DU hépatites virales Janvier 2011

Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière

1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque

2. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo

3. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC

4. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

Avant 1991 : Contamination fréquente

Donneur Ag HBs + ou AcHBc + sans prophylaxie (< 1986, >10% en IdF)

Transfusion Sanguine (< 1986) Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992,

Harpaz R, NEJM 1996

Depuis 1991: Contamination exceptionnelle

Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique

Contage familial ou sexuel

Diagnostics différentiels (rare) Séroréversion sur infection occulte (receveur anti-HBc+/ Ag

HBs-) Infection chronique prégreffe

>25 ans de suivi post-greffe chez les patients HBV +

44

2233

55

8877

2121

1717

8899

22

00 00 00 000

5

10

15

20

25

19841984 19851985 19861986 19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998

Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %

mesures d’hygiene drastiques

matériel à usage unique pour BEV

Transplantation avant 1991

Donneur Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF) car risque de transmission = 60-80% ARN HCV détectable dans le myocarde

Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine

Car risque de transmission = 80%

Transplantation depuis 1991

261 261 (2%) greffes aux USA greffes aux USA entre 1994 et 2003 si UNOS 1 ou greffe marginale

non utilisation en France mais possible si receveur VHC négatif

Transmission via personnel soignantTransmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996

> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

Auteur

Cadranel (GHPS)

Drescher

Wedemeyer

Lunel (GHPS)

Grossi

Année

1991

1994

1998

2000

2001

Etude

rétrospective

rétrospective

rétrospective

prospective

rétrospective

N

80

243

436

874

781

% AgHBs+

16

27

17

9

2,5

< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

Auteur

Cadranel

Lunel

Lunel

Année

1991

1995

2000

Etude

rétrospective

rétrospective

rétrospective

N

80

469

874

Ac VHC+

(%)

20

PCR +

(%)

Pré TC

Ac ou PCR+

(%)

0

4

1

Post TC

10,4 7

5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

Greffe

Infection de novo

Hépatopathie préexistante du receveur

• Infection chronique B ou C (< 2%)• Foie cardiaque /OH /NASH (+++)

Greffon positif (3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+

Contage périopératoireContage tardif

Immunosuppression

Facteurs influençant l’évolution spontanée des hépatites B et C

Protection anti-VHB du receveur Vacciné / guéri / naïf / sous prophylaxie

Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque:

Dysfonction myocardique, Sepsis Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants) CMV…EBV, HSV …. Lithiase de la VBP (si Néoral++) Réactivation HBV Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection

préexistante ou de novo) IgM HAV, HEV aigue ou chronique

Diag HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic

Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic

Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,

péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +

Lim et al. Gastroenterology 1994Lim et al. Gastroenterology 1994

Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1

Séroréversion possible si IS majorée

Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative

patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum

Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

60% Infection virale B ou C chronique active +++

Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE

35% Portage asymptomatique

Malgré une charge virale souvent très élevée

5% Hépatopathie aigue, subaigue

Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997

Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B

Décès rapide

Auteur

Cadranel

Zein

Smith

Fagiuoli

Ong

Année

1991

1995

1995

1997

1999

n

20/80

4/59

6/?

12/155

23/485

Evolution

1 cirrhose (M14)

1 FHC

2 IHC* (M45,M87)

2 IHC* (M50,M56)

4 FCH (3 décès)

* insuffisance hépatocellulaire

GrossiGrossi20012001

LunelLunel20002000

WedemeyerWedemeyer19981998

Nb

11 (de novo/ R+)

69(95%de novo)

74

(93% de novo)

Apparition Ag HBs

21 mois(5-130)

22 mois

25 mois

% hépatite chronique

45% sévère

84% à 1 an(ALT)

100 %

HBV-DNA>5 log10

9+ / 11

CV élevée

Histologie/ Décès

3 décès

3 (sub)fulm 2 cirrhoses

3 décès (37% des décès)

F3-F4 : 56%17% de décès

Suivi (ans)

8.5

9

OPTN/UNOS 2000-2005

Survie à 1,3 et 5 ans: Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%,

69% vs. vs. vs.

Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%

Risque ajusté : NS rejet sévère ? Coronaropathie du greffon ?

Fong TL, Transplantation 2009

Evolution hépatique à court terme satisfaisante

Padoue, 85-96, 360 patients transplantés(R), 49 infectés: 47% infection prégreffe, 53% infection de novo

absence de signe clinico-bio-morphologique d’hépatopathie en prégreffe.

Cortico-cyclo-aza

suivi 5 ans (HBV) et 8 ans (HCV)

8 (7)* cirrhoses, 4 (3)* décès liés à la maladie hépatique

*( ) = de novo

Rec. ou Don. HCV ou HBV+: Evolution hépatique à moyen terme péjorative

cardiaque

Cas clinique 3: Fibroscan® et Insuffisance cardiaque

Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pré Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose

(2007)

L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan

Pré greffe Post greffe M + 6

ALT nl nl 64 UI/l

Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa

Fibrotest A1F1

PBH Congestion A1F1

Lebray P, Hepatology 2009

Le fibrotest étant fréquemment non interprétable (40% des cas), la PBH reste un « gold standard »

imparfait

Lunel , Gastroenterology 2000

patients contrôles plus sévères ! = biais de sélection ?

