hepatite virale b et insuffisance rénale chronique pr arbaoui fac med tlemcen
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CAS CLINIQUE
HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B
ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUERENALE CHRONIQUE
Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue
CHU Tlemcen
Symposium hépatite virale BAlger
16 Février 2013
Problématique infection VHB IRC, Hémodialyse et greffe rénale
� Prévalence > chez les hémodialysés� Il existe des anomalies rénales associées au VHB� Co-morbidités & traitements concomitants � Co-morbidités & traitements concomitants � Analogues nucléotidiques & fonction rénale� Le potentiel évolutif après greffe sous
immunosuppression� Susceptibilité individuelle
Observation
� Mr A, 60ans, 58kg, 1,70 m, admis au service de néphro-hémodialyse du CHU Tlemcen pour une insuffisance rénale chronique
� Antécédent : Fracture du fémur droit en 1980 opérée,
• HTA depuis 15 ans s/ Amlodipine 5mg 1/j + Furosémide 40 mg 2/j• Diabète type 2 /10ans : Glucophage 850 mg 2/j puis Insuline (Novorapid 14 U
+ Lantus 10 ) + Lantus 10 )
� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l, protéinurie :++� Hémoglobine 10 g/dl Plaquette : 210.000, TP 100% � ASAT : 43 UI/l, ALAT: 82 UI/l (nle <40), GGT 1,2xnle, PAL nle, Bili T:17
mol/l � VIH , VHA négatif� Echographie abdomino-pelvienne: rein de petit taille, foie homogène , pas
de signe d’HTP
Question 1 : Dépistage
Le néphrologue après avoir examiné le patient, demande les bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.
Quel bilan de dépistage de l’hépatite B et C doit-il aussi demander ?
1. Ag HBs2. Ag HBs et ADN HBV 3. Ag HBs, Ac anti HBc , Ac anti Hbs.4. Ac anti HCV et PCR 5. Ac anti HCV
Réponse 1 : Dépistage
Le néphrologue après avoir examiner le patient , demande les bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.
Quel bilan de dépistage initiale de l’hépatite B et C doit-il aussi demander ?
1. Ag HBs2. Ag HBs et ADN HBV 3. Ag HBs, Ac anti HBc, Ac anti Hbs. HAS 2011
4. Ac anti HCV et PCR (si Dialyse , greffe rénale )
5. Ac anti HCV
Hépatite B occulte
Étude rétrospective Inuit (516 patients) Ag HBs- : ADN-VHB
ADNADN--VHB+VHB+
ADNADN--VHBVHBCopie/mlCopie/ml
SauvageSauvage Mutant Mutant prépré--CC
MixteMixte ALAT ALAT NleNle
Groupe 1 (108)
anti-HBc+ /Ac anti-HBs+
18% 3,38 log10
14 % 43 % 43 % 100 %
Groupe 2 (407) 8% 3,40 49% 21% 30% 100 % Groupe 2 (407)
Aucun marqueur VHB
8% 3,40 log10
49% 21% 30% 100 %
Étude chez 252 hémodialysés Ag HBs- : ADN VHB (PCR temps réel)
Sauvage Mutant pré-C Mixte ALAT Nle
9/252 ADN-VHB+ (3,8 %)7/9 anti-HBc-
(2/9) 22 % (3/9) 33 % (4/9) 45 % 100 %
AASLD 2004 – D’après M. Zhang et al., Winnipeg, Canada, abstract 1000 actualisé
Hépatite B occulte
• La pathogénie de l’infection B occulte reste discutée, cependant quatre situations particulières ont une signification clinique indiscutable :
1. Risque de transmission sanguine du VHB par des donneurs
2. Risque de réactivation virale à l’occasion d’une immunosuppression 2. Risque de réactivation virale à l’occasion d’une immunosuppression (chimiothérapie, greffes de rein , de moelle, de foie, déficits immunitaires ou thérapies immunosuppressives ,les anti- TNF
