Revista Gastrohnup Año 2010 Volumen 12 Número 2 Suplemento 1: S14-S19S14

RESUMEN

La hepatitis autoinmune (HAI), es unaenfermedad inflamatoria crónica y progresiva,que se caracteriza histológicamente por un densoinfiltrado de células mononucleares en víasportales, y cuya patogenia se le atribuye a unareacción inmune frente a autoantígenoshepatocelulares demostrado serológicamente porla presencia de autoanticuerpos específicos yaumento en los niveles de las aminotransferasas yde inmunoglobulina tipo IgG, en ausencia de unaetiología conocida. Son reconocidos dos tipos deHAI en la infancia: HAI tipo I, que se caracterizapor la presencia de anticuerpos (anti músculo lisoSMA) y/o antinucleares (ANA), y la HAI tipo II,que se caracteriza por anticuerpos anti-microsomales de riñón hígado (anti-LKM). Laetiología de la HAI es desconocida, aunque tantofactores genéticos como ambientales estánimplicados en su expresión. El fenotipo clínico dela HAI en niños varía en gran medida, va desdeuna evolución leve a un curso fulminante. La HAIes sensible a la terapia inmunosupresora. Eltrasplante hepático está indicado en pacientes quepresentan insuficiencia hepática fulminante(encefalopatía) y los que desarrollan enfermedadhepática terminal.

Palabras clave: Hepatitis autoinmune,

Etiología, Patogenia, Tratamiento, Niños

INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune (HAI), es unaenfermedad inflamatoria crónica y progresiva,que se caracteriza histológicamente por un densoinfiltrado de células mononucleares en víasportales, y cuya patogenia se le atribuye a unareacción inmune frente a autoantígenoshepatocelulares demostrado serológicamente porla presencia de autoanticuerpos específicos yaumento en los niveles de las aminotransferasas yde inmunoglobulina tipo IgG, en ausencia de una

SUMMARY

Autoimmune hepatitis (HAI) is a chronic andprogressive inflammatory disease, characterizedhistologically by a dense infiltrate of mononuclearcells in the process portals, and whosepathogenesis is attributed to an immune responseagainst hepatocellular autoantigens demonstratedserologically by the presence of specificautoantibodies and increased levels ofaminotransferases and immunoglobulin IgG, in theabsence of known etiology. Recognized two typesof HAI in childhood: type I, characterized by thepresence of antibodies (smooth muscle anti SMA)and / or antinuclear (ANA) and type II,characterized by anti-microsomal antibodies liverkidney (anti-LKM). The etiology of HAI isunknown, a l though both gene t i c andenvironmental factors are involved in itsexpression. The clinical phenotype of the HAI inchildren varies greatly, ranging from a slightevolution to a fulminant course. The HAI issensitive to immunosuppressive therapy. Livertransplantation is indicated in patients withfulminant hepatic failure (encephalopathy) andthose who develop end-stage liver disease.

Key words: Autoimmune hepatitis, Etiology,

Pathogenesis, Treatment, Children

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etiología conocida . Fue descrita por primera vezen 1950 por Waldeström al observar en Suecia untipo de hepatitis crónica que afectaba a mujeresjóvenes, asociada a infiltración hepática porcélulas plasmáticas, hipergammaglobulinemia,amenorrea y manifestaciones dermatológicas. En1955, Joske describió hepatitis crónicas activascon ANA positivo y en 1956 MacKay la denominó(erróneamente) como hepatitis lupoide. Tambiénfue denominada como: cirrosis con síndromeadrenogenital y hepatitis plasmocelular.Posteriormente, en 1966, Whittingham observó laasociación con anticuerpos anti-músculo liso(SMA) y la denominó hepatitis crónica

autouinmune . La HAI, responde a tratamientoinmunosupresor, que debe instituirse tan prontocomo se realice el diagnóstico. En los niños lapresentación aguda es la más frecuente, lo que enalgunas situaciones ocasiona dificultades enrealizar un diagnóstico diferencial con otras

A Q RDRIANA UIROGA EY, M.D.1

HEPATITIS AUTOINMUNE EN NIÑOS: CLÍNICA Y MANEJO

Recibido para publicación: enero 15, 2010Aceptado para publicación: julio 15, 2010

1MD. Estudiante de postgrado en pediatría. UniversidadIndustrial de Santader. Bucaramanga, Colombia

patologías hepáticas de evolución aguda que sonde alta prevalencia como las hepatitis

infecciosas . En los niños, hay dos presentacionesque surgen de un proceso autoinmune: HAIclásica y la HAI llamada síndrome de " "(CEA) que corresponde a la colangitisesclerosantes autoinmune. A su vez, se handescrito 2 tipos de hepatitis autoinmune (HAI I yHAI II) .Algunos autores describen un tercer tipoque aun no ha sido claramente establecido.

