HER2-neu ассоциированный рак желудка.

Роль Герцептина в персонализации терапии

.ракажелудка

Эпидемиология рака желудка

( ) Ракжелудка РЖ остается одним из основных XXI жизнеугрожающих онкологических заболеваний человека в

, 4 веке занимая место по частоте среди диагностируемых 2 онкологических заболеваний в мире и место после рака

, легкого среди причин смертельных исходов связанных с .раковыми заболеваниями

: , , , Наиболее высокая заболеваемость Япония Россия США, , , - , .Чили Корея Китай Коста Рика Филиппины

800 000 , Ежегодно в мире диагностируется до новых случаев при этом у большинства пациентов обнаруживается

, неоперабельная распространенная опухоль или метастазы что . требует паллиативного лечения

Шипицын

2

MAGIC (Великобритания)

. Опухоль операбельна Пациенты прошли

предоперационную.химиотерапию

Шипицын

3

MAGIC (Великобритания)

Распространенные или метастатические

.формы РЖ

Шипицын

4

США

25 . До тыс новых , случаев ежегодно

40% причем больных из числа впервые

. выявленных умирает Несмотря на

разработку новых схем, 5- лечения летняя

выживаемость при РЖ в СШАне превышает

15%.

Шипицын

5

1990 2000 В России с по годы наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению ( 44,5 32,8 100.000 показателей заболеваемости ракомжелудка с до на у мужчин и с

19,6 14,3 100.000 ).до на уженщин , Ухудшение состояния онкологической помощи обусловленное сложившимися в

- , стране за последние годы социально экономическими условиями привело к росту IV ( 40%) 1- лиц с стадией заболевания свыше и летальности на м году с момента

( 55,5%). установления диагноза до Соответственно снижается доля закончивших , лечение к концу календарного года но повышается частота применения

. комбинированного и комплексного методов лечения Возможно последнее обстоятельство в определенной мере способствовало снижению летальности

( 45,9 35,1%).контингента больных ракомжелудка с до 32 100 000 . Заболеваемость ракомжелудка в России на населения Наибольшее

50 60 , количество больных ракомжелудка составляют лица в возрасте от до лет на 40 50 25 % ; возраст от до лет приходится до от всего числа заболевших мужчины 2 , .болеют в раза чаще чемженщины

Самый высокий стандартизованный показатель заболеваемости ракомжелудка( ) (58,3 100000 мировой стандарт в России приходился на Республику Тува на у

) (46,8 20,3 - ), мужчин иНовгородскую область у мужчин и уженщин далее следуют (43-45 100000 Костромская иПсковская области и Республика Карелия на для

). (17,1-22,8 7,5-9,5 ) - мужчин Минимальны показатели для мужчин и дляженщин в .большинстве регионов Северного Кавказа и на Алтае

, Различия между уровнями заболеваемости и смертности а также средним (65,7 ) (66,5 ) возрастом заболевших лет и умерших лет при ракежелудка в России, .ничтожны что согласуется с низкой выживаемостью таких больных

Общее число умерших от злокачественных новообразований органов 2000 113,6 ; пищеварения увеличивается и к году в России оно достигло тысячи из них

43,7 (38,5%) . тысячи приходится на ракжелудка При всех формах опухолей органов . пищеварения чаще умирают мужчины По уровню смертности от ракажелудка

45 1- , Россия занимает в ранжированном ряду стран мира е место у лиц обоего пола 2- - .на ом Казахстан

, Несомненно что радикальнымметодом лечения ракажелудка является . , I-II хирургическая операция Однако если при раке стадии применение радикальной

5- 85 100 %, III операции обеспечивает летнюю выживаемость от до то при стадии 22-25% ( . . ., 2006).лишь ИстоминЮВ и соавт

Шипицын

6

Россия

Ежегодно диагностируется около

45–49 тыс первичных . случаев РЖ В

последние десятилетия показатель летальности

- увеличивается за год 43 умирает около тыс

.человек

Шипицын

7

МАИР (Япония)