3. Aggravation potentielle des lésions de fibrose en cas de coïnfection VHC.
4. Lien réel entre carcinome hépatocellulaire et hépatite B occulte.
Observation suite
• Ag HBs + , anti HBs - , Anti HBc +• Ac anti VHC négatif, (PCR VHC négative )
• Profil sérologique a été complété :• Ag HBe négatif , Ac anti HBe+,• Ag HBe négatif , Ac anti HBe+,• Ac anti delta négatif• ADN VHB : 350 000 UI/ml (6,1 Log)
• Alpha-fetoproteine (AFP) : normale
Question 2 : Prévalence
Quelle est la prévalence du portage chronique de l’Ag HBs chez les patients dialysés ?
1. 0 à 15 % en moyenne (selon les pays )2. 5 à 30 % (selon les pays )2. 5 à 30 % (selon les pays )3. Elle est en diminution constante.4. Elle est par contre en augmentation5. Elle est stable6. Elle est supérieur a celle de l’HCV
Réponse 2 : Prévalence
Quel est la prévalence du portage chronique de l’Ag HBschez les patients dialysés ?
1. 0 à 15 % (selon les pays )2. 15 à 30 % (selon les pays )2. 15 à 30 % (selon les pays )3. Elle est en diminution constante .4. Elle est par contre en augmentation5. Elle est stable6. Elle est supérieur a celle de l’HCV
Prévalence de l’ Ag HBs en Hémodialyse
PAYS Prévalence Ag HBs en Hémodialyse(Woods J.D. et coll., ASN 2000)
France 14,6%
Japan 20,6%
USA 9,1%
REGION portage chronique de l’Ag HBs
Pays industrialisés 0 à 7 % selon les pays [1]
Pays en développement 5 à 15 % selon les pays [2-3 ].
�En forte diminution dans les pays occidentaux , car: �Vaccination ,mesures d ’isolement ,diminution des transfusions (EPO )
1-Burdick RA, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Hedderwick. Kidney Int 2003;63:2222-9
3- Chandra M, Khaja MN, Hussain MM, Posuri CD, Farees N Intervirology 2004;47:374-6
5- Chattopadhyay S, Rao S, Das BC, Singh NP, Kar P Hemodial Int 2005;9:362-6.
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
Auteur
BangHanafusa
Année
19951998
% AgHBs+
14%3,2%
N
-280Hanafusa
Mathurin1998 1999
3,2%24,2%9,1%0,6 %
TR<1982TR>1982TR> 2000*
280834
*Boubchir, JFHOD 2011
�Vaccination systématique des dialysés dès 1982�Moindre recours aux transfusions (EPO)�Mesures d’hygiène
Les manifestations rénales de l’hépatite B
o Glomérulopathie extra-membraneuse (GEM)
o Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP)
o Glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA
Un dépistage systématique des anomalies rénales telles qu’une protéinurie, une hématurie et une mésangiaux d’IgA
o Lésions glomérulaires minimes o Périartérite noueuseo Néphropathie lupiqueo Glomérulonéphrite extracapillaireo Hyalinose segmentaire et focale
Unger JK & Peters H. Kidney Int 2008; 73(7): 799-801;
une hématurie et une glycosurie à l’aide d’une bandelette urinaire peut être recommandé chez ce type de patients
Impact de l’hépatite chronique Bchez le dialysé
• L’infection virale B ne semble pas (ou peu ) augmenter la pas (ou peu ) augmenter la morbidité et la mortalité des patients.
Impact de l’hépatite chronique Bchez le greffé rénal
1- Menaces sur le pronostic vital• Une réduction de la survie des greffons .• Cirrhose (+++)• Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992)
• Réactivation virale B• CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)• CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)
• Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
2- Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHB– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld,
Transplantation 2004)– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale
Fornairon , Transplantation 1996
�Aggravation histologique: 85%�Cirrhose : 28%
Causes de mortalité après transplantation rénaleà la Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999
Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999
Question 3 : CAT
Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
Que préconisez vous en collaboration avec le néphrologue ?
INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (IRC)
DFG
(ml/min/1,73 m 2)
Définition et stade ANAES Définition et stade K/DOQ I
(140 – âge (ans)) x poids (kg)Cl (ml/min) = x K
créatininémie (µmol/l) ♂♂♂♂: K = 1,23 ; ♀♀♀♀: K = 1,03
Formule de Cockcroft et Gault
(ml/min/1,73 m )
≥ 60 Maladie rénale chronique
avec DFG ≥ 60
Stade 1
DFG ≥ 90 : maladie rénale* avec DFG
normal ou ⁄. Stade 1
DFG entre 60 et 89 : maladie rénale*
avec légère ¼ du DFG. Stade 2
30-59 Insuffisance rénale modérée
Stade 2
Diminution modérée du DFG
Stade 3
15 à 29 Insuffisance rénale sévère
Stade 3
Sévère diminution du DFG
Stade 4
< 15 Insuffisance rénale terminale
Stade 4
(ou nécessité de dialyse) : défaillance
rénale. Stade 5
Réponse 3
Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l � Urée :1,07 g/l ; créatinine : 30 mg/l , protéinurie :++
� Clairance : 17,5 /ml/min/1.73 m2 (calculée par la formule de � Clairance : 17,5 /ml/min/1.73 m2 (calculée par la formule de Cockcroft et Gault )
� Il s’agit d’une Insuffisance rénale sévère� Préparer le patient aux traitements de suppléance :Indication
d’hémodialyse a cours terme et de la greffe rénale� Il s’agit d’un virus mutant pré-core (pré-C)� Evaluation de l’atteinte hépatique � Discuter le traitement de l’HVB� Dépistage familial
Effet bénéfique du traitement du VHB sur la fonction rénale
Hommes Femmes
o Patients mono-infectés par le VHB, suivi prospectif de la fonction rénale
o Non traités (n = 60), traités par lamivudine (n = 36) ou par adéfovir (n = 32)
120 120Traitées
Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)
Mauss S et al., EASL 2010 abstract 727
� L’infection par le VHB altère la fonction rénale (bcp plus chez la femme )� Son traitement permet de préserver la fonction réna le
110
100
9010 32 4
Années
Non traités
EG
FR
(m
l/m
n)
110
100
9010 32 4
AnnéesE
GF
R (
ml/
mn
)
Traités
Non traitées
Morbidité et mortalité du VHB chez les transplantés rénaux Traités (1)
• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues– 34 hommes, âge médian 54 ans – Suivi moyen 16 + 12 ans– Durée moyenne de traitement par analogues : 6,5 + 4,1 ans
Stade de fibrose
en début de traitement
Survie globale
Patients Greffon
AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actual isé
100 % des patients ADN VHB < 300 UI/Ml93,4 % ADN VHB indétectable
34 %
20 %
11 %22 %
13 %
F4
F3
F2F1
F0
F3-F4 : 54 %
F0-F1 : 35 %
Patients Greffon
0
0,2
0,6
0,8
1,0
Sur
vie
0,4
0 10 20 30 40 50 ans
0
0,2
0,6
0,8
1,0
0,4
0 10 20 30 40 50 ans
45 26 18 8 1 45 26 16 7 1Patients à risque
En fin de suivi
Mortalité dans la série
4 liés au foie (8,8 %)
8 décès (17,7 %)
4 non liés au foie (8,8 %)
1 AVC3 cancers ( 6,6 %)
+ 1 transplantation hépatique
86Morbidité et mortalité du VHB chez les transplantés rénaux traités (2)
• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues , durée moyenne de traitement par analogues : 6,5 + 4,1 ans, suivi moyen 16 + 12 ans
Comparaison de la survie avec les séries historiques
Mathurin P et al.1999 non traités
Ahn HJ et al. 200758% virosupprimé
Cochin 2010+90% virosupprimé
Survie à 5 ans (%) 79 85 100
Survie à 10 ans (%) 55 83 97
Survie du greffon à 5 ans (%) 62 83 100
Survie du greffon à 10 ans (%) 36 59 100
4 CHC1 AVC3 cancers ( 6,6 %)
- gastrique- colon- cerveau
AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actual isé
Question 4 : Traitement
Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ?