En la década de 1990 estas condiciones sediagnosticaron en el 2,3% de los cerca de 400niños mayores de 4 meses mientras que en el

2000 su incidencia aumentó al 12% . La edadmedia de presentación en la población pediátricaes a los 10 años. Las series pediátricas muestransimilar severidad en ambos tipos de hepatitis y

una prevalencia mucho mayor en niñas (75%) .Como lo describe el estudio retrospectivo

descriptivo de Dumortier et al. , realizado desde1996 a 2006 donde evalúa una cohorte de 55niños con edades entre los 0.8 años y los 15 años(promedio de 8 años), en donde hubo predominiodel género femenino en un 69% sobre el géneromasculino en un 30%. Estudios epidemiológicosestiman que la prevalencia se encuentran entre 50a 200 casos por millón de habitantes enpoblaciones caucásicas de Europa y Norte

América y también se describen prevalencias de20 por cada 100000 mujeres sobre los 14 años en

España . Muchos de estos pacientes sondiagnosticados antes de los 18 años y el pico deincidencia de la enfermedad se encuentra antes

de la pubertad .

Son reconocidos dos tipos de HAI en la infancia:HAI tipo I, que se caracteriza por la presencia deanticuerpos (anti músculo liso SMA) y/oantinucleares (ANA), y la HAI tipo II, que secaracteriza por anticuerpos anti-microsomales deriñón hígado (anti-LKM). La HAI tipo Irepresenta los dos tercios de los casos y es unaenfermedad de los niños y adultos, mientras quela HAI tipo II es descrita principalmente en losniños. La gravedad de la enfermedad es similar

en los dos tipos de HAI . La incidencia de HAI

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EPIDEMIOLOGÍA

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tipo I y tipo II es de 1.5 a 2:1 en Europa y de 7:1 en

Norte América, Sur América, y en el Japón .

Similares resultados obtuvo Dumortier et al. , endonde de 55 infantes con HAI, el 74.5% eran HAItipo I y el 20% HAI tipo II, con un 5% de pacientesseronegativos. Los pacientes con anti-LKM-1positivos son más jóvenes y tienen una mayortendencia a presentar insuficiencia hepáticaaguda, pero la duración de los síntomas antes deld i a g n ó s t i c o y l a f r e c u e n c i a d ehepatoesplenomegalia son similares en ambosgrupos. Ambos tienen una alta frecuencia detrastornos autoinmunes asociados (alrededor del20%) y una historia familiar de enfermedad

autoinmune (40%) . La HAI tipo II pueden estarasociada a poliendocrinopatía, candidiasis,distrofia ectodérmica (APECED), que comprendeun trastorno genético autosómico recesivo,

presente en alrededor del 20% de los casos . En un

estudio realizado por Teufel et al. , se evaluó unacohorte de 278 pacientes con HAI y se encontróque un 40% de la población (111), teníanenfermedades autoinmunes concurrentes.Ademásde los síndromes de " " (colangitisesclerosante), la tiroiditis autoinmune fue laenfermedad concurrente más común (28pacien tes , 10%). Otras enfermedadesautoinmunes concurrentes fueron vitiligo (4.5%),artritis reumatoide (4.5%), síndrome de Sjögren(3.6%), colitis ulcerosa (3.6%), conjuntivitis(3.6%), enfermedad celíaca (2.7%), lupuseritematoso sistémico (2%), diabetes de tipo I(2%), esclerosis múltiple (2%), polimialgiareumática (2%) y urticaria (2%). Con enfermedadde Crohn, gastritis autoinmune, colitis colágena,hipofisitis y sarcoidosis se diagnóstico un pacientepor cada una de ellas. Esto nos haría pensar quedebemos ampliar nuestro proceso diagnóstico enbúsqueda de otras enfermedades autoinmunes enpacientes con HAI especialmente la tiroiditisautoinmune. El requisito previamente aceptado detener una duración de 6 meses antes del

diagnóstico ha sido abandonado . Hay trespatrones clínicos de la aparición de la enfermedad:1) en al menos el 40% de los pacientes, lapresentación no se distingue de la de una hepatitisviral aguda, con síntomas no específicos demalestar, náuseas, vómito, anorexia y dolorabdominal, seguido por ictericia, orina oscura yheces pálidas, algunos niños, en particular los quepresentan anti-LKM-1 positivo, desarrollan unainsuficiencia hepática aguda con encefalopatía G

