, Uslu N, Baysoy G, Usta Y, Demir H, Saltik-Temizel IN, Ozen H, Gürakan F, Yüce A. Presentation of celiac disease in 220 Turkish children. Turk J Pediatr 2010;52:239-244.

22. Kuloğlu Z, Kırsaçoğlu CT, Kansu A, Ensari A, Girgin N. Celiac disease: Presentation of 109 children. Yonsei Med J 2009;50:617-623.

23. Celiloğlu C, Karabiber H, Selimoğlu MA. Atypical presentations of celiac disease. Turk J Pediatr 2011;53:241-249.

24. Kalaycı AG, Kanber Y, Birinci A, Yıldız L, Albayrak D. The prevalence of celiac disease as detected by screening in children with iron deficiency anemia. Acta Paediatrica 2005;94:678-681.

25. Shamir R, Levine A, Yalon-Hacohen M, Shapiro R, Zahavi I, Rosenbach Y, Lerner A, Dinari G. Faecal occult blood in children with celiac disease. Eur J Pediatr 2000;159:832-834.

26. Mant MM, Bain VG, Maguire CG, Murland K, Yacyshyn BR. Prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:451-454.

27. Yılmaz H, Dilek İ, Göz Y. Ascaris lumbricoides ve Giardia intestinalis infeksiyonlarında bazı kan parametrelerindeki değişiklikler. Van Tıp Dergisi 1999;6:26-29.

28. Yentür Doni N, Zeyrek FY, Şimşek Z, Zeyrek D. Çocuklarda bağırsak parazitlerinin anemiye etkisi. Turkiye Parazitol Derg 2014;38:85-90.

29. Yakut M, Üstün Y, Kabaçam G, Soykan İ. Serum vitamin B12 and folate status in patients with inflammatory bowel diseases. Eur J Int Med 2010;21:320-323.

30. Goodhand JR, Kamperidis N, Rao A, Laskaratos F, McDermott A, Wahed M, Naik S, Croft NM, Lindsay JO, Sanderson IR, Rampton DS. Prevalence and management of anemia in children, adolescents, and adults with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:513-519.

31. European association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol 2012;56:671-685.



32. Lang PA, Schenck M, Nicolay JP, Becker JU, Kempe DS, Lupescu A, Koka S, Eisele K, Klarl BA, Rübben H, Schmid KW, Mann K, Hildenbrand S, Hefter H, Huber SM, Wieder T, Erhardt A, Häussinger D, Gulbins E, Lang F. Liver cell death and anemia in Wilson disease involve acid sphingomyelinase and ceramide. Nature Medicine 2007;13:164-170.

33. Gisbert JP, Gomollon F. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World J Gastroenterol 2009;15:4653-4658.

34. Morse EE. Mechanism of hemolysis in liver disease. Ann Clin Lab Sci 1990;20:169-174.

35. De Franceshi L, Fattovich G, Turrini F, Ayi K, Brugnara C, Manzato F, Noventa F, Stanzial AM, Solero P, Corrocher R. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: Role of membrane oxidative damage. J Hepatol 1999;31:997-1004.

36. Bulut OP, Hewitt WR, Sanchez C, Keegan T, Miloh T. Immunosuppression and challenges in pediatric liver transplantation. J Transplant Technol Res 2013;3:1-6.

37. Lahad A, Weiss B. Current therapy of pediatric Crohn’s disease. World J Gastrointest Pathophysiol 2015;6:33-42.

38. Yılmaz E, Doğan Y, Gürgöze MK, Ünal S. Seroprevalance of Helicobacter pylori infection among children and their parents in eastern Turkey. J Paediatr Child Health 2002;38:183-186.

39. Chew-Hong T, Hung-Chang L, Chun-Yan Y, Wai-Tao C, Chuen-Bin J, Der-Cahng L. Different clinical manifestations between primary gastrointestinal malignancies and benign tumors in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:440-444.

40. Ladas SD, Triantafyllou K, Spada C, Riccioni ME, Rey JF, Niv Y, Delvaux M, de Franchis R, Costamagna G; ESGE Clinical Guidelines Committee. European society of gastro intestinal endoscopy (ESGE): recommendations (2009) on clinical use of video capsule endoscopy to investigate small-bowel, esophageal and colonic diseases. Endoscopy 2010:42:220-227.

41. Diab YA, Wong EC, Luban NL. Massive transfusion in children and neonates. Br J Haematol 2013;161:15-26.

42. Villanueva C, Colomo A, Bosch A, Concepción M, Hernandez-Gea V, Aracil C, Graupera I, Poca M, Alvarez-Urturi C, Gordillo J, Guarner-Argente C, Santaló M, Muñiz E, Guarner C. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. NEJM 2013;368:11-21.

43. Fışgın T, Yaralı N, Duru F, Usta B, Kara A. Hematologic manifestations of celiac disease. Acta Haematol 2004;111:211-214.

44. Emilia G, Longo G, Luppi M, Gandini G, Morselli M, Ferrara L, Amarri S, Cagossi K, Torelli G. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97:812-814.

45. Tampaki M, Koskinas J. Extrahepatic immune related manifestations in chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2014;20:12372-12380.

46. Rovo A, Tichelli A, Dufour C, on behalf of the SAA-WP EBMT. Diagnosis of acquired aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2013;48:162-167.

47. Boxer LA, Newburger PE. A molecular classification of congenital neutropenia syndromes. Pediatr Blood Cancer 2007;49:609-614.

48. Maggi U, Rossi G, Avesani EC, Artoni A, Caprioli F, Napolitano L, Martinelli I. Thrombotic storm in a teenager with previously undiagnosed ulcerative colitis. Pediatrics 2013;131:1288-1291.

49. Schaden E, Saner FH, Goerlinger K. Coagulation pattern in critical liver dysfunction. Curr Opin Crit Care 2013;19:142-148.



50. Tripodi A, Manucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. NEJM 2011;365:147-156.

51. Landi D, Beckman MG, Shah NR, Bockenstedt P, Grant AM, Heit JA, Key NS, Kulkarni R, Manco-Johnson M, Moll S, Philipp CS, Andersen JC, Ortel TL. Characterisitics of abdominal vein thrombosis in children and adults. Thromb Haemost 2013;109:625-632.

52. Qi X, Ren W, De Stefano V, Fan D. Associations of coagulation Faktör V Leiden and Prothrombin G20210AA mutations with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a systemic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1801-1812.

53. Schaefer M, Weber L, Gotthard D, Seessle J, Stremmel W, Pfeiffenberger J, Weiss KH. Coagulation parameters in Wilson disease. J Gastrointestin Liver Dis 2015;24:183-188.

54. Magnusson M, Fischler B, Svensson J, Petrini P, Schulman S, Nemeth A. Bile acids and coagulation factors: paradoxical association in children with chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:152-158.

55. Mucino-Bermejo J, Carillo-Esper R, Uribe M, Mendez-Sanchez N. Coagulation abnormalities in the cirrhotic patient. Ann Hepatol 2013;12:713-724.


BÖLÜ

M 5

Dr. Sinan Akbayram

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Gaziantep, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Dalak, trombosit, eritrosit


ÖZETDalak hematopoetik bir organdır. Bazı hastalık durumlarında (örneğin; beta talasemi major, primer miyelofibrozis, osteopetrozis) dalak eritroid, miyeloid, megakaryositik prekürsörler üretebilir. Splenik sinuzoidlerdeki makrofajlar hematopoetik hücreler veya antikor kaplı bakterileri yıkabilirler. Ayrıca bu sinuzoidler içinde eritrositler sıkışarak geçerken, çevredeki makrofajlar yaşlanan eritrositleri ve anormal membranlı eritrositleri yıkar (culling), nükleer artıklar gibi eritrosit içi inklüzyonları temizler (pitting). Dalak olmadığında veya afonksiyone durumlarında anormal eritrositlerin çoğu dolaşımdadır. Dalak trombositler için de rezervuar olarak görev yapar ve normal dalak büyüklüğünde dolaşımdaki trombositlerin yaklaşık %30’u buradadır. Periferik yaymadaki morfolojik anormalliklerin değerlendirilmesi, splenik fonksiyonun değerlendirilmesi için standart bir yöntemdir. Dalak pek çok hematolojik hastalıkta büyüyebileceği için her fizik bakıda önemle değerlendirilmelidir.

GİRİŞDalak hematopoetik bir organdır (1). Fetal hayatın 2. trimestirinde eritropoezin major kaynağı olmakla birlikte sonraki dönemlerde eritroid, miyeloid, megakaryositik, lenfoid ve monosit-makrofaj sistemini (örneğin; retiküloendotelyal sistem) destekleyebilmektedir. Bazı hastalık durumlarında (örneğin; beta talasemi major, primer miyelofibrozis, osteopetrozis gibi) dalak eritroid, miyeloid, megakaryositik prekürsörleri üretebilir ki buna ekstramedüller hematopoez denilir. Ayrıca trombosit ve dolaşımdaki hücreler için depo, immün cevabın düzenleyicilerinden biri ve dolaşan kanın filtresi olarak fonksiyon görür (2-4). Dalağın beyaz pulpası vücudun lenfoid dokularının %25’inden fazlasını içerir. Lenf nodlarına benzer şekilde germinal merkezde pre B-lenfositler, periarteriolar bölgede ise T-lenfositler baskındır. Dolaşımda antijenler bulunduğunda dalak, immünolojik cevap için anahtar rolü oynamaktadır (2). Antikorla kaplı eritrosit ve trombositlerin dolaşımdan alınmasında dalağın önemli görevleri vardır. Otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopeni (ITP) gibi bazı patolojik durumlarda dolaşımdaki hücreler IgG ile opsonize olur. Hücre antikor kompleksi dalağa girer ve marjinal zonda Fc reseptörü taşıyan makrofajlarla karşılaşır ve yıkılırlar (5). Dalağın yaklaşık %75’i anastomozlar yapan arter ve vasküler sinüsler sisteminden oluşan kırmızı pulpadır (2). Kan damarlarının anatomik düzeninden dolayı eritrositler göreceli olarak terminal splenik arterlerde yoğunlaşmıştır; bu nedenle bu bölgedeki kanın hematokriti splenik arter ve ven içindeki kana nazaran yüksektir ve akımı yavaştır. Ayrıca Billroth kordonlarındaki kanın glukoz oranı sistemik dolaşımdakinin yaklaşık %60‘ı kadar, pH daha asidik (2,6-8) ve pO2

DALAK HASTALIKLARINDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



düşüktür (54 mmHg civarı) (6-8). Bu bölgelerdeki relatif asidoz ve hipoksiye bağlı olarak orak hücreli anemililerde eritrositler oraklaşabilir, enfarktlara ve sonuç olarak otosplenektomiye neden olur.

Splenik sinuzoidlerde, vasküler aralıktaki makrofajlar kırmızı ve beyaz pulpa içinde hareketlidir. Bu makrofajlar hematopoetik hücreler veya antikor kaplı bakterileri yıkmasının yanısıra birlikte beyaz pulpada lenfositlere antijen sunmada görev yaparak immün sistemde önemli rol oynar. Bu sinuzoidler içinde eritrositler sıkışarak geçerken, çevredeki makrofajlar yaşlanan eritrositleri ve anormal membranlı eritrositleri yıkar (culling), nükleer artıklar gibi eritrosit içi inklüzyonları temizler (pitting). Temizlenmiş eritrositler sistemik dolaşıma geri döner. Sonuç olarak dalak olmadığında veya afonksiyone durumlarında bu anormal eritrositlerin çoğu dolaşımda sıklıkla izlenir (Şekil A, B, C) (2,3,9,10).

Dalak trombositler için depo olarak görev yapar ve normal dalak büyüklüğünde dolaşımdaki trombositlerin yaklaşık %30’u bulunur. Splenomegali geliştiğinde bu oran %90’ların üzerine çıkabilir. Splenektomi sonrası normal bir çocukta tromboz için riski arttırmaksızın platelet sayısı 1x106/µl’yi geçer (11). Bazı çalışmalarda eritrositler için ve halen tartışmalı olmakla birlikte lökositler için de dalağın rezervuar görevi görebileceği gösterilmiştir (12-14). Dalaktaki kordların içinde yıkılan eritrositlerden açığa çıkan demir yeni eritrosit üretimi için dolaşıma tekrar katılarak kemik iliğine gider. Bu nedenle asplenik kişilerde serum demir seviyeleri düşebilir (3). Dalak makrofajları ilginç olarak demir geri dönüşümü için farklı yeteneklere sahiptir. Örneğin dalak sinüsleri çevresindeki makrofajlar bu fonksiyonlara oldukça adaptedir. Eritrosit yıkımına yol açan herediter sferositoz gibi durumlarda demir tekrar dolaşıma kolaylıkla kazandırılır iken, otoimmün hemolitik anemi gibi durumlarda dolaşan makrofajların demiri tekrar dolaşıma kazandırma başarısı kötüdür (15). Splenektomili, asplenik veya hiposplenik kişilerde dalağın yaşlı, anormal membranlı eritrositleri yıkma ve eritrosit içi inklüzyonları temizleme özelliği ortadan kalktığı için bu hastaların periferik yaymalarında intraselüler inklüzyonlu ve anormal şekilli çok sayıda eritrosit bulunabilmektedir (16-18).

Şekil A. Howell-Jolly cisimciği (nükleer artık)



Aspleni ve Hipospleni

Dalağın konjenital veya akkiz yokluğu, orak hücre anemisi gibi hastalıklarda tekrarlayan infarktlara bağlı atrofisi veya splenik arter trombozuna bağlı fonksiyon kaybına aspleni ve/veya hipospleni denir (19). Konjenital aspleni Ivemark sendromu gibi hastalıklarda izole veya ağır siyanotik konjenital kalp hastalığı ile birlikte olabilir. Yaşamı tehdit edici kardiyak anomalilerden büyük damar transpozisyonu, pulmoner arter stenozu veya atrezisi, septal defektler, venöz drenaj anomalileri, tek atriyo-ventriküler kapak ile birlikte izlenebilir. Bu hastalarda karaciğer santralde ve her iki akciğer üç loblu olabilir. Bu hastaların yaklaşık yarısı ribozomun küçük bir subunitin bir komponentinde ribozomal protein SA da heterozigot inaktive mutasyona sahiptir (20). Periferik yaymada Howell-Jolly cisimciği çok sayıda görülür. Akkiz hiposplenizme ise en iyi örnek orak hücreli anemidir. Bu hastalığın seyri sırasında birçok

Şekil B. Heinz cisimciği (denatüre hemoglobin)

Şekil C. Pappenheimer cisimciği (demir granülleri)



organda progresif disfonksiyon gelişebilir, dalak ise en erken etkilenen organlardan biridir. Major orak hücre sendromunda yaşamın ilk birkaç yılında ilerleyici olarak splenik disfonksiyon gelişir ki bu hastalarda periferik yaymada eritrositlerde çukurlaşmalar görülebilir. Dalağın hipoksik, asidotik, hipoglisemik çevresi taktoid formasyon için uygun ortamdır, eritrositler oraklaşır, dalak dokusunda enfarkt ve damarlarında kan akımında blok gelişebilir. Buradaki asidoz ve hipoksideki artış, ilave eritrosit membran veya enzim anomalileri de varsa irreversibl oraklaşmaya ilerler, dalak infarktı daha da artar. Hiposplenizm yaşamın ilk birkaç yılında transfüzyon ile geri dönüşümlü iken orak hücreli hastalarda yaşamın 6 yılına kadar damarlardaki ilerleyici harabiyet nedeniyle kalıcı olur. Orak hücreli anemi hastalarında izlenen bir başka klinik tablo olan splenik sekestrasyonda geniş venler tutulmuştur. Kanın dalakta çok miktarda göllenmesi sonucu dalak dokusu gerilir, oraklaşmış hipoksik eritrositler tarafından venöz akım tıkanır. Bu epizotlar tekrarladıkça dalakta fibrozis gelişir. Akut splenik sekestrasyon krizi çok miktarda kan dalakta göllenebileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Tekrarlama eğilimi ve potansiyel olarak fatal sonuçlara yol açması, morbidite ve mortaliteyle yüksek ilişkisi nedeniyle şiddetli splenik sekestrasyon krizini atlatan hastalara splenektomi önerilir. Ayrıca kemik iliği nakli yapılan, kronik graft versus host hastalığı, akut lösemi ve kronik miyeloproliferatif bozukluğu olanlarda da hiposplenizm görülebilir (21). Allojeneik kök hücre nakli yapılanların %15-40’ında fonksiyonel hiposplenizm olur ve periferik yaymada Howell-Jolly cisimciği, eritrosit yüzeyinde “pitting” gözlenebilir (22,23). ITP, otoimmün hemolitik anemi, talasemi major veya intermedia, herediter sferositoz, pirüvat kinaz eksikliği, primer miyelofibrozis, orak hücreli anemide izlenen splenik sekestrasyon krizi gibi birçok hematolojik hastalıkta splenektomi yapılabilmektedir (24-27). Laparoskopik veya açık cerrahi usulle elektif splenektomiler yapılabilmekle birlikte kan kaybı ve transfüzyon ihtiyacının daha az olması, yara yeri enfeksiyon riskinin daha düşük olması, hastanede kalış süresinin daha kısa olması gibi nedenlerle son yıllarda laparoskopik yöntemler tercih edilmektedir (27). Elektif splenektomide mümkünse hastaların 5-6 yaşına kadar bekletilmesi, splenektomiden en az 2 hafta öncesinde (eğer önceden immünize değil ise) pnömokok, meningokok, ve Hemofilus influenza aşıları yapılması ve bazı çalışmalara göre en az 4 yıl penisilin proflaksisi uygulanması önerilmektedir (28). Finlandiya’da yapılan bir çalışmada %35’ine herediter sferositoz, %12’sine ITP, %1’ine ise orak hücreli anemi nedeniyle splenektomi yapılmış 141 çocuğun uzun dönem sonuçları incelenmiştir (29). Splenektomiden sonra eritrositlerdeki “pitting” sayısının kalan splenik dokunun fonksiyon ve volümünü tahmin etmede kullanılabileceği gösterilmiştir (30) Bir çalışmada sağlıklı çocuklarda eritrositlerde “pitting” ortalama oranı %0,08 (%0-0,8 arasında), çeşitli hematolojik veya onkolojik hastalık nedeniyle splenektomi yapılmış hastalarda ise %20,3 (%12-33 arasında) ve rezidüel splenik aktiviteli (splenozis) hastalarda %2,8 (<%1-7 arasında) bulunmuştur (31). Splenozis; karın travması veya splenektomi sonrası ototransplantasyon yoluyla splenik dokunun oluşmasıdır (32). Splenik dokunun histolojik muayenesinde normal dalak dokusuna benzer şekilde beyaz pulpa, kırmızı pulpa ve marjinal zon görülebilir (33). Bazı splenektomili hastalarda, splenozis eritrositler içerisindeki arzu edilmeyen inklüzyon cisimciklerini temizleme yeteneğine sahip olabilirler (34). Ancak bu dokuların splenektomili hastaları enfeksiyona karşı koruma yeteneği gösterilememiştir (35). Nadiren, splenozis sol hemidiyafram ve dalağın rüptüründen sonra toraksda veya jinekolojik hastalıklarda da görülebilir (36,37). Splenozisin tahmini sıklığı ile ilgili çok değişik veriler mevcuttur, hematolojik hastalık nedeniyle elektif splenektomi yapılan olguların %16-20’sinde gelişebilmektedir (38,39).



Splenomegali ve Hipersplenizm

Dalak sağlıklı yenidoğanların %15’inde, çocukların %10’unda ve adelosenların %5’inde fizik muayenede ele gelebilmektedir (40). Sol kostal kenarın yaklaşık 2 cm altında dalağın palpasyonu anormal kabul edilmektedir (41). Herhangi bir nedenle dalak boyutunun normal sınırların üzerine çıkması splenomegali olarak tanımlanır. Pek çok sistemik hastalık dalağı etkiler. Splenomegali sıklıkla dalak dışındaki patolojilere bağlı olarak gelişir. Çocuklarda en yaygın nedenleri ise enfeksiyonlar (EBV, CMV, Brucellosis gibi), immün nedenler ve eritrositlerin anormal yıkımıdır. Herediter sferositoz, orak hücreli anemi, talasemi, enfeksiyon, veya malign hastalıklarda düzenli aralıklarla dalak büyüklüğünün değerlendirilmesi önemlidir. Örneğin orak hücre anemili bir çocukta hematokritte düşme ve dalakta hızlı büyüme sekestrasyon krizini gösterebilir, bu durumda acil yaklaşım gerekir ve %10-15’e kadar yüksek mortalite oranı mevcuttur (42,43). Masif splenomegalide dalak inguinal bölgeye kadar büyümüştür. Bu durum sıklıkla ösemi akut lösemi ve özellikle kronik miyelositer lösemi (KML), Kala-azar (viseral leishmaniasis), talasemi major, lenfoma, langerhans hücreli histiositozis, otoimmün lemfoproliferatif sendrom, miyelofibrozis, Castleman hastalığı, ve hemofagositik lenfohistiositosis’te izlenir (19,44,45). Splenomegalisi olan 2056 hastanın incelendiği retrospektif bir çalışmada, masif splenomegalili olguların %31’ini hematolojik hastalıkların oluşturduğu bildirilmiştir (46). Hipersplenizm; dalak içerisinde kanın aşırı göllenmesi dolayısıyla çevre kanda sitopeni (anemi, lökopeni, trombositopeni ve bunların birliktelikleri) gelişmesi ve matür şekilli elemanların yıkılması olarak tanımlanır (3,9). Bu durumlarda kemik iliği hiperplastiktir. Splenektomi sonrası sitopeniler düzelir. Kronik transfüzyon programında olan hastalarda da hipersplenizm gelişebilir. Transfüze edilen allojeneik hücrelerin antijenik yükü immün sistemi uyarır ve transfüze edilen eritrositlerin ömrü normal eritrositlerden daha azdır (ortalama 60 gün). Bu durumda splenik makrofajların aktivitesi artar ve demir yüklenmesi sonucu hemosiderozis gelişir. Hipersplenizm transfüzyon bağımlı kişilerde mevcut transfüzyon ihtiyacını da artıracaktır (28). Sonuç olarak; dalağın konjenital, akkiz yokluğu veya hiposplenik kişilerde; yaşlı, anormal membranlı eritrositleri yıkma ve eritrosit içi inklüzyonları temizleme özelliği ortadan kalktığı için periferik yaymalarda intraselüler inklüzyonlu ve anormal şekilli çok sayıda eritrosit bulunmaktadır. Periferik yaymadaki morfolojik anormalliklerin değerlendirilmesi, splenik fonksiyonun değerlendirilmesi için çok önemli katkılar sağlamaktadır. Ayrıca dalak pek çok hastalıkta büyüyebileceği için her fizik bakıda önemle değerlendirilmelidir.

KAYNAKLAR1. Wilkins BS. The spleen. Br J Haematol 2002;117:265-274.

2. Bannister LH. Haemolymphoid system. In: Williams PL, Bannister LH, eds. Gray’s anatomy, 38th ed. New York: Churchill Livingstone 1995:1399-1442.

3. Athens JW. The reticuloendothelial (mononuclear phagocyte) system and the spleen. In: Lee GR, Bithell TC, Foerster J, et al. eds. Wintrobe’s clinical hematology, 9th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993:1704-1722.

4. Faller D. Disease of the lymph node and spleen. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine, 19th ed. Philadelphia: WB Saunders 1992:968-974.

5. Kelton JG. Platelet and red cell clearance is determined by the interaction of the IgG and complement on the cells and the activity of the reticuloendothelial system. Transfus Med Rev 1987;1:75-84.



6. Schiller M. The spleen. Pediatric surgery. Mosby, St Louis 1998;1545-1554.

7. Kashimura M, Fujita T. A scanning electron microscopy study of human spleen: Relationship between the microcirculation and functions. Scanning Microsc 1987;1:841-851.

8. Groom AC, Schmidt EE, MacDonald IC. Microcirculatory pathways and blood flow in spleen: New insights from washout kinetics, corrosion casts, and quantitative intravital videomicroscopy. Scanning Microsc 1991;5:159-173.

9. Sheldon GF, Croom RD, Meyer AA. The spleen. In: Sabiston DC, ed. Textbook of surgery, 14th ed. Philadelphia: WB Saunders 1991:1108-1133.

10. Schwartz SI. Spleen. In: Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC, eds. Principles of surgery, 6th ed. New York: McGraw-Hill 1994:1433-1447.

11. Heath HW, Pearson HA. Thrombocytosis in pediatric outpatients. J Pediatr 1989;114:805-807.

12. Pabst R, Westermann J. The role of the spleen in lymphocyte migration. Scanning Microsc 1991;5:1075-1079.

13. Toft P, Tonnesen E, Helbo-Hansen HS, Lillevang ST, Rasmussen JW, Christensen NJ. Redistribution of granulocytes in patients after major surgical stress. APMIS 1994;102:43-48.

14. Dunn-Walters DK, Isaacson PG, Spencer J. Analysis of mutations in immunoglobulin heavy chain variable region genes of microdissected marginal zone (MGZ) B cells suggests that the MGZ of human spleen is a reservoir of memory B cells. J Exp Med 1995;182:559-566.

15. Tavassoli M. Structure and function of the spleen. In: Williams WJ, Marshall AL, Ernest B, et al., eds. Hematology, 8th ed. New York: McGraw-Hill 1990:54-62.

16. Kashimura M, Shibata A. Structure and functions of the human spleen: Relationship between microcirculation and splenic functions. Rinsho Ketsueki 1989;30:1234-1238.

17. Corazza GR, Ginaldi L, Zoli G, et al. Howell-Jolly body counting as a measure of splenic function. A reassessment. Clin Lab Haematol 1990;12:269-275.

18. Zago MA. The evaluation of spleen function in man. Braz J Med Biol Res 1989;22:159-169.

19. Bolze A, Mahlaoui N, Byun M, Turner B, Trede N, Ellis SR, Abhyankar A, Itan Y, Patin E, Brebner S, Sackstein P, Puel A, Picard C, Abel L, Quintana-Murci L, Faust SN, Williams AP, Baretto R, Duddridge M, Kini U, Pollard AJ, Gaud C, Frange P, Orbach D, Emile JF, Stephan JL, Sorensen R, Plebani A, Hammarstrom L, Conley ME, Selleri L, Casanova JL. Ribosomal protein SA haploinsufficiency in humans with isolated congenital asplenia. Science 2013;340:976-978.

20. Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, et al. Nathan and Oski’s. 8th ed. Pai SY, Reinherz EL. Immune response. 2015. Elsevier Inc. pp: 862-867.

21. Antonio Di Sabatino, Rita Carsetti, Gino Roberto Corazza. Post-splenectomy and hyposplenic states. Lancet 2011;378:86-97.

22. Cuthbert RJ, Iqbal A, Gates A, Toghill PJ, Russell NH. Functional hyposplenism following allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Pathol 1995;48:257-259.

23. Picardi M, Selleri C, Rotoli B. Spleen sizing by ultrasound scan andrisk of pneumococcal infection in patients with chronic GVHD: Preliminary observations. Bone Marrow Transplant 1999;24:173-177.

24. Dendle C, Spelman T, Sundararajan V, Chunilal S, Woolley I. An analysis of the thromboembolic outcomes of 2472 splenectomized individuals. Blood 2015;125:1681-1682.

25. Kristinsson SY, Gridley G, Hoover RN, Check D, Landgren O. Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free American veterans: A cohort study with up to 27 years follow-up. Haematologica 2014;99:392-398.



26. Patel NY, Chilsen AM, Mathiason MA, Kallies KJ, Bottner WA. Outcomes and complications after splenectomy for hematologic disorders. Am J Surg 2012;204:1014-1019.

27. Rosen M, Brody F, Walsh RM, Tarnoff M, Malm J, Ponsky J. Outcome of laparoscopic splenectomy based on hematologic indication. Surg Endosc 2002;16:272-279.

28. Hoffmann R, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. NT Connell, SB Shurin and FJ Schiffman. The Spleen and Its Disorders, 6th ed, 2013, Elsevier Inc. pp. 2252-2265.

29. Luoto TT, Pakarinen MP, Koivusalo A. Long-term outcomes after pediatric splenectomy. Surgery 2016 Jan 30. doi: 10.1016/j.surg.2015.12.014.

30. Corazza GR, Tarozzi C, Vaira D, et al. Return of splenic function after splenectomy: How much tissue is needed? Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:861-866.

31. Pearson HA, Johnston D, Smith KA, Touloukian RJ. The born-again spleen. Return of splenic function after splenectomy for trauma. N Engl J Med 1978;298:1389-1392.

32. Normand JP, Rioux M, Dumont M, Bouchard G. Ultrasonographic features of abdominal ectopic splenic tissue. Can Assoc Radiol J 1993;44:179-184.

33. Carr NJ, Turk EP. The histological features of splenosis. Histopathology 1992;21:549-553.

34. Muller U, Rothlin M. Splenic neoformation following trauma-induced splenectomy: Diagnosis and function. Swiss Surg 1995;5:230-235.

35. Sherman R. Perspectives in management of trauma to the spleen: 1979 presidential address, American Association for the Surgery of Trauma. J Trauma 1980;20:1-13.

36. Pizarro AR, Gallaspy JW, Nawas S, Herrera G, Gomila R. Splenosis and the gynecologic patient: A case report and review of literature. J La State Med Soc 2000;152:345-348.

37. Naylor MF, Karstaedt N, Finck SJ, Burnett OL. Noninvasive methods of diagnosing thoracic splenosis. Ann Thorac Surg 1999;68:243-244.

38. Nielsen JL, Ellegaard J, Marqversen J, Hansen HH. Detection of splenosis and ectopic spleens with 99mTc-labelled heat damaged autologous erythrocytes in 90 splenectomized patients. Scand J Haematol 1981;27:51-56.

39. Varughese N, Duong A, Emre S, Xu M, Lee Al. Clinical problem-solving. Venting the spleen. N Engl J Med 2013;369:1357.

40. Arkles LB, Gill GD, Molan MP. A palpable spleen is not necessarily enlarged or pathological. Med J 1986;145:15-7.

41. Kazancı ÖN, Özer S,Yılmaz R, et al. Pediatric Practice and Research 2013;1:10-16.

42. Topley JM, Rogers DW, Stevens MC, Serjeant GR. Acute splenic sequestration and hypersplenism in the first five years in homozygous sickle cell disease. Arch Dis Child 1981;56:765-769.

43. Emond AM, Collis R, Darvill D, Higgs DR, Maude GH, Serjeant GR. Acute splenic sequestration in homozygous sickle cell disease: Natural history and management. J Pediatr 1985;107:201-206.

44. Wethers DL, Grover R. Reversibility of splenic function by transfusion in two young adults with sickle cell anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1987;9:209-211.

45. Aster RH. Pooling of platelets in the spleen: Role in the pathogenesis of “hypersplenic” thrombocytopenia. J Clin Invest 1966;45:645-657.

46. O’Reilly RA. Splenomegaly in 2,505 patients at a large university medical center from 1913 to 1995. 1913 to 1962: 2,056 patients. West J Med 1998;169:78-87.


BÖLÜ

M 6

ÖZETRenal disfonksiyon anemi ya da polisitemi ile bulgu verirken, renal hasar sonucu, böbreğin toksin temizleme mekanizmasının bozulması, hemostazda değişiklikler, lökosit fonksiyon bozukluklarına neden olabilmektedir. Burada renal hastalıklara sıklıkla eşlik eden, anemi, polisitemi, beyaz küre, trombosit ve koagülasyon bozuklukları ile trombotik mikroanjiopatiler ve üremi ilişkili immüne yetmezlikler üzerinde durulacaktır.

GİRİŞBöbreğin hematopoezis regülasyonundan sorumlu bir organ olması nedeniyle, renal hastalıklarda hematolojik bulgular ortaya çıkabilmektedir. Böbrek ve kan yapımı arasında fizyolojik ilişki olsa da, birçok renal hastalık da hematolojik olaylara (hemoliz mikroanjiopatik hemolitik anemi disproteinemi, vb.) sekonder gelişebilmektedir.

Anemi

Renal hastalıklardaki majör morbidite nedeni olan anemi, akut ve kronik böbrek yetmezliğinde en sık görülen hematolojik bulgudur. Anemi, progresif renal hastalıkta eritropoetin (EPO) yapımının azalması sonucu gelişmektedir. EPO, böbrek peritübüler kapiller endotel hücrelerinde yapılmaktadır. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların hipoksiye artmış EPO yanıtıyla cevap vermesi, yüksekte yaşayan dializ hastalarının daha az EPO ihtiyacı göstermesi, üremide sadece EPO yapımının azalması değil EPO’ya yanıtın da azaldığını düşündürmektedir. Enfeksiyon, enflamasyon (kronik hastalık anemisi), yetersiz dializ ve sekonder hipoparatroidizm gibi araya giren diğer faktörler de EPO’ya cevabın azalması ile sonuçlanıp, anemiye katkıda bulunmaktadır. Pro-enflamatuvar sitokinler (interlökin (IL) IL-1, tümör nekrozu faktörü (TNF) TNF-α, IL-3, IL-12 ve insülin benzeri büyüme faktörleri-1) ve üremik toksinler eritropoezi baskılamaktadır. Ayrıca artmış paratiroid hormon da eritropoezi baskılamakta, hiperparatiroidik evrede kemik iliği kavitesi fibroz doku ile yer değiştirmektedir ve hipertrofik paratiroid bezlerin çıkarılması aneminin ve osteitis fibrosanın iyileşmesi ile sonuçlanmaktadır. Bununla birlikte, 1,25 dihidrokalsiferol tedavisi, kemik iliğindeki fibrozisin azalmasını ve aneminin iyileşmesini sağlamaktadır. Üremideki, ileri evre kemik hastalığında splenomegali ve ekstramedüller hematopoez gelişebilmektedir. Sonuç olarak, renal yetmezlik ile ilişkili hiperparatroidizmde EPO cevapsızlığı gelişmektedir (1,2). EPO eksikliği olan hastalarda demir, vitamin B12, folik asit yanıtı azalır ve genellikle transfüzyon ihtiyacı doğar. Anemi, kreatinin klerensi 35 ile 45 ml/dk‘nın altına düştüğünde ortaya çıkmaktadır

Dr. Selin Aytaç, Dr. Mualla Çetin

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Renal hastalıklar, çocuk, hematolojik hastalıklar, renal yetmezlik


RENAL HASTALIKLARDA HEMATOLOJİK BULGULAR



ve aneminin derinliği renal yetmezlikle korelasyon göstermektedir. Aneminin görülme sıklığı, evre 1 kronik böbrek yetmezliğinde %10 iken evre 5’de %70’dir (2-4). Üremik evrede hemoglobin düzeyi 7-8 g/dl düzeyindedir. Renal hastalıklarda, eritrosit ömrü de azalmıştır. Üremik hastalarda eritrositlerin mekanik frajiliteleri artmış, deformabiliteleri azalmış, otohemoliz ve çeşitli metabolik defektler tanımlanmıştır. Ayrıca bazı üremik hastalarda, eritrosit metabolizmasına karşı inhibitörlerin dolaşımda birikmesi sonucu, heksoz monofosfat şantı baskılanabilmektedir. Klinik öneme sahip bu durum nedeniyle üremik hastalarda, sulfa ilaçların kullanımıyla, ağır hemolitik hastalığın görüldüğü bildirilmekte ve bu nedenle azotemili hastalarda oksidan ilaç kullanımında dikkatli olunması önerilmektedir. Azalmış heksoz monofosfat şant aktivitesi, şantın kendine ait metabolik hasar sonucu ya da ana glikolitik yolaktaki blok sonucu gelişmiş olabilir. Ayrıca hemoliz, hemodializ sırasında bakır, nitrat ve kloramin ile karşılaşma ile de gelişebilmektedir. Renal yetmezlikte, anemi genellikle normokrom normositer olup ayırt edici eritrosit morfolojik bozukluk gözlenmemektedir. Üremik hastanın periferik yaymasında burr cell gözlenmesi çoğunlukla spesifik nedenlere sekonder durumları (hemolitik üremik sendrom (HUS)) düşündürmelidir. Mikroanjiopatik hemolitik anemiye neden olan hastalıklarda ayrıca periferik yaymada fragmente eritrositler de izlenmektedir (HUS, trombotik trombositopenik purpura (TTP), poliarteritis nodosa, malign hipertansiyon ve renal kortikal nekroz). Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların kemik iliği incelemelerinde megaloblastik değişiklikler çoğunlukla folat eksikliğine bağlı gözlenmekte olup, diyetle folat alımının azalması, hemodializ, periton dializ ya da immünsüpresif ilaçların etkisiyle ortaya çıkmaktadır. Ayrıca üremik hastaların serumunda yüksek oranda folik asit bağlayıcı protein olması ve protein aracılı folat transportundaki bozukluk diğer nedenler arasındadır. Folat eksikliğinde, periferik yaymada çok sayıda makro-ovalosit, nötrofillerde hipersegmentasyon görülmektedir (5,6). Kronik böbrek yetmezliğindeki anemi patogenezinde, demir eksikliği de rol oynamaktadır. Dializ sırasında kan kaybına ve laboratuvar testleri için sık kan alımına bağlı demir eksikliği gelişebilmektedir. Ayrıca negatif demir düzenleyici hormon olan hepsidin, enflamatuvar sitokinler varlığında artmaktadır. Glomerüller tübüllerden filtre edilip proksimal tübüllerden absorbe edilen hepsidin, kronik böbrek yetmezliğinde artmıştır. Kronik böbrek yetmezliğinde aneminin tedavisinde EPO ve demir kullanılmaktadır. Demir oral olarak verilebilirse de çoğu hasta birden çok tedavi alması dolayısıyla absorpsiyon problemleri de eşlik edebileceğinden IV tedavi tercih edilebilir. Demir tedavisinde ferritin düzeyi >200 ng/ml ve transferrin satürasyonu da >%20 olması optimum hematopoez için önerilmektedir. EPO stimule edici ajanlar ile hemoglobin 10-12g/dl tutulması hedeflenmektedir. Renal yetmezlikli dializ yapılan ve yapılmayan hastalar karşılaştırıldığında, rekombinant insan EPO kullanımıyla eritrosit transfüzyon ihtiyacının ortadan kalktığı gösterilmiştir. Öte yandan EPO stimule edici ajanların kullanımı sonrası, EPO’ya refrakterlik durumunda demir ve folik asit eksikliği akılda tutulmalıdır. Ayrıca EPO (alfa, beta, darbepoetin) tedavisine alternatif olarak EPO reseptör aktivatörü de tedavide kullanılmaktadır. Gelecekteki tedavi seçenekleri arasında ise hipoksi ile indüklenen faktör stabilizatörleri, hematid ve GATA inhibitörleri vardır (3,4,7).

Sekonder Eritrositoz (Polisitemi)

Renal hastalıklarda sekonder eritrositoz görülebilmektedir. EPO’nun direk olarak renal tümör hücresinden salgılanması ile bu durum ortaya çıkabilir (Wilm’s tümör, nefroblastoma, metanefrik adenoma ve diğer renal hücreli karsinomlar). Polisitemi polikistik böbrek



hastalığı olan olgular ve polikistik böbrek hastalığı dışında kistik böbrek hastalıklı olgularda, renal hücreli karsinoma transforme olan ve olmayan olgularda bildirilmektedir. Ayrıca, renal transplantasyon sonrası eritrositoz sık bir bulgudur. Post-transplant eritrositoz, böbrek transplantasyonlarının %10-15’inde gözlenmekte olup, literatürde eritrositozun tanımlamasına bağlı olarak %2,5-22 arasında değişen oranlar verilmektedir. Genellikle transplantasyondan sonra 8-24 ay arasında gelişmekte ve 7 yıla kadar da sürebildiği bildirilmektedir. En kabul gören tanımlaması hematokrit >%51’dir. Ağır olgularda arterial ve venöz tromboz gelişme riski mevcuttur. Post transplant eritrositoz etiyolojisinde, EPO’nun normal negatif geri bildirim mekanizmasının ortadan kalkması sorumlu tutulmaktadır. Tromboemboli riskini azaltmak için, hematokriti %55’in altında tutmak önerilmektedir. Bunun dışında, renal iskemi, kronik glomerulonefritle ilişkili hidronefroz, pyolonefrit, nefroskleroz ve erişkin nefrotik sendromda polistemi komplikasyonu gelişebilir (1,3).

Beyaz Küre Bozuklukları

Granülositopeni, hemodializ hastalarında, granülositlerin pulmoner vasküler yatakta geçici olarak sekestre olması ve kısa sürede dolaşıma dönmeleriyle karakterize bir durumdur. Nötropeni ise renal yetmezlikte folat eksikliğine bağlı olarak görülebilmektedir. Ayrıca böbrekteki vasküler oklüzyon sonucu eosinofili de gözlenmektedir ve emboli ilişkili renal hastalığı olan erişkin olguların %80’inde mutlak eozinofil sayısı 540-2000/mm3 olarak değiştiği bildirilmektedir (1,3).

Koagülasyon Bozuklukları

Kronik böbrek yetmezliğinin erken evrelerinde protrombotik durum varken, ileri evrede kanama diatezi gelişebilmektedir. Üremik hastalarda en sık görülen koagülasyon anomalisi hafif ve orta düzeyde faktör V, VII, IX ve X‘un eksikliğidir. Bu durumun, üremik hastalarda beraberinde gözlenen hepatik disfonksiyon ya da vitamin K eksikliği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Kronik böbrek yetmezliği olan olgularda doku plazminojen aktivatörünün endotelden sentezi bozulmakta ve bu hastalarda hipofibrinolitik durum ortaya çıkmaktadır (1). Öte yandan, üremide, fibrinojen, akut faz reaktanı olması nedeniyle yükselmekte bu durum, plazmada vizkozitenin artması, trombosit agregasyonu, hasarlı endotelde fibrin depolanmasına neden olmaktadır. Deneysel modellerde fibrinojen turnoverında artış, üremik hastaların idrarında fibrin yıkım ürünlerinde artış bildirilmektedir. Beraberinde bir ya da birden çok faktörde (faktör I, II, V ya da VIII) tüketim varlığında tüketim koagülopatisinden ayırt etmek gerekebilir ve bu hastalarda tüketim koagülapatisi olmaksızın da böbrekte fibrin depozisyonu olabilir ve üremik hastaların idrar ve serumlarında yüksek molekül ağırlıklı fibrin yıkım ürünleri tespit edilebilir. Sadece idrarda fibrin ürünleri tespit edilirse bu durumda böbrek kaynaklı depolanma düşünülmelidir. Öte yandan fibrin yıkım ürünlerindeki artış, eşlik eden karaciğer hastalıkları, hemodializ için kullanılan eksternal şantlardan da kaynaklanabilir. Böbrek yetmezliğinde üriner fibrinolitik aktivite azalmakta ya da yok olmaktadır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda doku faktöründe (TF) artış ve TF’nin trombositlerin aktivasyonu arttırması da diğer bildirilen koagülasyon anomalilerindendir. Ayrıca renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu ile hipertansiyonu olan hastalarda prokoagülan durum, artmış plazma fibrinojen, D-Dimer ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ile açıklanmaktadır (3,8,9).



Diğer tanımlanan hemostatik bozukluklar içinde; artmış plazma von Willebrand faktör (VWF), trombomodülin, artmış FXIIa ve FVIIa aktiviteleri, artmış aktive protein C aktivitesi ve trombin-trombomodülin kompleksi ve azalmış antitrombin aktivitesi yer almaktadır. Nefrotik sendromda hiperkoagülopati ve tromboz iyi bilinen ve sık karşılaşılan komplikasyonlardır. Glomeruler kapiller hasar sonucu yüksek molekül ağırlıklı proteinler ve albumin kaçağı gelişmekte ve burada hemostatik proteinlerin kaybı ile tromboza yatkınlık olmaktadır. Antitrombotik faktörlerin idrarla kaybı, plazma prokoagülan kofaktörlerin (faktör V, faktör VIII, fibrinojen) artışı ile dengelenmeye çalışılmaktadır. Fibrinojen, faktör VIII, faktör VII-X komplekste artış sıkça gözlenirken, parsiyel tromboplastin zamanında uzama, çoğunlukla idrarla FXI ve faktör XII kaybına bağlı gelişmektedir. Nefrotik sendromda diğer faktörlerden faktör II, faktör VII idrarda yüksek oranda bulunurken bu faktörlerin plazma düzeyleri kompanse biçimde normal olarak kalmaktadır (8,10,11-14). Nefrotik sendromlu çocuk hastalarda tromboembolik komplikasyon sıklığı %3-9 olup altta yatan glomerulonefrit tipine göre bu sıklık değişmektedir. Membranoproliferatif glomerlonefrit ve minimal change hastalığında tromboemboli riski diğer nefropatilere göre daha yüksektir. Venöz trombozlar daha sık gözlense de arterial tromboz da gözlenmektedir. Nefrotik sendromlu hastalarda arterial tromboz gelişimi steroid ve diüretik kullanımıyla ilişkili olabilmektedir. Steroidin FVIII düzeyi ve diğer serum proteinlerini artırarak hiperkoagulabiliteyi arttırdığı, diüretiklerin ise negatif sıvı dengesi ve dehidratasyon ile ilişkili olarak tromboz riskini arttırdığı düşünülmektedir (11-14).