Réponse 4 : Traitement
Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ? : OUI
Indications du traitement anti-VHB
• Indication basée principalement sur l’évaluation de l’atteinte hépatique 1- Traitement indiqué si A2,A3 et/ou
F2-F4 ou MEH
– Réactivations sévères post greffe
INSUFFISANTS RÉNAUX ET DIALYSÉS GREFFÉS RÉNAUX
– Indication corrigé EASL 20122- Traitement pré-emptif chez tout
dialysé porteur de l’AgHBs candidat à la transplantation rénale quelle que soit sa charge virale B
3-Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la
clairance de la créatinine
– Traitement PREEMPTIF
ou Traitement PREVENTIF ?
– Posologies classiques
ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 mois) pendant 3 ans, puis tous les 6-12 mois à vie
Fibroscanpour éliminer
une fibrose (C2).
+ Fibroscan pour diagnostic cirrhose ( B1)
Biopsie indiquée
TRAITER
ALAT = NleADN VH < 2000 -20 000
UI/ml ,
ALAT > 2 x LSNADN VHB > 20 000 UI/ml ,
TRAITER si ≥A2F2
NOTRE PATIENT :Ag HBs + , Ag HBe -, ADN VHB : 350 000 UI/ml ; ALT > 2 x LSN
ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 mois) pendant 3 ans, puis tous les 6-12 mois à vie
+ ENI (Fibroscan )pour diagnostic cirrhose ( B1)
Biopsie indiquée
TRAITER
ALAT > 2 x LSNADN VHB > 20 000 UI/ml ,
Question 5 : médicaments a utiliser
Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml .� ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l
1.Quels sont les produits qui peuvent être utilisés en générale dans le traitement de l’HVB chez l’insuffisant rénal , le dialysé et le greffé rénal ?
2.Quelles sont les précautions a prendre ?
?
CONSIDÉRATIONS RÉNALES ET TRAITEMENT PAR NUC
� Les analogues nucléosi(ti)diques sont éliminés par le tubule rénal, un ajustement des doses et un monitoring rénal sont recommandés en cas de réduction de la Cl à la créatinine1–5
� Dysfonction rénale rapportée avec les nucléotides6–9 � Dysfonction rénale rapportée avec les nucléotides6–9
� La clairance de la créatinine ne permet pas une évaluation appropriée des lésions rénales précoces 12
1. Viread® (tenofovir) SmPC September 2010. 2. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 3. Baraclude® (entecavir) SmPC February 2011. 4. Zeffix® (lamivudine) SmPC July 2010. 5. EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–42. 6. Viread® (tenofovir) SmP C September 2010. 7. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 8. Karras A, et al. Clinical Infect Dis. 2003;36:1070–3. 9. Woodwar d
CL, et al. HIV Med 2009;10(8):482–7. 12. Johnson R, et al. Comprehensive Clinical Nephrology; 2000: pp. 4.15.1-4.15.15; St. Louis, Mosby.