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II a IV, 2 a 8 semanas desde el inicio de los

síntomas . Gregorio et al. , describen que solo 1/3de los pacientes tenían una historia de síntomashepáticos por más de 6 meses y el 56% debutabancomo un cuadro agudo. 2) En el 25-40% de lospacientes, el inicio es insidioso, con unaenfermedad caracterizada por fatiga progresiva,ictericia recurrente, cefalea, anorexia, y pérdidade peso, con una duración de varios meses e

incluso años antes del diagnóstico . 3) Enaproximadamente el 10% de los pacientes, no hayantecedentes de ictericia, y se presenta lascomplicaciones secundarias a la hipertensiónportal tales como esplenomegalia, hematemesis,varices esofágicas, diátesis hemorrágica, diarrea

crónica, y perdida de peso . La forma depresentación de HAI en la infancia es por tanto,variable, y la enfermedad se debe sospechar entodos los niños que presenten síntomas y signosde enfermedad hepática prolongada o grave. En el

estudio japonés de Miyake et al. , realizado con176 pacientes con HAI tipo I en el OkayamaUniversity Hospital entre Marzo de 1989 a Abrildel 2008, se evaluaron y se compararon lascaracterísticas clínicas de HAI tipo I en laadolescencia y en la edad adulta temprana, y seencontró que las enfermedades autominmuneseran concurrentes en ambos grupos siendo latiroiditis mayor en los adultos y los hallazgoshistopatológicos compatibles con hepatitis agudafueron mayores en el grupo de los adolescentes.Así mismo la normalización de la pruebashepáticas después del tratamiento con esteroidesfue similar en ambos grupos. El curso de laenfermedad puede ser fluctuante y la remisiónespontánea, un modelo que puede resultar enretraso en la remisión y en el diagnóstico. Sinembargo, la mayoría de los niños, incluso los quepresentan una hepatitis aguda, en el examen físicopuede revelar los signos clínicos causantes de laenfermedad hepática crónica, es decir, estigmascutáneos (eritema palmar, leuconiquia, estrías), elhígado firme y esplenomegalia, en la ecografía elparénquima hepático es a menudo nodular y

heterogéneo .

La etiología de la HAI es desconocida, aunquetanto factores genéticos como ambientales estánimplicados en su expresión. Una predisposicióngenética ha sido sugerida por el hecho de que los

ETIOLOGÍAY PATOGENIA

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pacientes son predominantemente del génerofemenino y la asociación de la enfermedad conciertos antígenos leucocitarios humanos (HLA).Los genes residen en el complejo mayor dehistocompatibilidad (MHC), que se encuentra en el

brazo corto del cromosoma . El MHC es un sistemagenético con amplio polimorfismo. A pesar de quemúltiples genes son probablemente implicados, losgenes HLA parecen desempeñar el papeldominante en la predisposición a la HAI. Enparticular, HLA B8, DR3y DR4 se encuentran en

una frecuencia significativamente mayor .Históricamente, los agentes infecciosos han sido amenudo citados como factores desencadenantes delas enfermedades autoinmunes y los virus se hanpropuesto como disparadores HAI. Sin embargo,en la mayoría de los casos aún no existe estudiosque sustenten que un agente infeccioso enparticular está asociada con la aparición de la

enfermedad .

El fenotipo clínico de la HAI en niños varía en granmedida, va desde una evolución leve a un curso

fulminante . Lankisch et al. , realizaron unestudio genético buscando mutaciones en el genAIRE en 25 niñas entre los 2 y los 16 años con HAII y II, con o sin manifestación extrahepática otrastorno autoinmune familiar. La secuenciadirecta de todos los exones del genAIRE evidencióuna transversión heterocigoto de la citosina aguanina en el par de bases 961 (c.961C> G) en elexón 7 que conduce a un cambio de el aminoácidoserina por la arginina (p.Ser278Arg). Así quedódemostrado en 4 pacientes con HAI tipo I. De los10 niños con enfermedades extrahepática y/oan tecedentes fami l ia res de t ras tornosautoinmunes, 3 presentaron la variantep.Ser278Arg que resulta en una mayor frecuenciaalelica (15% vs 5%) en comparación con el grupocontrol. El presente hallazgo indica un papelpotencial de p.Ser278Arg en la extensión de la HAIen los niños. Esta mutación sólo se ve en niños conhepatitis autoinmune tipo I, puede ser frecuentes enniños con hepatitis autoinmune tipo II albergarmutaciones en el gen AIRE, pero el pequeñonúmero de niños estudiados hasta ahora no permite

llegar a ninguna conclusión definitiva .