Trombosit Bozuklukları

Hafif trombositopeni akut böbrek yetmezliğinde %25 olguda, kronik böbrek yetmezliğinde ise %10 olguda bildirilmektedir (1). Üremide, trombosit ömrü normal olmasına karşın trombosit yapımı azalmıştır. Böbrek yetmezliği ve üremide trombosit fonksiyon bozukluğu, kanama zamanında uzama, klinik olarak kanamaya yatkınlık olabilmektedir. Akut ve kronik üremide, trombosit adhezyonu ve platelet faktör 3 azalmaktadır, trombositten zengin plazmada adenozin difosfat, epinefrin, trombin, kollojen varlığında agregasyon da azalmaktadır. Trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı kanamaların tedavisinde desmopressin kullanılabilir. Trombosit fonksiyon bozukluğu intrensek kusurdan kaynaklanmayıp hemodializle büyük oranda geri dönüşümlüdür. İntrensek olarak normal olan trombositlerin, dializle uzaklaştırılabilen metabolitlerle karşılaşması sonucu, fonksiyonlarının bozulduğu düşünülmektedir. Uzun süreli rekombinant EPO kullanımında da üremik hastalarda gözlenen trombositlerdeki biokimyasal ve fonksiyonel değişiklikler düzelebilmektedir. Nefritle ilişkili kalıtsal hastalıklardan bazılarında kantitatif ve kalitatif trombosit bozuklukları bildirilmiştir. MHY9 hastalıkları myozin ağır zincir IIa defektiyle karakterize olup makrotrombositopeni ve kanamaya yatkınlık ile ilişkilidir. Myozin IIa podosit ayaksı çıkıntıların major komponenti olup kapiller duvar bütünlüğünün sağlanmasında önemlidir. MHY9 hastalıklarından olan Epstein anamolisi, Fechtner sendromu, Sebastian platelet sendromunda böbrek fonksiyon bozukluğu, işitme kaybı ve katarakt izlenmektedir (1).

Trombotik Mikroanjiopatiler

Trombotik mikroanjiopati sendromları herediter ya da kazanılmış olabilen çocuk ve adolesanları etkileyebilen, akut başlangıçlı ya da yavaş seyirli olabilen, klinik ve patolojik bulgularla tanımlanan bir grup hastalıktır. Klinik özelliklerine bakıldığında mikroanjiopatik hemolitik



anemi, trombositopeni, organ hasarı ile karakterizedir. Endotel ve damar duvarında arteriolar ve kapiller tromboz sonucu vasküler hasar patolojik özelliğidir (15-20). HUS, trombotik mikroanjiopatinin bir formu olup, Shiga toksin içeren bakterilerle hemorajik diare (shiga toksin üreten E. coli (STÜE) ya da Shigella Dysenteriae) ya da daha nadiren nöraminidaz aracılı Streptococus pneumonia enfeksiyonlarıyla ilişkili olarak gözlenmektedir. Ecoli’nin 0157:H7 suşu en sık gözlenen suş olup, Shiga toksin üreten Shigella dysenteriae ve diğer iki formu olan (Stx1 ve Stx2) HUS’e neden olabilmektedir. Shiga toksin ilişkili HUS daha sık çocukluk döneminde görülüp (medyan 2 yaş) mortalite %3 olarak bildirilmektedir. Yetişkinlerde görüldüğünde klinik daha ağır olup mortalite daha yüksektir. Atipik HUS ise genetik mutasyon sonucu kompleman sistemindeki disregülasyona bağlı olarak gelişen ve patogenezinde Shiga toksininin sorumlu olmadığı tiptir. STÜE HUS’ye bağlı mikroanjiopatik hemolitik anemide böbrekler aktif rol oynamaktadır. Kolon mukozasının bakteriel invazyonu sonrası kana karışan Shiga toksini monosit ve trombositler aracılığıyla böbreğe transporte edilip glomerüler kapiller endotelyal hücreler, mesangial hücreler ile glomerüller ve tübüller epitelyal hücrelere bağlanmakta ve bu durum IL-1, IL-6 ve TNF-α‘nın salınımını stimüle etmektedir. Stx1 ayrıca büyük multimerler şeklinde olan vWF’nin endotelden sekresyonunu da uyarmaktadır. Stx1 trombositlere bağlanarak onları aktive etmekte ve büyük vWF multimerleriyle trombosit adhezyon, agregasyonu artmaktadır. Stx2‘nin de alternatif kompleman yolunu aktive ettiğine dair kanıtlar da mevcuttur. Stx2 faktör H‘ye bağlanmasına karşın onun fonksiyonlarını bozmadığı düşünülmektedir. Klinik, kontamine yiyeceklerin tüketilmesi ardından karın ağrısı, genellikle kanlı ishal ile başlayıp, gastrointestinal semptomlar düzelirken renal yetmezliğin gelişmesiyle karakterizedir. Tedavi destek tedavisi olup erken hidrasyon başlanması, dializ, plazma değişimi, antikompleman tedavisi uygulanabilmektedir (3,16). TTP, vWF-cleaving proteaz olan ADAMTS13‘ün herediter ya da akkiz olarak eksikliği/disfonksiyonu sonucu gelişen vasküler endotelden sentezlenen büyük vWF multimerlerin temizlenememesi sonucu küçük damarlarda trombüslerle karakterize klinik durumdur. Herediter tipinde, ADAMTS13 de homozigot veya kompound heterozigot mutasyon varken akkiz tipinde otoantikorlar aracılığıyla ADAMTS13 aktivitesinin inhibisyonu söz konusudur. TTP, mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, renal hasar ve sıklıkla nörolojik bulgularla karakterizedir. Tedavi ADAMTS13’ün plazma infüzyonu ile replasmanıdır. Steroid ADAMTS13 antikoru varlığında standart tedavi olup, rituksimab ve diğer immünsüpresif ajanlar da tedavide kullanılmaktadır. Plazma değişimi öncesi yaşam oranı %10’larda iken plazma değişimi ile birlikte %78’e yükselmiştir. Kompleman aracılı trombotik mikroanjiopatiler de herediter ya da akkiz olabilmektedir. Kompleman alternatif yolunun kontrolsüz aktivasyonu sonucu C3b’nin normal regülasyonu kaybolmakta ve dokularda C3b birikmektedir ve bu da C5b-9 terminal kompleman kompleksin (membran-saldırı kompleksi) artmış yapımı ve hücrelerde hasar ile sonuçlanmaktadır. Herediter tip, regülatör genlerde (CFH, CFI yada CD46) fonksiyon kaybı mutasyonları veya efektör genlerde (CFB, C3) gain of function mutasyonlar sonucu gelişmektedir. Akkiz tipte kompleman aracılı trombotik mikroanjiopati, kompleman faktör H de antikor ilişkili fonksiyonel eksiklik sonucu gelişmektedir. Klinikte, akut böbrek yetmezliği ve hipertansiyon göze çarpan bulgular olup bazı kriterlere göre tanı konulmaktadır. Serum kreatin düzeyinin üst sınır ya da üstünde olması, mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, ADAMTS13 aktivitesinin %5 ve üzerinde olması, Shiga toksin üreten enfeksiyonlar açısından negatif gaita testleri varlığında genetik çalışmalarla tanı konulmaktadır. Normal C3, C4 kompleman faktör H, B ve I plazma



düzeyler kompleman aracılı trombotik mikroanjiopatiyi ekarte ettirmemektedir. Tedavide antikompleman tedavi olan eculizumab kullanılmaktadır (17-20). Trombotik mikroanjiopati, renal transplantasyonun bir komplikasyonu olarak da görülebilmektedir. Tedavide kullanılan immünsüpresif ajanlar, en önemli nedeni olup en çok kalsinörin inhibitörleri, rapamisin (mTOR) inhibitörleri ile gelişmektedir. Ayrıca renal allograftde viral enfeksiyonlar sitomegalovirüs, hepatit C ve antikor ilişkili rejeksiyonda da mikroanjiopati bulguları gözlenmektedir. Malign hipertansiyon bir diğer trombotik mikroanjiopati nedeni olup göz, böbrek kalp ve beyinde organ hasarına neden olmaktadır. Buradaki trombotik mikroanjiopati patogenezi tam anlaşılmamış olsa da organ hasarı ile birlikte malign hipertansiyonlu olguların bir kısmında ADAMTS13 düzeylerinin düştüğü ancak hiçbir zaman TTP’deki patolojik düzeylere (<%10) inmediği bildirilmektedir.

Üremi İlişkili İmmün Yetmezlik

Son dönem böbrek yetmezliğinde en önemli ölüm nedeni enfeksiyondur. Dializ hastalarında normal popülasyona göre daha çok kanser geliştiği ve aşılama cevabının daha az olduğu bildirilmektedir. Üremide hücresel immünitenin etkilenmesinde en önemli mekanizmalardan biri apoptosis olup, üremi nötrofillerde apoptosisi uyarmaktadır. Sağlıklı gönüllülerin nötrofilleri, üremik plazma ile inkübe edildiğinde apoptosis oranı %40 iken bu oran üremik olmayan plazmada %19 bulunmuştur. Benzer biçimde T, B ve doğal öldürücü hücrelerde artmış apoptosis oranları bildirilmektedir. Ayrıca üremide nötrofillerin diğer fonksiyonları da etkilenmektedir. Nötrofillerin yuvarlanma, tutunma, transendotelyal göç fonksiyonlarında azalma olduğu gösterilmiştir. Genel olarak, üremide, immün sistemde baskılanma varken böbrekler tarafından atılan immünglobulin hafif zincirleri de renal yetmezlikte artmaktadır (1). Sonuç olarak; böbrek hastalıklarının birçoğunda hematolojik bulgular eşlik etmektedir.

KAYNAKLAR1. Leung N. Hematologic manifestations of kidney disease. Semin Hematol 2013;50:207-215.

2. Emadi A, Burns KH, Confer B, Borowitz MJ, Streiff MB. Hematological manifestations of nephropathic cystinosis. Acta Haematol 2008;119:169-172.

3. Grace RF. Hematologic manifestations of systemic diseases. Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG In: Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, Eighth Edition. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders,2015.

4. Fraenkel PG. Understanding anemia of chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015:14-18.

5. Zadrazil J, Horak P. Pathophysiology of anemia in chronic kidney diseases: A review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2015;159:197-202.

6. Cullis J. Anaemia of chronic disease. Clin Med (Lond) 2013;13:193-196.

7. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

8. Mannucci PM, Tripodi A. Hemostatic defects in liver and renal dysfunction. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:168-173.

9. Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorders of hemostasis associated with chronic kidney disease. Semin Thromb Hemost 2010;36:34-40.



10. Barbano B, Gigante A, Amoroso A, Cianci R. Thrombosis in nephrotic syndrome. Semin Thromb Hemost 2013;39:469-476.

11. Tavil B, Kara F, Topaloglu R, Aytac S, Unal S, Kuskonmaz B, Cetin M, Besbas N, Gumruk F. Case series of thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: Hacettepe experience. Clin Exp Nephrol 2015;19:506-513.

12. Li SJ, Tu YM, Zhou CS, Zhang LH, Liu ZH. Risk factors of venous thromboembolism in focal segmental glomerulosclerosis with nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol 2016;20:212-217.

13. Gigante A, Barbano B, Sardo L, Martina P, Gasperini ML, Labbadia R, Liberatori M, Amoroso A, Cianci R. Hypercoagulability and nephrotic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2014;12:512-517.

14. Kerlin BA, Ayoob R, Smoyer WE. Epidemiology and pathophysiology of nephrotic syndrome-associated thromboembolic disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:513-520.

15. George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:654-666.

16. Mariotte E, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura: From diagnosis to therapy. Curr Opin Crit Care 2015;21:593-601.

17. Lowe EJ, Werner EJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome in children and adolescents. Semin Thromb Hemost 2005;31:717-730.

18. Sayani FA, Abrams CS. How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2015;125:3860-3867.

19. Adamski J. Thrombotic microangiopathy and indications for therapeutic plasma exchange. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;1:444-449.

20. Davin JC, van de Kar NC. Advances and challenges in the management of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Ther Adv Hematol 2015;6:171-185.


BÖLÜ

M 7

Dr. Fatih Mehmet Azık

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Muğla, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Endokrin hastalıklar, hematolojik bozukluk, anemi, koagülopati


ÖZETEndokrin bozukluklar çok sayıda organ ve fonksiyonu etkileyen geniş bir hastalık grubudur. Endokrin hastalıklara sık olarak hematolojik değişiklikler eşlik etmektedir. Diğer bir çok alanda olduğu gibi, çocuklarda endokrinolojik hastalıklara eşlik eden hematolojik bozukluklar ile ilgili çalışmalar yeterli değildir. Bu nedenle, bu derlemenin hazırlanmasında daha çok erişkin hastalarda yapılan çalışmalar neticesinde elde edilen sonuçlara yer verilebilmiştir. Endokrin hastalıklarda görülen tüm hematolojik değişiklikler bu derlemenin çok ötesinde bir hedefi kapsamaktadır. Bu derlemenin asıl amacı; endokrinolojik alanda teşhis almış hastalarda kliniğe sık olarak yansıyan hematolojik bozuklukların vurgulanması ile hastaların takip ve tedavisinde nasıl bir yol izlemenin uygun olacağı ile ilgili bilgileri sunabilmektir.

GİRİŞEndokrin bozukluklar çok sayıda organ ve fonksiyonu etkileyen geniş bir hastalık grubudur. Endokrin hastalıklara sık olarak hematolojik değişiklikler eşlik etmektedir. Diğer bir çok alanda olduğu gibi, çocuklarda endokrinolojik hastalıklara eşlik eden hematolojik bozukluklar ile ilgili çalışmalar yeterli değildir. Bu nedenle, bu derlemenin hazırlanmasında daha çok erişkin hastalarda yapılan çalışmalar neticesinde elde edilen sonuçlara yer verilebilmiştir.

Tiroid Hormonu

Tiroid hormon aktivitesindeki değişiklikler ileri derecede hematolojik bozukluklara yol açmaz. Tiroid disfonksiyonu olan bir hastada major hematolojik anormallik ortaya çıkıyor ise başka bir bozukluğun olabileceği şüphesi ağırlık kazanmalıdır. Bununla birlikte, tiroid hormonları hematolojik sistemleri etkileyebileceği gibi, tiroid disfonksiyonu olan hastalarda birçok hematolojik anormallikler de tanımlanmıştır (1).

Oksijen insan vücudunda hücrelerin metabolizma ve fonksiyonu için hayatidir. Hipoksemi durumunda adaptasyonu sağlamak için gen ekspresyon değişiklikleri ortaya çıkarak hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF-1) aktivasyonu oluşur ve oksijen eksikliği düzeltilmeye çalışılır. Tiroid hormonlarının metabolik hız ve oksijen tüketimi üzerinde major etkileri mevcuttur ve bu hormonlar neredeyse tüm dokuların normal fonksiyonları için gereklidir. Tiroid hormonları eritropoetin üretimini indükleyerek kanın oksijen taşıma kapasitesini artırır ve adrenomedüllin ekspresyonunu artırarak da vazodilatasyon yolu ile perfüzyonu iyileştirirler. Eritropoetin ve adrenomedüllin HIF-1 kompleksinin kontrolü altındadır ve tiroid hormonlarının aracılık eden HIF-1α sentezini artırdığı gösterilmiştir (2,3).

ENDOKRİNOLOJİK HASTALIKLARDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



Hipotiroidizmde Hematopoetik Sistem

Eritrositler

Anemi yaklaşık %30’unda görülür. Genellikle hafif ve normositik normokromiktir. Oksijen tüketiminin azalmasının normal yanıtı olarak eritropoetin ve eritropoezde azalma görülür. Hafif kemik iliği yetmezliği eşlik edebilir. Plazma volümünde azalma aneminin olduğundan daha az ciddiyette görünmesine yol açar. Tiroksin tedavisi ile anemi yavaşça düzelir. Mikrositik anemi %2-15 oranında görülür, çoğu demir eksikliğine bağlıdır. Artmış menstrüel kanama ya da hipoklorhidriye ikincil azalmış demir emilimi hipotiroidik kadınlarda sıktır. Makrositik hiperkromik anemiyi B12 veya folik asit eksikliğine yol açan hipotiroidinin kendisi ortaya çıkarır ya da kronik otoimmün tiroidite eşlik eden pernisiyöz anemi mevcut ise makrositik anemi görülebilir (2,4). Hipotiroidizmin kırmızı küre üzerine etkileri Tablo 1’de görülmektedir

Lökositler ve Trombositler

Hipotiroidizmde granülosit, lenfosit ve trombosit sayıları genellikle normaldir. Lökopeni var ise eşlik eden vitamin B12 veya folik asit eksikliğine işaret edebilir. Ortalama trombosit volümü hafifçe artış gösterebilir (4).

Koagülasyon

Hipotiroidide in vivo kanama zamanı ve in vitro pıhtılaşma zamanı uzamıştır (5,6). Hipotiroidizm hipokoagülabil ve hiperfibrinolitik bir durumdur. Thrombin-activatable fibrinolizis inhibitörü

Tablo 1. Tiroid hormonunun kırmızı küre üzerine etkileri (2)

Hipotiroidizm Fizyopatoloji

Anemi (1/3 hastada) Oksijen gereksiniminde azalma eritropoetin ve eritropoezde azalmaya neden olur

Plazma volümündeki azalma kırmızı küre kitlesindeki azalmayı maskeler

Kemik iliğinde hipoplazi

Nutrisyonel defektlerin rolü

Mikrositik anemi (%15) Hipoklorhidriye sekonder demir emiliminde azalma

Trombosit/ koagülasyon bozuklukları veya menorajiye bağlı artmış kan kaybı

Normokromik anemi Hipotirodizmde tipik olarak görülür

Makrositik anemi (en sık morfolojik bozukluk)

Pernisiyöz anemi veya hipoklorhidriye eşlik eden B12 eksikliği

Folik asit eksikliği

Hipertiroidizm Fizyopatoloji

Eritrositoz Eş zamanlı plazma volümündeki artış kırmızı küre kitlesindeki artışı maskeler

Anemi Hipotiroidizmde görülenden daha seyrektir (%10-20)

Mikrositik anemi (en sık morfolojik bozukluk)

1/3 olguda görülür. Anemi olmasa dahi mikrositoz olabilir. Demir eksikliği anemisi genellikle neden değildir. Tiroksin tedavisi ile düzelir.

Normokromik anemi Nadiren görülür. Defektif demir utilizasyonu neden olabilir. Artan metabolizma hızına ikincil olarak çoğu B12 veya folik asit eksikliğinden kaynaklanır. Pernisiyöz anemi insidansı artmıştır.



(TAFIa) bağımlı uzamış pıhtı lizisi azalmıştır (7). Koagülasyon testleri olarak faktör VIII aktivitesi düşük veya normal saptanırken, von Willebrand faktör antijen ve aktivitesi azalmış olarak bulunur (5,6). Hipotiroidizmde edinilmiş von Willebrand sendromu prevalansı %33’tür (6). Ancak bir çok olgu hafif düzeydedir (8). Desmopressin bu anormalliklerı hızla düzeltir (9). Desmopressin akut kanamalarda veya cerrahi öncesi kanama kontrol önlemlerinde faydalı olabilir (4). Hipotiroidi hastalarında kolay berelenme, menoraji veya diş çekimi sonrasında uzamış kanama olabilir (7). Genellikle bu anormalliklerin kliniğe yansıması sınırlı kalır, bir çok geniş seri içeren çalışmalarda cerrahi sırasında veya sonrasında aşırı kanama ya da kanama komplikasyonları görülmediği bildirilmiştir (8).

Kronik (Hashimoto) Tiroidit

Otoimmün tiroid hastalığında hematolojik bulgu olarak kronik anemi olabilir. Buradaki anemi daha çok eşlik eden otoimmün gastrointestinal hastalık ile ilişkilidir (10). Diğer taraftan, otoimmün tiroid hastalığı olanlarda otoimmün gastrit dışında diğer otoimmün hastalıkların görülme sıklığı düşüktür. Otoimmün gastrit bu hastalarda düşük B12 düzeylerine yol açabilir (11). Antiparietal hücre antikorları ve/veya anti-intrinsik faktör antikorları otoimmün tiroid hastalığı olanların üçte birinde bulunabilir (12).

Hipertiroidide Hematopoetik Sistem

Eritrosit indeksleri genellikle normaldir, ancak kırmızı küre kitlesi artmıştır. Eritropoezdeki artış tiroid hormonlarının direkt kemik iliğindeki eritroid öncüllerin üzerine etkileri ve eritropoetin üretim artış etkisine bağlıdır. Plazma volümünde paralel bir artış gerçekleştiği için hematokrit düzeylerine değişiklik yansımaz (2,13). Hipetiroidizmin kırmızı küre üzerine etkileri Tablo1`de görülmektedir.

Graves hastalığı olanların yaklaşık %3’ünde pernisiyöz anemi birliktedir, diğer bir %3’ünde intrinsik faktöre karşı antikor bulunsa da B12 absorbsiyonu normaldir. Graves hastalarında gastrik parietal hücrelere karşı da antikor olabilir, B12 ve folik asit ihtiyacı bu hastalarda artmıştır. Nötrofil sayılarının azalmasına bağlı olarak sıklıkla total beyaz küre sayısı düşüktür. Toplam lenfosit sayısı normal veya artmıştır, rölatif bir lenfositoz görülür. Monosit ve eozinofil sayıları da artmış olabilir (13). Graves hastalarının %10 kadarında dalak büyümesi saptanırken, timus sıklıkla büyüktür (14). Daha ileri evrelerde timus mediastinal kitle şeklinde bulgu verebilir. Timik hiperplazi tirotoksikoza bağlıdır, bazen TSH süpresyonu için verilen ekzojen T4 dozunun fazla olduğu durumlarda da görülür (15).

Trombosit düzeyleri ve intrinsik pıhtılaşma mekanizması normaldir, faktör VIII düzeyi sıklıkla artmıştır ve tirotoksikozun tedavisi ile normale döner. Bu artışa rağmen, vitamin K-bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin klerensindeki artış nedeniyle warfarine artmış bir duyarlılık mevcuttur. Bu nedenle, tirotoksikoz hastalarında warfarin dozunun azaltılmış olarak kullanılması gereklidir (16). Eş zamanlı otoimmün trombositopeni olması da mümkündür.

Anoreksiya Nervozada Hematolojik Bulgular

Anoreksiya nervozada meydana gelen hematolojik değişikliklerin klinik önemi mevcuttur. Yapılan çalışmalar anoreksiya nervozalı olguların %30`unda anemi ve lökopeni, yaklaşık %5-10`unda trombositopeni olduğunu bildirmişlerdir. Hematolojik anormallikler asıl olarak ciddi anoreksiya nervozaya eşlik eder (17). Anemi normal MCV, ferritin, folik asit ve B12 değerleri ile karakterizedir. Gözlenen hematolojik değişiklikler kemik iliği atrofisine veya açlıkla ilişkili



jelatinöz ilik transformasyonuna bağlıdır. Beslenmenin rehabilitasyonu sonrasında tüm hematolojik bozukluklar düzelir (17,18).

Sklerozan Kemik Hastalıklarında Hematolojik Bulgular

Osteopetrozis

Geleneksel olarak hastalığın iki tipi mevcuttur. Otozomal resesif geçen infantil (malign) tip tedavi edilmediği takdirde hayatın ilk dekadında ölümle sonuçlanır. Otozomal dominant tipi ise erişkinlerde (benign) görülen daha hafif tipidir. Primer spongioz yapının akümülasyonu histopatolojik bulguyu oluşturur. Aşırı kemik dokusu, osteoklastlar ve fibrozis kemik iliğinde yer sıkışıklığına neden olarak miyelofitizis tablosunu oluşturur. Bu fizyopatoloji tekrarlayan enfeksiyonlara, anemiye, spontan berelenmelere ve kanamaya yol açar. Hepatosplenomegali ekstramedüller hematopoezin bir göstergesidir, hipersplenizm ve hemolize neden olarak zaten mevcut olan ciddi aneminin daha da şiddetlenmesine yol açar (19).

Progresif Diyafiziel Displazi (Camurati-Engelmann Disease) Hastalığı

Otozomal dominant kalıtım gösteren bu hastalıkta karakteristik olarak uzun kemiklerin periosteal ve endosteal yüzeylerinde ağrılı hiperostozis görülür. Çocukluk çağında müsküler distrofiyi taklit eder şekilde topallama, paytak paytak yürüme, bacak ağrısı, kas erimesi ve ekstremitelerde subkutan yağ azalması ile prezente olur. Sistemik tutulumun bir parçası olarak hafif anemi ve lökopeni, artmış sedimentasyon hızı eşlik edebilir (20).

Diabetes Mellitusta Hematolojik Sorunlar

Diabetes mellitusta hem hipergliseminin direkt etkisi hem de diyabetin etkisi ile organ sistemlerinde görülen çok sayıda anormallikler, hematolojik fonksiyonlarda farklı bozulmalara yol açabilir.

Diabetes Mellitusta Eritropoietik Stres ve Anemi

Anemi sık görülen önlenebilir bir durum olmasına rağmen, diabetes mellitusta sıklıkla gözden kaçar. Diyabete bağlı kronik hiperglisemi renal interstisyumda hipoksik bir çevre oluşturarak peritubuler fibroblastlar tarafından üretilen eritropoietin miktarını düşürerek anemiye neden olur. Diabetes mellitus hastalarında görülen anemi, eşlik eden kardiyovasküler hastalık progresyonuna, diyabetik nefropati ve retinopatinin kötüleşmesine katkıda bulunabilir. Anemi diyabetik renal hastalığı olan hastalarda, kronik böbrek yetmezliği olan ama diyabeti olmayanlara göre daha erken ortaya çıkar. İki dekad süresince eritropoietin böbreğe bağlı anemi tedavisinde kullanılmasına rağmen, optimal hedef hemoglobin düzeyi hakkında tartışma devam etmektedir. Birçok kılavuz hemoglobin seviyelerinin 10,5g/dl-12,5g/dl arasında tutulmasını önermektedir. Diabetes mellituslu hastalarda sol ventrikül hipertrofisinin progresyonunu önlemek için aneminin düzeltilmesi gerekliliği ispatlanmıştır. Diabetes mellitusta diğer komplikasyonların izlenmesi sırasında aneminin taranması ve tedavisi bu hastalardaki vasküler komplikasyonların progresyonunu geciktirebilir (21). Diabetes mellitus hastalarında azalan hemoglobin seviyelerine cevap olarak eritropoietin üretiminin yeterli olmaması, anemiye sık olarak katkıda bulunur. Bu durum, böbrek yetersizliği varlığında veya yokluğunda ortaya çıkıyorsa diyabetik böbrek hastalığının bir sonucu olarak karşımıza çıkıyor olabilir (22). Bazı otonomik nöropatisi olan Tip 1 diyabet hastalarında eritropoietin deplesyonu ile birlikte anemi bulgusu olabilir, bu anemi eritropoietine yanıt verir. Renal hasarın rolü tam



olarak dışlanamamasına rağmen, bu gözlem otonomik nöropatinin eritopoietin yokluğu ile anemiye neden olduğu kanısını desteklemektedir (23).

Diabetes Mellitus’ta Koagülasyon ve Fibrinolizis

Diyabette pıhtılaşma faktörlerinin seviyesine ve/veya aktivitesindeki değişikliklere ikincil olarak hemostatik sistemde bozulmalar olur. Genel olarak prokoagülan faktörlerin plazma seviyelerinde artış vardır ve buna azalmış fibrinolitik kapasite eşlik eder. Bu değişiklikler için mekanizmalar komplekstir ve insülin rezistansı ile hiperglisemi asıl sorumlu olarak görülmektedir. İnsülin direnci zemininde gelişen hiperinsülinemi, fibrinojen ve plazminojen aktivator inhibitor-1`i (PAI-1) de içerecek şekilde protrombotik faktörlerin karaciğerden sentezini artırarak trombotik ortamı hazırlar. Kalitatif değişikliklere ek olarak diyabetin glikozilasyon ve oksidasyon gibi nedenleri kapsayacak fizyopatoloji ile pıhtılaşma faktörlerinde kantitatif modifikasyonlara yol açması aynı zamanda tromboz riskinin daha da artmasına neden olur. Pıhtılaşma faktörlerindeki net sonuç pıhtılaşma oluşumuna eğilimin artması ile birlikte fibrin ağının kompakt bir yapı göstererek fibrinolizise dirençli hale gelmesidir (Şekil 1). Sıkı bir glisemik kontrol yanında hipoglisemiden kaçınmak ve insülin sensitivitesinde iyileşme sağlamak hiperkoagülabiliteyi azaltabilir. İlaçlardan metformin ve statinlerin koagülasyon sistemi üzerine olumlu etkileri mevcuttur, her iki ilacın da diyabette kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiştir. Thiazolidinedione grubu ilaçların antitrombotik etkileri mevcuttur, ancak klinik kardiyovasküler sonuçları başarılı olamamıştır. Diyabette halihazırda erişkinlerde primer kardiyovasküler koruma amaçlı kullanılan aspirinin koagülasyon proteinlerini etkilediği, daha gevşek pıhtı oluşumunu ve fibrinolizis potansiyelini artırdığı bilinmektedir. Aspirinin diyabette bozulan kogülasyon mekanizmalarını birebir düzelttiğine dair net bir bilgi yoktur (24).

Şekil 1. Diyabet olgularında pıhtı yapısında/fibrinolizisteki değişikliklerin mekanizmaları (24)TF: Tissue faktör, PAI: Plasminogen aktivatör inhibitor



Diyabetik annelerin bebeklerinde tromboz ve tromboembolik fenomenlerin insidansı artmıştır. Renal ven trombozu, vasküler oklüzyona ikincil periferik gangren ve serebral tromboz komplikasyonlar arasındadır (25).

Adrenal Bez

Addison Hastalığı

Muhtemelen azalmış bazal metabolizma nedeniyle, adrenal yetmezlikte hafif-orta derecede anemi olabilir. Birçok hastada plazma volümündeki azalma, azalmış kırmızı küre kitlesini maskeler. Adrenal yetmezlik tedavi edildikten sonra, plazma volümü hızla düzelir, bununla birlikte kırmızı küre kitlesinin artması için en az birkaç haftaya gereksinim vardır. Bu nedenle genellikle tedavi sonrası hemoglobin düzeyinde kesin bir azalmayı, tedrici bir artış takip eder. Addison hastalığında nötropeni, eozinofili ve lenfositoz görülür (25).

Cushing Sendromu

İntrinsik veya ekstrinsik nedenlerle glikokortikoidlerin aşırılığının sonucunda Cushing sendromu oluşur. Eritrositoz olabilir, ancak birçok hastada artışın hafif olduğu bildirilmiştir. Genellikle hemoglobin kosantrasyonu 1-2 g/dl artarken, nadiren polistemi ortaya çıkabilir. Steroid verilmesi sırasında görülen lökosit değişiklikleri, endojen steroidlerin aşırı üretimi sırasında da görülür. Bunlar granülositoz, lenfopeni, lenfatik dokunun involüsyonu, periferik dolaşımdaki eozinofillerin ve monositlerin azalmasıdır. Cushing sendromunda koagülabilitenin artması ile sonuçlanan koagülasyon anormallikleri bildirilmiştir (1,25).

Hipofiz Bezi

Tiroid hormonu dışında gonadotropinlerin ve adrenokortikotropik hormonun hematopoezde rolü mevcuttur. Ayrıca insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve büyüme hormonunun kendisinin hematopoezde önemli yeri olduğu bilinmektedir. Bir ortak sonuç olarak hipopituitarizmde normokrom normositer anemi sıklıkla görülür. Pitüiter bez bozukluklarında sebebi net olarak belli olmayan bir lökopeni eşlik edebilir (1,26).

Gonadal Steroidler

Hipogonadizm

Androjenik steroidlerin kırmızı küre kitlesini etkileyebildikleri bilinmektedir. Puberte öncesinde bir farklılık yokken, sonrasında erkeklerde hemoglobin ve hematokrit düzeyinin artması androjenin etkisi sonucu olabilir. Hipogonadizmi olan erkeklerde ya da orşiektomi yapılanlarda hematokrit düzeyinde azalma görülür. Hipogonadizmin lökosit ve trombosit sayıları üzerine belirgin bir etkisi belirlenmemiştir Hipogonadizm tek başına kadınlarda önemli bir klinik sonuç doğurmazken, oral kontraseptif kullanımı premenapozal kadınlarda venöz tromboembolizm ve miyokard enfarktüsü riskini belirgin şekilde arttırmaktadır (1,25).

KAYNAKLAR1. Orwoll ES, Orwoll RL. Hematologic abnormalities in patients with endocrine and metabolic disorders.

Hematol Oncol Clin North Am 1987;1:261-279.



2. Luksenburg HS, Goldberg SL, Kessler CM. Hematologic endocrinology. In: Becker KL (ed). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1927-1937.

3. Ma Y, Freitag P, Zhou J, Brüne B, Frede S, Fandrey J. Thyroid hormone induces erythropoietin gene expression through augmented accumulation of hypoxia-inducible factor-1. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:600-607.

4. Wiersinga WM. Hypothyroidism and myxedema coma. In: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, Giudice LC, Grossman AB, Melmed S, Potts JT, and Weir GC (eds). Endocrinology: adult & pediatric. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2016:1540-1556.

5. Squizzato A, Romualdi E, Büller HR, Gerdes VE. Clinical review: thyroid dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2415-2420.

6. Stuijver DJ, Piantanida E, van Zaane B, Galli L, Romualdi E, Tanda ML, Meijers JC, Büller HR, Gerdes VE, Squizzato A. Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism: a propsective cohort study. Haemophilia 2014;20:326-332.

7. Verkleij CJ, Stuijver DJ, van Zaane B, Squizzato A, Brandjes DP, Büller HR, Meijers JC, Gerdes VE. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in hypothyroidism and hyperthyroxinemia. Thromb Haemost 2013;109:214-220

8. Ladenson PW, Levin AA, Ridgway EC, Daniels GH. Complications of surgery in hypothyroid patients. Am J Med 1984;77:261-266.

9. Erfurth EM, Ericsson UB, Egervall K, Lethagen SR. Effect of acute desmopressin and of long-term thyroxine replacement on haemostasis in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42:373-378.

10. Sibilla R, Santaguida MG, Virili C, Gargano L, Nardo S, Della Guardia M, Viceconti N, Franchi A, Centanni M. Chronic unexplained anaemia in isolated autoimmune thyroid disease or associated with autoimmune related disorders. Clin Endocrinol 2008;68:640-645.

11. Ness-Abramof R, Nabriski DA, Braverman LE, Shilo L, Weiss E, Reshef T, Shapiro MS, Shenkman L. Prevalence and evaluation of B12 deficiency in patients with autoimmune thyroid disease. Am J Med Sci 2006;332:119-122.

12. Amino N, Lazarus JH, and De Groot LJ. Chronic (Hashimoto’s) Thyroiditis. In: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, Giudice LC, Grossman AB, Melmed S, Potts JT, Weir GC (eds). Endocrinology: adult & pediatric. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2016:1515-1527.

13. Davies TF, Laurberg P, Bahn RS. Hyperthyroid disorders. In: Melmed S, Polonsky KS, Reed Larsen P, Kronenberg HM (eds.). Williams textbook of Endocrinology. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2016:369-415.

14. Dalla Costa M, Mangano FA, and Betterle C. Thymic hyperplasia in patients with Graves’ disease. J Endocrinol Invest 2014;37:1175-1179.

15. Godart V, Weynand B, Coche E, De Nayer P, Daumerie C. Intense 18-fluorodeoxyglucose uptake by the thymus on PET scan does not necessarily herald recurrence of thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 2005;28:1024-1028.

16. Erem C, Ersoz HO, Karti SS, Ukinç K, Hacihasanoglu A, Değer O, Telatar M. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with hyperthyroidism. J Endocrinol Invest 2002;25:345-350.

17. Hütter G, Ganepola S, Hoffman WK. The hematology of anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2009;42:293-300.

18. Sabel AL, Gaudiani JL, Statland B, Mehler PS. Hematological abnormalities in severe anorexia nervosa. Ann Hematol 2013;92:605-613.



19. Whyte MP. Osteopetrosis. In: Royce PM, Steinmann B (eds). Connective tissue and its heritable disorders. 2nd (ed). New York: Wiley-Liss, 2002:789-807.

20. Crisp AJ, Brenton DP. Engelmann’s disease of bone--a systemic disorder? Ann Rheum Dis 1982;41:183-188.

21. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Erythropoietic stress and anemia in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2009;5:204-210.

22. Thomas MC, Cooper ME, Tsalamandris C, MacIsaac R, Jerums G. Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients. Arch Intern Med 2005165;466-469.

23. Winkler AS, Marsden J, Chaudhuri KR, Hambley H, Watkins PJ. Erythropoietin depletion and anaemia in diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:813-819.

24. Alzahrani SH, Ajjan RA. Coagulation and fibrinolysis in diabetes. Diab Vasc Dis Res 2010;7:260-273.

25. Ezekowitz AB. Hematologic manifestations of systemic diseases In: Orkin SH, Nathan DF, Ginsburg D (eds). Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 7th (ed). Philadelphia, Saunders, 2009:1679-1739.

26. Grace RF. Hematologic manifestations of systemic diseases In: Orkin SH, Nathan DF, Ginsburg D. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 8th (ed). Philadelphia, Saunders,

2015:1167-1202.


BÖLÜ

M 8

Dr. Hüseyin Gülen

Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,

Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Manisa, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Çocuk, hematoloji, metabolik hastalık


ÖZETÜlkemizde akraba evliliği oranı oldukça yüksek olduğundan diğer ülkelerde nadir görülen birçok hastalıkta olduğu gibi doğumsal metabolizma hastalıklarına da daha sık rastlanmaktadır. En sık aminoasit metabolizması bozukluklarına rastlanırken bunu karbonhidrat, yağ metabolizması bozuklukları, organik asidüriler, mitokondriyal ve peroksizomal hastalıklar ve diğer metabolik hastalıklar izler. Metabolik hastalıkların tanısı çoğu kez güçtür. Metabolik hastalıkların tanısında önemli nokta şüpheciliktir. Hematolojik bulgulardan özellikle sitopeniler, doğumsal metabolik hastalıklarda sık gözlenir. Aslında kronik hastalık anemisi ve nutrisyonel anemiler en sık görülmesine karşın geç tanınabilmekte, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni ve hemostaz bozuklukları ise daha erken tanı alabilmektedir. Sitopeniye yaklaşımda, metabolik hastalıklar, özellikle eşlik eden ek bulguların olduğu, atipik seyirli, tedaviye dirençli olgularda öncelikle düşünülmelidir. Hematolojik bozukluklardan yola çıkılarak erken tanı ve tedavi sayesinde metabolik hastalıkların prognozu da olumlu yönde etkilenebilir.

GİRİŞMetabolik hastalıklar genellikle otozomal resesif kalıtılan genetik bozukluklara bağlı protein, karbonhidrat ve yağ asitlerinin yapımı veya yıkımındaki bozukluk sonucu gelişen patolojik tablolardır. Doğuştan metabolizma hastalıkları (DMH) içinde en sık aminoasit metabolizması bozukluklarına rastlanırken bunu karbonhidrat, yağ metabolizması bozuklukları, organik asidüriler, mitokondriyal ve peroksizomal hastalıklar ve diğer metabolik hastalıklar izler (1,2). Ülkemizde akraba evliliği oranı oldukça yüksek olduğundan diğer ülkelerde nadir görülen birçok hastalıkta olduğu gibi DMH’ye de daha sık rastlanmaktadır. Ancak metabolik hastalıkların tanısı çoğu kez güçtür. Özellikle ağır klinik tablo ile gelen metabolik hastalıklarda sepsis daha sık düşünülmekte, tablonun sepsise bağlı olmadığı gösterildikten sonra metabolik hastalık akla gelmektedir. Ancak şunu da unutmamak gerekir ki birçok metabolik hastalık zaten sepsise yatkınlık yaratmakta ve birlikte olabilmektedir.

Metabolik hastalıkların tanısında önemli nokta “akılda tutma, şüphelenmedir” (1). Hematolojik bozuklukların erken tespit ve tedavisi metabolik hastalıkların prognozunu olumlu etkileyebilir (2). Bazı hematolojik bulguların varlığı ile altta yatan DMH tanınabilir. Genetik hastalıkların tümünde olduğu üzere DMH’ler konsepsiyondan itibaren vardır. Etkilenen enzim fetal hayatta aktif role sahip de olabilir, ancak pek çoğu plasentanın rolü nedeniyle fetüsde bir olumsuzluk

HEMATOLOJİK AÇIDAN METABOLİK HASTALIKLAR



yaratmamaktadır. Bu yüzden genellikle doğumda bebeklerde problem bulunmamaktadır. Klinik tablo eksik olan enzimin etkili olacağı madde alındıktan sonra başlayacaktır. Ancak enerji üretimi ya da kullanımında bozukluk yaratan DMH’de plasental koruma söz konusu değildir. DMH’ler patofizyolojilerine ve ortaya çıkış-klinik seyirlerine göre sınıflandırılabilirler (Tablo 1 ve 2).

Hematolojik bozukluklar doğumsal metabolik hastalıkların sık gözlenen bulgularındandır. Diğer sistemik bulgularla beraber veya bazen hastalığın ilk ve tek tanısal bulgusu olabilmek-tedirler. En sık sitopeni tarzında karşımıza gelmesine karşın anormal hücre morfolojileri, tromboz, kanama, hemofagositoz gibi bulgularla da gelebilmektedirler.

Sitopeni kan hücre serilerinin ayrı ayrı (anemi-trombositopeni-lökopeni) ya da her üç serinin beraber (pansitopeni) azalması olarak tanımlanır. Doğumsal ya da kazanılmış birçok hastalık sitopeniye neden olabilmektedir. Ek sistemik bulguları olan, atipik klinik seyir gösteren, başka nedenlerle açıklanamayan sitopenilerde DMH’ler de düşünülmelidir (3).

Doğumsal Metabolizma Hastalıklarında Anemi

DMH’lerde gelişen anemi genellikle hemolitik, makrositer, kronik enflamasyon anemisi ve sideroblastik tip anemilerdir (4).

Tablo 1. Patofizyolojilerine göre doğuştan metabolizma hastalıklarının sınıflandırılması

İntoksikasyon tipi DMH Fenil ketonüri

Akçaağaç şurubu hastalığı

Tirozinemi

Homosistinüri

Organik asidüriler

Üre siklus defektleri

Galaktozemi, fruktozemi

Enerji eksikliği tipi DMH Glikojenozis ve glikoneogenez defektleri

Konjenital laktik asidemiler

Yağ asidi oksidasyon defektleri

Mitokondriyal solunum zinciri defektleri

Peroksizomal hastalıklar

Kompleks moleküllerin sentezi veya katabolizmasında bozukluğa bağlı DMH

Lizozomal depo hastalığı

Peroksizomal hastalığı

Konjenital glikolizasyon defektleri

Alfa-1 antitripsin eksikliği

Tablo 2. Ortaya çıkış-klinik seyirlerine göre doğuştan metabolizma hastalıkları sınıflandırılması

Yenidoğan döneminde ağır klinik tablo

Geç başlayan akut ve tekrarlayan semptomlar

Kronik ilerleyici genel semptomlar

Spesifik ve devamlı semptomlar



Doğuştan Metabolizma Hastalıklarına Bağlı Hemolitik Anemiler

Eritrosit hücre içi enerji metabolizması bozukluklarına ya da eritrosit dışı nedenlerle gelişebilir. Olgun eritrositler mitokondri içermediğinden, hücrenin devamlılığı için gerekli, adenozin trifosfat (ATP) ve NADPH ihtiyacını, anaerobik glikoliz ve heksozmonofosfat yollarıyla sağlarlar. Bu yollardaki enzim defektleri enerji yetersizliğine ya da oksidatif strese bağlı membran stabilitesini bozarak hemolize yol açabilir (5). Bu grup DMH’lerde nörolojik bulguların hemolitik anemiye eşlik ettiği bilindiğinden anemi ile beraber nörolojik bulgularla gelen hastalarda DMH düşünülmelidir. Nükleotid metabolizması (pürin-primidin) bozukluklarında (Primidin 5-nükleotidaz eksikliği) hemolitik anemi en belirgin bulgudur (6). Masif splenomegalinin eşlik ettiği lizozomal depo hastalıkları (Gaucher ve Nieman Pick) DMH ilişkili hemolitik aneminin sık nedenlerindendir (7). Konjenital eritropoetik porfiride hemolitik anemiyle birlikte fotosensitivite, dişler ve idrarda kırmızı renk değişikliği görülür (8). Bir lipid metabolizması hastalığı olan abetalipoproteinemi’de akantositoz ve hemolitik anemi birliktedir (Tablo 3) (4).