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
>50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
Adaptation de la posologie des analoguesen fonction du debit de la filtration glomérulaire
Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**
25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*
Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mG/7j*
EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**
Lam-R
1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
*après dialyse ; ** solution buvable
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire
Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**
25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*
Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**
Lam-R
1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
*après dialyse ; ** solution buvable. (adaptation posologique par espacement des prises, enl’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables)
• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité
virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000)
– Contrôle d’une
Traitement de l’hépatite chez le greffé rénal : Lamivudine
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
�Lamivudine entraîne des anémies hémolytiques d’où surveillance FNS�Risque de Resistance +++
Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé
-5,5 Log Fontaine, Transplantation 2005
Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique
• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• Suivi médian de 16 mois• Suivi médian de 16 mois• 50% négativation PCR HBV• Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008
Interféron-alpha standard ou pégylé
� Peu efficace et mal toléré chez l’insuffisant rénal (augmentation de la demi vie )
� Dangereux (induction de rejet voire , réactivations sévères, � Dangereux (induction de rejet voire , réactivations sévères, fibroses cholestasiantes , tubulonéphrite toxique)
� Il est inefficace chez le transplanté rénal
Question 6
• Quel Analogue préconisez vous chez notre patient ?1. Adéfovir 1. Adéfovir 2. Entécavir 3. Ténofovir 4. Autre
Effets indésirables et tolérance des analogues nucleos(t)idiqueset leur fréquence
Ras
h
Aug
men
tatio
n am
ylas
e et
lipa
se
Neu
ropa
thie
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Néc
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Aci
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Dys
pnoé
e
Mal
aise
Cép
halé
es
Gas
troi
ntes
tinau
x
Ver
tigoe
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27
XXXTenofovir
XAdefovir
XLamivudine
Telbivudine
Entecavir
Very common:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
Common:1/100-1/1,000
Very rare:>1/10,000
Dysfonction rénale et VHB : cohorte Virgil
• Etude de la dysfonction rénale chez les patients VHB • Etude européenne (Virgil, n = 381 patients traités) et étude monocentrique
(n = 264 dont 132 traités par analogues et 132 cont rôles )
Cré
atin
ine
sériq
ue (m
mol
/l)
110
120
130
140
150 ADV + LAM
ADV dans le passé
LAM dans le passé
78
EASL 2011 – Deterding K., Allemagne, abstract 366 ac tualisé
� Les patients infectés par le VHB compris entre 1/5 à 1/10 ont une dysfonction rénale. Elle semble plus fréquente chez les patients traités par adéfovir
Cré
atin
ine
sériq
ue (m
mol
/l)
60
70
80
90
100
110
Début du traitement antiviral Dernière évaluation en cours de traitement
Total Lamivudine ETV LAMdans le passé
ADVdans le passé
ADV + LAMAdéfovir Tenofovir LAM + tenofovir
LAM dans le passé
Total
Adéfovir : attention au rein !
Augmentation ( ≥ 5 mg/l) de la créatininémie80
100
80
100
Créatininémie ≥ 8 mg/l
Créatininémie < 8 mg/l
Probabilité à 5 ans d’augmentation de la créatininémie ≥ 5 mg/l et d’HTA
Probabilité à 5 ans d’augmentation≥ 5 mg/l de la créatininémieen fonction de la fonction
rénale initiale
0
20
40
60
0 12 24 36 48 60
Pat
ient
s (%
)
27 % (n = 44)
17 % (n = 29)
HTA de novo
Mois
0
20
40
60
0 12 24 36 48 60
Pat
ient
s (%
)
p = 0,003
19 %
38 %
Créatininémie < 8 mg/l
MoisAASLD 2008 – Vigano M, Italie, Abstract 897 actualisé
Susceptibilité rénale individuelle
• Transporteur rénal de l’adéfovir (gène ABCC2 / MRP2) :
� 65 % génotype C/C et 35 % génotype C/T ou T/T
• 222 malades (64 % cirrhose) traités par LAM + ADV pendant 40 mois
� 10 % hypophosphorémie
� 27 % insuffisance rénale (↑ créaDnine de 0,5 mg ou ↓ Cl créaDnine <
ADV C / C C / T ou T / T
Hypophosphorémie22 / 145(15 %)
1 / 77(1 %)
Vigano et al. EASL 2010, Abstract 14
� 27 % insuffisance rénale (↑ créaDnine de 0,5 mg ou ↓ Cl créaDnine < 50 ml/mn)
� 3 % protéinurie
Toxicité sur les tubules rénaux : tubulopathie interstitielle :
– protéinurie modérée, hypophosphorémie, Hypocalcémie.