P = N.S ?

Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998

HBV DNA élevée (85% des cas)56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans

(vs. 0% si traitement antiviral efficace)

p < 0.05

Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)Suivi médian de 4 ansRégression logistique + pondération selon les facteurs confondantsAjustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur

Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -)• à 1 an: 16.9% vs 8.2% • à 5 years : 41.8% vs 18.5% • à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001).

• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4%• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%

Gasink LB: JAMA 2006

Potentiellement utile si fibrose évolué (> F2) car IMPOSSIBLE en post greffe et évolution péjorative (QS)

Indication limité par le risque inhérent au traitement en phase d’insuffisance cardiaque terminale:

Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Ribavirine : anémie et complication ischémique ou Insuffisance cardiaque

par hyperdébit compensateur

A discuter si traitement court (Génotype 2-3-4, CV faible, IL28B), absence de cardiopathie ischémique ou dysrythmique non appareillée, hors décompensation cardiaque et sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)

Ex . Local : Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, PEG-Riba efficace per

TTT, ILA, décès Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique avec défibrilateur, ascite , OH + ex-IVDU,

génotype 2, F4, PEG-Riba efficace x 9 mois, PCR nég depuis M1 EOT, en attente de double greffe cœur-foie

INTERFERON contre indiqué Wang BY, Ann Thorac Surg 2010

Ribavirine et monothérapie: pas d’étude

Acide ursodesoxycholique ?

AVENIR ……multithérapies par antiprotéase ou antipolymérase ……Interféron Pegylé + Riba à distance de la

greffe ???

Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ): n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-

HBe+) 8,5 ans post TC [7-16] 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14) Rejet :

1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)

Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles Réponse :

Répondeurs biologiques : 7/7 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7 Répondeurs virologiques : 6/7 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !!

Fagiuoli, Transplantation 2003

Immunostimulation de l’IFN limité par un phénomène de tolérance tardive ?

9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post greffe: 7/9 Contrôle par Lamivudine : 7/7 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3

Zampino R, Transplantation 2005

• Poursuite d’un traitement efficace • Options: Traitement prophylactique ou si réactivation virale• Surveillance PCR / transa / 3 mois

Lamivudine la plus étudiée +++ (Zeffix , Epivir 100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée

Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.

Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois

Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)

Avenir : Analogues nucleo(s)(t)idiques adaptés à la Cl. Créat+++ Entécavir (Baraclude) (1 cp/j ) Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)

Interferon contre indiqué !! (rejet+++)Dulai, Transplantation 1999,

Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001

20 patients Ag HBs+ , FU 8 ans (1996-2004) 19/20 de novo, 90% Ag HBe+ F0-1 (20%), F2-3 (20%), F4 (60%) 5% HBV inactif non traité Famciclovir : RV 1 (6%) , Résistance 16 Lamivudine : RV 5 (33%), résistance 10 Adéfovir : RV 3 ou Ténofovir : RV 1 Séroconversion HBe (45%) mais jamais HBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 5% CHC Chez patients avec Résistance virale : 100% des décès

liés au foie

Potthoff A, J Viral Hep 2006

Indications identiques aux sujets non greffés (HBV répliquante et active)Monothérapie efficace Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération ETV et/ou TNF d’embléé ?Intêret du traitement prophylactique non démontré

Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés

65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001

Déficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005

Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings

2004

Dépister et vacciner précocement si indication TC

Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post

greffe

pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%

Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+

« Si absence d’alternative et pronostic vital engagé » :

Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- (AcHBs +/-) quelque soit le statut VHB du receveur

Donneur Ac HCV+ si et seulement si receveur PCR HCV positif

Consentement écrit du patient en attente

De Feo, Transplantation Proceedings 2005

• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie

Donneurs : 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur

69 proposés) Receveurs :

5% de greffes supplémentaires ! 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21),

TP (13), Visage (1) aucun cas authentifié de transmission du VHB chez le receveur

vacciné 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés 8% séroconversion anti-HBc

12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneur PCR +

+/- changement de génotype chez le receveur

Sous-utilisation en TC :

7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés

<2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires

Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)

Donneur HBc+

Rôle de l’hépatologue en Transplantation cardiaque Anciens patients greffés et infectés

traitement du VHB, encore attendre pour le VHC dépistage de la cirrhose et du CHC

Receveurs HBV ou HCV Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement HBV classique, discuter le traitement anti-HCV sous

contrôle évaluation histologique+++ discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4

UNOS TH+TC (n = 47): 6 VHC+ GHPS TH+TC (n = 9) dont 1 patient VHB+ (3 ans), 1 VHC guéri

/CHC+ (DC précoce / sepsis mycotique), 1 VHC+ EOT PCR nég en attente.

Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs +/- Lam à vie car réactivation virale potentielleAU TOTAL : Prise en charge spécialisée et multidisciplinaire ++++