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarına Bağlı Makrositer Anemiler

Çocukluk döneminde görülen makrositer anemiler %95 kazanılmış nedenlere bağlıdır. Ancak doğumsal makrositer anemi, B12 (kobalamin) ve folik asit metabolizması (emilim, transport ve hücre içi metabolizması bozukluklarının en sık görülen bulgusu olarak karşımıza çıkabilmektedir (9). Yüksek homosistein ve düşük metiyonin düzeyi, homosisteinin metiyonine

Tablo 3. Hemolitik anemiye yol açan doğumsal metabolik hastalıklar

Hücre içi nedenlerle hemoliz yapanlar

Anaerobik glikoliz bozukluğu

(hemolitik anemi)

Pirüvat kinaz eksikliği

Heksokinaz eksikliği

Glukozfosfat izomeraz eksikliği

2, 3-difosfogliseromutaz eksikliği

Anaerobik glikoliz bozukluğu

(hemolitik anemi + nörolojik bulgular)

Fosfofruktokinaz eksikliği

Fosfogliserat kinaz eksikliği

Heksozmonofosfat yolu bozukluğu Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği

Glutatyon sentetaz eksikliği

Glutatyon redüktaz eksikliği

Nükleotid metabolizması bozukluğu Primidin 5-nükleotidaz eksikliği

Adenozin trifosfat eksikliği

Adenilat kinaz eksikliği

Hücre dışı nedenlerle hemoliz yapanlar

Hipersplenizm Gaucher hastalığı

Nieman-Pick hastalığı

Lipid metabolizması bozukluğu Abetalipoproteinemi

Lesitin-kolesterol-açiltransferaz eksikliği

Porfirin metabolizması bozuklukları Konjenital eritropoetik porfiri

Sterol metabolizması bozuklukları Sitosterolemi

İntoksikasyon Wilson hastalığı



remetile olmasındaki defeklere bağlı gelişen bozukluklardaki ortak bulgulardır. Nukleotid (purin-primidin) metabolizması bozulukları ve tiamin-duyarlı megaloblastik anemi izole ve çeşitli sendromlara eşlik ederek karşımıza çıkabilir (Tablo 4) (4).

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarına Bağlı Sideroblastik Anemi

Sideroblastik anemi kazanılmış ya da doğumsal nedenlerle oluşan defektif hem sentezi sonucu gelişir. Biriken demir Hem’in yapısına giremediği için eritrosit öncüllerinde oksidatif hasara neden olur ve demir yüklü mitokondiriler hücre çekirdeği çevresinde birikerek halka oluşturur. Ekzokrin pankreas yetersizliği, mitokondirial miyopati, laktik asidoz, spinoserebel-lar ataksi kliniğe eşlik edebilir (10). B6 vitaminine yanıtlı tipleri olduğundan B6 yanıtı değerlendirilmelidir. Pearson sendromunda kemik iliğinde vakuollü eritrositler ile beraber sideroblast görülmesi patognomoniktir (11).

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarında Trombositopeni

Tek başına veya anemi ve nötropeniyle beraber bulunabilmektedir. Özellikle organik asidemi-lerin (metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi, izovalerik asidemi) akut ataklarında sıklıkla görülür. Yeterli kanıt olmamasına rağmen artmış toksik organik asit ve serbest radikal yükünün kemik iliğinde öncül hücrelerin olgunlaşmasını baskılaması (12) ya da ikincil mekanizmalarla yeterli ATP üretiminin sağlanamaması trombositopeniye (13) neden olmaktadır. Kobalamin metabolizması bozuklukları, splenomegalinin eşlik ettiği lizozomal hastalıklarda da trombositopeni ile bulgu verebilirler (Tablo 5) (4).

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarında Lökopeni

Lökositler açısından bakıldığında nötropeni DMH’lerde sık rastlanılan bir bulgudur. Tek başına Glikojen depo tip I b/c’nin sık görülen bir bulgusudur (14). Granülosit-koloni uyarıcı faktöre

Tablo 4. Makrositer anemiye yol açan metabolik hastalıklar

Nükleotid metabolizması bozuklukları Orotik asidüri

Lesch-Nyhan sendromu

Tiamin duyarlı megaloblastik anemi

Vitamin B12 metabolizması bozuklukları

Malabsorbsiyon İmerslund Grasbeck sendromu

İntrensek faktör konjenital/akkiz eksikliği

Transport Transkobalamin II eksikliği

Metabolizma Metil kobalamin sentez bozukluğu (cb1E, cb1G)

Adeno ve metil kobalamin birlikte sentez bozukluğu (cb1C, cb1D, cb1F)

Folat metabolizması bozuklukları

Malabsorbsiyon Konjenital folat malabsorbsiyonu

Metabolizma MTHFR eksikliği

Dihidrofolat redüktaz eksikliği

Glutamat formiminotransferaz eksikliği

Diğer Mevalonik asidüri

MTHFR: Metilentetrahidrofolat redüktaz



iyi yanıt verir (15). Siklik nötropeni, kardiyomiyopati, miyopati ile seyreden Barth sendromu tipik seyri ile siklik nötropeni etyolojisinde düşünülmelidir. Organik asidemilerin ilk bulgusu nötropeni olabilir. Dibazik aminoasitlerin hücre membranı transportundaki bozulma nedeniyle ortaya çıkan lizinürik protein intoleransı (16), henüz tam anlaşılmamış bir mekanizma ile başta nötropeni olmak üzere pansitopeni nedeni olabilir (Tablo 6) (4).

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarında Pansitopeni

Pansitopeni, splenomegalinin ana klinik bulgu olarak görüldüğü lizozomal depo hastalık-larında (Gaucher hastalığı, Nieman Pick) hipersplenizme bağlı gelişebilir. Lizozomal hasta-lıklarda sık görülen bir bulgudur. Pansitopeni ile gelen olguda beraberinde kemikiliğinde deniz mavisi (sea-blue) histiyositlerin (depo hücresi) görülmesi lizozomal hastalıkların tanısında değerlidir. Organik asidemilerde özellikle akut metabolik atakta organik asit yükünün toksik etki ile kemik iliğindeki tüm serileri baskıladığı düşünülmektedir (12,13,15). Folik asit ve kobalamin metabolizması hastalıkları her üç serinin sentez basamaklarında bloğa neden olduğundan pansitopeni ile bulgu verebilirler (Tablo 7) (4).

Tablo 5. Trombositopeniye neden olan doğuştan metabolizma hastalıkları

İlave bulgular Hastalık

Ketoasidoz, hipotoni, gelişme geriliği Organik asidemiler (metilmalonik, propiyonik, izovalerik)

Kardiyomiyopati, ketoasidoz, makrositik a. Kobalamin metabolizması bozukluğu

Laktik asidoz, hipotoni, dermatoz, alopesi Holokarboksilaz sentaz eksikliği

Tablo 6. Nötropeniye yol açan DMH’ler


Hepatomegali, hipoglisemi, kısa boy Glikojen depo tip1b/c

Hiperamonyemi, ishal, interstisyel akciğer hastalığı, büyüme gelişme geriliği

Lizinürik protein intoleransı

Ketoasidoz, hipotoni büyüme gelişme geriliği Organik asidemiler

Kardiyomyopati, myopati, kısa boy, siklik nötropeni Barth sendromu

Makrositer anemi, büyüme gelişme geriliği Orotik asidüri

Kaba yüz, iskelet anomalisi, hepatomegali, gelişme geriliği Aspartilglukozaminüri

DMH: Doğuştan metabolizma hastalıkları

Tablo 7. Pansitopeniye yol açan doğuştan metabolizma hastalıkları


Splenomegali Gaucher hastalığı

Nieman-Pick hastalığı

Ketoasidoz, hiperamonyemi, hipotoni, diyare, beslenme güçlüğü Organik asidemiler

Folat malabsorbsiyonu

Transkobalamin II eksikliği



Doğuştan Metabolizma Hastalıklarında Hemostatik Sistem Bozuklukları

Bazı DMH’leri fetüsdeki bozukluk nedeniyle gebelik döneminde annede bazı komplikasyonlara da neden olabilmektedir. Örneğin fetüste 3-OH açil KoA eksikliğinin bulunması annede HELLP sendromuna (hemoliz, karaciğer enzim yüksekliği, düşük trombosit sayısı) yol açabilmektedir. Akut karaciğer hasarı ve persistan emezis de bildirilmiştir.

Bebeklerdeki klinik süreç genellikle semptomsuz bir dönemin ardından gelişen gribal enfeksiyon benzeri bir tablonun üzerine akut parankimal karaciğer hasarı, asid-baz dengesi bozuklukları, nörolojik hastalık, kardiyak hastalık veya açıklanamayan hipoglisemilerin eklenmesi tarzındadır. Galaktozemi yenidoğan döneminde gram negatif sepsise yatkınlık yaratarak ateş yüksekliği, genel durum bozukluğu ve sepsise bağlı yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK) tablosuyla karşımıza gelebilmektedir. Galaktozemi yenidoğanda karaciğer harabiyeti ve disfonksiyonu yapan en sık DMH’dir, izlemde katarakt tablosu da olaya eklenmektedir. Akut parankimal karaciğer hasarı durumunda hematolojik açıdan en sık ve hızlı etkilenecek sistem hemostatik sistemdir ve genellikle çeşitli derecelerde DİK ve trombositopeni tabloya eşlik etmektedir. Galaktozemide kan alınan yerlerden kanamanın durmaması gözlenebilir (5,12,17).

Alfa-1 antitripsin eksikliği, mitokondrial solunum zincir defektleri, yağ asidi oksidasyon defektleri, tirozinemi Tip 1, Nieman-Pick Tip C, herediter früktoz intoleransı da benzer bulgular ile gelebilir. Bu hastalıklarda özellikle tirozinemi ve Nieman-Pick hastalığında hepatosplenomegali de gözlenmektedir. Splenomegali organik asidürili hastalarda genelde gözlenmez (18).

Üre siklüsü enzim defektleri de serebral veya pulmoner kanama tablosuyla sonuçlanabilir. Arjininosüksinaz eksikliğinde de kronik koagülopati bildirilmiştir (19).

Gaucher hastalığı tip I tanılı olgularda trombositopeni, kombine faktör eksiklikleri ve inhibitör nedeniyle kanama eğilimi bildirilmiştir. Bu hastalarda en sık rastlanan hemostatik bozukluk faktör V (FV), VIII, XI eksikliği ile antikoagülanlardan AT III, protein S azalmasıdır. Dalak hacmi ile FV seviyesi arasında muhtemel klirens nedeniyle ters ilişki saptanmıştır. Enzim replasman tedavisi ile dalak boyutlarının azaldığı, faktör seviyelerinin yükseldiği ve inhibitör düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir. Ayrıca plazmada artan glikoserebrosid pıhtılaşma faktörleri için fosfolipidlerle yarışarak pıhtılaşma aktivitesini etkileyebilir. Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu düşük derecede intravasküler pıhtılaşmaya yol açabilir. İlaveten lupus antikoagülan, antifosfolipid antikor ve antikardiolipin antikorların yüksek bulunduğu ve tedavi ile değişmedikleri gösterilmiş ancak bunlarla ilişkili tromboz saptanmamıştır (20).

Hemofagositik Lenfohistiyositoz

Akkiz veya kalıtsal olabilen bu ölümcül hastalık aktive lenfosit ve makrofajların anormal çoğalıp yüksek düzeyde sitokin salgılamasına bağlı gelişen hiperenflamasyona bağlıdır (21). Doğal öldürücü NK hücreleri ve sitotoksik T lenfositlerinde fonksiyonel eksiklik vardır. Kalıtsal tipi genellikle ilk yıl içinde ortaya çıkmakta ve DMH’lerde olduğu gibi akraba evliliğinin yüksek olduğu bizim gibi toplumlarda çok daha sık görülmektedir (22). Bu primer formun dışında enfeksiyonlar, maliyn hastalıklar, romatolojik hastalıklar ve DMH’lerin seyri sırasında da karşımıza çıkabilimektedir (23,24). En sık olarak lizinürik protein intoleransı (LPI), çoklu sülfataz eksikliği, galaktozemi, Gaucher hastalığı, Pearson sendromu, galaktosialidozisde ve yakın zamanda metilmalonik ve propiyonik asidemilerde de bildirilmiştir (25-27).



Mekanizması tam bilinmese de artan ara metabolik ürünlerin NK hücre ve sitotoksik T lenfositlerin fonksiyonlarını bozarak etki ettiği düşünülmektedir.

LPI hematolojik sistem bozuklukları ile ilişkisi en iyi bilinen DMH’lerdendir. Normokrom veya hipokrom anemiyle birlikte lökopeni de görülmektedir. Ayrıca subklinik intravasküler koagülasyon ve arjinin tedavisine yanıtlı trombositopeni de bildirilmiştir (28). LPI ile ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) Türk, Fransız ve İtalyan kökenli hastalarda gösterilmiştir (29,30). LPI geninin bulunduğu kromozom bölgesinde TCRA ve CTLA1 gen rearanjmanlarının olduğu gösterilmiştir. TCRA geni T hücre reseptörlerinin alfa ve delta zincir sentezinden, CTLA1 geni de T lenfosit serin esteraz-1 sentezinden sorumludur. Bu gen bozukluklarının LPI’nın ilişkili immünolojik bozukluk ve dolayısıyla HLH gelişminden sorumlu olduğu düşünülmektedir (31).

Trombofili

Çocuklarda tromboz ve tromboembolizm birçok genetik ve akkiz protrombotik risk faktörü sonucu gelişen nadir bir tablodur. Çocukluk çağında bilinen en önemli predispozan faktörler; antitrombin III, protein C, protein S eksiklikleri, santral kateter, travma ya da cerrahi, otoimmün hastalıklar, damarsal anomaliler, maliyn hastalıklar, kardiyak malformasyonlar, dehidratasyon ve septisemidir (32). Trombozla ilişkili DMH’ler yönünden baktığımızda en sık görülen hastalık hiperhomosisteinemilerdir. Homosistein çeşitli enzim ve koenzim sistemleri ile metionin ve sisteine dönüşen bir ara üründür. Folat ve kobalamine bağımlı bir enzim olan metionin sentaz aracılığı ile metionine ve piridoksal fosfat (B6) bağımlı enzim sistatyonin beta sentaz etkisiyle önce sistatyonin ardından da sisteine metabolize olmaktadır. Metionin daha sonra tekrar adenozil metionine dönüşmekte ve çok önemli transmetilasyon reaksiyonlarında görev almaktadır (33). Homosistein yüksekliğine bağlı trombotik bulgular ilave risk faktörlerinin durumuna bağlı olarak daha ileri yaş dönemlerinde ortaya çıkmaya meyillidir. Sistatyonin beta-sentaz eksikliğine bağlı homosistinürilerde mental retardasyon, optik lens dislokasyonu, iskelet anomalileri ve trombotik hastalıklar bildirilmiştir (34). Son yıllarda diğer anomaliler olmaksızın sadece trombozla gelen adölesan veya erişkin olgu bildirimleride vardır (33,35). Homosisteinin plazmada otooksidasyona uğrayarak hidrojen peroksit ve süperoksitler nedeniyle endotel hücrelerinde hasara yol açıp trombosit adezyonu-agregasyonunu artırdığı ve tromboz riskini artırdığı iyi bilinmektedir (36-38). Yüksek homosisteinin ayrıca endotelden nitrik oksit sentezini bozarak homosistein detoksifikasyonunu engellediği de bilinmektedir (36,37). Bunların dışında endotelden prostasiklin sentezinin inhibe olması, FV aktivasyonu, protein C inhibisyonu, trombomodülinin ve heparan sülfatın azalması ve doku faktörünün indüklenmesi gibi tromboza yatkınlık yaratan birçok bozukluğa neden olduğu gösterilmiştir (36,38).

Bunun dışında olgu bazlı bazı DMH’ler de bildirilmiştir. Örneğin konjenital glikozilasyon defekti tip 1b (CDG-1b) gibi. CDG-1b giderek artan sıklıkta karşımıza çıkmaya başlamıştır. Vücuttaki glikoproteinlerin anormal glikozilasyonuna bağlı olarak başta santral sinir sistemi bulguları olmak üzere, hepatik-intestinal bulgular ve antikoagülan sistem etkilenmesine bağlı trombozlar şeklinde gelebilmektedir (39,40). CDG-1 deki tromboza yatkınlık artmış trombosit agregasyonu ile açıklanmaya çalışılmaktadır (41), ancak özellikle antitrombin III, protein C ve protein S gibi temel antikoagülan düzeylerinde düşüklükler de bildirilmiştir (42). CDG-1b’li 4 hastanın hepsinde de D-dimer düzeylerinin yüksek bulunması da tromboza yatkınlık



durumuna işaret etmektedir (43). Diğer tiplerinin aksine Tip 1b spesifik olarak mannoz tedavisi ile glikozilasyon defekti tamamen düzeltilebilmekte ve antikoagülan defektler de ortadan kalkmaktadır (44). İshal ile beraber açıklanamayan tromboz varlığında, santral sinir sistemi bulgusu da yoksa CDG -1b defekti akılda tutulmalıdır.

Kronik Hastalık Anemisi

Sitopeniler ve hemostatik sistem bozuklukları dışında, metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi, izovalerik asidemi ve arjininosüksinik asidemi gibi organik asidemilerin çoğunda (%75), kronik hastalık anemisi (KHA) vitamin B12 eksikliği ve demir eksikliği anemisi gelişmektedir. Fenilketonüride (PKU) nutrisyonel anemi (%46,7) ve KHA (%40) benzer sıklıkta tespit edilmiştir (45). Başka bir çalışmada PKU’de anemi %15 oranında saptanmıştır. Aneminin en önemli sebepleri olarak olarak diyet kısıtlaması sonucu demir ve protein depolarının tükenmesi gösterilmiştir (46). Adölesan ve genç erişkin PKU olgularının %16’sında serum vitamin B12 seviyesi normalin alt sınırında saptanmıştır (47). Aslında DMH olanlarda KHA ve nutrisyonel anemi en sık olarak saptanan hematolojik bulgular olmasına rağmen klinik ve laboratuvar bulguların daha gürültüsüz olması nedeniyle daha geç fark edilmektedir. Hastalığın erken tespiti, spesifik diyetin erken uygulanması ve hastanın yakın takibi hematolojik hastalıkların gelişimini önlemek için çok önemlidir (45). Açıklanmamış hematolojik bulgular DMH teşhisi için anahtar rol oynayabilir. Ülkemizden yapılan ve 46 DMH tanılı olguyu kapsayan bir çalışmada en sık %54,3 KHA, %19,6 demir eksikliği anemisi, %15,2 ile vitamin B12 eksikliği anemisi görüldüğü bildirilmiştir. Pansitopeni, nötropeni ya da trombositopeni daha az görülen (toplam %17,4) hematolojik bozukluklardır. Ayrıca hastaların %37’sinde çeşitli derecelerde malnütrisyon saptanmıştır. Malnütrisyon oranı KHA’lilerde nütrisyonel anemili hastalara göre daha yüksektir (sırasıyla %52’ye karşı %18,8). Altta yatan metabolik hastalığın malnütrisyon ve KHA’nin ana sebebi olabileceği düşünülmüştür (45). Organik asidemilerin çoğunluğunda (%75) KHA erken yaşta başlamaktadır.

Doğuştan Metabolizma Hastalıklarının Tedavisinde Hematoloji

Allogeneik kök hücre nakli DMH’lerin küçük bir kısmında uygulanmaktadır. Alıcı dokusunda engrafmanı gerçekleşen donör lökositleri eksik enzimleri sentezleyerek ortama salgılamakta ve bu diğer konakçı hücreler tarafından absorbe edilmektedir. Bu gözlem ilk olarak Hurler ve Hunter fibroblastlarının birlikte kültüre edildikleri deneysel çalışmalarda gözlemlenmiştir (48). Bunun üzerine ilk kök hücre nakli Hurler sendromlu bir hastaya 30 yıl önce yapılmıştır (49). Sonrasında diğer mukopolisakkarid hastalıklarından Maroteaux Lamy sendromu, diğer lizozomal depo hastalıkları ve peroksizomal hastalık olan X’e bağlı adrenolökodistrofi’de de kök hücre nakli tedavisi uygulanmıştır. Aşağıdaki tabloda İngiltere’de DMH’li çocuklarda kök hücre nakli endikasyonları verilmektedir (Tablo 8) (50).

Sonuç

Hematolojik bulgular, özellikle sitopeniler, doğumsal metabolik hastalıklarda sık gözlenen bulgulardır. Aslında KHA ve nutrisyonel anemiler en sık görülmesine karşın geç tanınabilmekte, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni ve hemostaz bozuklukları ise daha erken tanı alabilmektedir. Sitopeniye yaklaşımda, metabolik hastalıklar, özellikle eşlik eden ek bulguların olduğu, atipik seyirli, tedaviye dirençli olgularda öncelikle düşünülmelidir. Hematolojik bozukluklardan yola çıkılarak erken tanı ve tedavi sayesinde metabolik hastalıkların prognozu da olumlu yönde etkilenebilir.



KAYNAKLAR1. Chakrapani A, Cleary MA, Wraith JE. Detection of newborn errors of metabolism in the newborn.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:205-210.

2. Coşkun T. Doğuştan metabolizma hastalıkları. Obstetrik: Maternal-Fetal Tip ve Perinatoloji. İçinde: Beksaç S, Demir N, Koç A, Yüksel A, Ankara, Medical Network, 2001:409-428.

3. Evangeliou A. Dafnis E, Perdikoyanni C, Spilioti M, Lionis C, Kalmanti M. Hematologic abnormalities in born errors of metabolism-how frequent are they? The Creatan experience. Pediatr Hematol Oncol 2002;19:581-585.

4. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J. Hematologic abnormalities. Inherited Metabolic Diseases. Heidelberg, 2010:233-241.

5. Gilbert-Barness E, Barness LA. Isovaleric acidemia with promyelocytic myeloproliferative syndrome. Pediatr Dev Pathol 1999;2:286-291.

6. Chiarelli LR, Fermo E, Zanella A, Valentini G. Hereditary erythrocyte pyrimidine 5’-nucleotidase deficiency: a biochemical, genetic and clinical overview. Hematology 2006;11:67-72.

7. Zimran A, Altarescu G, Rudensky B, Abrahamov A, Elstein D. Survey of the hematological aspects of Gaucher disease. Hematology 2005;10:151-156.

8. Sassa S. Hematologic aspects of the porphrias. Int J Hematol 2005;71:1-17.

9. Rosenblatt DS, Whitehead VM. Cobalamin and folate deficiency: acquired and hereditary disorders in children. Semin Hematol 1999;36:19-34.

Tablo 8. İngiltere Pediatrik Kemik İliği Nakli Grubu’nun doğuştan metabolizma hastalıklarında güncel kök hücre nakli endikasyonları

Standart endikasyon Hurler sendromu

Sly sendromu (MPS tip VII)

Alfa-mannozidoz

X-ALD

Klinik tercih Aspartil glukozaminüri

Wollman hastalığı

Nieman Pick Tip C(2)

Geç infantil metakromatik lökodistrofi

Gelişimsel MPSIS, MPSIH/S, MPSII, MPSVI (eritrosit alloantikoru gelişen)

Jüvenil Sandhof

Jüvenil Tay-Sachs

İnfantil Krabbe (yenidoğan ve asemptomatikse)

Erken tanı alan fukosidoz

Endikasyon yok Fabry hastalığı

İnfantil Tay-Sachs

İnfantil Sandhof

GM1 gangliozidozis

MPSIV (Morquio)

Nieman Pick B ve C



10. Finsterer J. Hematogical manifestations of primary of mitochondrial disorders. Acta Haematol 2007;118:88-98.

11. Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA, Naiman JL, Windmiller J, Lammi AT, Hoffman R, Marsh JC. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolisation of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr 1979;95:976-984.

12. Inoue S, Krieger I, Sarnaik A, Ravindranath Y, Fracassa M, Ottenbreit MJ. Inhibition of bone marrowstem cell growth in vitro bt methylmalonic acid: a mechanism for pancytopenia in apatient with methylmalonic acidemia. Pediatr Res 1981;15:95-98.

13. Kelleher JF Jr, Yudkoff M, Hutchinson R, August CS, Cohn RM. The pancytopenia of isovaleric acidemia. Pediatrics 1980;65:1023-1027.

14. Beaudet AI, Anderson DC, Michels VV, Arion Lange WJ. Neutropenia and impaired neutrophil migration in type Ib glycogen storage disease. J Pediatr 1980;97:906-910.

15. Hurst D, Kilpatrick L, Becker J, Lipani J, Kleman K, Perrine S, Douglas SD. Recombinant Human GM-CSF treatment of neutropenia in gycogen disease-1b. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993;15:71-76.

16. Sebastio G, Sperando MP, Andria G. Lysinuric protein intolerance: reviewing concepts on multisystem disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011;157:54-62.

17. Guerra-Moreno J, Barrios N, Santiago-Borrero PJ. Severe neutropenia in an infant with methylmalonic acidemia. Bol Asoc Med PR 2003;95:17-20.

18. Yetgin S, Aytac S, Kalkanoglu S, Coskun T, Ortmann C, Kratz C, Niemeyer C. Biotidinase deficiency and juvenile myelomonocytic leukemia in a Turkish infant of consaguineous parents. Pediatr Hematol Oncol 2007;24:453-455.

19. Bawle EV, Warrier I. Chronic coagulopathy in a patient with argininosuccinase deficiency. J Inherit Metab Dis 1991;14:109-110.

20. Barone R, Giuffrida G, Musso R, Carpinteri G, Fiumara A. Haemostatic abnormalities and lupus anticoagulant activity in patients with Gaucher disease type I. J Inherit Metab Dis 2000;23:387-390.

21. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007;166:95-109.

22. Okur H, Balta G, Akarsu N, Oner A, Patiroglu T, Bay A, Sayli T, Unal S, Gurgey A. Clinical and molecular aspects of Turkish familial hemophagocytic lymphohistiocytosis patients with perforin mutations. Leuk Res 2008;32:972-975.


24. Unal S, Cetin M, Kutlay NY, Elmas SA, Gumruk F, Tukun A, Tuncer M, Gurgey A. Hemophagocytosis associated with leukemia: a striking association with juvenile myelomonocytic leukemia. Ann Hematol 2010;89:359-364.

25. Marcoux MO, Laporte-Turpin E, Alberge C, Fournie-Gardini E, Castex MP, Rolland M, Brivet M, Broue P. Congenital galactosemia: an unusual presentation. Arch Pediatr 2005;12:160-162.

26. Olcay L, Gümrük F, Boduroğlu K, Coşkun T, Tunçbilek E. Anemia and thrombocytopenia due to hemophagocytosis in a 7-month-old boy with galactosialidosis. J Inherit Metab Dis 1998;21:679-680.

27. Gokce M, Unal O, Hismi B, Gumruk F, Coskun T, Balta G, Unal S, Cetin M, Kalkanoglu-Sivri HS, Dursun A, Tokatlı A. Secondary hemophagocytosis in 3 patients with organic acidemia involving propionate metabolism. Pediatr Hematol Oncol 2012;29:92-98.



28. Kayanoki Y, Kawata S, Yamasaki E, Kiso S, Inoue S, Tamura S, Taniguchi N, Matsuzawa Y. Reduced nitric oxide production by L-arginine deficiency in lysinuric protein intolerance exacerbates intravascular coagulation. Metabolism 1999;48:1136-1140.

29. Gürsel T, Koçak U, Tümer L, Hasanoğlu A. Bone-marrow hemophagocytosis and immunological abnormalities in a patient with lysinuric protein intolerance. Acta Haematol 1997;98:160-162.

30. Duval M, Fenneteau O, Doireau V, Faye A, Emilie D, Yotnda P, Drapier JC, Schlegel N, Sterkers G, de Baulny HO,Vilmer E. Intermittent hemophagocytic lymphohistiocytosis is a regular feature of lysinuric protein intolerance. J Pediatr 1999;134:236-239.

31. Lauteala T, Sistonen P, Savontaus ML, Mykkänen J, Simell J, Lukkarinen M, Simell O, Aula P. Lysinuric protein intolerance (LPI) gene maps to the long arm of chromosome. Am J Hum Genet 1997;60:1479-1486.

32. Nowak-Göttl U, Kosch A, Schlegel N. Thromboembolism in newborns, infants and children. Thromb Haemost 2001;86:464-474.

33. Mudd SH. Hypermethioninemias of genetic and non-genetic origin: a review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011;157:3-32.

34. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, Andria G, Boers GH, Bromberg IL, Cerone R, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:1-31.

35. Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Mol Genet Metab 2010;99:1-3.

36. Welch NG, Upchurch RG and Lascalzo J. Homocysteine, oxidative stress and vascular disease. Hospital practice 1997;32:81-92.

37. Moghadasiam MH, Manus BM, Frohlich JJ. Homocysteine and coronary artery disease: clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 1997;157:2299-2308.

38. D’Angelo A, Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood 1997;90:1-11.

39. Freeze HH, Aebi M. Altered glycan structures: the molecular basis of congenital disorders of glycosylation. Curr Opin Struct Biol 2005;15:490-498.

40. Jaeken J, Matthijs G. Congenital disorders of glycosylation: a rapidly expanding disease family. Annu Rev Genomics Hum Genet 2007;8:261-278.

41. Van Geet C, Jaeken J, Freson K, Lenaerts T, Arnout J, Vermylen J, Hoylaerts MF. Congenital disorders of glycosylation type Ia and IIa are associated with different primary haemostatic complications. J Inherit Metab Dis 2001;24:477-492.

42. Van Geet C, Jaeken J. A unique pattern of coagulation abnormalities in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. Pediatr Res 1993;33:540-541.

43. Fiumara A, Barone R, Buttitta P, Musso R, Pavone L, Nigro F, Jaeken J. Haemostatic studies in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. Thromb Haemost 1996;76:502-504.

44. Harms HK, Zimmer KP, Kurnik K, Bertele-Harms RM, Weidinger S, Reiter K. Oral mannose therapy persistently corrects the severe clinical symptoms and biochemical abnormalities of phosphomannose isomerase deficiency. Acta Paediatr. 2002;91:1065-1072.

45. Tavil B, Sivri HS, Coskun T, Gurgey A, Ozyurek E, Dursun A, Tokatli A, Altay C, Gumruk F. Haematological findings in children with inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis 2006;29:607-611.

46. Arnold GL, Kirby R, Preston C, Blakely E. Iron and protein sufficiency and red cell indices in phenylketonuria. J Am Coll Nutr 2001;20:65-70.



47. Hanley WB, Feigenbaum AS, Clarke JT, Schoonheyt WE, Austin VJ. Vitamin B12 deficiency in adolescents and young adults with phenylketonuria. Eur J Pediatr 1996;155(Suppl 1):145-147.

48. Neufeld EF. The William Allan Memorial Award address: cell mixing and its sequelae. Am J Hum Genet 1983;35:1081-1085.

49. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N, Chambers D, Henry K, James DC, Lucas CF, Rogers TR, Benson PF,Tansley LR, Patrick AD, Mossman J, Young EP. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet 1981;2:709-712.

50. Wynn R. Stem cell transplantation in inherited metabolic disorders. Hematology Am Soc Hematol

Educ Program 2011;2011:285-291.


BÖLÜ

M 9

Dr. Meryem Albayrak

Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği, Kırıkkale, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Nöroloji, hematoloji, antiepileptik, metabolik hastalık


ÖZETNörolojik sistem tutulumu olan pek çok hastalıkta hematolojik bulgu görülmektedir. Nörolojik hastalıklarda hematolojik bulgular ilk ve tek ipucu olabilir. Erken tanınması, birlikteliğin akla gelmesi tedaviyi ve prognozu olumlu etkileyebilir. Ülkemizde nörolojik ve hematolojik hastalıkların sıklığı göz önüne alındığında, nörolojik hastalık şüphesi olan her hastanın özgün tetkiklerinin yanında, basit ama önemli ipucu verebilecek tam kan sayımı ve periferik yaymasının değerlendirilmesinin gereği unutulmamalıdır. Nöroloji pratiğinde, ek sistem tutulumu olan, atipik seyirli, başka nedenlerle açıklanamayan sitopenilerde hematoloji konsültasyonu istenmelidir. Birçok antiepileptik ilaç hematolojik bozukluklara neden olmaktadır. Hematolojik ve nörolojik bozukluklar doğuştan metabolik hastalıklarla birlikte görülebilir. Bu yazı “akılda tutma, şüphe etme” ilkesiyle, nörolojik hastalıklardaki hematolojik bulguları derleme niteliğindedir.

GİRİŞKonsültasyon, hastaya en doğru tanıyı koymak ve tedaviyi yapmak amacıyla bölümler arasındaki bilgi alışverişidir. Nörolojik hastalıklardaki hematolojik bulguların bilinmesi ve akılda tutulması prognozu olumlu etkileyecektir. Birçok antiepileptik ilaç hematolojik bozukluklara neden olmaktadır. Hematolojik ve nörolojik bozukluklar doğuştan metabolik hastalıklarla birlikte görülebilir. Bu yazı nörolojik hastalıklardaki hematolojik bulguları derleme niteliğinde olup antiepileptik ilaçların ve doğuştan nörometabolik hastalıkların hematolojik etkileri ayrı başlıklar halinde ele alınmıştır.

Antiepileptik İlaçların Hematolojik Etkileri

Birçok antiepileptik ilaç kullanımına bağlı hafif trombositopeni, nötropeni, anemi, kırmızı hücre aplazisinden kemik iliği yetmezliğine kadar değişen hematolojik bozukluklar görülebilir. Patogenezde immünolojik mekanizma, farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler rol oynayabilir. Karbamazepin, fenitoin ve valproik asit kullanan hastalarda dikkatli bir hematolojik izlem özellikle gereklidir (1).

Klasik ve yeni antiepileptik ilaçların hematolojik etkileri aşağıda ele alınmıştır. Klasik ve yeni antiepileptik ilaçların hematolojik etkileri ve sıklığı Tablo 1’de gösterilmiştir.

NÖROLOJİK HASTALIKLARDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



Klasik Antiepileptik İlaçlar

Benzodiazepinler

En yaygın olarak kullanılan benzodiazepinler; klonazepam, diazepam ve lorazepamdır. Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz ve pansitopeni gibi hematolojik yan etkiler nadir görülür. Eski yayınlarda; lorazepam ve klonazepam ile pansitopeni, clonazepama bağlı trombositopeni, diazepamla granülositopeni ve tedavi sırasında antitrombosit antikorların oluşumu gibi nadir yan etkiler bildirilmiştir (2-4).

Tablo 1. Klasik ve yeni antiepileptik ilaçların hematolojik etkileri ve sıklığı

Antiepileptik İlaç

Hematolojik Yan Etki Sıklık

Benzodiazepinler Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, Pansitopeni, nötropeni

Nadir

Karbamazepin Aplastik anemi, agranülositoz,

Hafif anemi

Trombositopeni, lökopeni

1/10,000-1/38,000

%5

Nadir

Etosüksimid Aplastik anemi, agranülositoz Çok nadir

Fenitoin Trombositopeni, lökopeni, nötropeni, aplastik anemi, megaloblastik anemi, kırmızı küre aplazisi

Nadir

Fenobarbital Aplastik anemi

Trombositopeni, lökopeni, nötropeni, pansitopeni, megaloblastik anemi,

Nadir

Nadir

Primidon Megaloblastik anemi, trombositopeni Sık

Valproik asit Trombositopeni, akiz vWH

Hipofibrinojenemi, FXIII ↓

Pansitopeni, lökopeni, nötropeni,

%5-60

Nadir

Nadir

Felbamat Aplastik anemi, trombositopeni Nadir

Gabapentin Nötropeni Çok nadir

Lamotrijin Trombositopeni, aplastik anemi, yaygın damar içi koagülopati

Lökopeni, nötropeni

Nadir

Sık

Levetrasetam Anemi

Lökopeni

Nötropeni, pansitopeni

Nadir

Nadir

Nadir

Oxkarbazepin Lökopeni, trombositopeni, pansitopeni, hemolitik anemi

Nadir

Topiramat Lökopeni

Anemi

Epistaksis

Nadir

Nadir

Nadir

Zonisamid Mikrositik anemi, lökopeni, immün yetmezlik, trombositopeni, lenfadenopati,

Nadir

vWH: Von Willebrand hastalığı, FXIII: Faktör XIII



Karbamazepin çocuklarda ve erişkinlerde parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerin tedavisinde kullanılır (1). Karbamazepin ilişkili aplastik anemi, agranülositoz gibi ciddi hematolojik bozukluklar bildirilmiştir. Karbamazepin ilişkili aplastik anemi pek çok çalışmada bildirilmekle birlikte International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS) bu konuda yeterli veri olmadığını bildirmiştir (5,6).

Karbamazepin kullanımında izole eritrosit aplazisi nadir görülür, karbamazepin başladıktan 2-7 ay sonra gelişir, ilaç kesildikten 10 gün sonra düzelme görülür (7).

Karbamazepine bağlı trombositopeni nadir görülmektedir. Karbamazepin başlanmasından 10-14 gün sonra gelişir. Asemptomatik olabileceği gibi deri döküntüleri, ateş, eklem ağrısı ve şişliği gibi bulgularla birlikte seyredebilir. Karbamazepine bağlı trombositopenide kemik iliğinde megakaryositik hiperplazi olduğu, ilaç kesiminden 96 saat sonra düzeldiği ve karbamazepin alınmadığı sürece tekrarlamadığı bildirilmiştir (8).

Karbamazepin kullanımı ile nadiren agranülositoz ve geçici lökopeni bildirilmiştir. Beyaz küre sayısı 2,000/mm3, nötrofil sayısı 1,000/mm3, kırmızı küre sayısı 3,5 milyon altına, trombosit sayısı 80,000/mm3, hemoglobin miktarı 11 gr/dl altına düştüğünde karbamezapin tedavisi kesilmesi düşünülmelidir (1). Karbamezapin başlanmasının ilk ayında yakın takip gerekir. Karbamazepinle birlikte folik asit kullanımı hematolojik yan etkileri azalttığı, lökopeni ve anemi gibi bulguları düzelttiği bildirilmiştir (9). Karbamazepin porfirili hastalarda bulguları şiddetlendirdiği için kullanılmamalıdır (1).

Etosüksimit

Absans nöbet tedavisinde kullanılır. Aplastik anemi ve agranülositoz etosüksimit kullanımında oldukça nadir görülmekle birlikte fatal seyredebilirler. İlaç başlandıktan 1-2 hafta sonra agranülositoz ortaya çıkar. İlaç tedavisi sırasında tam kan sayımı takibi yapılması önerilir (10).

Fenitoin

Fenitoin tonik-klonik jeneralize nöbetler ve status epileptikus tedavisinde kullanılır.

Trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz, saf kırmızı küre aplazisi, aplastik anemi, makrositoz ve megaloblastik anemiye neden olabilir (11,12).

Fenitoinin özellikle çocuklarda folik asit emilimini azalttığı ve folat eksikliği yaptığı vurgulanmaktadır. Bununla birlikte fenitoin alan epilepsi hastalarına folik asit verilmesi, fenitoinin etkisini azaltmakta ve nöbetleri uyarmaktadır. Ayrıca fenitoin, porfirili hastalarda hemolizi tetikleyebilir. Aşırı dozda methemoglobinemiye neden olabilir. Sebep-sonuç ilişkisi kurulmuş olmamasına rağmen lenfadenopati, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı fenitoin kullanan hastalarda bildirilmiştir (1).

Fenobarbital

Fenobarbital tonik-klonik ve fokal nöbetlerde kullanılır. Megaloblastik anemi, lökopeni, agranülositoz ve trombositopeniye neden olabilir. Fenobarbital kullanan epilepsi hastalarında %34 makrositoz tespit edilmiştir (13).

Primidone

Primidone desoksi-fenobarbital olup megaloblastik anemi ve trombositopeni hematolojik yan etkileridir. Primidon kullanımı sırasında folat eksikliği veya fonksiyon kaybına bağlı megaloblastik anemi gelişebilir ve folik asit kullanımı ile düzelir (1).



Valproik Asit

Valproik asit parsiyel ve jeneralize nöbetlerde kullanılan antiepileptiktir. Serum valproik asit düzeyi 100 µg/ml aşarsa tekrarlayan, geçici ya da kalıcı hematolojik toksik etkiler ortaya çıkacaktır. Aylık ya da 3 ayda bir laboratuvar kontrolleri önerilmektedir. Valproik asitin hemostaz bozukluğuna yol açtığı 30 yıldır bilinmektedir. Trombositopeni, trombosit fonksiyon bozukluğu, hipofibrinojenemi, akiz von Willebrand hastalığı tip 1 ve faktör XIII eksikliği görülebilir (14). Valproik asit kullananlarda %5 ile %60 arasında trombositopeni görülebilir. Çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Trombositopeni ağır değildir. Valproik asit kesilmesinden birkaç gün sonra trombositopeni kaybolur. Çok nadir subaraknoid ve pulmoner kanama bildirilmiştir (14,15). Valproik asit kullanımında trombositopeni gelişimi için iki olası mekanizma vardır: Doza bağımlı doğrudan toksik etki ile trombositlerin kemik iliği üretiminin azalması ve trombositlere karşı antikorlarla periferal trombosit yıkımı (14). Valproik asit kullanımında erişkin ve çocuklarda faktör XIII eksikliği bildirilmiştir. İlaç kesilince ya da doz azaltılınca eksiklik düzelmektedir (16).

Literatürde çelişkili yayınlar olmakla birlikte valproik asitin akkiz von Willebrand hastalığı yaptığı belirtilmektedir (17). Valproik asit kullanan çocuklarda cerrahi sırasında kanama riski 23 kat fazladır. Elektif cerrahi öncesi kanama zamanı, fibrinojen düzeyi, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı, faktör XIII düzeyi ve von Willebrand faktör düzeyleri bakılmalıdır. Kanama, peteşi, ekimoz ve uzamış kanama zamanı doz ayarlaması ya da ilaç kesilmesini gerektirebilir. Cerrahi öncesi oral K vitamini, desmopressin, antifibrinolitik kullanımı veya von Willebrand faktör ve faktör VIII içeren ürünlerin kullanılması önerilmektedir (18).

Valproik asitin trombofilik etkisi de bulunmaktadır. Lipoprotein (a) artışı ve fibrinojen azalması nedeniyle, özellikle çocuklarda uzun süreli kullanımda inme riskini artırabilir.

Tedavinin ilk haftasında geçici ve hafif nötropeni yapabilir ve tedavinin kesilmesinden birkaç gün sonra düzelebilir. Mutlak nötrofil sayısı 500/mm3 altına düşerse valproik asit kesilmelidir.

Valproik asit histon deasetilaz inhibitörüdür. Histon deasetilaz inhibisyonu kromatin ağının gevşemesine, DNA hasarı duyarlılığında artışa, radyasyona hücrelerin hassasiyetinin artışına neden olmaktadır. Bazı çalışmalarda valproik asitin uzun süreli kullanımında artan DNA hasarının ikincil lösemiye neden olabileceği belirtilmektedir (19,20).

Yeni Antiepileptik İlaçlar

Felbamate, aplastik anemi ve trombositopeni yaptığı nadir yayınlarda bildirilmiştir. Lamotriginin nadir bildirilmiş hematolojik yan etkileri trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği baskılanması, pansitopeni ve asemptomatik yaygın damar içi koagülopati olabilir. Diğer antiepileptiklerle birlikte kullanımında yan etkileri artmaktadır (21).

Levetiracetama bağlı en sık nötropeni görülmekle birlikte, anemi, trombositopeni, pansitopeni, lökopeni, nadiren aplastik anemi, eozinofili, lenfopeni kemik iliği yetmezliği ve immün trombositopenik purpura bildirilmiştir (22). Okskarbazin, nadiren lökopeni, trombositopeni, nötropeni, pansitopeni ve hemolitik anemi yapmaktadır (23). Topiramate, hematolojik yan etkiler çok nadir olup beraberinde antiplatelet tedavi alıyorsa kanamaya eğilim olacaktır. Topiramate diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte ağır ve geri dönüşümsüz agranülositoza neden olmakta ve ağır sepsisten hasta kaybedilmektedir. Sık monitorizasyon gereklidir (14).



Zonisamide, hematolojik yan etki çok nadir olup, anemi, immün yetmezlik, trombositopeni, lökopeni, lenfadenopati, mikrositik anemi ve peteşi, ekimoz görülebilir (1).

Literatürde lacosamide, rufinamide, eslicarbazepine and retigabine gibi yeni antiepileptiklerde hematolojik yan etki bildirmemiştir.

Psikiyatrik İlaçların Hematolojik Yan Etkileri

Lityum, klozapin ve selektif serotonin gerialım inhibitörleri antidepresan (tipik ve atipik antipsikotikler, antidepresanlar, benzodiazepinler) ilaçlar bazı hematolojik yan etkiler yapabilirler: Aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, agranülositoz, lökositoz, eozinofili, trombositoz, trombositopeni, trombosit fonksiyon bozuklukları bildirilmiştir (24).

Doğuştan Metabolik Hastalıklarda Hematolojik Bulgular

Ülkemizde otozomal resesif geçişli doğuştan metabolik hastalıklar sık görülmektedir. Hematolojik ve nörolojik bozukluklar doğuştan metabolik hastalıklarla birlikte görülebilir. Hematolojik bulgular hastalığın ilk ve tek belirleyici tanısal bulgusu olabilmektedir. Metabolik hastalık tanısında “akılda tutma, şüphe etme” ilkesi, hematolojik bozukluklar için de geçerlidir. Metabolik hastalıklarda anormal hücre yapıları, tromboz, kanama, hemofagositoz ve sıklıkla sitopeniler görülebilir. Nörolojik sistem tutulumu olan, atipik seyirli, başka nedenlerle açıklanamayan sitopenilerde metabolik hastalıklar düşünülmelidir.

Metabolik hastalıklarda anemi, trombositopeni ve nötropeni en sık görülen hematolojik bulgulardır.

Metabolik hastalıklarda anemi sık görülür (25,26). Fenilketonüride nutrisyonel anemiler ve kronik hastalık anemisi sık tespit edilmiştir. Sideroblastik anemi, doğumsal metabolik hastalıklarla beraberliği en fazla olan anemi tipidir. Pearson sendromunda kemik iliğinde vakuollü eritrositler ile beraber sideroblast görülmesi tipiktir. Doğumsal hemolitik anemi ve nörolojik bulguların birlikte olması pürin-pirimidin metabolizması bozukluklarını düşündürmelidir. Megaloblastik aneminin eşlik ettiği nörolojik bulguların kobalamin ve folat metabolizma bozukluklarına bağlı olabileceği akılda tutulmalıdır. Gelişme geriliği, nöbetler erken bulgular olabilir.