Detection d’une tubulopathie:
• Par un Contrôle bandelette urinaire, phosphorémie, calcémie,
• Si protéinurie + ou trouble calcique/phosphorémie : stop Viréad
Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF
Formule MDRD
Cla
iranc
e ré
nale
moy
enne
130
110
100
90
80
70
120
Cla
iranc
e ré
nale
moy
enne
Formule Cockroft130
110
100
90
80
70
120(Modification of Diet in Renal Disease study)
AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé
Patients sous observation (n) :
0
-10,3 ml/min/1,73m 2 = -11 %
p = 0,01
Durée du traitement (mois)
Cla
iranc
e ré
nale
moy
enne
60
50
40
30
20
10
024 36 48 6012
-16 ml/min = -13 %
p = 0,002
Durée du traitement (mois)
Cla
iranc
e ré
nale
moy
enne
70
60
50
40
30
20
100 24 36 48 6012
5497124131181 34
Patients sous observation (n) :
5497124131181 34
www.hepatonew.com
Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV
• De 2002-2007, 51 patients VHB+, suivis tous les 3 mois, traités en moyenne 6,3 ans (15 ADV, 27 ADV + LAM, 4 TDF, 5 switchADV pour TDF)
• Néphropathie tubulaire était définie par l’hypophosphorémieet 2 des critères suivants :
70
et 2 des critères suivants :– Hypo-uricémie– � créatinémie– Protéinurie– Glycosurie
• 7 patients : 6 hommes et 1 femme ont présenté ces critères
Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé
Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV (2)
Réversibilité partielle de la néphropathie
après changement avec ETV
Survenue de la néphropathie,
1-2 %/an après 2 ans
% a
vec
néph
ropa
thie
0,2
0,3
Acideurique
4,0
5,0
6,05,2
3,5
mg/
dl
71
Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé
Mois après début traitement
% a
vec
néph
ropa
thie
0
0,1
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Phosphates
Créatinine
Début Néphropathie Fin de suivi
0,0
1,0
2,0
3,0
1,0
3,5
1,6
2,0
2,5
1,2
3,2mg/
dl
Tolérance à long terme de l’Entécavir
• Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem.• Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine• Effets secondaires ?
– céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 %• A adapter à la fonction rénale :
Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j
• Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité• Sécurité pré-clinique ?
– Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal– Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat
Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j
Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h
Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h
Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse
Données de la vraie vie confirment le profil sécuritaire favorable en général de l’ETV
• Traitement par l’ETV bien toléré et aucun arrêt pour effet secondaire ORIENTE study1
• Pas de conséquence sécuritaire majeure rapportée après 30mois de traitement par ETV VIRGIL2
• Pas d’effet secondaire important associé à l’ETV n’etaitnoté Italian cohort3
• Pas d’effet secondaire sérieux rapporté à 3 ans.HongKong study4
1 Buti M, et al. 61st AASLD 2010. Poster 409. Avail able at: http://trs.scivee.tv/node/1273. [Accessed Mar.2011] ; 2. Zoutendijk R, et al. 61st AASLD 2010. Poster 448. 3. Lampertico P, et al. 61s t AASLD 2010. Abstract 391. http://natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. [Accessed Mar.2011]. 4. Yuen M-F, et al. Am J Gastroenterol 2011: Mar 1. [Epub ahead of print]. 5. Hou J, et al. 21st APASL 2011. Poster 1335. Available at: http://www.n atap.org/2011/APSL/APSL_20.
Selection of Entecavir vs Tenofovir
Entecavir TenofovirLog HBV DNA ↓ at Wk 48-52• HBeAg pos 6.9 6.2• HBeAg neg 5.0 4.6
Genotypic resistance, %
21 21
15
20
25
EntecavirTenofovir
Res
pons
e at
Wk
48-5
2 (%
)
resistance, %• NA naive 1.2 (Yr 5) 0 (Yr 3)• Lamivudine
experienced 51 (Yr 5) NR
Pregnancy rating Class C Class B
AEs None Renal toxicity; ↓ BMD
Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.