COMPONENTE GENÉTICO

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TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

HAI es sensible a la terapia inmunosupresora. Larapidez y el grado de respuesta depende de laseveridad de la enfermedad en la presentación.Todos los tipos de presentaciones, excepto la de lainsuficiencia hepática aguda grave conencefalopatía, responden al tratamiento estándarcon prednisolona, con o sin azatioprina. Eltratamiento estándar para la hepatitis autoinmuneconsiste de prednisolona 2 mg/kg/día (máximo 60mg/d), con disminución progresiva en un períodode 4 a 8 semanas con la normalización de lasaminotransferasas, y después el paciente semantiene en la dosis mínima capaz de mantenerlos niveles normales de aminotransferasas, por logeneral 2,5 mg/día o 5 mg/d dependiendo de laedad. Durante los primeros 6 a 8 semanas detratamiento, las pruebas de función hepática deben

ser revisadas semanalmente . Para permitirfrecuentes ajustes y evitar los efectos secundariosde los esteroides. Si la normalización progresivade las pruebas de función hepática no se obtiene eneste período de tiempo o si una dosis demasiadoalta de prednisolona es necesario para manteneraminotransferasas normales, se añade laazatioprina con una dosis inicial de 0,5 mg/kg/día,la cual, en la ausencia de signos de toxicidad, seincrementa hasta un máximo de 2-2.5 mg/kg/díahasta que se logre el control bioquímico. Laazatioprina no se recomienda como tratamiento deprimera línea debido a su hepatotoxicidad en

pacientes gravemente enfermos con ictericia . Larecaída durante el tratamiento es común, ocurre enaproximadamente el 40% de los pacientes y se daun aumento temporal de la dosis de esteroides. Enla recaída juega un papel importante la noadhesión, y es particularmente común en losadolescentes. Por otra parte, el riesgo de recaída esmayor si los esteroides son administrados enascenso en días alternos, a menudo se cree quetiene un efecto menos negativo en el crecimiento

del niño . En el estudio de Dumoitre et al., un 69%de los pacientes que se manejaron con terapiacombinada azatioprina y corticosteroidespresentaron remisión al año, y en el 20% de ellosse mantuvo la azatioprina por un tiempo promediode 5.5 años. Así mismo este grupo de pacientesrequirió menor dosis de esteroides comparándolocon el grupo que solo recibió terapia con

esteroides . Pequeñas dosis diarias son máseficaces en el mantenimiento de control de la

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insuficiencia hepática aguda plantean unproblema terapéutico particularmente difícil. Sino presentan encefalopatía, por lo general sebenefician de tratamiento convencionalinmunosupresor, pero sólo uno de los seis niñoscon insuficiencia hepática aguda y enencepalopatía en King's College Serie Hospitalrespondió a la inmunosupresión y sobrevivió sin

trasplante .

La hepatitis también se ha descrito en 10% al 20%de los pacientes con APECED. Alrededor del20% de los casos desarrollan una HAI que se

asemeja a una HAI tipo II . APECED es unaenfermedad autosómica recesiva que secaracteriza por una destrucción inmunitaria delos tejidos del sistema endocrino asociada a

A P E C E D ( P o l i e n d o c r i n o p a t í aautoinmune-candidiasis-Distrofiaectodérmica)

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candidiasis crónica y a desordenes ectodérmicos.APECED está asociado con mutaciones de unsolo gen, que corresponde al gen reguladorautoinmune (AIRE). Los mecanismosmoleculares por los cuales AIRE actúa en estosprocesos todavía no están bien comprendidos. Seha estudiado que anticuerpos contra el triptófanohidroxilasa son los mejores predictores de la

hepatitis enAPECED .