Doğumsal metabolik hastalıklarda trombositopeni tek başına görülebilir ya da anemi ve nötropeniye eşlik edebilir. Özellikle organik asidemilerin (metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi, izovalerik asidemi vb.) akut ataklarında sıklıkla görülür. Kobalamin metabolizması bozuklukları ve lizozomal hastalıklar trombositopeni ile bulgu verebilirler.

Metabolik asidoz atakları sırasında gelişen pansitopeni genellikle organik asidemileri düşündürmektedir. Organik asidemilerde artmış organik asit ve serbest radikal yükünün kemik iliğinde öncül hücrelerin olgunlaşmasını baskılaması ya da yeterli ATP üretiminin sağlanamaması pansitopeniye neden olmaktadır. Pansitopeni ve splenomegali ile kemik iliğinde ‘sea-blue’ histiyositlerin görülmesi lizozomal hastalıkların (Gaucher hastalığı, Nieman Pick hastalığı) tanısında değerlidir. Folik asit ve kobalamin metabolizması hastalıkları her üç serinin sentez basamaklarında duraklamaya neden olduğundan pansitopeni ile bulgu verebilirler (25-28).

Nötropeni de metabolik hastalıklarda sık rastlanılan bir bulgudur. Tek başına glikojen depo tip I b/c ‘nin bir bulgusudur. Kardiyomiyopati, miyopati ile seyreden Barth sendromu; siklik nötropeni etiyolojisinde düşünülmelidir. Organik asidemilerin ilk bulgusu nötropeni olabilir. Lizinürik protein intoleransı, sıklıkla nötropeni ve hemofagositositik sendrom nedeni olabilir (29,30).



Gaucher hastalığında anemi, trombositopeni ve lökopeni tanımlanmıştır. Sitopeniler splenomegali derecesiyle orantılı değildir. Bu hastalarda FV, FVIII, FXI eksikliği ve antitrombin III, protein S azalmasına bağlı kanama eğilimi bildirilmiştir. Pıhtılaşma faktörlerinin ardışık olarak tüketimi düşük derecede intravasküler pıhtılaşmaya yol açabilir. Gaucher hastalığında multipl miyelom ve B-hücreli lenfoma gibi ciddi hematolojik komorbiditeler bildirilmiştir. Makrofajlarda glikoseramid ve glikosifingosin birikmesi, kronik enflamasyona ve sitokin salınımını artırmakta, poliklonal ve monoklonal B hücre artışına neden olmaktadır. Enzim replasman tedavisinin hematolojik belirtiler de dahil olmak üzere birikiminden kaynaklanan zararlı etkileri azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (31).

Tablo 2’de bazı metabolik hastalıklarda görülen hematolojik ve diğer sistem bulguları verilmiştir.

Tablo 2. Metabolik hastalıklarda hematolojik bulgular

Kategori Hastalık Hematolojik bulgu Birlikte bulgular

Lizozomal hastalıklar

Gaucher hastalığı

Tip1

Anemi Trombositopeni

Splenomegali, kemik anomalisi, kemik iliğinde lipid yüklü makrofajlar (Gaucher hücresi)

Niemann-Pick

Tip A

Anemi Hepatosplenomegali,

Kemik iliğinde köpük hücreleri, gelişme geriliği, makulada kiraz noktası

Wolman’s hastalığı Anemi Trombositopeni

Hepatosplenmegali, lenfositlerde vakuolizasyon, kusma, kemik iliğinde köpük hücresi, adrenal kalsifikasyon

Aspartilglukozaminüri Nötropeni Lens opasitesi, diare, vakuollü lenfosit, nörolojik bulgular

Aminoasit

hastalıkları

Tirozinemi Tip 1 Anemi Trombositopeni

Büyüme geriliği, nörolojik bulgular, kanama, renal tubuler disfonksiyon

Organik asit hastalıkları

İzovalerik asidemi Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Asidoz, nörolojik bulgular, kusma, ‘terli ayak’ kokusu

Metilmalonik asidemi Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Asidoz, nörolojik bulgular, büyüme geriliği, kusma

Mevalonik asitüri Anemi Trombositopeni

Asidoz, katarakt, hepatosplenomegali

Propiyonik asidemi Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Ketotik hiperglisinemi, asidoz, nörolojik bulgular

Piroglütamik asitüri Anemi Nötropeni

Hemoliz, nörolojik bulgular, metabolik asidoz



Hematolojik bulgular nörolojik hastalığın ilk ve tek bulgusu olabilir. Erken tanı ve tedavide akılda tutulması önemlidir. Ülkemizde nörolojik hastalıkların sıklığı göz önüne alındığında, tam kan sayımı ve periferik yayma, değerlendirmenin bütününde yer almalıdır.

Tablo 2′nin devamı. Metabolik hastalıklarda hematolojik bulgular

Kategori Hastalık Hematolojik bulgu

Birlikte bulgular

Membran transport bozukluğu

Lizinürik protein intoleransı

Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Hemofagositoz, hiperamonemi, glomerulonefrit, pulmoner kanama, Malabsorpsiyon

Glikolitik yol Triosfosfat izomeraz Anemi Hemoliz, nörolojik anomaliler, miyopati

Fosfogliserat kinaz Anemi Hemoliz, nörolojik anomaliler

Metal metabolizması bozukluğu

Wilson hastalığı Anemi Hemoliz, karaciğer fonksiyon bozukluğu, nörolojik bozukluk, Kayser-Fleicher halkası, artropati

Pürin-pirimidin metabolizma bozukluğu

Orotik asitüri sentaz Anemi

Lökopeni

Megaloblastik anemi, immün yetmezlik,

orotik asit kristalleri

Lesch-Nyhan sendromu

Anemi Megaloblastik anemi, hiperürisemi, böbrek taşı, self mutilasyon, nörolojik anomali

Karbonhidrat metabolizması bozuklukları

Galaktozemi Anemi Hemoliz, sarılık, büyüme geriliği, kusma, katarakt, gram negatif sepsis, nörolojik bulgular

Glikojen depo Tip 1b Anemi, nötropeni Hipoglisemi, asidoz, hepatomegali, ksantom, enflamatuvar barsak hastalığı

Herediter fruktoz intoleransı

Anemi Trombositopeni

Zayıf beslenme, kusma, ring sideroblast, şok, koagülopati, nörolojik bulgular, hemofagositoz, büyüme geriliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu

Mitokondriyal hastalıklar

Didmoad senromu Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Megaloblastik anemi, ring sideroblast, diabetus insipitis, diabetus mellitus, optik atrofi, sağırlık

Pearson’s sendromu Anemi Trombositopeni Nötropeni Pansitopeni

Ring sideroblastlar, kemik iliği öncüllerinde vakuoller, ekzokrin pankreatik disfonksiyon, metabolik asidoz

Lipoprotein bozuklukları

Abetalipoproteinemi Anemi Hemoliz, akantositoz, kanama, kusma, diyare, büyüme geriliği, nörolojik bulgular



Bazı nörolojik hastalıklarda hematolojik bulgular dikkat çekicidir. Duchenne muskuler distrofi, anoreksiya nervoza, kafa travmaları, miyastenia gravis gibi nörolojik hastalıklardaki hematolojik bulgular (32-34) Tablo 3’te verilmiştir.

Açıklanamayan hematolojik bulgular ve hafif nörolojik belirtilerin bir arada olduğu durumlarda nörolog ve hematologların birlikte çalışması gereklidir. Nörolojik hastalık şüphesi olan her hastanın özgün tetkiklerinin yanında, basit ama önemli ipucu verebilecek tam kan sayımı ve periferik yaymasının değerlendirilmesinin gereği unutulmamalıdır. Aynı zamanda nörolojik hastalıklarda sitopeniye yaklaşımda, özellikle eşlik eden ek bulguların olduğu, nedeni açıklanamayan, tedaviye dirençli olgularda, hematolojik konsültasyon öncelikle düşünülmelidir.

KAYNAKLAR1. Asadi-Pooya AA, Sperling MR. Antiepileptic drugs and hematological disorders. In: Asadi-Pooya AA,

Sperling MR (eds). Antiepileptic drugs: a clinician’s manual. New York, Oxford University Press, 2016.

2. Conti L, Gandolfo GM. Benzodiazepine-induced thrombocytopenia. Demonstration of drug-dependent platelet antibodies in two cases. Acta Haematol 1983;70:386-388.

3. el-Sayed S, Symonds RP. Lorazepam induced pancytopenia. Brit Med J (Clin Res ED) 1988;296:1332.

4. Bautista-Quach MA, Liao YM, Hsueh CT. Pancytopenia associated with clonazepam. J Hematol Oncol 2010;3:24.

5. Handoko KB, Souverein PC, van Staa TP, Meyboom RH, Leufkens HG, Egberts TC, van den Bemt PM. Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs. Epilepsia 2006;47:1232-1236.

6. Yamamoto M, Suzuki N, Hatakeyama N, Kubo N, Tachi N, Kanno H, Fujii H, Tsutsumi H. Carbamazepine induced hemolytic and aplastic crises associated with reduced glutathione peroxidase activity of erythrocytes. Int J Hematol 2007;86:325-328.

7. Fraile G, Sa´nchez D, Achecar L, Ferrere F. Pure red cell aplasia secondary to carbamazepine. Rev Clin Esp 2008;208:533-534.

Tablo 3. Bazı nörolojik hastalıklarda görülen hematolojik bulgular

Duchenne muskuler distrofi Eritrosit membranında fosfolipid miktarı az Eritrosit membranında normal dışı yağ asidi yapılanması Eritrositlerde fonksiyon bozukluğu

Anoreksiya nervoza Kemik iliği selülaritesi azalır Pansitopeni Lökositlerde azalma Normositer anemi Periferik yaymada akantosit Demir eksikliği anemisi

Kafa travmaları Yaygın damar içi pıhtılaşma

Miyasteni gravis Timus hiperplazisi Timoma Otoimmün hemolitik anemi Saf eritroid aplazi Pernisiyoz anemi



8. Taher AT, Arabi M, Sibai H, Nasreddine W, Otrock ZK, Musallam KM, Beydoun A. Carbamazepine induced thrombocytopenia. Blood Cells Mol Dis 2012;48:197-198.

9. Asadi-Pooya AA, Ghetmiri E. Folic acid supplementation reduces the development of some blood cell abnormalities in children receiving carbamazepine. Epilepsy Behav 2006;8:228-231.

10. Imai T, Okada H, Nanba M, Kawada K, Kusaka T, Itoh S. Ethosuximide induced agranulocytosis. Brain Dev 2003;27:522-524.

11. Sugaya A, Nakamagoe K, Okoshi Y, Obata-Yasuoka M, Tamaoka A. Diphenylhydantoin-induced severe yet reversible anemia during pregnancy. Intern Med 2010;49:2515-2518.

12. Paul G, Sood P, Berry A, Paul BS. Pure red cell aplasia with phenytoin following traumatic brain injury. Neurol India 2011;59:69-70.

13. Focosi D, Kast RE, Benedetti E, Papineschi F, Galimberti S, Petrini M. Phenobarbital associated bone marrow aplasia: a case report and review of the literature. Acta Haematol 2008;119:18-21.

14. Gerstner T, Teich M, Bell N, Longin E, Dempfle CE, Brand J, König S. Valproate-associated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 2006;47:1136-1143.

15. Verrotti A, Scaparrotta A, Grosso S, Chiarelli F, Coppola G. Anticonvulsant drugs and hematological disease. Neurol Sci 2014;35:983-993.

16. Teich M, Longin E, Dempfle CE, König S. Factor XIII deficiency associated with valproate treatment. Epilepsia 2004;45:187-189.

17. Eberl W, Budde U, Bentele K, Christen HJ, Knapp R, Mey A, Schneppenheim R. Acquired von Willebrand syndrome as side effect of valproic acid therapy in children is rare. Hamostaseologie 2009;29:137-142.

18. Gerstner T, Teich M, Bell N, Longin E, Dempfle CE, Brand J, König S. Valproate-associated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 2006;47:1136-1143.

19. Coyle TE, Bair AK, Stein C, Vajpayee N, Mehdi S, Wright J. Acute leukemia associated with valproic acid treatment: a novel mechanism for leukemogenesis? Am J Hematol 2005;78:256-260.

20. Acharya S, Bussel JB. Hematologic toxicity of sodium valproate. J Pediatr Hematology Oncol 2000;22:62-65.

21. Okur M, Kaya A, Çaksen H, Taşkın G. Lamotrigine-associated thrombocytopenia and leukopenia. J Emerg Med 2012;42:584-587.

22. Gallerani M, Mari E, Boari B, Carletti R, Marra A, Cavallo M. Pancytopenia associated with levetiracetam treatment. Clin Drug Investig 2009;29:747-751.

23. Hsiao YT, Wei IH, Huang CC. Oxcarbazepine-related neutropenia: a case report. J Clin Psychopharmacol 2010;30:94-95.

24. Mazaira S. Haematological adverse effects caused by psychiatric drugs. Vertex 2008;19:378-386.

25. Tavil B, Sivri HS, Coskun T, Gurgey A, Ozyurek E, Dursun A, Tokatli A, Altay C, Gumruk F. Haematological findings in children with inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis 2006;29:607-611.

26. Ritchey KA, Keller FG. Hematologic manifestations of childhood illness. In:Hoffmann R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia, Churchill Livingstone Press, 2005.

27. Finsterer J. Hematogical manifestations of primary of mitochondrial disorders. Acta Haematol 2007;118:88-98.



28. Evangeliou A, Dafnis E, Perdikoyanni C, Spilioti M, Lionis C, Kalmanti M. Hematological abnormalities in inborn errors of metabolism--how frequent are they? The Cretan experience. Pediatr Hematol Oncol 2002;19:581-585.

29. Ersoy M, Gökçay G, Demirkol M. Sitopeni etiyolojisinde doğumsal metabolik hastalıklar. Çocuk Dergisi 2012;12:113-116.

30. Sebastio G, Sperando MP, Andria G. Lysinuric protein intolerance: reviewing concepts on multisystem disease. Am J Med Genet 2011;157:54-62.

31. Linari S, Castaman G. Hematological manifestations and complications of Gaucher disease. Expert Rev Hematol 2016;9:51-58.

32. Piperi C, Papapanagiotou A, Kalofoutis C, Zisaki K, Michalaki V, Tziraki A, Kalofoutis A. Altered long chain fatty acids composition in Duchenne muscular dystrophy erythrocytes. In Vivo 2004;18:799-802.

33. Balandina A, Lécart S, Dartevelle P, Saoudi A, Berrih-Aknin S. Functional defect of regulatory CD4+CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. Blood 2005;105:735-741.

34. Harhangi BS, Kompanje EJO, Leebeek FW, Maas AI. Coagulation disorders after traumatic brain injury. Acta Neurochirurgica 2008;150:165-175.


BÖLÜ

M 1

0

Dr. Özlem Tüfekçi

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk

Hematolojisi Bilim Dalı, İzmir, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Kardiyovasküler sistem, kardiyak hastalık, hematolojik bulgular


ÖZETKardiyovasküler sistem dolaşımdaki kanın tüm organlara iletimi için gerekli olan sistemdir. Konjenital ve edinsel bir çok kalp hastalığında kanın hücresel elemanları ve plazma proteinleri etkilenmekte ve sonuç olarak bu hastalarda anemi, polisitemi, trombosit sayı ve fonksiyon bozuklukları, kanama eğilimi ya da tromboembolik olaylara yatkınlıkla giden pıhtılaşma bozuklukları görülebilmektedir. Kardiyak hastalıklara yönelik yapılan girişimler, operasyonlar ve kalp ve damarlara yerleştirilen cihazlar bu bozuklukların görülme riskini daha da arttırabilmektedir.

GİRİŞKardiyovasküler sistem, dolaşımdaki kanın tüm organlara iletimini sağlar, bu yüzden de iki organ sistemi arasında karşılıklı bir bağımlılık vardır. Bunun sonucu olarak bu iki sistemden herhangi birinde meydana gelen değişiklikler beklendiği üzere diğer sistemi de etkileyecektir. Anemi, polisitemi, trombosit sayı ve fonksiyon bozuklukları ve pıhtılaşma bozuklukları konjenital kalp hastalığı ya da edinsel kalp hastalığı olan çocuklarda görülen en önemli hematolojik sorunlardandır (Tablo 1).

KARDİYAK HASTALIKLARDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

Tablo 1. Konjenital ve edinsel kalp hastalığı olan çocuklarda görülen hematolojik sorunlar

Eritrosit bozuklukları

a) Anemi

Kalp yetersizliği ve anemi

Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi

Hemolitik anemi

b) Polisitemi

Trombosit sayı ve fonksiyon bozuklukları

Pıhtılaşma bozuklukları

Dissemine intravasküler koagülasyon

Pıhtılaşma faktörlerinde azalma

Edinsel von Willebrand hastalığı

Primer fibrinoliz

Tromboembolik olaylar



1. Eritrosit Bozuklukları

a) Anemi

Anemi tek başına kardiyovasküler hastalığa ya da altta yatan hastalığın daha da kötüleşmesine neden olduğu gibi, kardiyovasküler hastalığın bir sonucu da olabilir (1). Bu bölümde anemi sonucu gelişen kardiyak komplikasyonlara kısaca değinilmiş, esas olarak kardiyovasküler hastalıkların seyrinde görülen anemilerden bahsedilmiştir.

Kalp Yetersizliği Nedeni Olarak Anemi

Düşük hemoglobin seviyeleri hipoksiye neden olur ve bu durum bazı hemodinamik ve hemodinamik olmayan kompensatuvar mekanizmalarla geri döndürülmeye çalışılır. Hemodinamik olarak, kardiyovasküler sistem doku oksijenizasyonunu iyileştirmek amacı ile kalp atım hızını ve atım hacmini arttırır. Tüm bunların sonucunda kalp debisi artar ve hiperdinamik, yüksek volümlü bir durum oluşur (1). Akut, kısa süreli anemide bulgular geri dönüşümlüdür ancak kronik anemide hacim yüklenmesine bağlı olarak sol ventrikül hipertrofisi ve kalp büyümesi görülür (2). Anemi tedavi edilmediğinde bulgular daha da ilerler ve kalp kapakçık yetmezliği ve kalp yetersizliği görülür. Ayrıca anemide doku hipoksisi ile beraber kan akım paternlerindeki değişikliklerin de aterojenik olaylara katkıda bulunulduğu düşünülmektedir (1).

Kalp Yetersizliğinde Görülen Anemi

Anemi kronik kalp yetersizliği olan hastalarda önemli bir komorbidite nedenidir ve kardiyovasküler mortaliteyi arttırdığı da bilinmektedir. Egsersiz kapasitesine etkisinin yanı sıra hayat kalitesini olumsuz olarak etkiler, hastaneye yatışı sıklaştırır (2-4). Kalp yetersizliğine eşlik eden aneminin birçok faktöre bağlı olduğu düşünülmektedir (Şekil 1) (1). Hemodilüsyon, böbrek yetersizliği, enflamatuvar aktivasyon, kötü beslenme, ilaç tedavisi ve oksidatif stres gibi faktörler ve bunların etkileşimi söz konusudur (1,5-8). Nörohormonal aktivasyon ve proenflamatuvar sitokinler demirin kullanımını olumsuz olarak etkilemekte ve ayrıca kemik iliği baskılanmasına sebep olmaktadır. Azalmış renal perfüzyon renal hipoksiye neden olarak renin-anjiotensin-aldosteron sistemini ve eritropoetin salınımını arttırır ancak proenflamatuvar sitokinlere bağlı olarak kemik iliğinin eritropoetine yanıtı da azalmıştır (8). İştahsızlık ve yetersiz beslenmeye bağlı demir, folik asit ve B12 vitamini

Şekil 1. Kalp yetersizliğinde anemi nedenleri



eksikliği de anemi nedenleri arasında sayılabilir. Genellikle normokrom, normositer anemi ile beraber retikülositopeni mevcuttur (1). Öte yandan ağır konjestif kalp yetersizliğinde hipoksiye bağlı periferik kanda çekirdekli eritrositler ve hafif retikülositoz da görülebilir (9). Kalp yetersizliğinde anemiye bağlı morbiditeyi azaltmak ve prognozu iyileştirmek için hedef hemoglobin değerinin kaç olması gerektiği henüz netlik kazanmamıştır. Ağır anemilerde eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılması göz önünde bulundurulmalıdır. Demir ve vitamin eksikliği saptandığında da yerine koyma tedavisi yapılmalıdır (1).

Siyanotik Konjenital Kalp Hastalığı ve Demir Eksikliği Anemisi

Demir eksikliği anemisi siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda doku hipoksisini arttırarak, metabolik asidoza yatkınlık sağlaması, hipersiyanotik atakları arttırması ve özellikle 4 yaş altında tromboembolik olay gelişme riskini arttırması nedeni ile önemli bir sorundur (10,11). Siyanotik konjenital kalp hastalığında eritropoetin artışına bağlı olarak eritrosit sayısı artar ve demir ihtiyacı da artar. Ayrıca tekrarlayan flebotomiler, aspirin kullanımına bağlı gastrointestinal kanamalar ve yapay kalp kapak protezli olgularda intravasküler hemolizin neden olduğu hemosiderinüriye bağlı idrarla demir kaybı da demir eksikliğine katkıda bulunur (10-13). Bu hastalarda hemoglobin ve hematokrit değerleri yüksek olduğundan özellikle hemoglobin düzeyi 15 g/dL ve üzerinde olan hastalarda demir eksikliği anemisi gözden kaçabilmektedir. Normalde siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda hafif makrositoz vardır (9). Demir eksikliği anemisi olan siyanotik kalp hastalarında hipokromi ve mikrositoz görülebilir, ancak ortalama eritrosit hacmi normal de saptanabilir (14). Ortalama eritrosit hacminin yaşa göre 90 persentil üstünde saptanması bu hastalarda demir eksikliği bulunma olasılığını neredeyse ortadan kaldırır (15). Ferritin, demir, demir bağlama kapasitesi demir eksikliğini saptamada kullanılacak diğer tetkiklerdir ancak bunların da enfeksiyon, enflamasyon gibi durumlardan etkilendiği göz önünde bulundurulmalı, bu yüzden de bu hastalarda demir eksikliği tanısını koyarken tüm parametreler birlikte değerlendirilmelidir. Tedavide öncelikle oral demir verilmesi, oral demir preparatı kullanılamayan çocuklarda ise intravenöz demir tedavisi verilmesi önerilir (16,17).

Kalp Hastalıkları ve Hemolitik Anemi

Hemolitik anemi, başta aort kapağı olmak üzere protez kapak replasmanı yapılan bir çok hastada sık karşılaşılan bir durumdur (18,19). Bu durum duktus arteriozusun endoluminal kapatılması ya da ventriküler septal defektin kapatılması gibi operasyonlardan sonra da görülebilir (20-22). Hemolitik anemi eritrositlerin mekanik olarak yıkılmasından kaynaklanır (23-25). Uygulanan yamaların endotelizasyonunun yeterince olmaması, protez kapakların tromboz ya da perforasyonu, protez kapakların uygun yerleştirilmemesi hemolize neden olabileceği gibi herhangi bir komplikasyon olmadan düzgün yerleştirilmiş ve tamamen normal çalışan kapak ve yamalarda da mekanik travmaya bağlı olarak hemoliz görülebilir (24,25). Bunun yanında lokalize intravasküler koagülasyon sonucunda küçük damarlarda biriken fibrinin de eritrosit parçalanmasına neden olabileceği öne sürülmektedir (9). Bu hastalarda görülen hemolitik anemi intravasküler olup hemoglobinemi ve hemoglobinüri ile birliktedir. Böbrek tübüler hücrelerinden idrara hemosiderin atılımı ile vücut demir depoları tükenir ve demir eksikliği de hızlıca gelişir (9,12). Demir eksikliği sonucunda gelişen mikrositer hücreler daha az esnek olduğundan mikrovasküler yatakta hemoliz daha da artar (11). Plazma haptoglobulin seviyesi düşer, laktat dehidrogenaz artar. Eritrosit zarının mekanik olarak zarar görmesi eritrositin sferosit şeklini almasına neden olabilir ve bu nedenle hemolitik anemisi bulunan kardiyak hastalarda



ozmotik frajilite testi anormal saptanabilir (9). Eritrositlerin mekanik olarak parçalanmasının hiperkalemiye ve bunun sonucunda ventriküler aritmiye neden olduğu da bildirilmiştir (26). Bazı durumlarda, vasküler sisteme çeşitli yabancı materyallerin yerleştirilmesi sonucunda ameliyat sonrasında otoimmün hemolitik anemi (OİHA) görülebilir (27). Subakut bakteriyel endokarditte ve 22q11 sendromuna bağlı konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda da OİHA görülme riski artmıştır (9). Hemolize neden olan sorunun cerrahi olarak düzeltilmesi mümkün değilse hastalar demir, folik asit ve gerektiğinde eritrosit süspansiyonu ile tedavi edilmelidir.

b) Polisitemi

Hemoglobin ve hematokrit değerlerinde yaşa ve cinsiyete göre 2 standart deviasyon üstü polisitemi olarak tanımlanır. Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda kronik hipoksi sonucu doku oksijenizasyonunu düzeltmek amacı ile böbreklerden eritropoetin salınımı artar ve bu durum kırmızı kan hücrelerinin sayıca artışı ile sonuçlanarak sekonder polisitemi gelişir. Sekonder polisitemisi olan siyanotik konjenital kalp hastalığı bulunan hastalar ikiye ayrılabilir. Yeterli demir depolarının olduğu ve hiperviskozite semptomlarının olmadığı kompensatuvar eritrositoz ve hiperviskozite klinik bulgularının görüldüğü dekompanse eritrositoz. Dekompanse eritrositozda dokulara oksijen geçişi azalır, endotel bütünlüğü bozulur, prokoagülan ve antikoagülan proteinlerin yapımı ve aktivitesi artar (28). Baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, özellikle parmaklarda ve dudaklarda uyuşukluk, görmede bulanıklık, çift görme, dikkat kaybı, halsizlik, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü hiperviskozitede görülen klinik bulgulardandır (28,29). Eşlik eden dehidratasyon ve demir eksikliği anemisi klinik bulguların daha da ağırlaşmasına neden olabilir (13,17,28-30).

Sekonder polisitemisi olan siyanotik konjenital kalp hastalarında profilaktik flebotomi artık önerilmemektedir. Zira tekrarlanan flebotomiler demir eksikliğine yol açmakta ve bunun sonucunda daha az oksijen taşıyan ve esnek olmayan mikrositer eritrositlerin varlığı kan viskozitesini yükseltmekte ve tromboza yatkınlık yaratmaktadır (28). Hematokrit >%70 iken rijid eritositlerin varlığı viskoziteyi 10-100 kat arttırabilmektedir (29). Flebotomi orta-ağır hiperviskozite semptomlarının bulunması ya da hematokriti >%65 olan olgularda otolog kan temini için preoperatif kan alınması nedenleri ile önerilir. Hematokrit <%65 olup hiperviskozite bulguları olan olgularda öncelikle demir eksikliği araştırılmalı ve varsa tedavi edilmelidir. Hematokrit >%65 olup asemptomatik olan hastalarda flebotomiye gerek yoktur, semptomatik olan hastalarda ise öncelikle demir eksikliği ve dehidratasyon araştırılmalı ve varsa tedavi edilmelidir (11,12,16,17,28). Demir eksikliği ve dehidratasyon ekarte edildikten sonra flebotomi eş hacimli yapılmalıdır. Çocuk hastalarda orantılı olarak daha küçük hacimlerde flebotomi yapılmalıdır (28).

İşlem öncesinde ve 24 saat sonrasında koagülasyon parametreleri kontrol edilmelidir. Erişkin hastalarda 30-45 dakikada 500 ml kan alınması şeklinde önerilir. İşlem 24 saatte bir

Flebotomi için alınacak kan miktarı:

Vücut kan hacimi* (ml) x (hasta hematokriti-hedeflenen hematokrit)

Hasta hematokriti

*: 80 ml/kg olarak alınabilir



hematokrit %65 altına düşünceye kadar tekrarlanabilir. Yerine koyma öncelikle %0,9 NaCl ile önerilir. Ringer laktat, albumin ya da taze donmuş plazma ile de yapılabilmesine karşın bunların %0,9 sodyum klorüre herhangi bir üstünlüğü bulunmadığı bildirilmiştir. Flebotomi yapıldıktan sonra hastalar hipotansiyon açısından yakın takip edilmelidir (12,28).

2) Trombosit Sayı ve Fonksiyon Bozuklukları

Bir çok kalp hastalığında altta yatan hastalık, kullanılan protez materyaller ve ilaçların etkisi ile trombosit sayı ve fonksiyon bozuklukları görülebilir. Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda siyanozun derecesi ile trombosit sayısı arasında ters bir orantı vardır (9). Bir çalışmada trombosit sayısı, arteryel oksijen satürasyonu %60’ın üstünde olan hastalarda 315,000/mm3 saptanırken, oksijen satürasyonu %60’ın altında olan hastalarda 185,000/mm3 saptanmıştır. Yapılan kemik iliği incelemelerinde, megakaryositler sayıca ve morfolojik olarak normal gözlenmiş, incelemede trombosit sayısındaki değişikliği açıklayacak bir neden bulunamamıştır (31). Protez kalp kapağı olan hastalarda trombositlerin mekanik hasara uğraması ve yabancı materyal yüzeyine yapışmasının bir sonucu olarak, trombositopeni ile beraber ya da trombositopeni olmaksızın trombosit ömrü kısalmış olarak bulunmuştur (32). Konjestif kalp yetersizliğinde de hipersplenizme bağlı olarak trombositopeni görülebilir (33).

Hafif siyanozu olan hastalarda trombosit sayısı artmış bulunabilir. Siyanotik konjenital kalp hastalığında demir eksikliği de sık görülmesine rağmen trombosit sayısındaki anormallikler demir düzeyi ile ilişkili değildir (9). Siyanotik konjenital kalp hastalığında saptanan trombositopeni tipik olarak ağır değildir, trombosit sayısı genellikle 50,000/mm3 üstündedir. Özellikle hematokritin %65 üstünde olduğu hastalarda flebotomi ile trombosit sayısında düzelme görülmüştür ancak polisitemi ve trombositopeni arasındaki bağlantının nedeni henüz bilinmemektedir (34).

Siyanotik konjenital kalp hastalığı olanlarda trombositlerin adenozin difosfat, epinefrin ve kollagene anormal agregasyon yanıtlarının saptandığı trombosit fonksiyon bozuklukları da bildirilmiştir (35). Hastaların %70 kadarında sekonder trombosit agregasyon eğrisinin yokluğu ya da gecikmiş yanıtı gözlenmiştir (36). Bu bozuklukların trombosit sekresyonunda sorun olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Trombosit sekresyon bozuklukları, 4 yaştan büyük çocuklarda, hematokriti %60 üstünde olanlarda ve trombosit sayısı 175,000/mm3 altında olanlarda artmış olarak bulunmuştur (37). Bazı ilaçların trombositopeni ve trombosit fonksiyon bozukluğu yaptığı bilinmektedir. Kalp hastalarında kullanılan asetilsalisilik asit, dipridamol ve klopidogrel trombosit sayı ve fonksiyon bozukluğuna neden olurlar. Bu ilaçların yanısıra bu hastalarda görece sık kullanılan tiazid diüretikleri, furosemid, fenitoin, valproat, karbamezepin ve heparin de trombositopeniye neden olur (34,38).

Velokardiyofasiyal sendrom (22q11.2 delesyonu sendromu/DiGeorge sendromu), kardiyovasküler anomali, damak anomalileri, hipoparatiroidi, hipotiroidi hafif veya orta düzeyde immün yetmezlik, dismorfik yüz görünümü ve öğrenme güçlüğü ile karakterize geniş klinik çeşitliliğe sahip otozomal dominant geçişli bir sendromdur (39). Trombosit adhezyonunda görev alan Glikoprotein 1β geni 22. kromozom üzerinde taşındığından 22. kromozomun bu bölgesinin heterozigot yokluğu bu hastalarda Bernard-Soulier sendromuna benzer ancak heterozigot olmasından dolayı daha hafif bulguların olduğu bir klinik durum oluşmasına neden olabilir. Hastalarda hafif makrotrombositopeni ve minor trombosit fonksiyon bozukluğu bulunabilir (34,39). Velokardiyofasiyal sendrom olan hastalarda ayrıca immün trombositopeni ve OİHA sıklığı da artmıştır (9,34).



Paris Trousseau sendromu (11q23 delesyonu), hafif makrotrombositopeni, trombositlerde dev alfa granülleri ve anormal megakaryopoez ile karakterize bir kanama bozukluğudur. Aynı genetik bozukluğa sahip bazı hastalarda kardiyak anomaliler, trigonosefali, mental retardasyon bozuklukları da görülebilir, bu durumda Jacobsen Sendromu olarak adlandırılır (40,41). Trombositopeni ve trombosit fonksiyon bozukluklarında aktif kanamanın olduğu durumlarda trombosit süspansiyonu transfüzyonu yapılabilir. Polisitemi ve hipoksik durumun düzeltilmesi de trombosit sayısını arttırabilir (12). Trombosit sayısı, dissemine intravasküler koagülasyonda 50,000/mm3 üzerinde, kardiyak cerrahi girişimler öncesinde ya da diğer büyük operasyonlarda >100,000/mm3 olacak şekilde hedeflenmelidir (42,43).

3) Koagülasyon Bozuklukları

Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan hastalarda edinsel koagülasyon bozukluğu uzun süreden beri bilinmektedir. Nedeni tam olarak bilinmese de koagülasyon bozukluklarının polisitemi ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Bu hastalarda dissemine intravasküler koagülasyon, koagülasyon faktörlerinde azalma, edinsel von Willebrand hastalığı, artmış primer fibrinolizis yanı sıra trombotik olaylara yatkınlık da bildirilmiştir (28).

Siyanotik konjenital kalp hastalarında dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta polisitemiden dolayı bu hastaların pıhtılaşma zamanlarında yalancı bir uzama görülebileceğidir. Koagülasyon testleri için tam kan genelde 0,25 ml, %3,2 veya 3,8 derişimde sodyum sitrat içeren tüplere alınır. Antikoagülan/kan oranı normalde bir kısım antikoagülan ve dokuz kısım tam kan (1:9) şeklindedir. Ancak polisitemide (Htk>55) plazma düzeyi azaldığından, sodyum sitrat miktarı fazla gelecek ve bu da koagülasyon testlerinin yanlışlıkla uzun çıkmasına neden olacaktır. Polisitemisi olan bir hastada 0,25 ml sitrat içeren koagülasyon tüpüne eklenecek kan miktarı aşağıdaki formüle göre hesaplanır (28).

Dissemine İntravasküler Koagülasyon

Siyanotik konjenital kalp hastalarında artmış viskozite, kan akımını ve doku perfüzyonunu olumsuz olarak etkiler. Bu durum sonucunda gelişen vasküler staz, damar içinde trombosit ve fibrin tıkacı oluşumuna neden olur (28). Bu tıkaçlar oluşurken yoğun olarak kullanılan trombositlerin, koagülasyon faktörlerinin ve aynı zamanda antikoagülan faktörlerin miktarı azalır. Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) olarak adlandırılan bu durum sonucunda hem kanama hem de tromboz görülebilir (43). Siyanotik konjenital kalp hastalarında gelişen DİK ağır değildir, genellikle kronik, düşük dereceli ve lokalizedir. Pulmoner mikrodolaşımın lokalize intravasküler koagülasyonun geliştiği başlıca alan olduğu ileri sürülmektedir (28). Bu hastalarda klinik bulgu olmaksızın sadece laboratuvar anormallikler saptanabilir ama bunun yanında koagülasyon şiddetine göre hastalarda kanamaya eğilim ya da trombotik olaylar görülebilir. Kanamalar sıklıkla peteşi, girişim yerlerinden kanama ve mukozal kanamalar olarak görülür. Trombosit sayısı genelde düşüktür ancak hafif olgularda normal saptanabilir. Periferik yaymada mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile uyumlu bulgular saptanabilir. Protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı ve trombin zamanı normal ya da hafif uzamış olabilir. Fibrin yıkım ürünleri ve D-dimer yüksekliği tanıda önemlidir ve DİK’te en sık görülen anormal bulgudur (43).

Tam kan (ml): 2,25 x (100-normal hematokrit)/(100-hasta hematokriti)



DİK’te tedavide hedef altta yatan hastalığa ait bulguların düzeltilmeye çalışılmasıdır. Ancak altta yatan nedeni tedavi etmek her zaman mümkün olmadığından, kanama ve tromboz döngüsünün kırılması gerekmektedir. Siyanotik konjenital kalp hastalığında hipoksi ve hiperviskozitenin azaltılmasıyla klinik ve laboratuvar bulgularda iyileşme sağlanmaktadır (28). Kronik DİK olan hastalarda, kanama yoksa ve girişim uygulanmayacaksa herhangi bir destek tedaviye ihtiyaç yoktur. Bununla beraber kanaması olan çocuklarda trombositler >50,000/mm3, kardiyak operasyonlardan ya da diğer büyük operasyonlardan önce ise trombositler > 100,000/mm3 olacak şekilde trombosit transfüzyonu ile destek yapılabilir. Benzer şekilde, kanama varsa ya da girişim yapılacaksa 8-12 saatte bir 10-15 ml/kg taze donmuş plazma uygulanabilir. Öte yandan, trombotik bulguların ön planda olduğu hastalarda heparin tedavisi başlanabilir (43).

Koagülasyon Faktörlerinde Azalma

Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan hastalarda kronik DİK yanısıra karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve K vitamini eksikliği koagülasyon faktörlerinde değişik derecelerde azalma ile sonuçlanabilir (28). Hastalarda düşük plazma fibrinojen düzeyleri, pıhtı retraksiyonunda azalma, hipoprotrombinemi, Faktör V ve VIII eksikliği ve serumda fibrin yıkım ürünlerinin artmış varlığı da saptanmıştır (44,45). Kardiyopulmoner baypas sırasında hastalarda önemli koagülasyon bozuklukları bildirilmiştir (46).

Siyanotik konjenital kalp hastalarında hemostatik bozuklukların ne şekilde tedavi edileceği henüz netlik kazanmamıştır. Hemostatik bozukluklar sonucunda hastalarda ameliyat sonrası kanamalar görülebilir ancak nadiren ameliyat öncesi kanama da görülebilir. Bu hastalarda koagülasyon bozukluğunu düzeltmeye yönelik, viskoziteyi azaltmak amacı ile heparin verilmesi, eritrositoferez ile plazma değişimi ve fibrinolizi engellmek için antifibrinolitikler verilebilmektedir. Eritrositoferez yapılacaksa bu büyük bir dikkatle yapılmalıdır. Eritrositoferez sonrası eş hacimli plazma reinfüzyonu yapılmaması hastalarda viskozite artışı, vasküler kollaps, nöbet ve hatta inmeye neden olabilir (9).

Edinsel Von Willebrand Hastalığı

Edinsel von Willebrand hastalığı konjenital kalp hastalığı, aort stenozu, ventrikül-destek cihazları kullanılan ve ektracoporeal yaşam desteğinde olan hastalarda gittikçe artan sıklıkta bildirilmektedir. Bunun dışında disfonksiyonel protez kapaklar, endokardit, septal defekt ve diğer kardiyak hastalıklarda görüldüğü bildirilmiştir. Yüksek moleküler ağırlıklı multimerler anormal kardiyak anatomide mekanik yıkıma uğramakta ve kaybedilmektedirler. Klinikte mukokütanöz kanama ve gastrointestinal kanama görülür. Laboratuvar incelemelerde von Willebrand faktör antijeni, von Willebrand faktör kollajen bağlanması ve von Willebrand faktör ristosetin kofaktör normal hatta yüksek bulunabilir. Tedavide cerrahi defekt düzeltilene kadar von Willebrand faktör içeren faktör VIII preparatları ve/veya desmopressin önerilir. Mukozal kanamaları önlemede traneksamik asit kullanılabilir (47).

Primer Fibrinolizis

Yapılan bazı çalışmalarda siyanotik konjenital kalp hastalarında primer fibrinolizis geliştiği ve öglobin pıhtı erime zamanının kısaldığı, antifibrinolitikler ile de bu durumun kontrol altına alındığı bildirilmiştir (28).



Tromboembolik Olaylar

Konjenital ve edinsel kalp hastalıklarında tromboz riski artmıştır. İntrakardiak, intravasküler ve koroner tromboz yanısıra, yerleştirilen cihaz ve şantlarda tromboz ve serebrovasküler olay görülebilir (48). Bu hastalarda, tromboz gelişimi için risk faktörleri (kan akımında yavaşlama, hiperkoagulabilite ve endotel hasarı) yanısıra bazı kardiyak hastalarda stenotik kalp kapağı gibi anormal kardiyak yapılardaki turbülen kan akımı da trombosit aktivasyonuna neden olmaktadır. Öte yandan kardiyopülmoner baypas uygulamasının artan sıklıkta kullanılması ve prostetik kalp kapağı, graft materyalleri, santral venöz kateter gibi diğer endotelyal olmayan yüzeylerin kullanımının da tromboz riskini arttırdığı bilinmektedir (34). Yakın zamanda çocuklarda yapılan retrospektif bir çalışmada 1,542 kardiyotorasik operasyon sonrası klinik ve sessiz trombüs gelişme sıklığı %11 olarak bildirilmiştir (49). Özellikle tek ventrikül olan çocuklarda anormal ventrikül fonksiyonu, kompleks kardiyak anatomisi ve aritmiler nedeni ile tromboz gelişme riski çok artmıştır (50). Fontan operasyonlarından sonra daha önce bahsedilen risk faktörleri yanı sıra bu hastalarda operasyon sonrasında görülen artmış sistemik venöz basıncın karaciğer bozukluğuna, protein kaybettirici enteropatiye ve koagülasyon faktörlerinin kaybına neden olduğu belirtilmiştir (51).

Polisitemia Vera gibi primer polisitemisi olan hastalarda serebrovasküler olay gelişme sıklığının arttığı iyi bilinmektedir (52). Ancak siyanotik konjenital kalp hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda sekonder polisiteminin tek başına serebrovasküler olaya neden olmadığı, hipertansiyon, atrial fibrilasyon, flebotomi öyküsü ve özellikle demir eksikliğine bağlı mikrositozun inme riskini arttırdığı rapor edilmiştir (53,54).

Çeşitli kalp hastalıklarında önerilen antitrombotik tedaviler (profilaksi ve tedavi yaklaşımları), “American College of Chest Physicians” topluluğunun, Yenidoğan ve Çocuklarda Antitrombotik Tedavi Yaklaşımları Kılavuzu kaynak alınarak aşağıda özetlenmiştir (55).

Yenidoğan ve Çocuklarda Kardiyak Kateterizasyonda Profilaksi

Arter yoluyla kardiak kateterizasyon yapılan yenidoğan ve çocuk hastalara tromboprofilaksi olarak intravenöz standart heparin (UFH) (öneri derecesi: 1A) ya da aspirin, 1B) önerilir. UFH dozunun bolus olarak 100 Ü/kg uygulanması ve uzayan işlemlerde ilave UFH dozu önerilir (2B).

Sağ Atriumda Trombozu Olan Çocuklar

Santral venöz katetere bağlı sağ atrium trombozu geliştiren çocuklarda, bireysel risk faktörlerine bağlı olarak antikoagülan tedavili ya da tedavisiz kateterin çıkarılması önerilir (2C). Geniş (>2 cm), hareketli sağ atrial trombozu olan çocuklarda, antikoagülasyonla beraber uygun zamanda kateterin çıkartılması önerilir (2C). Bu hastalarda cerrahi girişim ya da trombolizisin ise bireysel zeminde fayda-zarar oranı göz önünde tutularak değerlendirilmesi önerilir (2C).

Blalock-Taussig ve Modifiye Blalock-Taussig Şantlarında Tromboprofilaksi

Modifiye blalock-taussig (MBTS) olan yenidoğan ve çocuklarda, ameliyat esnasında UFH önerilir (2C). Bu hastalarda MBTS ameliyatından sonra vitamin K antagonistleri (VKA) ya da düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) kullanılmasından ziyade aspirin kullanımı ya da antitrombotik tedavisiz izlem önerilir (2C).



Glenn Yöntemi ya da Bilateral Kavopulmoner Şant

Bilateral kavopulmoner şantı olan çocuklarda operasyon sonrası UFH ile tromboprofilaksi önerilir (2C)

Fontan Operasyonu

Fontan operasyonu geçiren çocuklarda operasyon sonrasında aspirin veya terapötik dozda UFH, ardından da VKA ile tromboprofilaksi önerilir (1C).

Damar İçi Stentler

Endovasküler stent yerleştirilmiş olan çocuklara perioperatif UFH uygulanması önerilir (2C).

Dilate Kardiyomiyopati

Kardiyomiyopatisi olan çocuklara, kalp nakli bekleme listesinde aktivasyonu beklemeden VKA başlanması önerilir (2C).

Primer Pulmoner Hipertansiyon

Primer pulmoner hipertansiyonu olan çocuklarda diğer medikal tedavilerle beraber VKA ile antikoagülan tedavi önerilir (2C).