2< 1
3
00
5
10
15
HBeAg seroconversion
HBsAg loss
HBeAg Neg
HBsAg loss
HBeAg Positive
Res
pons
e at
Wk
48
BMD, bone mineral density
Réponse 6
• Quel traitement préconisez vous chez notre patient qui présente :
• Diabète ; protéinurie + ; charge virale ++ et ALAT 2 LSN1. Adéfovir 2. Entécavir 3. Ténofovir 4. Autre
Question 7
1.Quelle dose ?1.Quelle dose ?2.Quelle surveillance ?
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire
Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**
25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*
Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** ou
0.5 mg /72 hr0.05 mg/j*/** 0.05 mg/j*/**
Lam-R
1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
*après dialyse ; ** solution buvable ; adaptation posologique par espacement des prises, enl’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Monitoring EASL 2012
HBV DNA 3M (until VR) � 3-6M
Baseline :(creatinine, eGFR: Estimated Glomerular Filtration Ra te ) (A1)
High renal risk (decompensated cirrhosis, BCC < 60 ml, poorly control ledhypetension, poteinuria, uncontroled diabetes, activ e GNifitis, nephrotoxicdrugs, SO transplantation)
Minimal rates of RF decline for all NUCs except LdT (seems to improve BCC) (C1)
Kidney(C1)
More nephrotoxic : ADV (B1); 1.Creat, eGFR, serum phosphate with ADV and TNF 2.Creat, eGFR in high risk patients treated with oth er NUCs
Timing: 1.Low risk: baseline, 3M during the first year, the n 6 months if stable 2.High risk: baseline, 1M during the first 3M, then 3M for the first year and 6M thereafter if no worsening
Closer renal monitoring if BCC< 60 ml during therap y or Phosphate < 2 mg/dl
Question 8
• Après 6 mois de traitement (S24)• DNA HVB : indétectable
• Le patient était mis sous Hémodialyse
• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?
Réponse
• Après 6 mois de traitement (S24)• DNA HVB : indétectable
• Le patient était mis sous Hémodialyse
• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir : OUI (diminuer la posologie )
CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi
»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse
Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*
Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*
15-29 5-14 <5
Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire
Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**
25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*
Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*
EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j* /** 0.05 mg/j*/**
ou 0.5 mg /7 days
Lam-R
1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**
*après dialyse ; ** solution buvable : adaptation posologique par espacement des prises, en l’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Question 9
• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré• DNA HVB indectable • Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur
vivant : son fils ).
1.Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?2.Faut-il arrêter l’entécavir ?3. Et que préconisez vous chez votre patient?
Réponse
• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré• DNA HVB indectable • Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur vivant : son
fils ).
1. Augmenter la posologie de l’entécavir: prescrire la dose 1. Augmenter la posologie de l’entécavir: prescrire la dose classique
2. Faut-il arrêter l’entécavir ? Non3. Que préconisez vous chez votre patient? : Evaluation de
l’atteinte hépatique a fin d’éliminer une cirrhose : Fibroscan(mesure de l’élasticité hépatique )
FibroScan et hépatopathies chroniques?
F ≥ 2 F ≥ 3 F = 4
de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97
Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90
Carrion VHC greffés 0,90 0,93 0,98
Corpechot CBP CSP 0,92 0,95 0,96
Foucher Alcool 0,96
de Lédinghen NASH 0,86
Ganne-Carrié NASH + alcool 0,96
de Lédinghen Pédiatrie 0,88de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9Marcellin P et al. AASLD 2005Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:179 1-8Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6
Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24Foucher et al. DDW 2006
de Lédinghen et al. EASL 2006de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2 007;45:443-50
Le FibroScan
75 kPa
Le FibroScan est une variable continue
Le score METAVIR n'est pas continu
F1 F2 F3 F4
2,5 kPa
13-15 kPa
9 kPa
5-7 kPa
Question 10
• Absence de signes de cirrhose :• TP : 100 % ; plaquette : 210.000• Fogd :pas de VO • Echo : absence de signes d’HTP• Fibrsocan : F3 (9 kPa )• Fibrsocan : F3 (9 kPa )
• Faut-il envisagé une double greffe ?