La CEA tiene la misma prevalencia que la HAI I

en la infancia . En el estudio realizado porGregorio et al., entre enero de 1984 y enero de1997 se estudiaron 55 pacientes, 28 condiagnóstico de HAI y 27 con diagnóstico decolangitis esclerosante primaria, con presenciade características radiológicas de colangiopatía.Casi el 100% de los pacientes con CEA y 20 conHAI tenían ANA y/o SMA positivos. Laenfermedad Inflamatoria intestinal y los cambioshistológicos biliares fueron más frecuentes conCEA y la coagulopatía, hipoalbuminemia,hepatitis linfocítica periportal y el HLA DR3 sepresentaron en una mayor proporción enpacientes con HAI. Noventa por ciento (90%) delos niños con CSA habían aumentadoconsiderablemente los niveles de IgG en suero.

COLANGITIS ESCLEROSANTEAUTOINMUNE

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momento de presentación, las pruebas de funciónhepática normal, no ayudaron a discriminar entreHAI y CEA, aunque la proporción fosfatasaalcalina/aspartato aminotransferasa fuesignificativamente mayor en CEA. Los cambioshistológicos biliares se observaron en el 65% delos niños con CEA y en el 31% de los quepresentaron HAI, aunque por lo general menosavanzados que los observados en adultos concolangitis esclerosante primaria. El 89% de lospacientes respondieron a inmunosupresión. Seconcluyó que la CEA y la HAI son igualmenteprevalentes en la infancia y la colangiografía es amenudo necesaria para distinguir entre estas 2entidades y es probable que se encuentre dentro

del proceso de la enfermedad misma . Lasusceptibilidad a la CEA en los niños, esconferida por la presencia de HLA-DRB1*1301.Los niños con CEA responden de igual forma alos inmunosupresores descritos anteriormentepara HAI, las pruebas hepáticas se normalizan enunos pocos meses después de comenzar eltratamiento en la mayoría de los pacientes. Losesteroides y azatioprina, sin embargo, aunque sonbeneficiosos en disminuir las lesionesinflamatorias del parénquima, parecen ser menoseficaces en el control de la enfermedad de las víasbiliares. Tras los informes favorables en losadultos con colangitis esclerosante primaria, elácido ursodesoxicólico se añade a la dosis de 20-30 mg/kg/día, aunque no hay información sobre

si es útil para detener la progresión de la ASC .Similar a la HAI, la medición de los títulos deanticuerpos y los niveles de IgG, son útiles en elseguimiento de la actividad de la enfermedad y la

respuesta al tratamiento . El pronóstico a medioplazo es buena, el estudio prospectivo llevado acabo en el King's College Hospital muestra queen la infancia, la CEA y la HAI tienen una

prevalencia similar .

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El trasplante hepático está indicado en pacientesque presentan insuficiencia hepática fulminante(encefalopatía) y los que desarrollan enfermedadhepática terminal. Este último es más probablecuando la cirrosis está presente en el momento deldiagnóstico, o si hay una larga historia de laenfermedad antes del inicio del tratamiento.Aproximadamente el 10% al 20% de los niños

TRASPLANTE HEPÁTICO

con HAI requieren trasplante de hígado. Despuésdel trasplante, HAI recurrentes se pueden

desarrollar en torno al 20% de los casos . Gibelli etal. reportaron un caso de novo de hepatitis despuésdel trasplante hepático, que se produjo en el 0,5%(1/205) de los niños que se sometieron a trasplante.El tratamiento consistió en la reducción de la dosisde la ciclosporina, la reintroducción de loscorticosteroides, y la adición de micofenolatomofetilo. Después de 19 meses de tratamiento, unanueva biopsia mostró una marcada reducción delinfiltrado inflamatorio portal y lobulillar, con laregresión de la fibrosis y de la interrupción de

arquitectura .

En conclusión, la HAI es una enfermedad con altamorbimortalidad, que puede ser prevenible si serealiza un diagnóstico y tratamiento oportuno. Enla infancia dado que un gran porcentaje debutacomo un cuadro agudo, el diagnóstico se hace aunmas difícil, ya que tiende a confundirse conhepatitis virales, por lo tanto se debe estar atento ala clínica y evolución de estos pacientes. Los

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pilares del diagnóstico comprenden lascaracterísticas clínicas, las pruebas inmunológicasy la biopsia, sin embargo, el grupo internacional deHAI ha descrito una serie de criterios que nospueden ayudar a apoyar el proceso diagnóstico. Sutratamiento es básicamente con inmunosupresoresy hoy en día la terapia combinada esteroide másazatioprina es la que se considera de primera línea.Iniciar un tratamiento oportuno, la adherencia aeste y el seguimiento médico marcan en gran parteel pronóstico de la enfermedad y evita en estospacientes el trasplante hepático que en partegenera más morbilidad al niño.

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