Biyolojik ve Mekanik Prostetik Kalp Hastalıkları

Operasyondan sonraki ilk 3 ayda:Biyoprostetik kapaklarda:a. Aortik biyoprostetik kapağı olan ve sinüs ritminde olan hastalarda VKA kullanmasını gerektirecek başka bir durum yoksa aspirin (50-100 mg/gün) önerilir (2C).b. Transkateter aortik biyoprostetik kapakta aspirin (50-100 mg/gün) ve clopidogrel (maksimum 75 mg/gün) önerilir (2C).c. Mitral pozisyonda biyoprostetik kapakta VKA önerilir (2C).Biyoprostetik kalp kapağı olan hastalarda uzun süreli izlemde aspirin (50-100 mg/gün) önerilir (2C).Mekanik kapaklarda:Mekanik kalp kapağı olan çocuklarda uzun dönemde VKA profilaksisi önerilir. a. Mekanik aortik kalp kapağı olan çocuklarda postoperatif ilk 5 gün VKA istenen düzeye gelene dek (INR: 2-3) profilaktik dozda UFH veya profilaktik/tedavi dozunda DMAH önerilir. Uzun süreli tedavide VKA önerilir (1B). b. Mekanik mitral kapağı varsa INR aralığı 2,5-3,5 arasında tutulmalıdır (2C).c. Mekanik aortik ve mitral kapağı varsa INR aralığı 2,5-3,5 arasında tutulmalıdır (2C).d. Mekanik aortik veya mitral kapağı olan hastalarda, kanama riski düşükse VKA yanında aspirin kullanımı (50-100 mg/gün) önerilir (1B). Mitral kapak tamiri prostetik bantla yapılacak ve sinüs ritmi varsa operasyon sonrası ilk 3 ayda aspirin önerilir (2C).Aortik kapak tamirinde aspirin önerilir (2C).Sol taraf prostetik kapak trombozunda (tromboz alanı ≥0,8 cm2) fibrinolitik tedaviden çok erken cerrahi önerilir (2C).Tromboz alanı <0,8 cm2 ise cerrahi tedaviden çok fibrinolitik tedavi önerilir (2C). Çok küçük obstrüktif olmayan trombüs varlığında UFH ve trombüs küçülne dek Doppler ekokardiyografi ile izlem önerilir (2C).



Ventrikül Destek Cihazları

Ventrikül destek cihazı olan çocuklarda cihazın yerleştirilmesinden sonra 8-48 saat içinde UFH başlanması önerilir (2C). İlave olarak antitrombosit tedavinin de cihaz yerleştirildikten sonraki 72 saat içinde başlanması önerilir (2C). Klinik stabil olunca UFH’den DMAH ya da VKA (INR: 2,5-3,5) profilaksisine geçiş önerilir (2C).

Bakteriyel Endokardit

İnfektif endokarditin en önemli sekelleri embolik olay ve inmedir ancak bu hastalarda antikoagülan tedavinin antibiyotik tedavisine ek olarak uygulanmasıyla ilgili karşılaştırılmalı çalışma bulunmamaktadır ve erişkinlerden elde edilen veriler çelişkilidir. Bu hastalarda antikoagülan tedavi, hasta özellikleri ve olası cerrahi ihtiyaç ve kanama riski göz önüne alınarak planlanır.

Kawasaki Hastalığı

Kawasaki hastalığı olan çocuklarda, anti-enflamatuvar ajan olarak hastalığın akut fazında ilk 14 gün yüksek dozda aspirin (80-100 mg/gün) önerilir, takiben düşük dozda (1-5 mg/kg/gün, 6-8 hafta süre ile) kullanılması önerilir (1B). Semptomların başladığı ilk 10 günde intravenöz gamma-globulin uygulanması (2 g/kg ek doz ) önerilir (1A).

Kawasaki hastalığı seyrinde gelişen orta ya da dev büyüklükte koroner arter anevrizması olanlarda, primer profilakside varfarine ilaveten düşük doz aspirin tedavisi önerilir (2C). Dev anevrizma ve akut koroner arter trombozu gelişenlerde, tromboliz ya da acil cerrahi müdahale önerilir (2C).

Kardiyolojik ve Hematolojik Bulguların Birlikte Olduğu Bazı Klinik Durumlar

Subakut bakteriyel endokarditte bazı hematolojik bulgular olabilir. Kronik enfeksiyonun bir sonucu olarak anemi görülebildiği gibi OİHA de görülebilir. Lökosit sayısı genellikle normal olmakla beraber belirgin lökositoz ya da lökopeni de görülebilir. Bu hastalarda trombositopeni ve pansitopeni de görülebilir (9).

Siyanotik kalp hastalığında dalağın yetersiz perfüzyonu fonksiyonel hiposplenizme ve periferik kanda eritrositlerde Howell-Jolly ve Pappenheimer cisimcikleri görülmesine neden olabilir. Bu durum aspleni ve kardiyovasküler malformasyonlarla karakterize bir sendrom olan İvemark sendromu ile karıştırılabilir (9,56).

Barth sendromu, X’e bağlı resesif geçişli bir mitokondriyal hastalık olup (TAZ geninde mutasyon), kardiyomyopati ile birlikte nötropeni saptanan hastalarda ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır (34).

Glukoz 6 fosfotaz eksikliğinde (G6PC3 eksikliği), ağır konjenital nötropeni yanısıra kardiyovasküler bozukluklar (ASD, primer pulmoner hipertansiyon), yüzeyel venlerde belirginlik, ürogenital malformasyonlar, dismorfik yüz bulguları, büyüme geriliği ve aralıklı trombositopeni görülebilmektedir (57).

KAYNAKLAR1. Mozos I. Mechanisms linking red blood cell disorders and cardiovascular diseases. Biomed Res Int

2015;2015:682054.

2. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B, London GM. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 3):14-18.



3. Young JB, Abraham WT, Albert NM, Gattis Stough W, Gheorghiade M, Greenberg BH, O’Connor CM, She L, Sun JL,Yancy CW, Fonarow GC; OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators; Relation of low hemoglobin and anemia to morbidity and mortality in patients hospitalized with heart failure (insight from the OPTIMIZE-HF registry). Am J Cardiol. 2008;101:223-230.

4. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B,Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:147-239.

5. Dahlström U. Frequent non-cardiac comorbidities in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005;7:309-316.

6. Felker GM, Adams KF Jr, Gattis WA, O’Connor CM. Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:959-966.

7. Grune T, Sommerburg O, Siems WG. Oxidative stress in anemia. Clin Nephrol 2000;53(Suppl 1):18-22.

8. Anand IS. Pathophysiology of anemia in heart failure. Heart Fail Clin 2010;6:279-288.

9. Grace RF. Hematologic manifestations of systemic diseases: Cardiac Disease. In: Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG (eds). Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, eighth edition. Philadelphia, Elsevier press, 2015.

10. Amitai Y, Blieden L, Shemtov A, Neufeld H. Cerebrovascular accidents in infants and children with congenital cyanotic heart disease. Isr J Med Sci 1984;20:1143-1145.

11. Linderkamp O, Klose HJ, Betke K, Brodherr-Heberlein S, Bühlmeyer K, Kelson S, Sengespeik C. Increased blood viscosity in patients with cyanotic congenital heart disease and iron deficiency. J Pediatr 1979;95:567-569.

12. Alioğlu B. Sistemik hastalıklarda hematolojik bulgular: Kardiyolojik hastalıklar. Anak S, Aydoğan G, Çetin Mk (editörler). Pediatrik Hematoloji. İstanbul, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2011.

13. Oechslin E. Hematological management of the cyanotic adult with congenital heart disease. Int J Cardiol 2004;97(Suppl 1):109-115.

14. Olcay L, Ozer S, Gürgey A, Saraçlar M, Ozme S, Bilgiç A, Ozkutlu S, Celiker A. Parameters of iron deficiency in children with cyanotic congenital heart disease. Pediatr Cardiol 1996;17:150-154.

15. Gidding SS, Stockman JA 3rd. Effect of iron deficiency on tissue oxygen delivery in cyanotic congenital heart disease. Am J Cardiol 1988;61:605-607.

16. Thorne SA. Management of polycythaemia in adults with cyanotic congenital heart disease. Heart 1998;79:315-316.

17. Perloff JK, Rosove MH, Child JS, Wright GB Adults with cyanotic congenital heart disease: hematologic management. Ann Intern Med 1988;109:406-413.

18. Phillips MD, Willerson JT. Hematologic Disease and Heart Disease. In: Willerson JT, Cohn JN, Wellens HJ, Holmes DR Jr (eds). Cardiovascular Medicine. London, Springer-Verlag press, 2007.

19. Dale J, Myhre E. Mechanical fragility of erythrocytes in normals and in patients with heart valve prostheses. Acta Med Scand 1971;190:127-131.

20. Hayes AM, Redington AN, Rigby ML. Severe haemolysis after transcatheter duct occlusion: a non-surgical remedy. Br Heart J 1992;67:321-322.

21. de Geeter B. Severe hemolysis after endoluminal closure of the ductus arteriosus and recovery following implantation of a second obturator. Arch Mal Coeur Vaiss 1993;86:629-630.



22. Martinez MW, Mookadam M, Mookadam F. A case of hemolysis after percutaneous ventricular septal defect closure with a device. J Invasive Cardiol 2007;19:192-194.

23. Nevaril CG, Lynch EC, Alfrey CP Jr, Hellums JD. Erythrocyte damage and destruction induced by shearing stress. J Lab Clin Med 1968;71:784-790.

24. Kastor JA, Akbarian M, Buckley MJ, Dinsmore RE, Sanders CA, Scannell JG, Austen WG. Paravalvular leaks and hemolytic anemia following insertion of Starr-Edwards aortic and mitral valves. J Thorac Cardiovasc Surg 1968;56:279-288.

25. Baird RJ, Lipton IH, Labrosse CJ, Wigle ED, Bigelow WG, Heimbecker RO, Key JA. An evaluation of the late results of aortic valve repair. J Thorac Cardiovasc Surg 1965;49:562-573.

26. Vellodi A, Bini RM. Malignant ventricular arrhythmias caused by hyperkalaemia complicating the Kasabach-Merritt syndrome. J R Soc Med 1988;81:167-168.

27. Pirofsky B, Sutherland DW, Starr A, Griswold HE. Hemolytic anemia complicating aortic-valve surgery. An autoimmune syndrome. N Engl J Med 1965;272:235-239.

28. Tempe DK, Virmani S. Coagulation abnormalities in patients with cyanotic congenital heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002;16:752-765.

29. Wells R. Syndromes of hyperviscosity. N Engl J Med 1970;283;183-186.

30. Hutton RD. The effect of iron deficiency on whole blood viscosity in polycythaemic patients. Br J Haematol 1979;43:191-199.

31. Gross S, Keefer V, Liebman J. The platelets in cyanotic congenital heart disease. Pediatrics 1968;42:651-658.

32. Waldman JD, Czapek EE, Paul MH, Schwartz AD, Levin DL, Schindler S. Shortened platelet survival in cyanotic heart disease. J Pediatr 1975;87:77-79.

33. Heck J, Keitel K, Wŭsthoff D, Gehrmann G. Frequency and pathogenesis of thrombocytopenia in cardiac failure. Dtsch Med Wochenschr 1976;101:1381-1384.

34. Giglia TM, Witmer C. Hematologic aspects of pediatric and adolescent heart disease: Bleeding, clotting, and blood component abnormalities. In: Driscoll DJ, Shaddy RE, Feltes TF (eds). Moss & Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents: Including the Fetus and Young Adult, Lippincott Williams and Wilkins press, 2012.

35. Mauer HM, McCue CM, Caul J, Still WJ. Impairment in platelet aggregation in congenital heart disease. Blood 1972;40:207-216.

36. Ekert H, Sheers M. Preoperative and postoperative platelet function in cyanotic congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1974;67:184-190.

37. Ekert H, Dowling SV. Platelet release abnormality and reduced prothrombin levels in children with cyanotic congenital heart disease. Aust Paediatr J 1977;13:17-21.

38. Lanskowsky P. Hematologic manifestations of systemic illness. In: Lanskowsky P (ed). Manual of Pediatric Hematology and Oncology. New York, Academic Press, 2010.

39. Hacihamdioğlu B, Hacıhamdioğlu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. Appl Clin Genet 2015;8:123-132.

40. Cantor AB. Hemostasis in the newborn and infant. In: Orkin SH, Fisher DE, Ginsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG (eds). Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, eighth edition. Philadelphia, Elsevier press, 2015.

41. Ware SM, Jefferies JL. New Genetic Insights into Congenital Heart Disease. J Clin Exp Cardiolog 2012:8.



42. Liumbruno GM, Bennardello F, Lattanzio A, Piccoli P, Rossetti G; Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI) Working Party. Recommendations for the transfusion management of patients in the peri-operative period. I. The pre-operative period. Blood Transfus 2011;9:19-40.

43. Thachil J, Toh CH. Currentconcepts in the management of disseminated intravascular coagulation. Thromb Res 2012;129(Suppl 1):54-59.

44. Ekert H, Gilchrist GS. Coagulation studies in congenital heart disease. Lancet 1968;2:280.

45. Henriksson P, Värendh G, Lundström NR. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease. Br Heart J 1979;41:23-27.

46. Kern FH, Morana NJ, Sears JJ, Hickey PR. Coagulation defects in neonates during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1992;54:541-546.

47. Tiede A, Rand JH, Budde U, Ganser A, Federici AB. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011;117:6777-6785.

48. Giglia TM, Massicotte MP, Tweddell JS, Barst RJ, Bauman M, Erickson CC, Feltes TF, Foster E, Hinoki K, Ichord RN, Kreutzer J, McCrindle BW, Newburger JW, Tabbutt S, Todd JL, Webb CL; American Heart Association Congenital Heart Defects Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Epidemiology and Prevention, and Stroke Council. Prevention and treatment of thrombosis in children and adults with congenital heart disease and in children with acquired heart disease. Circulation 2013;128:2622-2703.

49. Manlhiot C, Menjak IB, Brandão LR, Gruenwald CE, Schwartz SM, Sivarajan VB, Yoon H, Maratta R, Carew CL, McMullen JA, Clarizia NA, Holtby HM, Williams S, Caldarone CA, Van Arsdell GS, Chan AK, McCrindle BW. Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery. Circulation 2011;124:1511-1519.

50. Manlhiot C, Brandão LR, Kwok J, Kegel S, Menjak IB, Carew CL, Chan AK, Schwartz SM, Sivarajan VB, Caldarone CA, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Thrombotic complications and thromboprophylaxis across all three stages of single ventricle heart palliation. J Pediatr 2012;161:513-519.

51. Firdouse M, Agarwal A, Chan AK, Mondal T. Thrombosis and thromboembolic complications in fontan patients: A literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2014;20:484-492.

52. Barabas AP, Offen DN, Meinhard EA. The arterial complications of polycythaemia vera. Br J Surg 1973;60:183-187.

53. Ammash N, Warnes CA. Cerebrovascular events in adult patients with cyanotic congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;28:768-772.

54. Perloff JK, Marelli AJ, Miner PD. Risk of stroke in adults with cyanotic congenital heart disease. Circulation 1993;87:1954-1959.

55. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of ChestPhysicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):7-47.

56. Cesko I, Hajdú J, Tóth T, Marton T, Papp C, Papp Z. Ivemark syndrome with asplenia in siblings. J Pediatr 1997;130:822-824.

57. Banka S, Newman WG. A clinical and molecular review of ubiquitous glucose-6-phosphatase deficiency caused by G6PC3 mutations. Orphanet J Rare Dis 2013;8:84.


BÖLÜ

M 1

1

ÖZET Solunum sistemi hastalıkları sırasında hematolojik belirti ve bulgular çıkabildiği gibi, nadir olmakla birlikte asıl olarak hematolojik hastalık bulunup solunum sistemi ile ilgili belirtiler de gözlenebilmektedir. Bu hastalıklar özellikle beklenen düzelmenin sağlanamadığı veya semptomların tekrarladığı durumlarda mutlaka akla getirilmelidir.

GİRİŞAsıl sorunu solunum sistemi hastalıkları olup seyrinde hematolojik belirti ve bulgular çıkabildiği gibi temel olarak hematolojik hastalık bulunup, solunum sistemi ile ilgili belirtiler de gözlenebilmektedir. Hekimlikte en temel maharet eğer gizli ise asıl hastalığı ortaya çıkarıp onu tedavi etmeye çalışmaktır.

Eozinofilik Pnömoni

Pediatrik eozinofilik pnömoni veya pulmoner eozinofili, alveol boşluğu ve akciğer intertisyumuna önemli düzeyde eozinofil infiltrasyonu ve radyolojik değişikliklerle seyreden ancak akciğer dokusunun korunduğu bir durumdur (1). Sıklıkla periferik kanda eozinofili ile seyreder. Hava yollarında ve kanda eozinofillerin arttığı fakat intertisyuma infiltrasyonunun olmadığı alerjik astım gibi durumlar bu gruba dahil edilmez. Gelişmiş ülkelerde nadir görülür. Klinik semptomları Löffler sendromu gibi durumlarda geçici olabildiği gibi akut (<1 ay ve ekseriya <7 gün) veya kronik (>1 ay) bir seyir izleyebilir. Tanı bronkoalveolar lavaj sıvısında eozinofillerin gösterilmesi ile konur, bu sırada periferik kanda eozinofili bulunmayabilir. Genel olarak iki formda ortaya çıkar: (i) Paraziter hastalıklar (en sık görülme şeklidir), alerjik bronkopulmoner aspergillozis ve ilaç reaksiyonlarının neden olduğu sekonder form; ve (ii) eozinofilik granülomatozisin eşlik ettiği poliangitis, hipereozinofilik sendrom, idiyopatik kronik eozinofilik pnömonu ve idiyopatik akut eozinofilik pnömoni ile seyreden idiyopatik form (2). Nadir görülmekle birlikte, henüz uygun tedaviye başlamadan hayatı tehdit eden hızlı bir seyir gösterebileceği için sınırları iyi çizilmiş etiyolojik yaklaşım gerçekleştirilmelidir. Detaylı hikaye ve en az düzeyde tetkik ile sekonder formlar kolayca tanı alabilir; idiyopatik olanların akut veya kronik olduğu ve akciğer dışı semptomların varlığını ortaya çıkarabilir. İdiyopatik formların tedavisi geleneksel olarak kortikosteroidlere dayanır ve genellikle çok iyi cevap alınır. Spesifik tedaviler veya kortikosteroidlere ek ilaçlar ya da immünosüpresiflerle tedavi hususunda çalışmalar devam etmektedir (1).

Dr. Ali Ayçiçek

İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi

Kliniği, İstanbul, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Akciğer hastalıkları, hematoloji, yönlendirme ve konsültasyon


SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARINDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



Helmint larvalarının (Askaris, kancalı solucanlar, Strongloides gibi) alveollerden bronşlara geçişinde oluşan sekonder pulmoner eozinofiliye Löffler sendromu denir (3). Ancak bu terim genellikle mantarlar, parazitler ve ilaçlara bağlı basit pulmoner eozinofili durumlarını kapsayacak şekilde kullanılır (4). Semptomlar öksürük, dispne hışıltı ve hemoptizi olarak ortaya çıkabildiği gibi, ağır solunum yetmezliğine sebep olabilir (4). Periferik kanda eozinofili (mutlak eozinofil sayısı >500/mm3) sıklıkla semptomların başlangıcında bulunur ancak en üst düzeye çıkması günler sonra gerçekleşir (5). Bu dönemde gaytada yumurta bulunmadığı için ancak akciğer sekresyonları ve gastrik lavaj sıvısında parazit larvalarının gösterilmesi ile tanı doğrulanabilir. Akciğer görüntülemesinde yamalı infiltrasyon, ağır formlarda daha yoğun konsolidasyon alanları görülebilir. Kendi kendini sınırladığı için spesifik tedavi gerekmez, ağır olgularda semptomlar hafifleyene kadar prednizolon 2 mg/kg/gün kullanır. Ancak strongloidiyasis varlığında akciğer semptomlarını artırabilir (4).

İdiyopatik Akciğer Hemosiderozisi

İdiyopatik akciğer hemosiderozisi (İAH) genellikle çocuk ve genç erişkinleri etkileyen, yenidoğan döneminde de başlayabilen, nadir kronik bir hastalıktır (6). Beş yaş altı çocuklar ile adölesan döneminde daha fazla görülür (7). Hastalık akciğer parankimi içine tekrarlayan kanama ile karekterizedir; hemoptizi veya solunum yetmezliğine neden olabilir. Hemoptizi, akciğer grafisinde infiltratlar ve demir eksikliği anemisinden oluşan üçlü ile karekterizedir. Bu hastalığın hematolojik belirtisi demir eksikliği anemisidir.

Etiyolojisi henüz bilinmemektedir, genetik yatkınlık üzerinde durulmaktadır (8). Ayrıca, bazı hastalarda Coombs müspetliği, soğuk aglütinin varlığı ve akciğerde plazma ve mast hücrelerinin artmış olması immünolojik yönlerinin bulunduğunu düşündürmektedir. Çölyak hastalığı, vaskülit, kollajen vasküler hastalıklar ile sıklıkla beraber olması ve immünsüpresyona cevaplı olması patofizyolojide otoimmünitenin önemli bir yer tuttuğunu göstermektedir (9). Bir dönem etiyolojide alveolar kapillerlerde yapısal bozukluklar ve inek sütüne karşı aşırı duyarlılık üzerinde durulmuştur (10).

İdiyopatik akciğer hemosiderozisini düşündüren en önemli klinik belirtiler demir eksikliği anemisi olan bir hastada tekrarlayan veya kronik öksürük, hemoptizi, dispne, hışıltı ve sık gelişen siyanoz ataklarıdır. Bunlardan herhangi birisi yalnız başına olabilir ki bu sıklıkla demir eksikliği anemisidir. Akciğer belirtileri daha baskın olduğu zaman ateş, kalp atışı ve solunum hızında artış, beyaz küre ve sedimantasyonda yükseliş, bazen karın ağrısı görülebilir. Görüntülemelerde hafif geçici opasite artışlarından atelektazi, amfizem ve hilar lenfadenopatiye kadar gidebilen ağır parankim tutulumu görülebilir, ancak bunlardan hiç birisi bulunmayabilir (Resim 1). Anemi akciğerde aşırı demir birikimine bağlı demir eksikliğinin sonucudur. Bu demir genellikle akveolar makrofajlar tarafından depolanır ancak büyük ekseriyeti yeni eritrosit yapımında kullanılamaz, akciğer parankiminde ilerleyici bir demir birikimi oluşur. Bu olgularda genellikle serum demiri ve bağlama yüzdesi düşük, ferritin düzeyi normal veya yüksektir. Çünkü hem alveollarde enflamasyon hali mevcuttur, hem de makrofajlardan fazla miktarda ferritin dolaşıma karışmaktadır (8). Bazı hastalarda yeterli dozda ve sürede demir tedavisine rağmen anemi düzeltilemez. Bu durum kronik hastalıklardaki yetersiz hem sentezinin bir sonucudur. İmmün hemolitik anemi gelişebilir; bunlarda soğuk aglütininler sıklıkla müspettir. Eozinofili olguların %15-20 kadarında saptanır (9).



Hastalığın tanısı güçlük arz eder. Bu durum şimdiye kadar yaklaşık 500 adet olgu bildirilmiş olmasının asıl nedeni olarak düşünülebilir (11). Hastalığın akla gelmesi, akla gelse bile gösterilmesi aşağıdaki şekilde yapılabilir. Balgamda veya mide sıvısında siderofajların Prusya mavisi ile gösterilmesi tanıda yol göstericidir. Tanı kuvvetle desteklenir ise akciğer biyopsisi gerekir. Biyopside alveolar epiteliyal hiperplazi, bir kısmı kısmen tahrip olmuş ve dökülmüş hücreler, çok sayıda siderositler, değişik derecelerde interstisyal fibrozis ve mast hücresi birikimi, elastik liflerde dejenerasyon, ve sklerotik vasküler değişiklikler izlenir. Elektron mikroskopisi ile incelendiğinde subendoteliyal depolanma veya bazal membranda herhangi bir hasarın olmadığı görülür. Tru-cut biyopsi ile tanı konabilmekle birlikte açık biyopsiye göre daha riskli kabul edilmektedir (12).

İdiyopatik akciğer hemosiderozisi tedavisi tanı konulanların nadir olmasından dolayı tartışmalı sürmektedir. Kortikosteroid tedavisi bazı hastalarda hastalığın aktivitesini düşürebilmektedir (Resim 2). Karşılaştırmalı çalışmalar mevcut değildir. Akut dönemde etkili olduklarını gösterir çalışmalar mevcut olmakla birlikte kronik dönemdeki etkileri belirsizdir (13). Yüksek doz metilprednizolon kısa süreli başlangıç tedavisinden sonra 1 mg/kg/gün’den daha düşük dozlarda yeni çıkan infiltratlar kaybolana kadar birkaç ay devam edip sonraki aylarda azaltılarak kesilmesi sıklıkla kullanılan tedavi yöntemidir (14) Steroidlerin çocuk ve adölesanlarda uzun süreli kullanımında yan etkiler daha belirgin çıkabilmekte ve ilaç kesilince tekrarlama riski daha yüksek olmaktadır (14). İnhale steroidler denenmiş, olgu bazında etkili bulunmuş ancak yeterince çalışma yapılamamıştır (15). İmmünsüpresiflerden azotiyopürin, metotreksat, siklofosfamit, hidroksiklorokin steroide yeterli cevap vermeyen olgularda steroidle beraber veya tek başına kullanılabilecek tedavilerdir; ancak neticeyi

Resim 1. İdiyopatik akciğer hemosiderozisli 5 yaşındaki erkek hastanın ön-arka akciğer grafisinde iki taraflı yaygın retikülonodüler infiltrasyon (8)



önceden kestirmek mümkün olmamaktadır (13). İnek sütüne bağlı olan durumlarda sütün diyetten 2-3 ay süre çıkarılması gerekir (16).

Diğer Pulmoner Hastalıklarda Hematolojik Belirtiler

Hipokrom mikrositik anemi ve akciğerde infiltrasyonlar, glomeruonefrit (Goodpasture sendromu), bağ dokusu hastalıkları (özellikle poliarteritis nodoza), Wegener granülomatosizi ve bazı sistemik lupus eritamatozus olgularında görülebilir. Benzer bulguların anaflaktoid pupuraya eşlik edebildiği bilinmelidir. Akciğer hemosiderozisi kistik fibrozis ve çölyak hastalığında da bildirilmiştir (17,18).

Hipoksiye neden olan akciğer ve kalp hastalıklarında sekonder polisitemi görülebilir. Bu durumlarda asıl hastalığın katkısı ile beslenme bozulduğu için demir eksikliği sıklıkla görülmektedir. Demir tedavisi bu hastalarda eritrosit sayısını ve vizkoziteyi azaltıp dolayısıyla dolaşıma olumlu katkı sağlamaktadır. Polisitemiye bağlı hipervizkozite oluştuğunda dokuda kan akımını bozulmasına sebep olarak beslenme, oksijenlenme ve atıkların uzaklaştırılmasında olumsuz etkiler ortaya çıkarmaktadır.

Adölesan sarkoidoz olgularında iki taraflı hilar lenf bezi büyümeleri, parankim infiltrasyonu ve yaygın nodüler görünüm şeklinde seyreden akciğer tutulumu daha fazla görülür (18). En sık anemi olmak üzere (%28), lökopeni ve eozinofili görülebilir (19). Bazı olgularda kemik iliği granülomları görülebilir, bu olgularda hemolitik anemi ve immün trombositopeni görülebildiği için anormal T hücre alt gruplarının üretimine bağlı jeneralize otoimmün hastalığın habercisi olabilir (20,21). Ayrıca sarkoidozda derin trombositopeni olguları görülebilir.

Resim 2. Üç ay süre ile prednisolon tedavisi sonrası çekilen akciğer grafisinde yaygın retikülonodülerinfiltrasyonda belirgin azalma (8)



Kistik fibrozis olgularında hipoksiye kırmızı küre üretim cevabında önemli düzeyde düşüklük görülmektedir (22). Bunlarda ne yeterli düzeyde hemoglobin üretimi sağlanabilmekte ne de eritrosit-oksijen affinite eğrilerinde yeterli kayma oluşabilmektedir. Bunun nedeni eritrosit 2,3 difosfogliserat üretiminin artırılamaması, böylece oksijenin dokulara daha az bırakılmasıdır. Sonuç olarak aynı hemoglobin seviyesindeki diğer anemi durumlarına göre daha çok semptoma sebep olmaktadır. Kronik durumlar ve demir eksikliğindeki eritropoetin düzeyinin düzenlemesindeki bozukluk kistik fibrozisdeki anemide önemli bir yer tutmaktadır. Kistik fibroziste olguların 1/3’de ferritin düzeyleri düşük bulmuştur (23). Eğer kistik fibrozis olgusunda ağır hemolitik atağa rastlanmış ise vitamin E eksikliği göz önünde bulundurulmalıdır (24).

Nadir görülen hastalıkları hiç teşhis etmiyorsak onları gözden kaçırma ihtimalimiz yüksektir. Aynı zamanda önemsemediğimiz bazı belirti ve bulgular düzelmiyor ise o hastayı tedavi etme ihtimalimiz düşüktür. Kendi uzmanlık alanımız dışında yeterince bilgi ve donanım sahibi olur isek hastalara faydadan öte, en az zararı veririz.

KAYNAKLAR1. Giovannini-Chami L, Blanc S, Hadchouel A,, Baruchel A, Boukari R, Dubus JC, Fayon M, Le Bourgeois

M, Nathan N, Albertini M, Clément A, de Blic J. Eosinophilic pneumonias in children: A review of the epidemiology, diagnosis, andtreatment. Pediatr Pulmonol 2016;51:203-216.

2. Akuthota P, Weller PF. Eosinophilic pneumonias. Clin Microbiol Rev 2012;25:649-660.

3. Löffler W. Transient lung infiltrations with blood eosinophilia. Int Arch Allergy Appl Immunol 1956;8:54-59.

4. Campos LE, Pereira LF. Pulmonary eosinophilia. J Bras Pneumol 2009;35:561-573.

5. Phills JA, Harrold AJ, Whiteman GV, Perelmutter L. Pulmonary infiltrates, asthma and eosinophilia due to Ascaris suum infestation in man. N Engl J Med 1972;286:965-970.

6. Livingstone CS, Boczarow B. Idiopathic pulmonary hemosiderosis in a newborn. Arch Dis Child 1967;42:543.

7. Caffarelli C, Santamaria F, Cesari S, Sciorio E, Povesi-Dascola C, Bernasconi S. Advances in pediatrics in 2014: current practices and challenges in allergy, gastroenterology, infectious diseases, neonatology, nutrition, oncology and respiratory tract illnesses. Ital J Pediatr 2015;41:84-92.

8. Siu KK, Li R, Lam SY. Unexplained childhood anaemia: idiopathic pulmonary hemosiderosis. Hong Kong Med J 2015;21:172-174.

9. Grace RF. Hematologic manifestation of sistemic disease. In: Orkin SH, Fisher DE, Gingsburg D, Look AT, Lux SE, Nathan DG (eds). Nathanand Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 8th (ed). Philadelphia, Saunders Elsevier, 2015:1189-1190.

10. Heıner DC, Sears JW, Kniker WT. Multiple precipitins to cow’s milk in chronic respiratory disease. A syndrome including poor growth, gastrointestinal symptoms, evidence of allergy, iron deficiency anemia, and pulmonary hemosiderosis. Am J Dis Child 1962;103:634-654.

11. Mushtaq A, Khatoon S, Qureshi MA. Use of Corticosteroids in the management of idiopathic pulmonary haemosiderosis: Do we have enough evidence. Pak J Med Sci 2015;31:487-489.

12. Gellis SS, Reinhold JR, Green S. Use of aspiration lung puncture in diagnosis of idiopathic pulmonary hemosiderosis. Am J Dis Child 1953;85:303-307.

13. Ioachimescu OC, Sieber S, Kotch A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited. Eur Respir J 2004;24:162-170.



14. Kiper N, Gocmen A, Ozcelik U, Dilber E, Anadol D. Long-term clinical course of patients with idiopathic pulmonary hemosiderosis (1979–1994): prolonged survival with low dose corticosteroid therapy. Pediatr Pulmonol 1999;27:180-184.

15. Tutor JD, Eid NS. Treatment of idiopathic pulmonary haemosiderosis with inhaled flunisolide. South Med J 1995;88:984-986.

16. Matthews TS, Soothill JF. Complement activation after milk feeding in children with cow’s milk allergy. Lancet 1970;2:893-895.

17. Valletta EA, Cipolli M, Cazzola G, Mastella G. Pulmonary hemosiderosis in a child with cystic fibrosis. Helv Paediatr Acta 1989;43:487-490.

18. Perelman S, Dupuy C, Bourrillon A. The association of pulmonary hemosiderosis and celiac disease. Apropos of a new case in a child. Ann Pediatr 1992;39:185-188.

19. Wu EY, DeWitt EM. Sarkoidosis. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF (eds). Nelson textbook of pediatrics. 20e-online ed. Philadelphia, Elsevier; 2016:1207-1209.

20. Hirschman RJ, Johns CJ. Hemoglobin studies in sarcoidosis. Ann Intern Med 1965;62:129-132.

21. Dickerman JD, Holbrook PR, Zinkham WH. Etiology and therapy of thrombocytopenia associated with sarcoidosis. J Pediatr 1972;81:758-764.

22. Vichinsky EP, Pennathur-Das R, Nickerson B, Minor M, Kleman K, Higashino S, Lubin B. Inadequate erythroid response to hypoxia in cystic fibrosis. J Pediatr 1984;105:15-21.

23. Egan ME, Green DM, Voynow JA. CysticFibrosis. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF (eds). Nelson textbook of pediatrics. 20e-online ed. Philadelphia, Elsevier, 2016:2111.

24. Wilfond BS, Farrell PM, Laxova A, Mischler E. Severe hemolytic anemia associated with vitamin E deficiency in infants with cystic fibrosis. Implications for neonatal screening. Clin Pediatr (Phila)

1994;33:2-7.


BÖLÜ

M 1

2

ÖZETPediatrik hematoloji pratiğinde operasyona alınacak olan hastaların kanama diyatezi yönünden irdelenmesi ve önceden kanama diyatezi yönünden belirli bir tanısı olan ve takip/tedavi altında olan hastaların operasyona hazırlanmaları ve takipleri büyük önem taşır. Bu önemli konu öncelikle henüz tanı almayan daha sonrada spesifik bir tanı alan hastanın konsültasyonu yönünden ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

GİRİŞPediatrik hematoloji pratiğinde operasyona alınacak olan hastaların kanama diyatezi yönünden irdelenmesi ve önceden kanama diyatezi yönünden belirli bir tanısı olan ve takip/tedavi altında olan hastaların operasyona hazırlanmaları ve takipleri büyük önem taşır.

Kanama Diyatezi Kuşkulu Hastanın Cerrahi Operasyon Öncesi Konsültasyonu

Henüz spesifik bir kanama hastalığı tanısı olmayan ancak operasyona alınacak bir hastada en azından 4 farklı yönden ayrıntılı yaklaşım yapılması gerekir. Söz konusu 4 aşama Tablo 1’de sıralanmıştır (1-4).

Operasyonun Niteliği

Bazı operasyonların kanama diyatezli olmayan hastalarda bile kanama riski doğurabileceği unutulmamalıdır. Bunun yanı sıra sağlıklı çocuklarda sorun yaratmayan ve çok sık uygulanan sünnet ve diş çekimi gibi operasyonların kanama diyatezli hastalarda çok ciddi kanama sorunları çıkarabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Örneğin günlük pratikte önemli bir kanama atağı olmayan hafif hemofili hastalarında diş çekimi veya sünnet sonrası ciddi kanamaların ortaya çıkması sürpriz olmayacaktır.

Hastanın Öz Geçmişi

Operasyona alınacak hastanın basit kişisel kanama öyküsünün tüm laboratuvar tarama testlerinden daha değerli olduğu iyi bilinmelidir. Örneğin derisinde travmalar sonrası kolay ekimoz olduğu öğrenilen bir erkek çocuğunda veya küçük yaştaki bir diş çekimi sonrası kanama sızıntısı tanımlanan başka bir çocukta laboratuvar testleri büyük bir dikkatle yapılmalıdır.

Hastanın yaşı 5-10 yaşlarından küçük olmasına karşın kolay ekimoz gelişmesi bilgisi alındığında bu bulgular öncelikle doğumsal faktör eksiklikleri yönünden uyarıcı olabilir.

Kanama öyküsü deri ve mukoza kanamalarıyla sınırlı ise yani epistaksis, ekimoz, diş eti kanaması, menoraji gibi kanamalar ön planda ise öncelikle “trombosit hastalıkları” akla

Dr. Kaan Kavaklı

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye

E-posta: kaan.kavaklı@ege.edu.tr

Anahtar Sözcükler

Kanama diyatezi, cerrahi girişim, çocuk


CERRAHİ HASTASINDA KANAMA DİYATEZLİ HASTA KONSÜLTASYONU



gelmelidir. Kolay hematom gelişimi, kuşkulu hemartroz veya post-op kanama bilgisi olduğunda ise “koagülasyon sistemi” bozuklukları öncelikle akla gelmelidir.

Hastaya kendisi veya ailesi cerraha söylemese bile her hangi bir hastalık tanısı olup olmadığı her hangi bir ilaç kullanıp kullanmadığı mutlaka sorulmalıdır. Herhangi bir nedenle aspirin kullanan hastada operasyonda ciddi kanamalar olabilir. Anti-epileptik kullanan bazı hastalarda trombosit fonksiyonları veya von Willebrand faktörün olumsuz olarak etkilenebilecekleri akılda tutulmalıdır (1-4).

Hastanın Soy Geçmişi

Kanama diyatezi kuşkusu olan hastaların soy geçmişi çok değerli bilgiler vermektedir. Bunun nedeni koagülasyon faktörü eksikliklerinin genetik geçişi nedeniyledir. Hemofili A ve B hastalıkları X-resesif geçiş göstermelerine karşın diğer faktör eksikliklerinin çoğu otozomal geçiş söz konusudur. X-resesif geçişli hastalıktan kuşkulanılan bireylerde hastanın anne tarafının erkek bireylerinin kanama öyküleri dikkatle değerlendirilmelidir. Bu grupta annenin erkek kardeşi (çocuğun dayısı), annenin babası (çocuğun dedesi) yanı sıra annenin kız kardeşlerinin erkek çocukları da yer almaktadır. Otozomal geçiş söz konusu olduğunda ise anne ve/veya baba tarafında kuşkulu bireyler dikkati çekecektir. Ancak vurgulanması gereken diğer bir konu da aile öyküsünde herhangi bir kanama öyküsü veya hastalık olmamasının hastada doğumsal ve genetik bir kanama hastalığı olmasını ekarte ettirmeyeceğidir. Klinik deneyimlerimize göre takip ettiğimiz hemofili hastalarının en az yarısında aile öyküsü bulunmamaktadır, yani yeni mutasyonlar her zaman karşımıza çıkabilir (1-4).

İlk Basamak Tarama Testleri

1. Hemogram ve Trombosit Sayısı

Hemogram zaten tüm hastaneye yatan veya pediatrik hematoloji tarafından herhangi bir nedenle değerlendirilen hasta çocuklarda rutin bir test olmalıdır. Kanama diyatezli olgularda trombosit sayısı ilk planda not alınmalıdır. Çocuklarda en sık rastlanan kanama hastalığının immün trombositopenik pupura (ITP) olduğu unutulmamalıdır.

Günümüzde hemogramlar otomatik counter cihazları ile yapıldığından sonuçlarına büyük oranda güvenebiliriz. Ancak operasyona girecek hastanın periferik yaymasının da hematolog

Tablo 1. Kanama eğilimi olan çocuklarda tanıya giden yolun akış şeması

Operasyonun niteliği

Hastanın öz geçmişi

Hastanın soy geçmişi

Laboratuvar tarama testleri

Tablo 2. Laboratuvar tarama testleri sıralaması

İlk basamak tarama testleri (Trombosit sayısı / Kanama zamanı / PZ (INR) ve APTZ)

İkinci basamak tarama testleri (Faktör düzeyleri / Trombosit fonksiyon testleri / von Willebrand antijeni ve RİCOF testi / Pıhtı erime testi / Fibrinogen düzeyi tayini)

Gerektiğinde özel tanısal testler (FXIII düzeyi veya ELISA-Fibrinogen, LA testi gibi)

PZ (INR): Protrombin zamanı, INR: International normalized ratio APTZ: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı,

RİCOF: Ristosetin kofaktör aktivitesi



tarafından değerlendirilmesi ayrıca tavsiye edilir. Özellikle trombosit sayısı düşük görünen ancak herhangi bir kanama kliniği olmayan çocuklarda “psödo-trombositopeni” açısından değerlendirme yapılması gerekir. Bilindiği gibi hemogram testi için kan örnekleri etilendiamin tetraasetik asitli (EDTA) tüplere alınır. Bazı hastalarda EDTA kandaki trombositleri bağlayarak kümelenmelerini sağlamakta ve sonuçta cihaz tarafından trombositlerin sayımını mümkün olamayacak hale getirmektedir. İşte bu hastaların periferik yayması incelenirse aslında bol miktarda trombosit kümesinin fazlasıyla olduğu görülür. EDTA ile yapılan test sitratlı yani açık mavi renk başlıklı tüplerle yinelendiğinde trombosit sayısının normal çıktığı görülür. İlgili cerraha ve anesteziste söz konusu hastanın sorunsuz olarak operasyona alınabileceği aktarılır.

Trombosit sayısı izole olarak düşük olan hastalar öncelikle ITP açısından değerlendirilir. Bisitopenisi veya pansitopenisi olan hastaların kemik iliği incelemesi ile değerlendirilmesi gerekir. Ancak trombositopenisi olan bir hastanın operasyona girmesi uygun değildir. Ancak ITP’li olup da elektif splenektomi yapılması planlanan olgularla ilgili olarak dikkat edilecek noktalar ayrıca vurgulanacaktır (1-4).

2. Kanama Zamanı

Trombosit sayısı normal veya düşük olsun kanama zamanının operasyon öncesi değerlendirilmesi tavsiye edilir. Bundan 10 yıl öncesine kadar tercih edilen Ivy yöntemi stardardize edilmemiş bir test olduğundan artık tercih edilmemektedir. PFA-200 sistemi (Siemens, Almanya) artık ülkemizdeki birçok büyük hastanede bulunan valide edilmiş bir sistemdir. Tam kan ile kanama zamanını kısa süre çalışma imkanı verdiği için çocuklarda ön planda tercih edilir. Test için 2 ayrı kartuş kullanılır (Collagen-Epinefrin ve Collagen-ADP). Hastanın trombositleri tam kan ile kartuştaki ince kanaldan geçerken trombosit agregasyonu sağlanacağı için yol kapanır ve “kapanma zamanı” süresi tayin edilir. Normal değerler Collagen-Epinefrin için 75-200 saniye, Collagen-ADP için 50-100 saniyedir. Her 2 kartuşla elde edilen değerler uzun ise trombosit fonksiyon bozukluğu veya vWH lehinedir. Kesin tanı için bir sonraki basamak testlere ihtiyaç vardır. Kartuşlardan sadece birinde uzama saptanırsa (Collagen-Epinefrin; uzun / Collagen-ADP; Normal) collegen-epinefrin uzaması aspirin veya NSAİ kullanımı, collagen -ADP ise erişkinde çok kullanılan clopidogrel ve benzeri ADP antagonisti ilaçların kullanımı ile ilgili olabilir. PFA-100 testinin tek başına tanı koydurmayacağı ancak negatif prediktif değerinin çok yüksek olduğu bilinmelidir. Yani kanama öyküsü olmayan bir çocukta PFA-100 normalse operasyonda sorun hemen hemen çıkmayacaktır. Ancak Tip-1 vWH, trombosit sekresyon defekti gibi ılımlı hastalıklar da PFA-100 hatalı negatif sonuç verebilir. PFA-100 ile her 2 kartuşta kapanma zamanı uzun bulunan hastalar kesinlikle operasyona verilmemeli ve ayırıcı tanı açısından ikinci basamak testlerine yönlendirilmelidir.

Özellikle kanama bulgusu olan hastalarda vWH açısından von Willebrand antijeni (vWF:ag), ristosetin kofaktör aktivitesi (RİCOF) ve FVIII testlerinin yapılması uygundur. Trombosit fonksiyon bozukluğu yapan genetik hastalıklar (Glanzman ve Bernard-Souiler) açısından ise trombosit agregasyon testlerinin yapılması gereklidir (1-4).