Réponse
• Absence de signes de cirrhose :• TP :100% ; plaquette : 210.000• Fogd : absence de Varices Oesophagiennes • Echo : absence de signes d’HTP• Fibrsocan : F3• Fibrsocan : F3
1.Faut-il envisagé une double greffe : Non 2.Double greffe envisagée si : F4
Gréffé Rénal
HÉMODIALYSÉ EN PRÉ-GREFFE : 1- Ag HBs + et ADN VHB +
2- Ag HBs - , Ac Anti HBc + et ADN VHB +
TRAITEMENT - 7 jours avant une transplantation PRÉ-EMPTIF
LAMIVIDUNEADN VHB < 107 UI/ml
OU
Entécavir ou TenofovirADN VHB > 107 UI/ml
transplantation familiale
- Au moment d’une transplantation
rénale cadavérique
Durée post-immunosuppression
doit être définitive pour les
transplantés rénaux a priori
Vaccination
Vaccination systématique de tous les patients insuffisants rénaux
En cas d’inefficacité du protocole standard
3 injections mensuelles à double dose , ou 4 doses standard mensuelles permettant une
Protocoles renforcés ouInjections intradermiques
HBVAXPRO® 40 Dialyse ou FENDRIX
dose , ou 4 doses standard mensuelles permettant une immunisation de 70 à 75%
En cas d’échec, la répétition d’injections mensuelles à double
dose peut augmenter le pourcentage de réponse à 85,6%
au 5éme mois
�Contrôle sérologique : 1 fois par an si taux d’Ac a nti-HBs < 10 UI/l faire 1inj rappel
Doses and Schedules of Licensed HBV Vaccines for Hemodialysis Patients CDC
RECOMBIVAX ENGERIX-B
Group Dose Volume Schedule Dose Volume Schedule
Patients > 20 years
Pre-Dialysis 10 µg 1 ml 0, 1, and 6 mos
20µg 1 ml 0, 1, and 6 mosmos mos
Dialysis-dependent
40µg 1 ml “ 40µg 2-1 ml doses at one site
0, 1, 2, and 6 mos
Patients < 20 years*
5 µg 0.5 ml “ 10µg 0.5 ml 0, 1, and 6 mos
Staff members
10µg 1 ml “ 20µg 1 ml 0, 1, and 6 mos
*Dose recommended by FDA; higher doses maybe more i mmunogenic for hemodialysis patients
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale
IRC et hémodialyse: bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique
HBV: facile à traiter chez ,l’insuffisant rénal ,le greffé rénal et les patients en dialyse
Nouveaux analogues nucléosidiques: Entécavir (Ténofovir ),à adapter sur la fonction rénale
Après la greffe :Traitement systématique de tous les greffés AgHBs+ ,car aggravation de la fibrose
Avant la greffe :Ttt pré-emptif en prégreffe si Ag HBs + ou Ac anti HBc + , quelque soit la charge virale , durée indéfinie
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
Conclusion
Patients présentant une IRC doivent être testés pour : AgHBs , Anti HBc et si positif ADN VHB
HVB et IRC HVB et dialysé HÉMODIALYSÉ
EN PRÉ-GREFFE: HVB et
TransplantéSi indication Hépatique
Entécavirajustement des
doses
Si indication Hépatique
Entécavir0.05 mg/j ou
0,5 mg 1cp/sem
EN PRÉ-GREFFE: 1- Ag HBs + , ADN
VHB + 2-Ag HBs - , Ac Anti
HBc + et ADN VHB +
TTT PRÉ-EMPTIF
Transplanté
Entécavir(ou tenofovir )
a dose classique
Vaccination systématique des patients séronégatif HVB avant dialyse
Goals of Treatment
PreventHCC and Cirrhosis
و���ف رط�ننو����ا���د防止
肝癌和肝硬化
DecreaseLiver Transplant
��دزرع����إ���ص減少
肝臟移植
Lower Mortality"د!ت��ض
ا�و#��ت降低死亡率
Pr Arbaoui HGE CHU Tlemcen