3. Protrombin Zamanı ve Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı

Protrombin zamanı (PZ-INR) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTZ) testleri koagülasyon sisteminin 2 temel tarama testidir. Her iki testin normal olduğu ve kanama



öyküsü olmayan hastalarda kabaca pıhtılaşma sistemi normal olarak kabul edilebilir. Ancak her 2 testin normal olduğu ve kanama öyküsü olan ve de trombosit fazı ile ilgili sorun saptanmayan hasta çocuklarda sırasıyla Tip-1 vWH ve faktör XIII eksikliğinin aranması gerekir. Çünkü her 2 genetik kanama hastalığında da APTZ normal olabilir. Tip-1 vWH ayırıcı tanısı için yapılması gereken ikinci basamak testler vWF:Ag, RİCOF ve FVIII testleri iken FXIII eksikliği kuşkusu olan hastaya pıhtı erime testi yapılır. PZ-INR ve APTZ’nin uzun saptandığı durumlarda farklı yaklaşımlar yapılır. PZ-INR uzun ancak APTZ normalse FVII düzeyine bakılmalıdır. PZ-INR normal ancak APTZ uzun ise FVIII, F-IX, FXI ve FXII düzeylerine bakılmalıdır. Hem PZ-INR hem APTZ uzun olan bir çocukta öncelikle “K-vitamini eksikliği” düşünülerek olası nedenler dikkate alınmalıdır. Bunlar sırasıyla geniş spektumlu antibiyotiklerin uzun süre kullanımı nedeniyle kolon florasının tahrip olması, yağ malabsorbsiyonu nedeniyle K-vitamini emiliminin de bozulduğu Çölyak hastalığı veya kolestaz nedeniyle safra akımının barsağa ulaşamadığı durumlar olabilir. Akkiz K-vitamini eksikliği yapan sözü edilen hastalıklarda 1 mg/kg (maksimum 10 mg) K-vitamini SC olarak uygulandıktan sonraki ertesi sabah yapılan PZ-INR-APTZ testlerinin özellikle PZ-INR’nin normale dönmesi tanıyı destekler. Söz konusu hastalar PZ-INR-APTZ normale döndükten sonra operasyona verilebilir. PZ tek başına bozuksa daha çok F VII eksikliği düşünülmeli. Ancak bu hastalıklar 1:1 milyon düzeyinde nadir olan hastalıklardır.

Primer Tanısı Konulmuş Olan Hemorajik Diyatezli Hastalarda Olgu Bazında Konsültasyon Yaklaşımı Önerileri

Olgu-1: Kronik İmmün Trombositopenik Pupuralı Olguda Splenektomi Operasyonu

Splenektomi endikasyonu konulmuş hastanın >6 yaşında olmasına özellikle dikkat edilir. Operasyondan 1-2 ay önce kapsüllü bakterilere karşı aşılarının tamamlanması gerekir. Menengokok, Pnömokok ve Hemofilus Influenza-B aşılarından eksik olan kalmamalıdır.

Trombosit düzeyinin operasyon sırasında kısa süre de olsa yükseltilmesi gerekir. Hastanın daha önceki yanıt verdiği tedavi seçenekleri dikkate alınarak 1 gr/kg IVIG veya puls-metil prednisolon IV (1,000 mg/gün) pre-op günlerde uygulanır. Yanıt alınamayan hastalarda trombosit süspansiyonu desteği gerekir. Ancak çoğu zaman operasyonun olduğu gün yetecek kadar trombosit sayısı yükselmesi mümkün olmaktadır.

Zaten splenektomi işlemi yapılır yapılmaz hastanın trombosit sayısı anlamlı olarak yükselmeye başlar. Ancak splenektomi ile yanıt oranının %100 olmadığı ve genelde %70-80 düzeyinde kalıcı yanıt elde edilebileceği unutulmamalıdır.

Olgu-2: Hemofili Tanılı Olguda Sünnet

Hemofili hastalarının sünnet operasyonu mutlaka hastane şartlarında genel anestezi altında ve eksik olan faktörün tamamlanması sonrası yapılmalıdır. Hemofili hastalarının sünneti için “İzmir Protokolu” önerilebilir. Bu protokolün temel taşı operasyon sırasında lokal olarak uygulanan Fibrin Glue uygulamasıdır. Böylece faktör desteğinin 3 gün süreyle bolus olarak sağlanması ile yeterli yara iyileşmesi sağlanması mümkün olmaktadır (5).

Her operasyon öncesinde olduğu gibi mutlaka inhibitör taraması yapılmalıdır. İnhibitör (+) olan hemofili hastalarında sünnet kontr-endikedir.



Opere edilecek hastaya operasyon sabahı FVIII/FIX uygulanarak %100’lük faktör düzeyine ulaşılması hedeflenir. Mutlaka operasyon öncesi FVIII/FIX düzeyi bakılarak en az %80 düzeyine ulaştığı görülmelidir. Daha sonra 12 saat aralarla bolus olarak devam edilerek 3 günlük tedavi tamamlanır. Fibrin Glue preperatı olarak ülkemizde mevcut olan Beriplast (Behring) veya Tisseel-Kit (Baxalta) bulunmaktadır. Fibrin Glue ile yara iyileşmesi 48 saatte tamamlandığı için 3 günlük faktör desteği yeterli olmaktadır. Hastanın ayrıca oral olarak başlanan Traneksamik asidi 7-10 süreyle kullanması ciddi oranda destek olmaktadır.

Sünnet sabahı hastaneye yatan çocuk böylece 3 gün sonra taburcu olabilir. Daha sonra da profilaksi uygulamasına geri dönülür. Eve çıkan çocukların krutlanmış sünnet yaralarını kesinlikle kurcalamaması tembih edilmelidir. Yirmi yıllık deneyimlerimize göre en sık sünnet sonrası kanama nedenleri transamin alımının unutulması ve sünnet yarasının travmatize edilmesidir.

Olgu-3: Von Willebrand Tanılı Çocukta Ovaryumda Kist Operasyonu

Von Willebrand (vWH) tanılı hastalarda hastalığın alt tipine göre farklı tedavi seçenekleri operasyon sırasında kullanılabilir. Örneğin Tip-1 vWH tanısı ile izlenen ve yaşı 3’ün üzerinde olan hastalarda desmopressin subkutan uygulaması (0,3 mcg/kg) kullanılabilir. Ancak Desmopressin testi uygulamasının çok daha önce yapılarak yeterli cevabın alınmış olduğu dosyasına not edilmesi prensibi uygulanmaktadır.

Tip-2 ve Tip-3 gibi hastalardaki cerrahi müdahalelerde ise von Willebrand faktör (vWF) içeren faktör konsantrelerinin tercih edilmesi gerekir. Ülkemizde saf vWF konsantresi mevcut olmadığı için FVIII konsantresi olup yoğun oranda VWF içerenlerin tercih edilmesi gerekir. Tablo 3‘te ülkemizde piyasada mevcut olan FVIII/vWF konsatreleri sıralanmıştır. Operasyon öncesi FVIII düzeyinin %80-100 civarında olması arzu edilir. İdeal laboratuvar izleminin aslında RİCOF aktivitesi ölçülmesi olmakla birlikte günlük pratikte sıklıkla FVIII düzeyi

Tablo 3. Türkiye ilaç piyasasında mevcut olan FVIII konsantreleri ve von Willebrand faktörü içerikleri

vWF Preperatı Kökeni VWF / FVIII ORANI (RİCOF / FVIII)

Hemate-P Behring (Almanya) 2,4 (İlk planda önerilir)

Faktör 8 Y BPL (İngiltere) 2,0

Fandhi Grifols (İspanya) 1,0

İmmünate Baxalta (ABD) 0,75

Factane LFB (Fransa) 0,50

Emoclot Kedrion (İtalya) 0,50

Octanate Octafarma (İsviçre) 0,40

Beriate-P Behring (Almanya) 0,10

Hemofili-M Baxalta (ABD) 0

Recombinant FVIII konsantreleri 0

Wilfactın LFB (Fransa) 50*

(*) Wilfactin henüz Sağlık Bakanlığı tarafından onaylanmamıştır (Saf vWF preperatı) (LFB-Fransa)

RİCOF: Ristosetin kofaktör aktivitesi, vWF: von Willebrand faktör



ölçülerek takip edilir. Hemofiliden farkı vWF dozu ayarlanırken RİCOF aktivitesine göre 50-60 IU/kg dozlar hesaplanarak genellikle günde 1 kez verilir. Minor operasyonlarda 1-3 gün majörlerde ise 3-7 gün kullanılır (6-8).

Von Willebrand hastalığı olan bireylerin uzun süreli bazı operasyonları sonrası derin ven trombozu gelişme riski bildirilmiştir. Bunun en önemli nedeninin FVIII/vWF konsantrelerinin yüksek doz ve uzun süre kullanımı ile kanda aşırı FVIII artışı olması sorumlu tutulmaktadır. Bu hastalarda aralıklı olarak FVIII ölçümü yapılarak düzeyin >%150 düzeyini aşmamasına dikkat edilmelidir.

Olgu-4: Glanzman Hastalığı Tanılı Çocukta Diş Çekimi

Glanzman hastalığı veya benzeri doğumsal trombosit fonksiyon bozukluğu olan hastalarda aferez tekniği ile hazırlanan trombosit süspansiyonları genellikle yeterli olmaktadır. Diş çekimi veya sünnet gibi operasyonlardan önce hazırlanan 1 ünite trombosit süspansiyonu hastaya uygulandıktan 1 saat sonra operasyona alınabilir. Hastaya ayrıca traneksamik asit 25 mg/kg 3-4 dozda 5-10 gün süreyle uygulanmalıdır.

Ancak özellikle ileri çocukluk yaşlarındaki Glanzman hastalarında bebeklik ve çocukluk döneminde sık kullanılan trombosit süspansiyonları nedeniyle trombosit alloimmünizasyonu gelişmiş olabilir. Bu hastalarda trombosit desteği yeterli olmamaktadır. Bu hastalarda rFVIIa (NovoSeven) kullanılma endikasyonu vardır. Doksan mcg/kg dozda 3 saat arayla uygulanacak 3 dozluk rFVIII uygulaması yeterli olmaktadır. Ancak Glanzman hastasına “Hemofili Karnesi” çıkartılması ile ilgili farklı ve uzun süren hekimi ve hasta ailesini yıpratıcı bir bürokrasi olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle alloimmünizayon gelişmiş bir Glanzman hastasına elektif bir operasyon planlanıyorsa mutlaka önceden Hemofili Karnesi çıkartılmalı ve yeni SGK kuralları gereği hastane eczanesinde gerekli ilacın olup olmadığı takip edilmelidir.

Olgu-5: İnme Nedeniyle İki Yıldır Aspirin Kullanan Çocukta Operasyon

İnfantil dönemde geçirilen inmeler sonrası birkaç yıl kadar süren aspirin uygulaması sık görülen bir uygulamadır. Bu hastalara genellikle haftada 3 gün veya her gün 5 mg/kg (yaklaşık 100 mg aspirin) verilir. İşte bu koruyucu aspirin kullanıldığı dönemde yapılması planlanan cerrahi girişimlerde kullanılan aspirinin operasyondan yaklaşık 1 hafta önce kesilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu yapılmadığı takdirde operasyon esnasında ve sonrasında ciddi kanamalar ortaya çıkabilir. Operasyon acil kaydı taşıyorsa ve hasta aspirin kesilmesi için 7 gün bekleyemeyecekse hastaya hemen trombosit süspansiyonu hazırlatılarak diğer ek ilaçlarla birlikte acil operasyona alınabilir.

Olgu-6: İnhibitörlü Hemofili Hastasında Elektif Cerrahi Operasyon

Söz konusu operasyonun mutlaka bu konuda deneyimli merkezlerde yapılması gerekir. Sosyal Güvenlik Kurumu kuralları gereği operasyonda kullanılacak baypas yapıcı ajanların hastane eczanesinde mevcut olduğunun konfirme edilmesi hayati önem taşır (9). Elimizdeki 2 farklı baypas yapıcı ajan olan NovoSeven ve rFVIIa ve aktive protrombin kompleksi (FEIBA) ile hemostaz sağlama oranının %100 olmadığı ve günlük pratikte %80’ler civarında kaldığı unutulmamalıdır. Yani operasyon sonrası günlerde ilk seçilen ilaç hangisi olursa olsun gerektiğinde ilaç değişimine gidilebileceği veya kombine kullanım olabileceği seçenekleri de göz ününü alınmalıdır. Bu tip operasyonlara hazırlık yapılırken mutlaka mevcut klinik bilgi birikimi olan merkezlerden destek alınmasında, ulusal rehberin incelenmesinde ve



literatürün dikkatle okunmasında yarar vardır. Baypas ajanların en önemli dezavantajı etkinliğin ve kan düzeylerinin monitorize edilmesindeki sorunlardır. Bu nedenle bu konuda deneyimli merkezlerde mevcut olabilen Trombo-elastografi ve/veya Trombin Generasyon testi teknikleriyle majör cerrahi girişim geçiren hemofili hastalarının takibi yapılarak daha rasyonel bir doz ayarlaması yapılabilmektedir (10).

KAYNAKLAR1. Hemostasis. In; Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed. P. Lanzkowski (ed), NewYork,

Churchill Livingston, 1995:239-272.

2. Carcao M, Blanchette V. Work-up a bleeding child. In: Lee C, Berntorp E, Hoots K (eds). Textbook of Hemophilia, 2nd (ed). London, Wiley-Blackwell, 2010:118-127.

3. Kavaklı K. Hemofili Eczanesi. “Hemofili Rehberi-2014”. İzmir, Meta Yayınevi, 2014:9-15

4. Oren H, Okan V, Demir M; THD Hemofili Çalışma Grubu. Hemofilide Cerrahiye hazırlık.Türk Hematoloji Derneği, Ankara, HEMOFİLİ Tanı ve Tedavi Kılavuzu, 2011:57-68.

5. Yilmaz D, Akin M, Ay Y, Balkan C, Celik A, Ergün O, Kavakli K. A single center experience in circumcision of hemophilia patients: “Izmir Protocol”. Haemophilia 2010;16:888-891.

6. Paper R, Kelley LA. A Guide tolivingwith von Willebrand disease. Kelley Communacations, Pensilvania, 2002.

7. Akin M, Kavakli K. Laboratory diagnosis and management of von Willebrand disease in Turkey: Izmir Experience. Semin Thromb Haemost 2011;37:581-586.

8. Sap F, Kavaklı T, Kavaklı K, Dizdare C. The prevalence of von willebrand disease and significance of in vitro bleeding time (PFA-100) in von willebrand disease screening in the İzmir Region. Turk J Haematol 2013;30:40-47.

9. Balkan C, Karapinar D, Aydogdu S, Ozcan C, Ay Y, Akin M, Kavakli K. Surgery in patients with haemophilia and high responding inhibitors: Izmir experience. Haemophilia 2010;16:902-909.

10. Ay Y, Balkan C, Karapinar DY, Akin M, Bilenoğlu B, Kavakli K. Feasibility of using thrombin generation assay (TGA) for monitoring of haemostasis during supplementation therapy in haemophilic patients without inhibitors. Haemophilia 2012;18:911-916.


BÖLÜ

M 1

3

Dr. Alphan Küpesiz

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji-

Onkoloji Bilim Dalı, Antalya, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Hematoloji, yenidoğan, trombositopeni, anemi, kanama


ÖZETYenidoğanlarda hematoloji konsültasyonu sıklıkla trombositopeni, anemi veya kanama sorunu nedeniyle istenmektedir. Bu yazıda trombositopeni, anemi veya kanama sorunu olan yenidoğana yaklaşım güncel bilgilerle verilecektir.

GİRİŞYenidoğanlarda, özellikle prematüre bebeklerde trombositopeni, anemi ve kanama sorunu fazla olmakta ve hematologlardan bu konularda sıkça konsültasyon istenmektedir. Yenidoğanlarda belirtilen sorunlara yol açan nedenler ve yaklaşım diğer çocukluk çağındaki hastalardan farklıdır.

Yenidoğanda Trombositopeni

Trombosit sayısının <150,000/mm3 olması yenidoğan yoğun bakımda en sık görülen hematolojik sorundur (%18-35) (1). Trombositopeni 100,000-150,000/mm3 arasında ise hafif, 50,000-99,000/mm3 ise orta, <50,000/mm3 ise ağır olarak sınıflandırılır. Çok erken prematürelik trombositopeninin klinik yansımasını ağırlaştırır. Yenidoğanlarda trombosit üretimi ile ilgili fizyolojik farklılıklar olsa da erişkinlerle karşılaştırılabilir üretim oranı bulunmaktadır (2). Yine trombosit fonksiyonları değerlendirildiğinde miad yenidoğan ve prematürelerde farklılıklar dikkat çekse de hemostazı sağlayacak yetkinliğe sahiptir.

Tüm yenidoğanlarda trombositopeni (<150,000/mm3) sıklığı %0,1-2’dir. Trombosit sayımındaki hatalar gözden geçirilerek neonatal trombositopeni olduğu doğrulanmalıdır. Çok düşük ağırlıklı prematürelerde (<1,000 gr) trombositopeni insidansı %73’e kadar yükselmektedir. Bu prematürelerin %40’ında ağır trombositopeni görülmektedir. Trombositopenideki temel fizyopatoloji trombosit yapım azlığı, artmış intravasküler yıkım ve ekstravasküler trombosit kaybı (kanama, fragmantasyon, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu, kan değişimi vb) olarak açıklanabilir. Her olgu için tek fizyopatoloji durumu açıklamayabilir. Trombositopeni genellikle yıkım artışı ile olurken azalmış veya yetersiz trombosit yapımı bu durumu daha ağırlaştırır. Özellikle hasta prematürelerde karaciğerden azalmış trombopoetin sentezi veya uzun süren stimülasyona bağlı yorgun megakaryopoez trombositopeniyi kolaylaştırır.

Trombositopeniyi değerlendirirken ortaya çıkış zamanı (ilk 72 saat ise erken başlangıç veya 72 saat sonrası geç başlangıç), primer orijin (maternal, plasental veya neonatal) ve olguya özel

YENİDOĞANDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



kanama riski dikkate alınmalıdır.

Tanısal yaklaşımda kanama belirtileri değerlendirilmelidir. Minör kanama ağızda kan olması, nazogastrik ve endotrakeal tüpte kanlı sekresyon, dışkıda kan, hematüri, peteşi veya girişim alanlarından kan sızıntısı olması olarak bilinirken majör kanama pulmoner veya intraserebral kanama bulgusu şeklindedir (3). Fizik bakıda konjenital enfeksiyon bulgusu, hepatosplenomegali, sarılık, kromozomal anomali bulgusu veya diğer malformasyonlar açısından dikkat edilmelidir.

Erken Başlayan Trombositopeni (Postnatal <72 saat): İntraüterin enfeksiyonlar ve maternal sorunlar neonatal hastalık oluşturarak erken başlayan trombositopeniye yol açar. Annede hipertansiyon ve preeklampsi varsa akut veya kronik plasental yetmezliğe bu durumda trombositopeni ve nötropeniye neden olur. Eritrosit yıkımına bağlı stres eritropoez varlığı megakaryopoezi baskılayabilir. Benzer şekilde diyabetik anne bebeklerinde de görülebilir. Ağır trombositopenili yenidoğanda en önemli neden hasta bebek için enfeksiyonlar sağlıklı bebek için alloimmünizasyondur. Enfeksiyonlardan toxoplasma gondii, rubella, herpes virüsü, insan immün yetmezlik virüsü ve sitomegalovirüs (CMV) en sık nedenlerdir. CMV ile enfekte yenidoğanların 1/3 de toksoplazmozisli bebeklerin %20’de ağır trombositopeni görülür (4). Bununla ilgili algoritm oluşturulmuştur (Şekil 1).

Geç Başlayan Trombositopeni (Postnatal >72 saat): Özellikle hızla düşüyorsa önemli bir hastalığın habercisi olabilir. Bakteriyel veya fungal sepsis ve nekrotizan enterokolit en sık nedenlerdir. Trombositopeni başlayacak olan enfeksiyonun 24 saat öncesinden başlayabilir. Bu şekilde hızla düşen trombositler ağır klinik oluşturarak majör hemorajiye yol açabilir (5). Geç başlayan trombositopeniyle ilgili olarak algoritmada yer alan nedenler dışlanmalıdır (Şekil 2) (2).

İnatçı Trombositopeni (>14 gün): Genellikle kronik hasta prematürelerde görülen bu durum mortaliteyi de artırmaktadır. Kronik trombosit tüketimi, karaciğer disfonksiyonu nedeniyle yetersiz trombopoetin üretimi ve nadir konjenital trombosit yapım bozuklukları akla gelmelidir. Sağlıklı yenidoğanda olması kalıtsal trombositopeni ilişkili olabilir. Bu durumda ortalama trombosit hacminin ölçülmesi yardımcıdır. Mikro veya makrotrombositopeni, lökosit veya eritrosit yapım bozuklukları, anormal trombositler (gri trombosit sendromu) veya Döhle cisimcikleri (MYH9 hastalıkları) araştırılmalıdır. Yakın zamana kadar 24 farklı genetik mutasyonun kalıtsal trombositopeniye yol açtığı bilinmektedir (6).

Tedavi

Trombositopeninin tedavisini yönetmek için yeterli bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Trombosit transfüzyonu kanama tedavisi veya önlemek için kullanılır. Yenidoğanlarda klinik ilişkili trombosit transfüzyon kararı vermek için eşlik eden faktörler ele alınmalıdır. Bunlar gestasyon yaşı, postnatal yaş, bakteriyel enfeksiyon varlığı gibi etkenlerdir. Klinik olarak stabil ve kanaması olmayan bir yenidoğanda transfüzyon sınırının 20000/mm3 olması yeterince güvenlidir (2). İmmatür trombosit sayımı yapılması ve sonucunda artmış sayıda bulunması kanama riskini azaltan faktördür. Tablo 1’de kanama riski için klinik indeks skorlaması mevcuttur. Bu tabloda immatür trombosit fraksiyonu olarak geçen ölçüm retiküle trombosit sayımını içermektedir.

Hayatı tehdit eden durumlarda ve kanamalarda trombosit sayısı dikkate alınmaksızın transfüzyon yapılır. Majör cerrahilerde trombosit sayısı 100,000/mm3’ün üzerinde tutulmalıdır.



Sonuç

Trombositopeni yenidoğan yoğun bakımda izlenen infantların %30’da (<150,000/mm3) görülebilir. Erken başlayan tipi genellikle hafif ve kendini sınırlayan özelliktedir. Buna karşın geç başlayan tip daha ağır olabilir. Prematürelerde trombositopeninin derecesi majör kanama varlığı ile her zaman doğrudan ilişkili değildir. İmmatür trombosit sayısı megakaryositik aktiviteyi gösteren ve tedavide yönlendiren dikkat çeken bir parametredir.

Yenidoğanda Anemi

Yenidoğanın doğmasıyla beraber günler içinde eritrosit sayısı ve hemoglobin (Hb) konsantrasyonu düşmeye başlar. Yüksek oksijen afinitesi olan fetal hemoglobin ile erişkin tipi hemoglobin arasındaki bu değişim süreci devam ettikçe düşük oksijen konsantrasyonunda bebeği yaşama bağlayan yüksek eritrosit sayısı ve hemoglobin konsantrasyonu giderek azalır.

Yenidoğanda anemi, term ve pretermler için ayrı ayrı hazırlanmış hematolojik referans değerler göz önünde bulundurularak belirlenmelidir (Tablo 2, 3). Anemi tanısı koyabilmek için hemoglobin veya hematokrit değerlerinin ortalamanın >2 standart deviasyon altında

Şekil 1. Erken başlangıçlı trombositopeni



olması gerekmektedir (7). Doğumda düşük Hb seviyesi mortalite için bağımsız risk faktörü olup prematüreler için transfüzyon yapılmasını gerektirebilir (8).

Yenidoğanda eritrosit ömrü 60-70 gün prematürelerde 35-50 gün aralığındadır. Eritrositler ozmotik lizise daha dirençli, daha büyük ve oksidan strese daha hassas özelliktedir. Hemoglobin F’den A’ya geçiş doğumdan sonraki ilk haftalarda başlar. Doğumla beraber eritropoetin düşer ve eritrosit yapımı azalır. Anemi etyolojisinin aydınlatılmasında çok sık kullandığımız periferik yayma değerlendirmesinin de yenidoğanlara özgü birtakım özellikleri vardır. Yenidoğan yaymalarında sferosit ve poikilosit görülme oranı %14’e kadar normal olabilirken, çocuklarda ve erişkinlerde bu oran sadece %3’tür (9).

Çocuklarda aneminin en sık nedeni demir eksikliğidir. Ancak yenidoğanlarda demir eksikliği anemisi hemen hemen hiç görülmez. Bunun nedeni, yenidoğanın diyetinde hiç demir yer almasa da mevcut demir depolarının yaklaşık postnatal 20. haftaya kadar yeterli olmasıdır (10).

Yenidoğanda anemiye yol açabilecek birçok neden sıralanabilir ve tüm bu nedenler kan kaybı, üretimde azalma ve yıkımda artış (hemoliz) olmak üzere üç ana başlık altında toplanabilir (Tablo 4). Yenidoğan anemisine tanısal yaklaşımda öncelikle aile öyküsü ve prenatal dönem detaylı şekilde sorgulanmalıdır. Ailede anemiye sebep olabilecek genetik geçişli hastalıklar (sferositoz, konjenital diseritropoetik anemi, glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliği gibi) araştırılmalıdır. Annenin gebelik dönemindeki beslenmesi, geçirdiği viral enfeksiyonlar, kullandığı ilaçlar ve plasenta ya da göbek kordonu anomalileri sorgulanmalıdır. Fizik muayenede ise taşikardi, solunum sıkıntısı, kalp yetmezliği gibi akut anemi bulgularına dikkat edilmelidir. Anemiyle birlikte görülen malformasyonlar Fanconi aplastik anemisi gibi konjenital hastalıklar açısından incelenmelidir. Ayrıca sarılık, sefal hematom ve splenomegali

Şekil 2. Geç başlangıçlı trombositopeni



gibi hemoliz bulguları da anemi etiyolojisini araştırırken faydalı olmaktadır. Yenidoğan anemisinde tanıya yardımcı olabilecek laboratuvar testler şekilde özetlenmiştir (Şekil 3) (11). Hb ve Htc değerleri referans değerlere gore karşılaştırılmalıdır. Retikülosit sayısı, eritrosit özellikleri, periferik yayma, hemoliz testleri (bilirübin, LDH, Coombs testi) değerlendirilmelidir.

Yenidoğan anemisine yol açan nedenler arasında en sık görülen ve fizyolojik bir durum olmasına karşın en sık tanısal karmaşaya neden olan durum yenidoğanın fizyolojik anemisidir. Fizyolojik anemi term yenidoğanlarda yaklaşık 6. haftada hemoglobin konsantrasyonunun 9,5 g/dl’ye düşmesine neden olurken, küçük pretermlerde (<1,200 gr) yaklaşık 4. haftada hemoglobin konsantrasyonunun 6,5 gr/dl’ye kadar düşmesine neden olabilir (11).

Tablo 1. Trombositopenik yenidoğanlarda kanama riski için klinik indeks

Faktör Skor

Kanama semptomları

Kanama yok 0

Minör kanama 2

Majör kanama 5

Gestasyon yaşı

>28 hafta 0

26-28 hafta 3

<26 hafta 5

Postnatal yaş

>7 gün 1

3-7 gün 2

<3 gün 3

NEK/Sepsis

Hayır 0

Evet 5

Majör cerrahi

Hayır 0

Evet 5

Nöroşirürji cerrahisi 10

ECMO 10

İmmatür trombosit fraksiyonu

>2nl 0

<2nl 1

Alloimmün trombositopeni

Hayır 0

Evet 2

NEK: Nekrotizan enterokolit, ECMO: Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu, Trombosit transfüzyon sınırları:

Skor >10 ise 100,000/mm3, skor 6-9 ise 50,000/mm3, skor 3-5 ise 30,000/mm3, skor 0-2 ise 20,000/mm3



Yenidoğan anemisinde mutlaka akılda tutulması gereken bir konu da iatrojenik anemidir. Yenidoğan yoğun bakımlarda hasta izlemi sırasında mümkün olduğunca invazif prosedürlerden kaçınılmalı, mutlaka kan alınması gerekiyorsa mikro düzeyde örnekle çalışma yapabilen laboratuvar teknikleri tercih edilmelidir.

Yenidoğanda aneminin tedavi edilmesinin en önemli amacı dokuların oksijen ihtiyacının giderilmesidir. Bu nedenle en sık kullanılan yöntem eritrosit transfüzyonudur. Eritrosit transfüzyonunun hangi durumlarda yapılacağı ve zamanlaması konusunda ise tam bir uzlaşma

Şekil 1. Erken başlangıçlı trombositopeni



yoktur. Ayrıca bronkopulmoner displazi, prematüre retinopatisi ve nekrotizan enterokolit gibi immatür dokularda oksidatif hasara bağlı ortaya çıkan durumlarda eritrosit transfüzyonu yapılmadan önce bir kez daha düşünülmelidir. Aşağıdaki tabloda yenidoğanda eritrosit transfüzyonu hakkında örnek bir kılavuz önerisi sunulmaktadır (Tablo 5) (6). Mevcut kılavuzlar incelendikten sonra her ünite kendisine özgü bir transfüzyon politikasına sahip olmalıdır.

Yenidoğanda Kanama Sorunu

Sağlıklı yenidoğanlarda kanama çok nadirken hasta yenidoğanlarda ciddi ve fatal seyredebilir. Sık gözlenen kanama bölgeleri intrakranyal hemoraji, sefal hematom, venöz girişim sonrası kanama, mukokutanöz kanama ve gastrointestinal kanama özelliğindedir (12). Protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT) değerleri yenidoğan normallerine göre karşılaştırılmalıdır.

Konjenital Nedenler: Hemofili A ve B’nin ağır tipleri yenidoğan döneminde genellikle müdahale sonrası (sünnet, topuktan kan alma vb) ve daha az sıklıkta intrakranyal kanama ile klinik oluştururlar. Hemofilili olguların ilk kanama bulgularının ortalama görülme zamanı 28,5 gündür. Yenidoğanlarda faktör düzeyleri erişkin değerlerinden daha düşük olduğu için özellikle ağır olmayan tiplerini tanımlamak için 6-12 ay içinde tekrarlamak gereklidir (13).

Hipofibrinojenemi veya afibrinojenemide umblikal kanama, sünnet sonrası kanama, intrakranyal kanama ve mukokutanöz kanamalar ile kendini gösterir. PT ve APTT uzundur. Erişkine eşit düzeyde fibrinojen olması nedeniyle tanısı kolay konulur. Fibrinojen konsantresinin olmadığı durumda taze donmuş plazma veya kriyopresipitat verilmelidir (13).

FII, FV, FVII, FX ve FXI eksikliği otozomal resesif kalıtılmaktadır. Benzer kanama bulguları ile

Tablo 3. Preterm yenidoğan hematolojik referans değerler

Yaş (hafta) Doğum ağırlığına göre hemoglobin düzeyi

1,000-1,500 gr 1,501-2,000 gr

2 16,3 (11,7-18,4) 16,8 (11,8-19,6)

4 10,9 (8,7-15,2) 11,5 (8,2-15)

8 8,8 (7,1-11,5) 9,4 (8,0-11,4)

12 9,8 (8,9-11,2) 10,2 (9,3-11,8)

16 11,3 (9,1-13,1) 11,3 (9,1-13,1)

Tablo 2. Miad yenidoğanda hematolojik referans değerler

Yaş Hgb (g/dl) Hct (%) Eritrosit sayısı (milyon/mm3)

Ort -2 SD Ort -2 SD Ort -2 SD

Kordon kanı 16,5 13,5 51 42 4,7 3,9

1-3 gün 18,5 14,5 56 45 5,3 4,0

7 gün 17,5 13,5 54 42 5,1 3,9

14 gün 16,5 12,5 51 39 4,9 3,6

4 hafta 14 10 43 31 4,2 3,0

8 hafta 11,5 9 35 28 3,8 2,7

12 hafta 11,5 9 35 29 3,8 3,1

Hgb: Hemoglobin, Hct: Hematokrit, SD: Standart deviasyon



Tablo 4. Yenidoğanda anemi nedenleri

Kan kaybı

Doğum öncesi kan kaybı

Fetomaternal (plasenta malformasyonu ya da tümör, spontan vb)

İkizden ikize

Obstetrik nedenler

Abruptio plasenta

Plasenta previa

Göbek kordonu rüptürü

Anomalili damar rüptürü

Sezeryan

İntrauterin manipülasyon

Sezeryan sırasında plasenta kesisi

Yenidoğanda kanama

Çeşitli nedenlere bağlı intrakraniyal

Retroperitonal

Dalak/Karaciğer rüptürü

Dev sefalhematom

Gastrointestinal kanaması

Artmış Yıkım (hemoliz)

Herediter eritrosit hastalıkları

Eritrosit membran defektleri (sferositoz, eliptositoz, vb)

Eritrosit enzim defektleri (G6PD eksikliği, piruvat kinaz eksikliği vb)

Hemoglobinopatiler (α ve ɣ talasemiler)

İmmün nedenler

ABO uyuşmazlığı

Rh uyuşmazlığı

Minor grup uyuşmazlığı

Maternal otoimmün hastalık (lupus, hemolitik anemi, vb)

İlaç-ilişkili hemolitik anemi

Edinsel nedenler

Enfeksiyon

Dissemine intravasküler koagulasyon

Mikro/makroanjiopatik anemi (renal arter stenozu, kavernöz hemanjiom)

Nütrisyonel anemiler (vitamin E eksikliği)

Üretimde Azalma

Fizyolojik anemi

Prematüre anemisi

DiamondeBlackfan anemisi

Konjenital anemi ya da tümör

Down sendromu

Pearson sendromu

Osteopetrozis

İlaç ilişkili

Enfeksiyonlar (rubella, parvovirus B19, sitomegalovirus, adenovirus



başvuran yenidoğanlara faktör düzey ölçümleriyle tanı konulur. FXIII eksikliğinde ise PT ve APTT normalken olguda kanama şikayetleri mevcuttur.

Edinsel Nedenler: Yenidoğan döneminde en sık görülen kazanılmış kanama nedenleri karaciğer yetmezliği, vitamin K eksikliği ve yaygın damar içi pıhtılaşmadır.

Karaciğer Yetmezliği: Karaciğer prokoagülan ve antikoagülan protein üretimi yanında trombopoetin de sentezler. Laboratuvar olarak PT, parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) ve D-dimer yüksekliği, azalmış fibrinojen düzeyi ve trombositopenidir (13). Uzun yıllardır tedavide kullanılan taze donmuş plazma (TDP) sıvı yüklenmesi ve tromboza eğilim nedeniyle dikkatle uygulanmalıdır. Ancak yüksek hacimde verilen TDP koagülasyon bozukluğunu düzeltmektedir (14). Rekombinant aktive faktör VIIa (rFVIIa) kullanımı kanamayı çok iyi düzeyde durdurmaktadır ancak tromboz riski taşımaktadır. Kriyopresipitat verilmesiyle fibrinojen düşüklüğü düzeltilirken protrombin kompleks konsantresi ile karaciğer yetmezliğine bağlı faktör II, VII, IX ve X eksiklikleri düzeltilmektedir.

Vitamin K Eksikliği: Vitamin K prokoagülan faktörlerin (FII, FVII, FIX, FX) ve koagülasyon inhibitörlerinin (protein C ve S) üretiminde çok önemlidir. Vitamin K eksikliği kliniğin ortaya çıkış zamanına göre erken, klasik ve geç olarak sınıflandırılır. Erken tip plasentadan geçen bazı ilaçların vitamin K metabolizmasını bozması, klasik tip yetersiz beslenme veya anne sütünde vitamin K’nin az olması sonucunda bebekteki fizyolojik eksikliğin ortaya çıkmasıyla oluşurken geç tip anne sütünde vitaminin az olması ve gastrointestinal veya karaciğer hastalıklarına bağlı olarak meydana gelmektedir (13).

Vitamin K eksikliğinde diğer kanama yatkınlıklarına benzer olarak ekimoz, muköz membran kanamaları, travma veya invaziv girişim sonrası kanama, intrakranyal kanama ve hematüri gözlenir. PT uzaması PTT uzamasına göre daha dikkat çekicidir. Faktör düzeyleri ölçümü tanıyı geciktireceği için hızla K vitamini uygulanmalı ve PT ve PTT değerlerinin birkaç saat içinde normale döndüğü görülmelidir. Olguda ağır kanama varsa K vitamini etkisi beklenmeden protrombin kompleks konsantresi veya TDP’nın hızla verilmesi gereklidir.

Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma: Yaygın damar içi pıhtılaşma (YDİP) prokoagülan, antikoagülan, fibrinolitik proteinler ve trombosit tüketimi ile karakterize bir hastalıktır. Yenidoğanda genellikle sepsise bağlı olarak ortaya çıkan bu durumda eş zamanlı trombozlar ve kanama görülebilir. Fizyopatolojisi tam anlaşılamayan YDİP’de mikrovasküler alanda devam eden trombotik süreç organ fonksiyonlarında bozulma, prokoagülan faktörler ve trombositlerin tüketimi ile hemorajilerle sonuçlanır. Kanama bölgeleri genellikle deri ve mukoza olmasına karşın daha az sıklıkla görülebilen intrakranyal kanama veya ağır iç kanamalar fatal seyirlidir.

YDİP düşünülen olgularda laboratuvar testleri klinik tabloyu kanıtlamak yerine sadece desteklemektedir. Kan sayımı, PT, PTT ve fibrinojen sonuçları anormaldir. Trombositopeni yanında

Tablo 5. Yenidoğanda eritrosit transfüzyonu kriterleri

Aşağıdaki durumlarda yenidoğanda eritrosit transfüzyonu yapılmalıdır:

Akut kan kaybına bağlı hipovolemik şok

Hct %30-35 ya da Hgb 10-12 g/dl olan ağır hasta bebekler

Hct %20-30 ya da Hgb 6-10 g/dl olan ağır hasta ve/veya mekanik ventilatörde takip edilen bebekler

Hct <%20 ya da Hgb (6 g/dl) retikülosit sayımı <100,000-150,000/mm3 olan ve büyüme geriliği, kilo alamama, taşikardi, taşipne şikayetleri olan ve destek oksijen tedavisi alan bebekler

Hgb: Hemoglobin, Hct: Hematokrit



lökositoz, lökopeni veya anemi görülür. Fibrin yıkım ürünleri veya D-dimer tanıda çok yardımcıdır. Trombositopeni, hipofibrinojenemi, PT, PTT yüksekliği ve D-dimer yüksekliği YDİP tanısını kuvvetle destekler. Tedavide önemli olan altta yatan hastalığı tedavi etmektir. Koagülasyon sorununu çözebilmek için TDP ve kriyopresipitat verilmesi gereklidir. Ancak küratif etkiye sahip değildir. Kanamaların kontrol altına alınması tedavide ki amaç olmalıdır. Ağır kanaması olan olgularda tromboz riski göz önüne alınarak protrombin kompleks konsantresi ve rFVIIa kullanılabilir (15,16).

KAYNAKLAR1. Castle V, Andrew M, Kelton J, Giron D, Johnston M, Carter C. Frequency and mechanism of neonatal

thrombocytopenia. J Pediatr 1986;108:749-755.

2. Cremer M, Sallmon H, Kling PJ, Bührer C, Dame C. Thrombocytopenia and platelet transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:10-18.

3. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, Murphy MF, Roberts I. Prospective, observational study of outcomes in neonates with severe thrombocytopenia. Pediatrics 2009;124:826-834.

4. Sola-Visner M, Saxonhouse MA, Brown RE. Neonatal thrombocytopenia: what we do and don’t know. Early Hum Dev 2008;84:499-506.

5. Roberts I, Murray NA. Neonatal thrombocytopenia: causes and management. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:359-364.

6. Savoia A. Molecular basis of inherited thrombocytopenias. Clin Genet. 2016;89:154-162.

7. Girelli G, Antoncecchi S, Casadei AM, Del Vecchio A, Isernia P, Motta M, Regoli D, Romagnoli C, Tripodi G, Velati C. Recommendations for transfusion therapy in neonatology. Blood Transfus 2015;13:484-497.

8. Banerjee J, Asamoah FK, Singhvi D, Kwan AW, Morris JK, Aladangady N. Haemoglobin level at birth is associated with short term outcomes and mortality in preterm infants. BMC Med 2015;13:16.

9. Orkin SH, Nathan DG GD, Look AT, Fisher DE, Lux SE, editors. The erythrocyte and its disorders. 7 ed: Elsevier; 2009.

10. Luban NL. Management of anemia in the newborn. Early Hum Dev 2008;84:493-498.

11. Colombatti R, Sainati L, Trevisanuto D. Anemia and transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:2-9.

12. Nowak-Göttl U, Limperger V, Bauer A, Kowalski D, Kenet G. Bleeding issues in neonates and infants. Thromb Res 2015;135 Suppl 1:41-43.

13. Jaffray J, Young G, Ko RH. The bleeding newborn: A review of presentation, diagnosis, and management. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:44-49.

14. Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003;98:1391-1394.

15. Young G, Wicklund B, Neff P, Johnson C, Nugent DJ. Off-label use of rFVIIa in children with excessive bleeding: a consecutive study of 153 off-label uses in 139 children. Pediatr Blood Cancer 2009;53:179-183.

16. Gross SJ, Filston HC, Anderson JC. Controlled study of treatment for disseminated intravascular coagulation in the neonate. J Pediatr 1982;100:445-448.


BÖLÜ

M 1

4

Dr. Ali Bay

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Gaziantep, Türkiye


Anahtar Sözcükler

İmmün yetmezlik, sitopeni, malignensi


ÖZETİmmün yetmezlikli hastalarda enfeksiyon hastalıkları ile etkin mücadele sonucu yaşam süresinin uzaması nedeniyle son yıllarda bildirilen otoimmün hastalıklar ve malignansilere belirgin artış gözlenmiştir. İmmün yetmezlikli hastalarda otoimmün sitopeniler herhangi bir yaşta ve hastalığın herhangi bir evresinde gelişebilir. En sık görülen sitopeniler immün trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, otoimmün nötropeni ve Evans sendromudur. Sitopeniler en sık otoimmün lenfoproliferatif sendrom, genel değişken immün yetmezlik, IgA eksikliği ve ağır kombine immün yetmezliklerde görülür. Otoimmün bozukluk gelişmesi ne immün yetmezliğin ağırlığını ne de otoimmün bozukluğu şiddetini gösterir. Alışılmış yaştan daha erken görülen otoimmün hastalıklar ve birçok organ tutulumu ile seyreden otoimmün olaylar klinisyenleri altta yatan bir immün yetmezlik açısından uyarmalıdır. Bu grup hastalarda en sık gözlenen malign hastalıklar non Hodgkin ve Hodgkin lenfomalardır. Lenfomalar normal popülasyon ile kıyaslandığında daha erken yaşta gelişir ve ekstranodal yerleşimlidir.

GİRİŞBağışıklık sistemi, fizik bariyerler, hücreler ve serumda çözünür maddeleri içeren farklı savunma mekanizmalarından oluşur. İmmün sistemin bileşenlerinden; hücreler [T, B, natural killer (NK) lenfositler, nötrofiller, makrofajlar ve dendiritik hücreler], hücre reseptörleri, sitokinler, hücre içi uyarı proteinleri, bağlanma molekülleri, düzenleyici proteinler, veya kompleman sistemindeki proteinlerden herhangi birinden yoksun doğan bireyler ‘Primer İmmün Yetersizlik’ (PİY) olarak tanımlanmaktadır. Sekonder immün yetmezlikler ise, kalıtsal olmayan, enfeksiyona, primer başka bir hastalığa veya ilaçlara sekonder olarak immün sistemde baskılanma olarak tanımlanmaktadır (1).

Primer immün yetersizlik, Uluslararası İmmün Yetmezlik Dernekleri Birliği (International Union of Immunodeficiency Societies; IUIS) tarafından kombine T ve B hücre immün yetmezlikleri, antikor eksiklikleri, diğer iyi tanımlanmış immün yetmezlik sendromları, immün regülasyon bozuklukları, fagositer sistem hastalıkları, doğal bağışıklık sistemi hastalıkları, otoenflamatuvar hastalıklar ve kompleman eksiklikleri olarak 8 grupta sınıflandırılmaktadır. 2014 yılında otoimmün lenfoproliferatif sendrom ve kronik mukokutanöz kandidiazis 9. grup olarak bu sınıflamaya eklenmiştir. Günümüzde 150’den fazla hastalık PİY sınıflaması altında incelenmektedir (2).

İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



İmmün yetmezlikli hastaların enfeksiyon hastalıklarına yatkınlıklarının yanında otoimmün hastalıklar ve malignansilere de eğiliminin arttığı son yıllarda bildirilmiştir (3-5). Hematoloji uzmanları immün yetmezlikli hasta konsülte ederken artmış immün ve nonimmün sitopeniler ile malignansi gelişimini dikkate almalıdırlar.

Otoimmünite ve İmmün Sitopeni

Primer immün yetersizlik hastalarında artmış enfeksiyon riski tipik olsa da son yıllarda otoimmün sitopeniler artmış oranda bildirilmektedir. Periferik kanda saptanan sitopeniler bazen PİY hastalarında ilk bulgu olmaktadır (6). Bu hastalarda otoimmün olayların gelişmesi için çok sayıda olası patofizyolojik mekanizma ileri sürülmüştür (7). Bunlar arasında; otoreaktif-T lenfositlerin timusta negatif seleksiyonunun bozukluğu veya bozulmuş apoptozu, düzenleyici T hücrelerin sayı ve fonksiyonunda bozukluklar, apoptotik hücreler ve patojenlerin artmış yükü veya azalmış temizlenmesinden dolayı toleransın kırılması, lenfopeniyle ilişkili olarak artmış lenfoproliferasyon ve sitokin salınımı en çok kabul edilen mekanizmalardır (8).

Primer immün yetersizlik olgularında çok çeşitli otoimmün hastalıklar bulunabilir. Belirli bir organ kısıtlaması olmadığı gibi otoimmün hastalıklarda görülen cins ve yaşa göre farklı bir dağılım sözkonusu değildir. Otoimmün sitopeniler, endokrinopatiler, hepatit, glomerulonefrit PİY hastalarında herhangi bir yaş ve hastalığın herhangi bir evresinde gelişebilir. Otoimmün bozukluk gelişmesi ne PİY’in ağırlığını ne de otoimmün bozukluğun şiddetli olacağını göstermez (9,10). Alışılmış yaştan daha erken görülen ve çoklu organ tutulumu ile seyreden otoimmün hastalıklar klinisyenleri altta yatan bir PİY açısından uyarmalıdır (11).

Bu hastalarda en sık görülen sitopeniler immün trombositopeni (İTP), otoimmün hemolitik anemi (OİHA), otoimmün nötropeni ve Evans sendromudur. Sitopeniler en sık otoimmün lenfoproliferatif sendrom (OLPS), genel değişken immün yetmezlik (CVID), IgA eksikliği ve ağır kombine immün yetmezliklerde (SCID) görülür (12).

Genel değişken immün yetmezlik hastalarında değişik serilerde %22-48 oranında otoimmün bozukluklar bildirilmiştir (13). Otoimmün bozukluklar içinde özellikle sitopeniler (İTP ve OİHA) sıktır ve hastalığın başlangıcını gösterebilir. Üç yüz yirmi altı hastanın rapor edildiği bir seride en sık İTP olmak üzere hematolojik otoimmün bozukluklar %11 olarak bildirilmiştir (14). Yüz beş CVID hastasının toplandığı Fransız çalışmasında İTP %20 oranında görülürken, Avrupa çalışmasında %7 olarak bildirilmiştir (15). Son zamanlarda yayınlanan Amerika çalışmasında ise 473 CVID hastasının %28’inde otoimmünite gelişmiş ve otoimmünite gelişenler içinde %44 ile İTP, %22 ile OİHA en sık görülen iki grubu oluşturmuştur (16). Genel olarak CVID hastalarında otoimmün sitopenilerin normal popülasyona kıyasla 100-1000 kat daha fazla görüldüğü kabul edilir. CVID hastalarında görülen immün sitopenilerde tedavide genellikle steroidler ve rituksimab kullanılır (14).

Ağır kombine immün yetmezlikli hastalarda teorik olarak otoimmün hastalık görülmesi beklenmezken, bazı hastalarda sitopenilerle giden otoimmün olaylar görülebilir. B hücre hiperaktivitesi, aberan T hücre aracılıklı immün regülasyon, uygunsuz işleyen Treg hücreleri otoimmünite gelişimine neden olabilirler. Pürin nükleozid fosforilaz eksikliğinde T ve B lenfosit sayı ve fonksiyonları azalır. Bu hastalarda enfeksiyonlara karşı artmış yatkınlığın yanında nörolojik sekeller ve başta OİHA olmak üzere immün sitopeniler görülür (17).

Genetik hastalıklardan parsiyel Di George anomalisinde geçici otoimmün trombositopeni bildirilmiştir. (18). Wiskott-Aldrich sendromu X’e bağlı geçiş gösteren bir PİY sendromudur ve



genellikle egzama ve trombositopeni ile ortaya çıkar. Bu hastalarda en sık OİHA olmak üzere otoimmün ve enflamatuvar olaylar %40-72 oranında bildirilmiştir (19).

OLPS apoptoz yolundaki bozukluğun neden olduğu bir hastalıktır. OLPS’li hastalarda kronik non-malign lenfoproliferasyon, otoimmün hastalık ve sekonder maligniteler gelişebilir. Bu hastaların %70’den fazlasında Fas yolağı genlerinde mutasyon saptanır. Çoğu hastada Fas’ta (TNFRSF6) germline (%60-70) veya somatik (%10) mutasyon izlenir (20). Otoimmün lenfoproliferatif sendromda en sık izlenen klinik bulgu lenfoproliferasyondur ki bu durum lenf bezi, dalak ve/veya karaciğer büyüklüğü ile karşımıza çıkmaktadır. Otoimmünite ise en sık görülen ikinci bulgudur ve tıbbi girişimin en sık gerekli olduğu bulgudur. Hastaların %70’ten fazlası otoimmün hastalık geliştirir. Bu hastalıkta en sık görülen otoimmün bozukluklar hemolitik anemi, trombositopeni ve nötropenidir (21).

Otoimmün lenfoproliferatif sendromlu hastaların yaklaşık %80’ninde otoantikor pozitifliği saptanabilir; en sık saptananlar antikardiyolipin antikoru ve direkt Coombs pozitifliğidir (22). Bu hastalığın seyrinde OİHA ve İTP görülme sıklığı %23 ve %51 olarak bildirilmiştir. Otoimmün nötropeni ise %19-27 oranında görülmektedir (22,23). Bu hastalarda lenfoproliferasyondan önce otoimmün sitopenilerin ortaya çıkabileceğini unutmamak gerekir. Ayrıca Evans sendromu tanısı konan hastaların da mutlaka OLPS açısından değerlendirilmesi gerekir. Otoimmün lenfoproliferatif sendromlu hastalarda görülen sitopeniler sıklıkla tedaviye dirençlidir. Steroidlerin yanısıra mikofenolat mofetil ve sirolimus kullanılması gerekebilir. Bu hastalarda splenektomiden kaçınmak gerekir.

Malignansi Gelişimi

İmmün yetmezlikli bireylerde bir hücrenin malign hale dönüşmesi, klonal çoğalması ve kanser oluşumu daha kolay olabilmektedir. Bu hastalarda kanser gelişme riskinin %4-25 olup, enfeksiyonlardan sonra en sık ölüm nedenidir (24). Primer immün yetersizlik hastalıkları içinde ataksi-telenjektazi (AT) ve CVID %30 ve %24 ile en fazla kanser görülen hasta gruplarını oluşturmaktadır (25). Kanser gelişiminin sık olduğu diğer PİY hastalıkları Wiskott Aldrich sendromu, SCID ve selektif IgA eksikliğidir. Kanser gelişen PİY hastalarının hemen hepsinde B hücrelerinin defektif olduğu saptanırken, T hücreleri bozuk veya normal olabilmektedir.

Primer immün yetersizlik hastalarında gelişen kanserin gerçek fizyopatolojik mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber pek çok olası mekanizma ileri sürülmüştür. Bozulmuş immün denetim ve genetik stabilite, onkojenik ve tümör baskılayıcı genlerde kalıtsal veya sonradan kazanılmış genetik değişiklikler, kronik antijenik uyarım, onkojenik virüslerin tam temizlenememesi ve iyatrojenik nedenler en kabul görenleridir (26). Aslında bu faktörlerin herbirinin kompleks ilişkisi sonucu kanser oluştuğu düşünülmektedir (Şekil 1).

DNA tamir mekanizması bozukluğuna bağlı genetik stabilite eksikliğine en iyi örnek ve Nijmegen Breakage sendromudur. Ataksi-telenjektazi oluşumundan mutasyona uğramış. DNA çift sarmal kırıklarını tespit edip onaran ve hücre siklusunda denetim noktalarının aktivasyonunu sağlayan bir protein kinazı kodlayan AT geni sorumludur. Bu gendeki mutasyon hem progressif nöronal dejenerasyon, hem de humoral ve hücresel immün yetersizlik, radyosensivite nedeniyle kanser gelişimde artışa yol açmaktadır. Primer immün yetersizlikli hastalarda oluşan kanserlerin yarıdan fazlası AT hastalarında görülür (Şekil 2). En sık görülen malign hastalık adölesan dönemde gelişen B-hücreli lenfomalardır (27).



Genetik yatkınlığa bir diğer örnek ise ağır konjenital nötropeni hastalarında sık gelişen lösemilerdir. Lösemi gelişen hastaların %78’inde granülosit koloni-stimüle edici faktör reseptörü (CSF3R) mutasyonu saptanmıştır ve lösemi gelişimi için predispozan bir faktör olarak kabul edilmiştir (28).

Genel değişken immün yetmezlik hastalarına genellikle adolesan dönemde tanı konur. On altı yaşından önce tanı konan hastalarda kanser gelişimi %2,5 iken daha geç tanı alanlarda kanser gelişimi %8,5 olarak bildirilmiştir. En sık lenfomalar ve gastrik kanserler görülür (11). Wiskot Aldrich sendromu (WAS) hematopoetik hücrelerde aktin iskeletinin düzenleyicisi olan WAS proteinini kodlayan aynı adlı genin mutasyonu sonucu oluşan, X’e bağlı geçiş gösteren, kombine immün yetmezlik ile seyreden bir hastalıktır. Bu sendromda malignansi

Şekil 1. Bağışıklığı baskılanmış lenfomajenezi destekleyen faktörlerin etkileşimiWAS: Wiskot Aldrich sendromu, CVID: Genel değişken immün yetmezlik, SCID: Ağır kombine immün yetmezlik, HIV: İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü, EBV: Epstein-Barr virus, HHV8: Human herpes virüs 8

Şekil 2. Malignansi raporlarıyla en yaygın olarak ilişkili olan primer immün yetmezlik hastalığı alt tiplerinin dağılımıWAS: Wiskot Aldrich sendromu, CVID: Genel değişken immün yetmezlik, SCID: Ağır kombine immün yetmezlik, XLA: X-linked agammaglobulinemia



gelişimi %13-23 arasında bildirilmiştir. Adölesan dönemde görülen lösemi, miyelodisplazi ve lenfomalar kanserlerin %90’nını oluşturur (29).

X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık (XLP), SHD1A geni (XLP1) veya BIRC/XIAP geninde (XLP2) mutasyon sonucu oluşan bir hastalıktır. XLP 1 tipinde hemofagositoz ve karaciğer hasarı ile seyreden şiddetli Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu gelişebilmektedir. SHD1A gen mutasyonu sonucu, T lenfositler antijen sunan B lenfositlerle etkileşemezken diğer antijen sunan hücrelerle etkileşebildiğinden, bu hastalarda EBV enfeksiyonlarına yatkınlık ve B hücreli lenfoma sıklığında artış izlenmektedir. Eşlik eden T ve B lenfositlerin pro-apopitotik özelliklerinin azalması, NK ve sitotoksik T lenfositlerin immün denetimdeki yetersizlikleri lenfoma gelişimine yol açabilecek diğer faktörler arasında yer almaktadır. XLP1’de hastaların %30’unda ortalama 6 yaş civarında lenfoproliferatif hastalıklar gelişmektedir. En sık B hücre kökenli yüksek dereceli lenfoma, özellikle Burkitt lenfoma gelişmektedir. Diğer PİY’lerdeki gibi ekstranodal tutulum sıktır ve sıklıkla ileoçekal bölge tutulumu görülmektedir (30).

Posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar (PTLH), solid organ transplantasyonu (SOT) veya allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) sonrası immünsüpresyona ikincil gelişen, benign poliklonal lenfoid proliferasyon ile malign monoklonal lenfoid proliferasyon arası spektruma sahip bir hastalık grubudur (31). HKHT sonrası PTLH sıklığı %1-1,6 arasında değişiklik göstermekte, SOT sonrası ise %1-30 arasında bildirilmektedir (32,33). Özellikle allojeneik HKHT’de alıcıda human lökosit antijen uyumsuzluğu varsa, üründe T-hücre deplesyonu yapıldıysa veya hazırlama rejiminde antitimosit globulin kullanılmışsa PTLH sıklığı artmaktadır (34,35). HKHT sonrası PTLH mortalitesi daha yüksektir. Posttransplant lenfoproliferatif hastalığı olanlarda klinik prezentasyon nonspesifik olabilir. Hastalarda genellikle ekstranodal kaynaklı Non-Hodgkin lenfoma kliniği gelişmektedir. Tanıyı koymada PTLH tanısını akılda tutmak önemlidir. Gastrointestinal sistem, akciğer ve karaciğer de en sık etkilenen organlardır. Hastalığın tedavisinde preemptif yaklaşımda uygulanan immünsüpresyonun azaltılması, antiviral ajanların yanı sıra standart tedavi yaklaşımı antrasiklin içermeyen, siklofosfamid, prednizolon ve rituksimab içeren azaltılmış doz kemoterapi uygulanmasıdır (36).

Primer immün yetersizlik hastalarında en sık gelişen malignansi Non-Hodgkin lenfoma (%48,6) ve Hodgkin lenfomadır (%10). Lenfomalar genellikle yüksek evreli ve gastrointestinal sistem, akciğer ve santral sinir sistemi gibi ekstranodal yerleşimlidir. Diffüz büyük B-hücreli lenfoma PİY hastalarında görülen en sık histolojik tiptir. Bu hastalarda gelişen lenfomalar diğer hastalarla kıyaslandığında erkek cinsiyet ve daha küçük yaşta görüldüğü saptanmıştır (25).

Sonuç olarak, immün yetmezlikli hastalarda enfeksiyon hastalıkları ile etkin mücadele sonucu yaşam süresinin uzaması nedeniyle son yıllarda rapor edilen otoimmün hastalıklar ve malignansilere belirgin artış gözlenmiştir. Hematoloji uzmanları immün yetmezlikli hasta konsülte ederken artmış immün ve nonimmün sitopeniler ile malignansi gelişimini dikkate almalıdırlar.

KAYNAKLAR1. Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R; International Union of

Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee. Primary immunodeficiency diseases: an update. J Allergy Clin Immunol 2004;114:677-687.



2. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary immunodeficiency diseases: An update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015;35:696-726.

3. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases. Blood 2002;99:2694-2702.

4. Todoric K, Koontz JB, Mattox D, Tarrant TK. Autoimmunity in immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:361-370.

5. Salavoura K, Kolialexi A, Tsangaris G, Mavrou A. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies. Anticancer Res 2008;28:1263-1269.

6. Carneiro-Sampaio M, Coutinho A. Early-onset autoimmune disease as a manifestation of primary immunodeficiency. Front Immunol 2015;6:185.

7. Seidel MG. Autoimmune and other cytopenias in primary immunodeficiencies: pathomechanisms, novel differential diagnoses, and treatment. Blood 2014;124:2337-2344.

8. Shiramizu B, Wilkinson R, Hayashi R. Lymphoproliferative disorders and malignancies related to immunodeficiencies. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

9. Bussone G, Mouthon L. Autoimmune manifestations in primary immune deficiencies. Autoimmun Rev 2009;8:332-336.

10. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies (PIDs) presenting with cytopenias. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:139-143.

11. Cunningham-Rundles C. The many faces of common variable immunodeficiency. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:301-305.

12. Saifi M, Wysocki CA. Autoimmune Disease in Primary Immunodeficiency: At the Crossroads of Anti-Infective Immunity and Self-Tolerance. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:731-752.

13. Cunningham-Rundles C. Autoimmune manifestations in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28:42-45.

14. Westerberg LS, Klein C, Snapper SB. Breakdown of T cell tolerance and autoimmunity in primary immunodeficiency--lessons learned from monogenic disorders in mice and men. Curr Opin Immunol. 2008;20:646-654.

15. Michel M, Chanet V, Galicier L, Ruivard M, Levy Y, Hermine O, Oksenhendler E, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Autoimmune thrombocytopenic purpura and common variable immunodeficiency: analysis of 21 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2004;83:254-263

16. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood 2012;119:1650-1657.

17. Markert ML. Purine nucleoside phosphorylase deficiency. Immunodefic Rev 1991;3:45-81.

18. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, Li J, McCarthy EA, Gupton SE, Chinn IK, Hale LP, Kepler TB, He M, Sarzotti M, Skinner MA, Rice HE, Hoehner JC. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood 2007;109:4539-4547.

19. Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E, Quartier P, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, de Saint Basile G, Delaunay J, Schwarz K, Casanova JL, Blanche S, Fischer A. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors, clinical features, and outcome in a single-center cohort of 55 patients. Pediatrics 2003;111:622-627.



20. Price S, Shaw PA, Seitz A, Joshi G, Davis J, Niemela JE, Perkins K, Hornung RL, Folio L, Rosenberg PS, Puck JM, Hsu AP, Lo B, Pittaluga S, Jaffe ES, Fleisher TA, Rao VK, Lenardo MJ. Natural history of autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with FAS gene mutations. Blood 2014;123:1989-1999.

21. Teachey DT, Seif AE, Grupp SA. Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Br J Haematol 2010;148:205-216.

22. Sneller MC, Dale JK, Straus SE. Autoimmune lymphoproliferative syndrome. Curr Opin Rheumatol 2003;15:417-421.

23. Kwon SW, Procter J, Dale JK, Straus SE, Stroncek DF. Neutrophil and platelet antibodies in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Vox Sang 2003;85:307-312.

24. Salavoura K, Kolialexi A, Tsangaris G, Mavrou A. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies. Anticancer Res 2008;28:12631269.

25. Shapiro RS. Malignancies in the setting of primary immunodeficiency: İmplications for hematologists/oncologists. Am J Hematol 2011;86:48-55

26. Tran H, Nourse J, Hall S, Green M, Griffiths L, Gandhi MK. Immunodeficiency-associated lymphomas. Blood Rev 2008;22:261-281.

27. Loeb DM, Lederman HM, Winkelstein JA. Lymphoid malignancy as a presenting sign of ataxia-telangiectasia. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:464-467.

28. Welte K, Zeidler C. Severe congenital neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:307-320.

29. Cotelingam JD, Witebsky FG, Hsu SM, Blaese RM, Jaffe ES. Malignant lymphoma in patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Cancer Invest 1985;3:515–522.

30. Leechawengwongsa E, Shearerb WT. Lymphoma complicating primary immunodeficiency syndromes. Curr Opin Hematol 2012;19:305-312.

31. İnce D, Demirağ B, Vergin C, Olgun N. Çocukluk Çağında Posttransplant Lenfoproliferatif Hastalıklar. Turkiye Klinikleri J Pediatr 2015;24:95-106.

32. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, Socié G, Kingma DW, Banks PM, Jaffe ES, Sale GE, Horowitz MM, Witherspoon RP, Shriner DA, Weisdorf DJ, Kolb HJ, Sullivan KM, Sobocinski KA, Gale RP, Hoover RN, Fraumeni JF Jr, Deeg HJ. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999;94:2208-2216.

33. Akar Özkan E, Özdemir BH, Deniz EE, Tunca MZ, Haberal M. Posttransplant lymphoproliferative disorder after liver and kidney transplant. Exp Clin Transplant 2014;12(Suppl 1):142-148.

34. Wistinghausen B, Gross TG, Bollard C. Post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatr Hematol Oncol 2013;30:520-531.

35. Hussein K, Tiede C, Maecker-Kolhoff B, Kreipe H. Posttransplant lymphoproliferative disorder in pediatric patients. Pathobiology 2013;80:289-296.

36. Gross TG, Orjuela MA, Perkins SL, Park JR, Lynch JC, Cairo MS, Smith LM, Hayashi RJ. Low-dose chemotherapy and rituximab for posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD): a Childrener RN, Fraumeni JF Jr, Deeg HJ.Transplant 2012;12: 3069-3075.


BÖLÜ

M 1

5

ÖZETDown sendromu, mental retardasyon ve ayırt edici yüz görünümü ile karakterize, 21. kromozomun tamamının ya da bir bölümünün trizomisi ile meydana gelen bir sendromdur. Yenidoğan ve çocukluk döneminde farklı hematolojik bulgular gösterebilmektedir. Hematolojik değişiklikler, fetal hayatta başlamakta, yenidoğanların çoğunda nötrofili, trombositopeni ve polisitemi gibi bazı anormallikler görülebilmekte, bu bulgular çoğunlukla klinik sorun oluşturmadan 1 hafta içinde gerilemektedir. Bu bulguları, ilk bir hafta sonunda başlayan ve süt çocukluğu döneminde de görülen makrositoz ve trombositoz izlemektedir. Geçiçi miyeloproliferatif bozukluk, Down sendromu olan yenidoğanların %5-30 unda görülmekte GATA1 mutasyonun saptanması tanıyı kolaylaştırmaktadır. Bu hastaların bir kısmı hayatın ilk 4 yılı içinde miyeloid, çoğunlukla da akut megakaryositik lösemiye döner. Tedaviye yanıt çok iyi, kür oranı çok yüksek bulunmaktadır. Down sendromlu hastalarda lenfoid lösemi insidansı da artmıştır. Fakat miyeloid lösemilerin aksine lenfoid lösemiler infant dönemde daha az görülmektedir. Son yıllardaki çalışmalar, lösemi gelişen olgularda risk gruplarının belirlenmesi, kemoterapi toksisitesinin azaltılması ve düzenlenmiş kemoterapi rejimleri üzerine yoğunlaşmıştır.

GİRİŞDown sendromu (DS), mental retardasyon, ayırt edici yüz görünümü, kalp ve gastrointestinal anomaliler, endokrin ve immün bozukluklar ile karakterize, 21. kromozomun tamamının ya da bir bölümünün trizomisi ile meydana gelen bir sendromdur (1). Bu sendrom, yenidoğan ve çocukluk döneminde geniş yelpazede hematolojik bulgular gösterir. DS olan çocuklarda, makrositoz, geçici trombosit sayı anomalileri ve geçici anormal miyelopoezis görülebildiği gibi, normal popülasyona göre 10-33 kat artmış akut miyeloblastik lösemi (AML) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) riski vardır. Buna karşın, germ hücreli tümör ve retinoblastoma dışında solid tümör gelişim riski düşüktür (2-4).

Hematolojik Değişiklikler

DS’de hematolojik değişiklikler, fetal hayatta başlar. Fetusta 2. trimester boyunca karaciğerde artmış megakaryosit ve eritrosit progenitörlerine bağlı dismegakaryopoez ve diseritropoez bulunmaktadır. Hematopoezdeki bu değişikliklere bağlı olarak, DS’li yenidoğanların doğum sonrası periferik kanında %80 nötrofili, %66 trombositopeni ve %33 polisitemi görülebilmekte ve çoğunlukla klinik sorun oluşturmadan 1 hafta içinde gerilemektedir

Dr. Yasemin Işık Balcı

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Denizli, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Down sendromu, geçici anormal miyelopoezis, down sendromu-lösemi, GATA1


DOWN SENDROMLU HASTADA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU



(5). Bu bulguları, ilk bir hafta sonunda başlayan ve süt çocukluğu döneminde de görülen makrositoz ve trombositoz izlemektedir. Makrositoz ve trombositoz da birkaç ay içinde kendiliğinden düzelmektedir. DS olan çocuklarda immun sistem de etkilenmekte ve T ve B lenfosit sayılarında azalma görülmektedir. T lenfosit sayısı, zamanla progresif olarak normal seviyesine ulaşırken, B lenfosit sayısı düşük kalmaktadır. B lenfosit sayısındaki bu düşüklük DS olan hastalarda enfeksiyonlara artmış eğilimi açıklamaktadır (6,7). Geçici myeloproliferativ bozukluk (GMB), DS olan yenidoğanların %5-30 unda görülmektedir. Ortalama tanı yaşı 7 (1-65) gündür. Olguların %60’ı 3 ay içinde remisyona girerken, %20’sine düşük doz sitozin arabinozid (ARA-C) tedavisi verilmekte, %15-20 sinde ise erken ölüm görülmektedir. DS olan çocuklarda 5 yaş altında AML riski, DS olmayan çocuklara göre 150 kat, akut megakaryositik lösemi (AMKL) riski ise 500 kat artmıştır. Buna rağmen uygun kemoterapi ile %80 oranında uzun dönem yaşam görülmektedir. Hastalarda ALL riski ise 33 kat artmıştır. Yoğun kemoterapi ile uzun dönem yaşam %80 civarındadır. Bu oran, DS olmayan ALL hastaları ile benzerdir. DS olan yenidoğanda ayrıca hemoglobin ve hematokrit artışı, lökositoz, nötrofil sayısında artış, bazofili, periferik yaymada displastik nötrofil ve monositler, dev trombositler görülebilmektedir (8,9).

Down Sendromu ve Geçiçi Miyeloproliferatif Bozukluk

GMB, DS olan yenidoğanların %5-30’unda görülmektedir. Bu oran tüm pediyatrik miyeloproliferatif sendromların %5’inden azını, DS’sine bağlı miyeloproliferatif bozuklukların ise %10-20’sini oluşturmaktadır. Erkek/kız oranı 1,6-2/1 şeklindedir. Hastalık ilk defa 1954 yılında tanımlanmıştır. 1970-1980 yıllarında DS’ye bağlı GMB’nin (DS-GMB) gerçek bir lösemi olmadığı söylenmiştir. 1991’de monoklonal çoğalma, X kromozomundaki fosfogliserat kinaz, hipoksantin fosforiboziltransferaz metilasyonundaki genlere bağlanmıştır. 2002 yılında GATA 1 mutasyonunun keşfi ile DS-GMB patofizyolojisi daha iyi aydınlatılabilmiştir (10-12). Geçici miyeloproliferatif bozukluk, geçici klonal miyeloproliferasyon ve megakaryoblastların periferik kana sirkülasyonu ile karakterizedir. Periferik yaymada > %20 blast varlığı, GMB tanısı için güçlü bir kanıt olsa da kesin tanı Exon 2 veya 3 de GATA1 mutasyonun görülmesi ile konulmaktadır. GATA1 geni, kromozom Xp11.23 de lokalizedir (9,13). Blast oranı<%20 olgularda ise de GATA1 mutasyonun mutlaka gösterilmesi gereklidir. Bu durum intrauterin dönemde fetal hematopoezisin aktif olduğu karaciğerde gelişmeye başlayıp, doğum sonrası hematopoezisin kemik iliğine geçmesi ile aylar içinde sonuçlanmaktadır. Mozaik DS olgularında da görülebilmektedir. Mozaik DS’de tanı fenotipik olarak normal olduklarından zor olabilir. Bu nedenle periferik yaymada (PY) tipik blastların olduğu olgular Trizomi 21 açısından taranmalıdır. Son yapılan 3 çalışma GMB olgularının %7-16’sında mozaisizm saptamıştır (9,14).

Klinik Özellikler

Yenidoğanda, hafif olgulardan, yaygın lösemik infiltrasyon ve yaygın karaciğer fibrozisine dek farklı klinik tablolar görülebilmektedir. Tanı yaşı ortalama doğum sonrası 3-7 gün olup, olgular doğum sonrası 2 ay içinde tanı almaktadır. Yenidoğanların yaklaşık %10-25’i, lökositoz ve periferik kandaki blastlara rağmen asemptomatiktir. Hepatomegali %60, splenomegali %35-40, sarılık %13-16, perikardiyal efüzyon %12-16, plevral efüzyon %9-16, respiratuar distres %10, kanama bozukluğu %9-10, asit %8 oranındayken, daha az sıklıkla hepatik fibrozis, hidrops fetalis, renal yetmezlik ve döküntü saptanabilmektedir. Lökositoz %20-30



olguda, trombositopeni %40 olguda görülebilmektedir. Eozinofili ve polisitemi nadirdir. Hemoglobin düzeyi, normal, azalmış veya düşük olabilir, ortalama alyuvar hacmi yüksektir. Polisitemi hemen hemen hiç yoktur. Olguların %22’sinde koagülasyon bozukluğu, %7’sinde dissemine intravasküler koagulasyon (DİK) görülebilmektedir (15-18). Periferik yaymada, blastların megakaryoblastik veya eritroblastik olması GMB için tanısal kriterdir. Periferik yaymada sıklıkla blast oranı %20 nin üzerinde saptanmaktadır. Kemik iliğinde miyelofibrozis izlenebilir. Biyopside, normal, artmış yada azalmış megakaryosit, mikromegakaryosit, displastik megakaryosit diseritropoezis görülebilmektedir. Diğer malignitelerden farklı olarak kemik iliğindeki blast sayısı periferik kandan daha azdır. Blastlar PAS (-), miyeloperoksidaz (-), sudan-black (-), nöron spesifik enolaz (+/-), asit fosfataz (+/-), CD45, CD38, CD33 ve CD36 (+), CD34 çoğunlukla (+), GlikoforinA, CD41a, GD42b, CD61,CD11b, CD13, HLADR CD7, CD56 varlığı ise değişkendir (10,19).

Geçici miyeloproliferatif bozukluk olgularının %15’inde fatal karaciğer hastalığı gelişmektedir. Sıklıkla konjuge bilirubin yüksekliği ve ılımlı transaminaz yüksekliği görülmektedir. Ciddi olgularda histolojik incelemede kolestazis, değişik derecelerde fibrozis, hepatoselüler nekroz ve genişlemiş sinüzoidler görülür. Hastalığın şiddeti, karaciğer enzim yüksekliği ve karaciğer fibrozisi ile ilişkilidir. Karaciğer fibrozisi, platelet kaynaklı büyüme faktörü ve megakaryositik trombosit kaynaklı büyüme faktörü-beta aracılı kollajen sentezinde artış nedeni ile gelişmektedir (10,20).

Deri tutulumu yaygın değildir. Eritema toksikum veya herpes simplex viral enfeksiyonuna benzer döküntüler görülebilmektedir. Lösemia kutis bulguları saptanabilir. Derinin sitolojik incelemesinde blastik hücreler ile birlikte sağlıklı lökositler de görülebilmektedir (21,22).

İzole perikardiyal, plevral, peritoneal efüzyon (%21) olabildiği gibi hidrops fetalis olguları da bildirilmiştir (23).

GATA1 ve Trizomi 21’in Rolü

Akkiz GATA1 mutasyonu ve Trizomi 21 varlığı, moleküler temeli oluşturmaktadır. GATA1 mutasyonu, Trizomi 21 yokluğunda anemi ve nötropeni oluşturmakta ama lökomojenik etkisi olmamaktadır. 2002’de DS-AMKL olgularında GATA1 mutasyonu gösterilmiş, DS olmayan AMKL hastaları ve sağlıklı kontrollerde bu mutasyon saptanamamıştır. Sonraki araştırmalarda, DS-GMB olgularında da GATA1 mutasyonu saptanmıştır. GATA1, eritroid, megakaryositik, bazofil ve mast hücrelerin normal gelişimini düzenleyen, C ve N terminali olan bir proteindir. Uzun form GATA1, kısa form ise GATA1s olarak adlandırılır. GATA1s, N terminalde yok ise GATA1 normal hematopoezis fonksiyonu için olan uzunluğunu sağlayamamakta ve megakaryopoezis ve eritropoezis düzenlenmesi yeterli olamamaktadır. Akkiz GATA1 mutasyonu, X kromozomu üzerinde çoğunlukla exon 2, daha az exon 3 bölgesinde oluşmaktadır. İnsersiyon, delesyon ve nokta mutasyon şeklinde olup, DS-GMB veya DS-lösemi hangi mutasyon ile gerçekleştiği bilinmemektedir. İnsan 21. kromozomu (Hsa21) üzerinde 300 den fazla gen kodlanmakta, bu kromozom üzerindeki birçok gen fetal megakaryosit, eritroid farklılaşması veya lökomogenezisi etkilemektedir. Bu genler RUNX1, BACH1, ETS2, ERG, DYRK1A, GABPA olarak bilinmektedir. Trizomi 21, megakaryopoez ve eritropoezis gelişimini, insan embriyonik kök hücresi ve uyarılmış plöripotent kök hücresi (induced pluripotent stem; İPS) üzerinden fetal karaciğerde gerçekleştirmektedir. Trizomi 21, pek çok yoldan hematopoetik hücre biyolojisini etkilemektedir. Çalışmalar, fetal hayat ta 2.trimesterde megakaryosit-eritroid progenitörlerin



(MEP), GATA1 mutasyonu olmaksızın fetal karaciğerde arttığını göstermiştir. Trizomi 21 olan fetus karaciğerinden yapılan kesitsel çalışmalarda anormal megakaryoblastların olduğu saptanmıştır. İzlemde GATA1 mutasyonunun eklenmesi ile lösemik eritroid ve megakaryositik hücreler belirgin hale gelmektedir. Akkiz GATA1 mutasyonu ve Trizomi 21 varlığı GMB’nin moleküler temelini oluşturmaktadır. GATA1 mutasyonu, Trizomi 21 yokluğunda anemi ve nötropeni oluşturmakta ama lökomojenik etkisi olmamaktadır. GATA1 mutasyonu, DS-GMB olgularında doğumda vardır ama fetal hayatın hangi evresinde oluştuğuna dair bulgular kesin değildir (1,2,10,24).

Klinik Seyir

Olguların, %80’i hiçbir tedavi almadan 3-6 ay içinde kendiliğinden iyileşir. 5 yıllık yaşam %80, olaysız yaşam %60, mortalite % 20 civarındadır. Ölen olgularda karaciğer fibrozisi belirgindir. Ölüm oranı, prematür doğum, beyaz küre yüksekliği, karaciğer veya böbrek bozukluğu, hidrops fetalis, çoklu efüzyon, yaygın organomegali, DİK ve giderek artan periferik blast sayısı ile artmaktadır. Düzelme ortalama 47 günde gerçekleşir. Olguların %16-30’u hayatın ilk 4 yılı içinde AML’ye çoğunlukla da AMKL’ye döner. Akut lösemi olgularının %20’si non megakaryositik lösemi (M1, M2, M4, M6) ve preB hücreli ALL’ye dönmektedir. Bazı olgular ise MDS tablosu ile kendini gösterir. Miyeloid lösemi olgularında, GATA1 mutasyonunun izlemi, klinik seyir için önemlidir. Ancak, Trizomi 21 ve GATA1 mutasyon birlikteliği AML dönüşümü için yeterli değildir. JAK3, JAK2, TP53 ve Flt3, Trizomi 8, t(1;19), t(9;11), t(11;22), tetrazomi 21, trizomi 11 gibi başka genetik ve epigenetik değişikliklerin birlikte olması gerektiği ileri sürülmektedir (2,3,15,25,26).

Tedavi

Geçici miyeloproliferatif bozukluk olgularının çoğu, tedavi gerektirmez. Hematolojik bulguları olup, ciddi hastalığı olmayanlarda tedavisiz izlem yeterlidir. Children Oncology Group (COG), belirgin organomegali, kardiyak anomaliden bağımsız konjestif kalp yetmezliği ve hidrops fetalis olmasını kötü prognoz olarak belirleyip tedavi vermeyi önermektedir. Pediatric Oncology Group (POG) tedavi protokolü olarak, günde 2 defa (10 mg/m2/doz veya 1,2-1,5 mg/kg/doz) subkutan veya intavenöz yavaş infüzyon olmak üzere 7 gün ARA-C kullanmayı önermektedir. BFM grubu ise ARA-C tedavisini, 0,5-1,5 mg/kg olmak üzere 3-12 gün kullanmayı önermektedir. Blastlar, tedavinin 7. gününde periferden kaybolurlar. Tedavide amaç, blast yükünü azaltmak ve klonal AML dönüşümü engellemektir. Fakat verilen tedavinin bu dönüşümü ne kadar engellediğine dair veriler yeterli değildir (16-18).

Sonuç olarak, DS-GMB olgularında GATA1 mutasyonunu saptamak tanı koydurucudur ve klinik seyirin izlemi için analizi yapılmalıdır. Geçici miyeloproliferatif bozukluk tanısı klinik ve laboratuvar olarak konulsa da GATA1 mutasyonunun tespiti özellikle sessiz olgular için gereklidir. DS olan yenidoğanlarda fetal kan örneğinin ve periferik yaymasının incelenmesi ve en az 3 ay süre ile izlenmesi ve GATA1 mutasyon analizi yapılması önerilmektedir (10).

Down Sendromu ve Akut Miyeloid Lösemi

DS olan çocuklarda olmayanlara göre AML insidansı 10-20 kat fazla saptanmıştır. Bu hastalarda görülen miyeloid löseminin özgün klinik ve biyolojik özellikleri bulunmaktadır. Akut miyeloid lösemi tanısı, klasik olarak kemik iliğinde blast sayısının %20’nin üzerinde olması ile konulur. Sıklıkla 5 yaş altında, immünofenotipik olarak AMKL şeklinde olup açıklanamayan



trombositopeni, çok yüksek olmayan lökosit sayısı ve miyelodisplazi kliniği ile ortaya çıkmaktadır. Merkezi sinir sistemi tutulumu genellikle görülmemektedir. DS’li hastalarda 5 yaş altı AMKL görülme sıklığı normal popülasyona göre 500 kat artmış bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda AMKL gelişen DS’li hastaların %100’e yakınında GATA1 mutasyonları saptanırken sporadik AML’de görülen sitogenetik özellikler (trizomi 8, 11, dup 1p, del 6q, del 7p, dup 7q, monozomi 5 ve 7) görülmemektedir. Somatik GATA1 mutasyonu, DS GMB ve DS-AML olgularında saptanmaktadır. Bu mutasyon, DS olmayan AML olguları, DS ALL olguları ve remisyona girmiş DS ML olgularında görülmemektedir. GATA1 mutasyon megakaryositik öncül hücrelerin diferansiyasyonunu bozarak çoğalmasını sağlamakta ve yenidoğanda görülen GMB kliniği oluşmaktadır. Bu hücrelerin büyük bir kısmı doğumda rezolüsyona uğrar iken, %20 kadarı ek genetik bozuklukların etkisi ile AML’ye dönebilmektedir. Trizomi 21 nedeni ile oluşan oksidatif stres ürünleri, GATA1 mutasyonunun oluşturduğu DNA hasarının tamirini engellemekte ve blastik dönüşümü kolaylaştırmaktadır. Ek olarak AML1, ETS2 ve ERG1 genlerinin varlığı da AML gelişimine katkıda bulunmaktadır. Bu hastaların yaşamın ilk aylarında klinik veya sessiz GMB geçirdiği düşünülmektedir. DS olmayan hastaların aksine, DS’de görülen AMKL’de tedaviye yanıt çok iyi, kür oranı çok yüksek bulunmaktadır. Sporadik AML’de %60 düzeyinde olan kür oranı DS-AML’de %80-100’e çıkmaktadır. Bunun trizomi 21 ve GATA1 mutasyonunun özellikle ARA-C metabolize eden enzimleri etkilemesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Dört yaş sonrası görülen, GATA1 mutasyonunun nadir bulunduğu AML’de tedaviye cevap ve prognoz kötü saptanmıştır. Yapılan bir çalışmada 19 DS-AML hastasının 16’sında (%84) tam remisyon sağlanırken 3 hasta tedavinin erken döneminde sepsis nedeniyle kaybedilmiştir. Bu olgularda yoğun tedavi rejimleri ile birlikte tedavi ile ilişkili mortalitede artış görülmüştür. Kardiyak hasar riskini azaltmak amacı ile antrasiklin tedavisinin ihmal edilmesini önerenler de vardır. Sadece düşük doz ARA-C tedavisinin indüksiyon tedavisinde başarısızlık veya hastalık tekrarına neden olduğu ve hastalıksız yaşam süresini kısalttığı görülmüştür. Bu nedenle, günümüz tedavi modeli olarak dozu azaltılmış çoklu ilaç kullanımı savunulmaktadır. Avrupa ve Amerika’da uygulanan protokol, indüksiyonda düşük doz devamlı ARA-C tedavisi ile kombine tedavi sonrasında, yüksek doz ARA-C ile azaltılmış dozda antrasiklin ve etoposid içeren yoğunlaştırma tedavisi şeklindedir (2,27-30).

Down Sendromu Lenfoid Lösemi

DS’li hastalarda lenfoid lösemi insidansı miyleloid lösemilerdeki kadar belirgin olmamakla birlikte artmıştır. Hastaların çoğunluğu, prekürsör B hücreli ALL şeklinde immünfenotipik özellik göstermektedir. Yapılan 700 olguluk bir seride, hastaların sadece 5’inde T hücreli ALL saptanmıştır. Bu hastalarda miyeloid lösemilerin aksine, lenfoid lösemiler infant döneminde görülmemektedir. Genetik olarak DS-ALL, farklı özellikler göstermektedir. Sporadik gelişen ALL’de en sık görülen ETV6-RUNX1 ve hiperdiploididir ve hastaların %55’inde görülmektedir. DS hastalarındaki ALL’de ise bu bozukluklar daha nadir (%15) görülmektedir. Diğer yandan DS-ALL’li hastaların %60’ında sitokin reseptörü CRLF2’nin ekspresyonunu arttıran submikroskopik genomik mutasyonlar bulunmaktadır. DS olmayan sporadik ALL olgularında ise CRLF2 mutasyonu ancak %10 oranında görülmektedir. CFRL2, tip 1 sitokin reseptörü olup, B hücrelerin çoğalması ve JAK-STAT yolağı ile ilişkilidir. DS ALL olgularında CRFL2 geni dışında JAK2 mutasyonu da saptanmaktadır. CRFL2 ve/veya JAK2 mutasyonu ile lenfoblastik hücre dönüşümü arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. Prognoz sporadik gelişen lenfoid lösemili hastalara göre intrensek ilaç



direnci ve tedaviye bağlı mortalite nedeniyle daha kötü bulunmuştur. Bu hastalar metotreksat toksisitesine çok duyarlıdır. Metotreksata bağlı olarak mukozit, hepatotoksisite, enfeksiyon ve ilaç ile ilgili mortalite sıkça görülmektedir. Hücre içine metotreksat geçişini sağlayan folat taşıyıcıların 21. kromozomda kodlanmış olması toksisitenin önemli nedenleri arasında sayılmaktadır. Ayrıca, DS-ALL olguları yüksek oranda kortikosteroid tedavisi sonrası hiperglisemi ve antrasiklin tedavisi sonrası kardiyotoksisite riskine sahiptir. Çocuk kanser grubunun yaptığı bir çalışmada yüksek risk kemoterapi rejimi ile tedavi edilen DS-ALL olgularının, standart risk grubuna göre daha iyi prognoza sahip olduğu görülmüştür. Şimdiye dek belirlenen bir risk sınıflaması olmamasına ragmen, azaltılmış kemoterapi rejimlerinin, DS-ALL olgularında etkili olmadığı ve relaps oranını artırdığı düşünülmektedir. Yoğunlaştırılmış tedavi rejimlerine ait toksisitesinin, yakın izlem ve destek tedavileri ile azaltılması önerilmektedir. DS ALL olgularının yoğunlaştırılmış tedaviler ile toplam yaşam süreleri %80’e çıkmış olup, bu oran DS olmayan ALL olguları ile benzerdir. Tedaviye dirençli veya relaps olan DS ALL olgularında uygun hazırlık rejimi ile kök hücre nakili de yapılabilmektedir.

Sonuç olarak, gelecekteki çalışmalar lösemi gelişen DS olgularında risk gruplarının belirlenmesi, kemoterapi toksisitesinin azaltılması ve düzenlenmiş kemoterapi rejimleri üzerine olacaktır (2,31-33).

KAYNAKLAR1. Weijerman ME, de Winter JP. Clinical practice. The care of children with Down syndrome. Eur J

Pediatr 2010;169:1445-1452.

2. Bruwier A, Chantrain CF. Hematological disorders and leukemia in children with Down syndrome. Eur J Peditr 2012;171:1301-1307.

3. Xavier AC, Ge Y, Taub J. Unique clinical and biological features of leukemia in Down syndrome children. Expert Rev Hematol 2010;3:175-186.

4. Hasle H. Pattern of malignant disorders in individuals with Down’s syndrome. Lancet Oncol 2001;2:429–436.

5. Henry E, Walker D, Wiedmeier SE, Christensen RD. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with Down syndrome: data from a multihospitalhealthcare system. Am J Med Genet A 2007;143:42–50

6. Kivivuori SM, Rajantie J, Siimes MA. Peripheral blood cell counts in infants with Down’s syndrome. Clin Genet 1996;49:15-19.

7. de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, HopWC, Brus F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome. J Pediatr 2005;147:744–747

8. Roberts I, Izraeli S. Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol 2014;167:587-599.

9. Roberts I, Alford K, Hall G, Juban G, Richmond H, Norton A, Vallance G, Perkins K, Marchi E, McGowan S, Roy A, Cowan G, Anthony M, Gupta A, Ho J, Uthaya S, Curley A, Rasiah SV, Watts T, Nicholl R, Bedford-Russell A, Blumberg R, Thomas A, Gibson B, Halsey C, Lee PW, Godambe S, Sweeney C, Bhatnagar N, Goriely A, Campbell P, Vyas P; Oxford-Imperial Down Syndrome Cohort Study Group. GATA1-mutant clones are frequent and often unsuspected in babies with Down syndrome: identification of a population at risk of leukemia. Blood 2013;122:3908:3917.

10. Brink DS. Transient leukemia (transient myeloproliferative disorder, transient abnormal myelopoiesis) of Down syndrome. Adv Anat Pathol 2006;13:256-262.



11. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, Doyle JJ, Nasim S, Taub JW, Ravindranath Y, Dahl G, Weinstein HJ; Children’s Oncology Group (COG). A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children’s Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 2006;107:4606-4613.

12. Hayashi Y, Eguchi M, Sugita K, Nakazawa S, Sato T, Kojima S, Bessho F, Konishi S, Inaba T, Hanada R, et al. Cytogenetic findings and clinical features in acute leukemia and transient myeloproliferative disorder in Down’s syndrome. Blood 1988;72:15-23.

13. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, Rinaldi A, Burtscher I, Mulligan C, Mensah A, Cavani S, Dagna-Bricarelli F, Basso G, Cotter FE, Nizetic D. Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down’s syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 2003;361:1617-1620.

14. Roberts I, O’Connor D, Roy A, Cowan G, Vyas P. The impact of trisomy 21 on foetal haematopoiesis. Blood Cells Mol Dis 2013;51:277-281

15. Roy A, Roberts I, Vyas P. Biology and management of transient abnormal myelopoiesis (TAM) in children with Down syndrome. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17:196-201.

16. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M, Dworzak M, Jorch N, Langebrake C, Pekrun A, Macakova-Reinhardt K, Reinhardt D. Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 2008;111:2991-2998.

17. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, Doyle JJ, Nasim S, Taub JW, Ravindranath Y, Dahl G, Weinstein HJ; Children’s Oncology Group (COG). A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): children’s Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 2006;107:4606-4613.

18. Muramatsu H, Kato K, Watanabe N, Matsumoto K, Nakamura T, Horikoshi Y, Mimaya J, Suzuki C, Hayakawa M, Kojima S. Risk factors for early death in neonates with Down syndrome and transient leukaemia. Br J Haematol 2008;142:610-615.

19. Bayliff S, Horvatinovich JM, Gong JZ, Rosoff PM. Lack of circulating megakaryoblasts in newborn peripheral blood: development and validation of a sensitive flow cytometric detection method. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:721–725.

20. Gassas A, Doyle JJ, Weitzman S, Freedman MH, Hitzler JK, Sharathkumar A, Dror Y. A basic classification and a comprehensive pediatric myeloproliferative syndromes. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:192-196.

21. Burch JM, Weston WL, Rogers M, Morelli JG. Cutaneous pustular leukemoid reactions in trisomy 21. Pediatr Dermatol 2003;20:232–237.

22. Nijhawan A, Baselga E, Gonzalez-Ensenat MA, Vicente A, Southern JF, Camitta BM, Esterly NB, Drolet BA. Vesiculopustular eruptions in Down syndrome neonates with myeloproliferative disorders. Arch Dermatol 2001;137:760-763.

23. Hendricks SK, Sorensen TK, Baker ER. Trisomy 21, fetal hydrops, and anemia: prenatal diagnosis of transient myeloproliferative disorder?. Obstet Gynecol 1993;82 (4 Pt 2 Suppl):703–705.

24. Bombery M, Vergilio JA. Transient abnormal myelopoiesis in neonates: GATA get the diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2014;138:1302-1306.

25. Izraeli S. The acute lymphoblastic leukemia of Down Syndrome - Genetics and pathogenesis. Eur J Med Genet 2016;59:158-161.

26. Tandonnet J, Clavel J, Baruchel A, Nacka F, Pérel Y. Myeloid leukaemia in children with Down syndrome: report of the registry-based French experience between 1990 and 2003. Pediatr Blood Cancer 2010;54:927-933.



27. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur DC, Buckley JD, Howells WB, Gold S, Sanders J, Neudorf S, Smith FO, Woods WG. Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children’s Cancer Group studies 2861 and 2891. Blood 1998;91:608-615.

28. Zwaan CM, Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P. Acute leukemias in children with Down syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 2010;24:19-34.

29. Zwaan MC, Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P. Acute leukemias in children with Down syndrome. Pediatr Clin North Am 2008;55:53-70.

30. O’Rafferty C, Kelly J, Storey L, Ryan C, O’Marcaigh A, Smith O. Child and adolescent Down syndrome-associated leukaemia: the Irish experience. Ir J Med Sci 2015;184:877-882.

31. Mezei G, Sudan M, Izraeli S, Kheifets L. Epidemiology of childhood leukemia in the presence and absence of Down syndrome. Cancer Epidemiol 2014;38:479-489.

32. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, Wainreb G, Birger Y, Elimelech A, Shochat C, Cazzaniga G, Biondi A, Basso G, Cario G, Schrappe M, Stanulla M, Strehl S, Haas OA, Mann G, Binder V, Borkhardt A, Kempski H, Trka J, Bielorei B, Avigad S, Stark B, Smith O, Dastugue N, Bourquin JP, Tal NB, Green AR, Izraeli S. Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down’s syndrome. Lancet 2008;372:1484-1492.

33. Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, Cazzaniga G, Schmitz M, Chalker J, Shiloh R, Iacobucci I, Shochat C, Zeligson S, Cario G, Stanulla M, Strehl S, Russell LJ, Harrison CJ, Bornhauser B, Yoda A, Rechavi G, Bercovich D, Borkhardt A, Kempski H, te Kronnie G, Bourquin JP, Domany E, Izraeli S. Down syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the International BFM Study Group. Blood 2010;115:10061017.


BÖLÜ

M 1

6

ÖZETSolid organ transplantasyonu (SOT) dünyada artan sayıda hastaya uygulanan ağır, ciddi emek ve deneyim isteyen küratif bir tedavi şeklidir. Böylece SOT ile binlerce insana hayatta kalma şansı verilebilir. SOT öncesi, nakil sırası ve takibinde hematolojik problemler sıklıkla gelişebilir. Hematoloji uzmanları da sıklıkla hastaların değerlendirilmesi için konsültasyona çağrılırlar. SOT uygulanan hastalarda en sık görülen hematolojik problem sitopenilerdir. Anemi, lökopeni ve trombositopeniler, enfeksiyonlara, enflamasyonlara, immün veya ilaç ilişkili etiyolojilere bağlı olarak gelişebilirler. Anemi ayrıca eritropoietinin yetersiz salınımı, parvovirüs B19 enfeksiyonu ve demir eksikliğine de bağlı gelişebilir. Lökopeni sıklıkla immünsüpresif ilaçlarla ilişkili olup CMV veya HH6 enfeksiyonu tedavisi ve profilaksisinde kullanılan ilaçlar sıklıkla lökopeni ile ilişkilidir. CMV kendisi hematopoietik çevre üzerine etki ederek sitopenilere neden olur. Karaciğer nakli başta olmak üzere HHV-6 enfeksiyonu SOT hastalarında sıktır ve çoğu olguda lökopeni görülebilir. SOT sırasında gelişen trombositopeniler ilaçlara, enfeksiyonlara ve anti-platelet antikorlara bağlıdır. Çeşitli SOT tiplerinde kemik iliği supresyonu ile giden durumlar ve trombotik mikroanjiopati en önemli trombositopeni nedenleri olarak bildirilmiştir. SOT yapılan hastalarda ikinci sırada hematolojik problem, trombositopeni ve kanama problemleri ile birlikte hiperkoagülopati ve venöz tromboembolizm sorunlarıdır. Kanama komplikasyonları nakil öncesi dönemde organ yetmezliklerine bağlı, cerrahi prosedür sırasında veya post-transplant dönemde ciddi mortaliteye neden olabilirler. Bu durum özellikle karaciğer nakillerinde belirgindir. Çünkü prokoagülan, antikoagülan ve fibrinolitik proteinlerin büyük çoğunluğu karaciğerde sentezlenir. Kalp nakillerinde etiyoloji genelde multifaktöriyeldir ve önceki kalp cerrahileri, geniş toraks cerrahisi, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu veya ventriküler yardımcı araç için agresif antikoagülasyon ve antiplatelet tedavi, kardiyopulmoner baypas sonucu koagülopatiden sorumlu tutulmaktadır. Böbrek nakillerinde ise üreminin neden olduğu trombosit adezyon ve agregasyon bozuklukları kanamalara neden olabilir. Bu hastalarda diyaliz ile üremik toksinlerin atılması platelet fonksiyonlarını düzeltebilir. Son olarak nakil sonrası eritrositozis, trombotik mikoanjiopati, enfeksiyon ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), graft versus host hastalığı, post transplant lenfopolileratif sendrom (PTLD) gibi hematolojik hastalıklar takipte görülebilir. Bu nedenle hematolojik konsültasyon istenen SOT hastalarda bu durumlarda akılda tutulmalıdır.

Dr. Musa Karakükçü, Dr. Ekrem Ünal

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Erciyes Pediatrik Kemik İliği

Nakli Merkezi, Kayseri, Türkiye


Anahtar Sözcükler

Solid organ transplantasyonu, hematoloji, anemi, lökopeni, trombositopeni


SOLİD ORGAN TRANSPLANTASYONLU HASTADA HEMATOLOJİ

KONSÜLTASYONU



GİRİŞSolid organ transplantasyonu (SOT) hastalarında en sık görülen hematolojik problem sitopenilerdir. Anemi ve diğer sitopeniler, enfeksiyonlara, enflamasyonlara, immün veya ilaç ilişkili etiyolojilere bağlı olarak gelişebilirler. Kanama problemleri ile birlikte tromboembolizm SOT hastalarında diğer önemli hematolojik problemleri oluşturur. Ek olarak böbrek nakli sonrası eritrositozis, trombotik mikoanjiopati, enfeksiyon ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), graft versus host hastalığı (GVHD), post transplant lenfopolileratif sendrom (PTLD) gibi hematolojik hastalıklar nakil takibinde görülebilir. Bu nedenle hematolojik konsültasyon istenen SOT hastalarda bu durumlarda akılda tutulmalıdır.

Solid Organ Transplantasyonlu Hastalarda Sitopeniler

Anemiler

SOT sonrası anemi yaygın bir durumdur. Anemi nedenleri enfeksiyöz veya non-enfeksiyöz olabilir. SOT sonrası anemi bilgileri büyük oranda böbrek nakli yapılan hastalara dayanmaktadır. Anemi sıklığı organ nakli tipine göre değişmekle birlikte, özellikle böbrek nakillerinde ilk yıl %40 sıklıkla görülebilmektedir. Ağır anemi ise böbrek nakli olan hastalarda 5 yıllık dönemde %8,5 sıklıktadır (1). Böbrek nakli sonrası anemi uzun yıllar sebat edebilir ve %25 kadar hastada hematokrit %33 altında seyredebilir (2). Nakil sonrası aneminin, kötü böbrek fonksiyonları ve greft kaybının erken bir bulgusu olabilmesidir.

Anemi nakil yapılmış veya yapılmamış kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda görülmekle birlikte kalp ve karaciğer nakli yapılan hastalarda da sıktır. Kalp nakli sonrası anemi böbrek nakline benzer şekilde %40 sıklıkta görülmektedir (3). Bu hastalarda da anemi bozulmuş böbrek fonksiyonları ile ilişkilidir. Kalp nakli olan hastaların %25 inde ise anemi nakil öncesi dönemde de mevcuttur (4).

Anemi zamanı: Renal transplant hastalarında, anemi sıklıkla nakil öncesi dönemde mevcuttur. Bu hastalarda diyaliz sonrası hedef hemoglobini 11-12 g/dl aralığında tutulmalıdır. Nakil sonrası dönemde hemoglobin sıklıkla yükselir fakat greft fonksiyonlarında bozulma olduğunda düşmeye başlar. Nakil sonrası 1 yıllık dönemde serum karbondioksit, kan üre azotu ve serum kreatinin düzeyleri anemi ile korelasyon gösterirler (5).

Nakil sonrası dönemde anemi nedenleri az çalışılmıştır. Böbrek nakli hastalarında nakil sonrası dönemde hematokriti %30 altında olan grupta demir eksikliği anemisi (DEA) görülebilir. Nakil öncesi mevcut anemi üzerine DEA eklenebilir ve böbrek nakli hastaların yarısında DEA mevcuttur (6). Böbrek nakli hastalarında nakil öncesi ve nakil sonrası greft fonksiyonları bozuk böbrekte eritropoietrin (EPO) üretim eksikliğine bağlı kronik anemi sıklıkla görülebilir.

Çok sayıda ilaç hemolitik anemiye neden olabilir. Bunlardan P. jiroveci (PJ) tedavisinde kullanılan primakin ve dapson özellikle G6PD eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilirler. Ribavirin ve rifampisin hemolitik anemi yapabilir (7). Son olarak Passenger Lenfosit sendromu hemolitik anemiye neden olabilir (6).

Passenger Lenfosit sendromu; solid organ transplantasyonlarında ABO uyumsuz nakillerde görülen özel immünolojik bir sendromdur. Bu sendromda nakledilen organ ile geçen lenfositler alıcının eritrosit antijenlerine karşı reaksiyon verirler ve ortalama nakilden 1-3 hafta sonra hastada hemoliz bulguları görülür. Hemoglobin düşer, laktat dehidrogenaz (LDH), indirekt bilirubin düzeyleri artar, haptoglobülin düşer ve direkt Cooms testi pozitifleşir. Bu hastalarda


SOLİD ORGAN TRANSPLANTASYONLU HASTADA HEMATOLOJİ KONSÜLTASYONU

eritrositlere karşı antikorlar tespit edilebilir. Bu durum nakledilen organın büyüklüğü ve lenfoid özellikleri ile ilişkilidir. En sık kalp nakillerinde %70 civarında görülür. Daha sonra karaciğer nakillerinde %29 ve böbrek nakillerinde ise %9 civarında görülür (6,8). Passenger Lenfosit sendromu kendi kendini sınırlayıcı bir durumdur destek tedavisi ile yaklaşık iki üç aylık süre içerisinde kendiliğinden düzelir.

Ribavirin kullanımı ayrıca kemik iliği baskılanmasına neden olabilir. Özellikle karaciğer nakli alıcılarında tekrarlayan Hepatit C virüsü tedavisinde ribavirin kullanımı kemik iliği baskılanması sonucu anemiye sebep olabilir (9). Bu kapsamda ribavirine bağlı anemi gelişen hastalarda eritropoietin uygulanması anemi ve hayat kalitesini düzeltebilir. Ribavirin ayrıca nakil sonrası dönemde RSV enfeksiyonu tedavisinde oral ve inhale formu ile kullanılabilir. İnhale form da sistemik emilimi ile kemik iliği baskılanması yapabilir (10). Diğer anti-enfektif ilaçlardan trimetoprim sulfametoksazol (TMP-SMX) kemik iliği süpresyonu yaparak anemiye neden olabilir. Gansiklovir (GSV) ve valgansiklovir (vGCV) yine hematotoksisiteye neden olabilir. Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda bu durum daha da ciddi olabilir (11). İmmünsüpresif ilaçlara gelince, bunlardan mikofenolat mofetil (MMF) ve takrolimus, özellikle böbrek nakli olan hastalarda anemi ile ilişkilidir. Diğer immünsüpresif ilaçlardan sirolimus, önceki ilaçlara göre daha fazla kemik iliği süpresyonu yapar (5). ABO kan grubu uyumsuz karaciğer nakillerinde trombotik mikroanjiyopati rapor edilmektedir ve tedavisinde takrolimus dozunun azaltılması, plazma değişimi ve intravenöz immünglobulin (IVIG) kullanımı önerilmektedir (12). Bu hastalarda mikrotrombüsler nedeni ile trombositopeni ve anemi gelişimi bildirilmiştir. SOT yapılan hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonlarının saf eritrositer aplazi yapabildiği iyi bilinmektedir. İyi bilinen başka bir enfeksiyonda CMV enfeksiyonudur ve klasik olarak CMV enfeksiyonu kemik iliği süpresyonuna neden olabilir. Aynı zamanda tedavisinde kullanılan GCV ve vGCV önceden anlatıldığı gibi kemik iliği süpresyonu yapabilirler. Diğer kemik iliği süpresyonu yapan enfeksiyonlar arasında tüberküloz ve histoplazma enfeksiyonları sayılabilir (5,12). Pansitopenisi olan hastalarda ayrıca sekonder HLH’de düşünülmelidir. Sekonder HLH nakil sonrası çok sayıda enfeksiyona bağlı gelişebilir. En sık sebepler CMV, EBV HH6 ve 8 düşünülmelidir. Pansitopenik hastalarda ek olarak PTLD de akılda tutulmalıdır.

Anemi tanısında ilaçlar, enfeksiyonlar, demir eksikliği anemisi, EPO yapım yetersizliği majör nedenler olarak taranmalıdır. Bu nedenle aneminin laboratuvar tanısında öncelikle CBC, eritrosit indisleri ve periferik yayma ilk olarak değerlendirilmelidir. Daha sonra retikülosit sayımı, serum demir, demir bağlama, ferritin ve total demir bağlama kapasitesi bakılmalıdır. Ek olarak B12 vitamini ve folik asit düzeylerini de görmek gerekir. Ferritin düzeylerini değerlendirirken hastada enfeksiyon ve rejeksiyon durumlarında akut faz reaktanı olarak ferritinin yüksek değerleri dikkate alınmalıdır. Hemolitik anemi düşünülen durumlarda LDH, haptoglobülin ve Coombs testi çalışılmalı, indirekt bilirubin düzeylerindeki yükselmeye dikkat edilmelidir. İntravenöz hemoliz durumlarında ise hemoglobinüri ve hemosiderinüri bakılabilir. Enfeksiyonlardan CMV, EBV ve parvovirüs B19 PCR testleri önemlidir. Gerekli durumlarda bakteriyel, viral, fungal ve mikobakteri kültürleri alınmalıdır. Bu testlerle açıklanamayan durumlarda ise kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi yapılmalıdır. Yine gerekli durumlarda PTLD için de biyopsi alınabilir.

Tedavide akut durumlarda eritrosit süspansiyonu transfüzyonları ile annemi düzeltilebilir ancak mümkün ise öncelikle annemi sebebi belirlenmelidir. DEA klasik olarak oral demir ile



gastrointestinal komplikasyonlarına da dikkat edilerek tedavi edilmelidir. B12 vitamini ve folik asit eksikliklerinde bu vitaminlerin süplementasyonları yapılabilir. Otoimmün hemolitik anemilerde uygun immünsüpresif ajanlar ve rituksimab ile tedavi uygulanabilir (13). Rutin eritropoetin kullanımı artan morbidite ve vasküler problemlerden dolayı uygun nakil tipleri ve uygun olgularda kullanılmalıdır.

Lökopeniler

Lökopeni genel olarak toplam beyaz küre sayısının 3,500 hücre/µl’nin altında olmasıdır. Lökopeni organ nakillerinden sonra sık görülmesine rağmen, sıklığı, önemi ve yönetimi hakkında literatürde nadir yayınlar vardır. Literatürde lökopeni gelişimiyle rejeksiyon epizodu arasında bir ilişki gösterilmemesine rağmen ciddi enfeksiyon komplikasyonlarının ağır lökopeni atakları sırasında olduğuna dair yayınlar vardır. Bundan dolayı lökopenin acil değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi gerekmektedir.

Enfeksiyon dışı etiyoloji; immünsüpresif ilaçlarının toksik yan etkisi olarak değişik derecede lökopeni görülebilir. Azatioprin (imuran) prospektus bilgisinde böbrek nakli yapılan hastaların %50’sinde beyaz kürede azalma ve %16 hastada ciddi lökopeni (<2,500 hücre/µl) bildirilmektedir. Azatioprine bağlı lökopeni sıklığı ilaç dozu ve süresine bağlı olup tedavinin ilerleyen dönemlerinde meydana gelebilir ve sıklıkla ilacın azaltılması ve kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Azatioprin ile birlikte allopürinol kullanılması kemik iliği toksisitesini potansiyelize eder. Lökopeni azatioprinin immünsüpresif tedavi edici etkisi ile korele değildir. Antitimosit globulin (ATG), alemtuzumab, basiliximab gibi T hücre azaltıcı antikor tedavileri hedefteki lenfositleri elimine ederek değişik derecede lökopenilere yol açabilirler. Lökopeni bu ilaçlarla tedavi edilen hastaların %10-14’ünde görülebilir (14). MMF’nin azatioprine göre daha üstün anti rejeksiyon etkisi olup %13-35 hastada MMF ile ilişkili lökopeni görülebilir. MMF’nin kemik iliği baskılayıcı etkisi doz bağımlıdır. Valgansiklovir gibi miyelosüpresif etkinliği olan diğer ajanlar ile beraber uygulanması lökopeni riskini artırır (15). MMF ilişkili lökopeni geri dönüşümlüdür, ancak 5 günden fazla MMF kesilirse rejeksiyon atağı görülebilir. Daha az görülmekle beraber siklosporin, takrolimus, sirolumis gibi kalsinörin inhibitörleri ile hematolojik toksisite raporlanmıştır (16).

Antimikrobiyal ilaçlar; anti-CMV ilaçlar olan gansiklovir ve valgansiklovir profilaksi ve tedavide kullanılmakta olup hematolojik toksisite en sık doz sınırlayan yan etkidir. Bu ilaçları kullanan transplant hastalarında hematolojik yan etki %50 kadar bildirilmektedir (17). Gansiklovir ve valgansiklovir ile ilişkili lökopeni doz bağımlıdır. Pre-emptif profilaksi stratejileri genel profilaksiye göre daha az ilaç maruziyeti olduğu için istatiksel olarak daha düşük oranda lökopeni ile ilişkilidir.

Sık kullanılan bazı antibiyotikler azalmış beyaz küre sayısı ile ilişkilidir. TMP-SMX, sulfa ilaçlarına duyarlı olmayan transplant alıcılarında PJ profilaksisinde kullanılmakta olup lökopeninin etiyolojisinde sıklıkla suçlanmaktadır. Beta laktam antibiyotikleri kemik iliği baskılanmasına yol açabilirler. Bu grupta piperasilin lökopeniye en sık yol açan ilaçtır.

Enfeksiyon ilişkili lökopeni; CMV organ transplantasyonu hastalarında en önemli viral enfeksiyondur. Daha önce belirtildiği gibi, CMV enfeksiyonu tedavisi ve korunması ile alakalı stratejiler sıklıkla lökopeni ile ilişkilidir. CMV virüsünün kendisi hematopoetik çevre üzerine etki eder. Aktif CMV enfeksiyonu olan hastaların %20’sinde lökopeni görülebilir (18). CMV direk kendisi hematopoetik öncül hücrelere etki ederek veya destekleyici mikro çevrelerin stromal elementlerini enfekte ederek sitopenilere neden olur.



Lökopeni veya lökositoz sepsis ve veya sistemik enflamatuvar yanıt sendromunun labortuvar bulgusu olabilir. Sepsis sendromlarında lökopeninin olumsuz prognostik özelliği vardır. Endotoksinler, sepsiste erken dönemde lökopeniye yol açmaktadır. Influenza ve parvovirüs B19 enfeksiyonu gibi nadir enfeksiyonlarda lökopeni görülebilir (19). Transplant hastalarında non-spesifik viral sendroma yol açan HHV-6 enfeksiyonuna özellikle dikkat etmek gereklidir. SOT olan hastalarda HHV-6 enfeksiyonu veya reaktivasyonu %80 oranında bildirilmektedir. Karaciğer nakli yapılan hastalarda virüs ile ilişkili ateşin en sık sebebi HHV-6’dır. HHV-6 enfeksiyonunda çoğu olguda lökopeni görülür (20). Gansiklovir, foskarnet, cidofovir ile HHV-6 inhibe edilebilir. Asiklovirin virüse karşı in vitro etkinliği çok azdır.

Tanısal yaklaşım ve yönetim; nakli takip eden lökopenin değerlendirilmesinde enfeksiyon etiyolojilerinin dışlanması ilk önemli basamaktır. Etiyolojide ilaçlar düşünülüyorsa şüphe duyulan ilacın yerine konulacak uygun ilaç için karar verilmesi de çok önemlidir. İlacın kesilmesinden sonra lökopeni düzeliyorsa bu tanısal bir strateji olabilir. Bununla beraber bu durum sıklıkla klinik risklerle beraberdir. Daha önce belirtildiği gibi MMF’in 7 günden fazla kesildiği zaman rejeksiyon atağının başlamasına yol açabileceği unutulmamalıdır.

GCV/vGCV tedavisi sıklıkla lökopeni ile ilişkilidir. Yakın CMV PCR takibi ile GCV/vGCV kesilmesi uygun bir strateji olarak (pre-emptive CMV prafilaksisi) sıklıkla kullanılır. Aktif enfeksiyon sırasında doz azaltılmasına bağlı antiviral etki düşürülmemelidir. GCV/vGCV ile ilişkili lökopeni sık (%80) görülür. G-CSF güvenli bir şekilde tedavi edilebildiğinden etkin dozda GCV/vGCV kullanılmasının devamı sağlanmış olur (19).

Trombositopeni

SOT sırasında gelişen trombositopeniler ilaçlara, enfeksiyonlara ve anti-platelet antikorlara bağlıdır. Özellikle kemik iliği supresyonu ile giden durumlarda trombositopeni, lökopeni ve anemi ile birlikte bulunur. Çeşitli SOT tiplerinde trombotik mikroanjiopati trombositopeni nedeni olarak bildirilmiştir. Bunun dışında kalsinörin inhibitörleri kullanımında trombositopeni görülebilir (6,21). Trombositopeni yapan diğer ilaçlar ise ATG, GCV/vGCV, linezolid ve heparindir (5,6,22,23). Karaciğer nakillerinden sonra alloimmün trombositopeni veya immün trombositopeniler bildirilmiştir (24). Özellikle CMV enfeksiyonu trombositopeniye neden olabilir. Bunun yanında CMV veya EBV enfeksiyonları sonrası gelişen sekonder HLH sonrası da trombositopeniler bildirilmiştir.

Trombositopenisi olan hastalarda CBC ile birlikte periferik yayma değerlendirilmeli, platelet morfolojisi kümeleşme ve mikroanjiopatik prosesler incelenmelidir. Gerekli durumlarda ise anti-platelet antikorları hematoloji konsültasyonu sonrası istenmelidir. Diğer ileri testler arasında kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi ve viral çalışmalar olmalıdır. Özellikle CMV ve EBV PCR testleri elde edilmelidir. Takipte trombotik mikroanjiopatik durum platelet transfüzyonları ile kötüleşebilir. Bu nedenle platelet vermeden önce bu durum akılda tutulmalıdır. Bu hastalarda tedaviye rituximab, daclizumab gibi ajanlar eklenebilir. Heparin kullanılan hastalarda gelişen trombositopenilerde heparinin indüklediği trombositopeni (HİT) akla gelmelidir. İmmün trombositopeni gelişen hastalarda son dönemde ikinci jenerasyon rekombinant thrombopoietin ilaçlar (Romiplostim, eltrombopag) onay almıştır. Ancak bu ilaçların uzun dönem etkileri üzerine çalışmalar yetersizdir (25).



Solid Organ Transplantasyonlu Hastalarda Kanamaya Eğilim

SOT yapılan hastalarda önemli bir hematolojik komplikasyon da kanamalardır. Kanama komplikasyonları nakil öncesi dönemde organ yetmezliklerine bağlı olarak, cerrahi prosedür sırasında veya post-transplant dönemde ciddi mortaliteye neden olabilirler. Bu durum özellikle karaciğer nakillerinde belirgindir. Çünkü prokoagülan, antikoagülan ve fibrinolitik proteinlerin büyük çoğunluğu karaciğerde sentezlenir. Ek olarak bu hastalar splenik sekestrasyon veya trombopoetinin karaciğerden sentezinin azalması sonucu trombositopenik de olabilirler. Bu durum kanama riskini daha da artırır. Ağır karaciğer hasarı olan veya sirozu olan hastalarda platelet sayısı düşmesine rağmen yüksek von Willebrand faktör (vWf) düzeyleri nedeniyle platelet adezyonu özellikle korunmuştur. Bunun sebebi karaciğerden sentezlenen ve vWf’ün proteolizisinden sorumlu olan ADAMTS13 enziminin karaciğerden yetersiz sentezlenmesidir. ADAMTS13 eksikliği sonucu vWf yıkımı azalır ve artan vWf trombüs oluşumunu dahi artırabilir (26,27).

Karaciğer hastalıklarındaki hemostaz problemlerinin oranı karaciğerdeki hücre harabiyetinin miktarı ile ilgilidir. Karaciğerden sentezlenen ve K vitamini bağımlı faktör VII’nin kısa yarılanma ömrü nedeniyle hafif ve orta ağırlıktaki karaciğer hastalıklarında öncelikle hafif uzamış protrombin zamanı (PT) veya international normalized ratio (INR) tespit edilebilir. Daha ağır karaciğer hastalıklarında Faktör II, IX ve X’un düzeylerinde de azalma görülür. Bu dönemde PT ile birlikte parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) da uzamaya başlamıştır. Daha ileri karaciğer hastalıklarında ise fibrinojen ve Faktör V de düşmeye başlar. Böylece PT ve PTT ile birlikte trombin zamanı (TT) da uzamıştır. Bu durumda ağır karaciğer hastalıklarında Faktör VIII düzeyleri genellikle korunmuştur. Çünkü Faktör VIII hepatik hücreler yerine hepatik endotelden daha çok sentez edilir. Akut hepatitli hastalarda fibrinojende fonksiyon bozukluğu veya disfibrinojenemi tarif edilmiştir (27). Fibrin yıkım ürünleri (FYÜ) artmadan TT veya reptilaz zamanlarında uzama olması disfibrinojenemiyi düşündürmelidir. Fulminan hepatik yetmezlik ise aktive fibrinolitik sistem ve bozulmuş pıhtı yapımı ile karakterizedir. Karaciğer parankiminin bozulduğu durumlarda plazminin başlıca inhibitörü alfa2 antiplazmin ve plazminojen düzeyleri de azalabilir. Endotel, karaciğer hücreleri ve plateletlerden sentezlenen plazminojen aktivatör inhibitör (PAI), endotelden sentezlenen doku plazminojen aktivatörünü (t-PA) inhibe eder. Endotelden sentezlenen t-PA ile yine endotel, monositler ve böbreklerden sentezlenen ürokinaz plazminojen aktivatörü (u-PA), endotel, karaciğer hücreleri ve plateletlerden sentezlenen PAI tarafından inhibe edilirler. Normal kişilerde bu proteinler kolayca elimine edilirler. Ancak karaciğer hasarı olan hastalarda u-PA ve t-PA düzeyleri daha yüksektir (28). PAI düzeyi ise karaciğer üretiminin azalması nedeni ile düşük kalabilir. Sonuç olarak, karaciğer hasarı olan kişilerde denge hiperfibrinolitik tarafa kayabilir. Azalmış euglobulin lizis zamanı, artmış FYÜ ve D-Dimer düzeyleri bu hastalarda görülebilir. Böylece DIC gelişimi daha kolay olur. Başka nedenlerden dolayı gelişen DIC ile ağır karaciğer hasarına bağlı bu durumun ayrımı da zor olabilir. Özellikle karaciğer nakli yapılan hastalarda bu durum önem taşımaktadır. Bu tür hastaların değerlendirilmesi sırasında, kanama ve DIC takibinde bu durum ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. Tam kan pıhtılaşması çalışmalarından tromboelastogram ve rotasyonel tromboelastometri ile hastalarda uygun durumlarda hemostaz durumunun değerlendirilmesi için uygulanabilir. Ancak bu çalışmaların kanamaların tahmin edilmesinde henüz validasyonları yapılmamıştır.



Trombopoietin ve platelet growth faktör karaciğerde sentez edilmektedir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu faktörlerin eksikliği ve dalak büyüklüğü nedeni ile yıkım da olursa orta derecede bir trombositopeni izlenebilir. Bu nedenle bu hastalarda trombositopeni takip edilmeli ve nakil öncesi düzeltilmelidir.

Kalp nakillerinde intra operatif ve post operatif kanamalar hayatı tehdit eden komplikasyonlardır. Etiyoloji genelde multifaktöriyeldir ve önceki kalp cerrahileri, geniş toraks cerrahisi, ekstrakorporeal membran oksijenasyon veya ventriküler yardımcı araç için agresif anti koagülasyon ve anti platelet tedavi, kardiyopulmoner baypas sonucu koagülopati ve nakil önceki durum sorumlu tutulmaktadır (29).

Böbrek nakillerinde ise üreminin neden olduğu trombosit adezyon ve agregasyon bozuklukları kanamalara neden olabilir. Trombositopeni ve ilaçlar durumu daha da artırabilir. Bu hastalarda diyaliz ile üremik toksinlerin atılması platelet fonksiyonlarını düzeltebilir. Ayrıca desmopresin, kriyopresipitat ve trombosit süspansiyonları kanama kontrolünde kullanılabilir.

Kanamaların takibi; karaciğer yetmezliği olan hastalarda spontan kanama riski %5 altındadır. Aslında trombositopeni ve uzamış INR için kanamalar ve invazif işlemler dışında bir destek önerilmemektedir. Bu hastalarda karaciğer biyopsisi, parasentez, diş müdahaleleri, böbrek biyopsisi veya santral venöz kateter yerleştirmesi gibi işlemlerden sonra kanama riski daha fazladır. Bu hastalarda invaziv girişimler öncesi kanamaların önlenmesinde bazı yaklaşımlar vardır. Bu amaçla öncelikle platelet sayısı 50-60 bin altında olan hastalarda platelet desteği gereklidir. Eğer işlem ağır ise platelet sayısı 100 bin üzerine çıkarılmalıdır. Ayrıca PT veya INR değeri işlem öncesi uzun ve fibrinojen düşük ise taze donmuş plazma (TDP) veya kriopresipitat desteği ve K vitamini önerilmektedir. Profilaktik TDP replasmanı 20-40 ml/kg olmalıdır. INR değeri 2 altında olan hastalarda buna gerek yoktur. Bu hastalarda altta yatan hastalığın tedavi edilmesi (enfeksiyon veya böbrek yetmezliği gibi) gereklidir. Karaciğer yetmezliği olan olgularda rekombinant Faktör VIIa (rFVIIa) veya protrombin kompleks konsantreler uygulamasından genelde kaçınmak gerekir ancak ağır işlemlerde kullanılabilirler (29).

Solid Organ Transplantasyonlu Hastalarda Tromboza Eğilim

SOT yapılan hastalarda, özellikle böbrek nakli yapılan hastalarda, trombofilik durum yüksek oranlarda erken greft kaybına neden olabilir. Bu nedenle SOT yapılacak tüm adaylarda rutin tromboz testleri çalışılmalıdır. Özellikle daha önceden tromboz hikayesi olan veya KBY hastalarında tekrarlayan arteriovenöz fistül trombozu olan alıcılarda, trombofili testleri daha ayrıntılı irdelenmelidir. Bu testler içinde aktive protein C (APC) rezistansı, faktör V ve protrombin gen mutasyonları, anti-kardiyolipin antikorları, lupus antikoagülanı, protein C, protein S, antitrombin III ve homosistein olmalıdır. Beyaz ırkta %6 kadar APC rezistansı olabilir ve bunun büyük bir kısmının nedeni faktör V Leiden mutasyonudur. Bu durumların hepsi trombotik komplikasyonlara neden olabilir. Bu durum SOT yapılan hastalarda greft kaybı ile sonuçlanabilir. Sistemik lupus eritromatozus tanısı alan tüm böbrek nakli adaylarında ise anti fosfolipid antikorları taranmalıdır (6).

Polistemi; Post transplant eritrositozis böbrek nakli olan hastaların yaklaşık %17’sinde görülür. Etiyolojisi tam aydınlatılamamıştır. Ama çoğunlukla kendini sınırlar ve siklosporin alan hastalarda daha sık görülür. Polisitemi karaciğer nakli olan hastalarda hepatik arter trombozu ile ilişkilidir (5). Bu durumda postoperatif hemoglobin 8-9 g/dl arası tutulmalıdır.



Venöz tromboembolik hastalıklar; nakil sonrası dönemde derin ven trombozu, pulmoner emboli veya greft embolisi özellikle böbrek nakli olan hastalarda görülmektedir. Bu hastalarda immünsüpresyon için siklosporin kullanımı riski artırmaktadır. Aynı zamanda klasik trombofili risk faktörlerinin pozitif olunması da organ nakli olan hastalarda riski artırmaktadır. Karaciğer nakli olan hastalarda ise hepatik arter trombozu, portal ven trombozu önemli komplikasyonlardır.

Trombotik mikroanjiopati (TMA); intravasküler platelet agregasyonunun neden olduğu mikrotrombüsler ve buna bağlı trombositopeni, mikroanjiopatik hemoliz, anemi, retikülositoz, periferik yaymada şistositler ve normoblastların görülmesi ve yüksek LDH değerleri ile karakterizedir. Klinik olarak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği hatta ileri olgularda multiorgan yetmezliği görülebilir ve olay trombotik trombositopenik purpuraya kadar ilerleyebilir. Genellikle SOT sonrası ilk hafta içerisinde görülmeye başlar. Hastalığın nedeni tam bilinmemekle birlikte kalsinörin inhibitörlerinin yaptığı endotel hasarı sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle bu hastalarda kalsinörin inhibitörlerinin kesilmesi hastalık tablosunu düzeltebilir. Diğer suçlanan durumlar arasında greftin rejeksiyonu, CMV enfeksiyonu sayılabilir (6).

Solid Organ Transplantasyonlu Hastalarda Hematolojik Etkisi Olan Enfeksiyonlar

EBV ilişkili PTLD; SOT’ta PTLD, enfeksiyöz mononükleoz benzeri tablodan hayatı tehdit eden agresif Hodgkin lenfomaya kadar değişen klinik tabloda kendini gösterebilir. Özellikle kalp ve akciğer nakillerinde %10’a kadar görülmekle birlikte, böbrek nakillerinde %1 altındadır. Nakilden sonraki ilk bir yıl içerisinde daha sık gelişebilir. Büyük oranda B hücre orjinli olup, CD20 pozitif ve çok yüksek oranda EBV virüs enfeksiyonu ile ilişkilidir. PTLD tedavisine yaklaşım öncelikle immünsüpresyon hızla azaltılmalı, daha sonraki dönemde rituksimab ile monoterapi veya agresif durumlarda ritüksimab+ antrasiklin bazlı kemoterapi verilmesidir (30-32).

Solid organ transplantasyonu sonrası görülen Graft Versus Host hastalığı; oldukça nadir ancak görüldüğü zaman sıklıkla ölümcül bir komplikasyondur. GVHD allograft ile birlikte geçen lenfositlerin immünsüpresif olan alıcıda engraftman olması ve proliferasyonu sonrasında gelişir. Bu nedenle özellikle lenfoid dokudan zengin SOT’larda daha fazla görülür. Öncelikle ince bağırsak ve karaciğer nakilleri, daha sonra akciğer ve böbrek nakillerinde GVHD görülebilir. Böbrek nakillerinde görülme oranı daha düşüktür ve bu oran binde bir gibidir. GVHD gelişen hastaların ortalama tanı alma süreleri birinci ay sonrasındadır. GVHD tanısı genellikle gecikir çünkü sitopeniler ve rush organ nakillerinde görülen sık semptomlardır. Bu durumlar viral enfeksiyonlar ve ilaç ilişkili reaksiyonlar da görülebilir. Bu nedenle bu semptomları olan hastalarda biyopsi materyallerinden lenfosit makrokimerizmi çalışılarak tanı konulması önemlidir. Prognoz kötüdür, uzayan kemik iliği aplazisi sonrası enfeksiyon komplikasyonları ve organ yetmezlikleri sonrasında mortalite karaciğer nakillerinde %75, akciğer nakillerinde %100, diğer organ nakillerinde ise %30’lara çıkmaktadır. GVHD tedavisinde yüksek doz kortikosteroidler kullanılır. Dirençli olgularda diğer immünsüpresif ajanlar tedavide denenmelidir (6,32).

Sonuç olarak, SOT öncesi, nakil sırası ve takibinde hematolojik problemler sıklıkla gelişebilir. En sık görülen hematolojik problem sitopenilerdir. Anemi, lökopeni ve trombositopeniler, enfeksiyonlara, enflamasyonlara, immün veya ilaç ilişkili etiyolojilere bağlı olarak gelişebilirler.



Diğer problem kanama ve tromboembolizm sorunlarıdır. Kanama komplikasyonları nakil öncesi dönemde organ yetmezliklerine bağlı, cerrahi prosedür sırasında veya post-transplant dönemde ciddi mortaliteye neden olabilirler. Son olarak nakil sonrası eritrositozis, trombotik mikoanjiopati, enfeksiyon ilişkili HLH, PTLD, GVHD gibi hematolojik hastalıklar takipte görülebilir. Bu nedenle hematolojik konsültasyon istenen SOT hastalarda bu durumlarda akılda tutulmalıdır.

KAYNAKLAR1. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, Abramowicz D, Baboolal K, Eklund B, Kliem V, Legendre

C, Morais Sarmento AL, Vincenti F. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3:835-845.

2. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni KA. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An under-recognized problem?. Am J Transplant 2002;2:429-435.

3. Przybylowski P, Malyszko J. Anemia is a predictor of outcome in heart transplant recipients. Transplant Proc 2009;41:3228-3231.

4. Taegtmeyer AB, Rogers P, Breen JB, Barton PJ, Banner NR, Yacoub MH. The effects of pre- and post-transplant anemia on 1-year survival after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2008;27:394-399.

5. Małyszko J, Watschinger B, Przybyłowski P, Durlik M. Anemia in solid organ transplantation. Ann Transplant 2012;17:86-100.

6. Smith EP. Hematologic disorders after solid organ transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:281-286.

7. Naik PM, Lyon GM 3rd, Ramirez A, Lawrence EC, Neujahr DC, Force S, Pelaez A. Dapsone-induced hemolytic anemia in lung allograft recipients. J Heart Lung Transplant 2008;27:1198-1202.

8. Audet M, Panaro F, Piardi T, Huang P, Cag M, Cinqualbre J, Wolf F. Passenger lymphocyte syndrome and liver transplantation. Clin Dev Immunol 2008;2008:715769.

9. Balbi E, Leal CR, Pacheco-Moreira LF, Pousa FS, Covelo MC, Gonzalez AC, Oliveira PV, Agoglia L, Roma J, Cariús LP, Enne M. Treatment for recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Transplant Proc 2009;41:891-894.

10. Glanville AR, Scott AI, Morton JM, Aboyoun CL, Plit ML, Carter IW, Malouf MA. Intravenous ribavirin is a safe and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005;24:2114-2119.

11. Ar MC, Ozbalak M, Tuzuner N, Bekoz H, Ozer O, Ugurlu K, Tabak F, Ferhanoglu B. Severe bone marrow failure due to valganciclovir overdose after renal transplantation from cadaveric donors: four consecutive cases. Transplant Proc 2009;41:1648-1653.

12. Oya H, Sato Y, Yamamoto S, Nakatsuka H, Kobayashi T, Watanabe T, Kokai H, Hatakeyama K. Thrombotic microangiopathy after ABO-incompatible living donor liver transplantation: a case report. Transplant Proc 2008;40:2549-2551.

13. Schäppi MG, Ozsahin H, Peyrard T, Gumy-Pause F, Posfay-Barbe KM, Chardot C, Belli DC, Siegenthaler MA. Severe autoimmune hemolytic anemia in a liver transplanted child. Pediatr Transplant 2008;12:809-812.

14. Danesi R, Del Tacca M. Hematologic toxicity of immunosuppressive treatment. Transplant Proc 2004;36:703-704.



15. Brum S, Nolasco F, Sousa J, Ferreira A, Possante M, Pinto JR, Barroso E, Santos JR. Leukopenia in kidney transplant patients with the association of valganciclovir and mycophenolate mofetil. Transplant Proc 2008;40:752-754.

16. Hong JC, Kahan BD. Sirolimus-induced thrombocytopenia and leukopenia in renal transplant recipients: risk factors, incidence, progression, and management. Transplantation 2000;69:2085-2090.

17. Danziger-Isakov L, Mark Baillie G. Hematologic complications of anti-CMV therapy in solid organ transplant recipients. Clin Transplant 2009;23:295-304.

18. Fishman JA, Emery V, Freeman R, Pascual M, Rostaing L, Schlitt HJ, Sgarabotto D, Torre-Cisneros J, Uknis ME. Cytomegalovirus in transplantation - challenging the status quo. Clin Transplant 2007;21:149-158.

19. Fischer SA1, Avery RK; AST Infectious Disease Community of Practice. Screening of donor and recipient prior to solid organ transplantation. Am J Transplant 2009;9(Suppl 4):7-18.

20. Bakran A, Hart IJ. Human herpesvirus 6 infection after solid organ transplantation. Transplantation 2009;88:757-758.

21. Saito M, Satoh S, Kagaya H, Tsuruta H, Obara T, Kumazawa T, Inoue T, Inoue K, Miura M, Yuasa T, Komatsuda A, Tsuchiya N, Habuchi T. Thrombotic microangiopathy developing in early stage after renal transplantation with a high trough level of tacrolimus. Clin Exp Nephrol 2008;12:312-315.

22. Deeks ED, Keating GM. Rabbit antithymocyte globulin (thymoglobulin): a review of its use in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection. Drugs 2009;69:1483-1512.

23. Genzen JR, Fareed J, Hoppensteadt D, Kurup V, Barash P, Coady M, Wu YY. Prolonged elevation of plasma argatroban in a cardiac transplant patient with a suspected history of heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis. Transfusion 2010;50:801-807.

24. Diaz GC, Prowda J, Lo IJ, Arepally GM, Evans N, Wheeless Y, Samstein B, Guarrera JV, Renz JF. Transplantation-mediated alloimmune thrombocytopenia: Guidelines for utilization of thrombocytopenic donors. Liver Transpl 2008;14:1803-1809.

25. Beck JC, Burke MJ, Tolar J. Response of refractory immune thrombocytopenia after bone marrow transplantation to romiplostim. Pediatr Blood Cancer 2010;54:490-491.

26. Raffini L, Witmer C. Pediatric transplantation: managing bleeding. J Thromb Haemost 2015;13(Suppl 1):362-369.

27. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365:147–156.

28. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1064-1074.

29. Wolf MJ, Maher KO, Kanter KR, Kogon BE, Guzzetta NA, Mahle WT. Early postoperative bleeding is independently associated with increased surgical mortality in infants after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148: 631-641.

30. Wistinghausen B, Gross TG, Bollard C. Post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatr Hematol Oncol 2013;30:520-531.

31. Mynarek M, Schober T, Behrends U, Maecker-Kolhoff B. Posttransplant lymphoproliferative disease after pediatric solid organ transplantation. Clin Dev Immunol 2013;2013:814973.

32. Danovitch GM. Handbook of Kidney Transplantation. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins. 2010.

hematolojİ konsÜltasyonu bÖlÜm 1œltasyon-hematoloj...tİrk pediatrik hematoloji dernei 345...

Documents