Лидер по - 114,7 заболеваемости

100 . .на тыс населения!НО

5- летняя выживаемость

50%;составляет>50% – всех случаев

;доля раннего рака Обнаружение раннего

10 , рака на лет раньше чем

местнораспространенн .ой опухоли

Шипицын

8

HER2-neu и его роль в нормальной и опухолевой клетке

Одним из потенциально важных

, маркеров вовлеченных в процессы клеточной

, пролиферации дифференцировки и

контроля метастазирования при

, ракежелудка является HER2, онкоген известный

также как ERBB–2 илиHER2-neu.

Шипицын

9

Определение HER2-neu статусаI.IHC - иммуногистохимия 1. Поликлональные антитела 2. Моноклональные антителаII. ICC – ImmunoCytoChemistry ( )иммуноцитохимияIII. Гибридизации in situ 1.FISH - Флюоресцентная гибридизация in situ 2.CISH - Сhromogenic In Situ Hybridization ( хромогенная

in situ)гибридизацияIV. – ПЦР количественная полимеразная цепная реакция в

режиме реального времениV. ELISA- – метод в сыворотке крови

Шипицын

10

Иммуногистохимия – ИГХ господствующийметод определения

гиперэкспрессии белка HER2-neu; Для исследования используются

;парафиновые блоки тканей – Принцип действия взаимодействие

;антигена с антителом – Получение антител иммунизация

:животногоa. – , ;Поликлональные кролики козыb. – .Моноклональные мыши - (HercepTest, Dako Тест система ГерцепТест

Corp, Carpinteria, ). 11 (Novocastra, СА Антитела СВVentana), 0485 (Dako), 4D5.А

Шипицын

11

Гибридизация in situ

FISH Ориентирована на

оценку копийности;гена

- :Тест системыa. PathVysion HER2 [Vysis,

Inc, Downers Grove, Ill];b. Oncor/Ventana INFORM

HER2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems].

Шипицын

12

Шипицын

13

Образец опухолипациента

ИГХ

0 +1 +2 +3

ISH

- + Положительная

Отрицательная

Шипицын

14

Химиотерапия рака желудка. Общие сведения.

, , Препараты применяемые для лечения РЖ включают :в себя

(5- , Производные фторпиримидинов фторурацил, , фторафур Кселода UFT, S1)

Производные нитрозомочевины , , , Аксалиплатин этопозид доксорубицин

, , , .эпирубицин митомицин С доцетаксел цисплатин и др

Шипицын

15

: Основная комбинация фторпиримидин с производным + ( , платины третий препарат доцетаксел эпирубицин или

).иринотекан Длительное время наиболее популярной схемой

лечения диссеминированного РЖ была комбинация FAM: 600 / 2 1,8,29 36 ;Фторурацил мг м в и дни 30 / 2 1 29 ;Адриамицин мг м и дни

10 / 2 1 .Митомицин мг м в день По данным клинического изучения комбинированных

режимов в России наибольшую эффективность оказывает комбинацияDCF:

75 / 2 1 ;Доцетаксел мг м день 75 / 2 1 Цисплатин мг м день

5- 750 / 2 1-5 / 120 .ФУ мг м дни в в инфузией часов

Шипицын

16

ToGA В последние годы наибольшие перспективы в

лекарственном лечении злокачественных опухолей связаны с углублением знаний о биологических

, особенностях опухоли в первую очередь ее генетических.характеристик

Первой , моделью продемонстрировавшей значение , . , таких характеристик был РМЖ Вчастности выделение

HER2-neu положительных опухолей и включение моноклонального антитела Герцептина в стандарты

лечения позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения

, .женщин страдающих этой формой РМЖ Параллельно с продолжением изучения Герцептина

, при РМЖ фундаментальные исследования подтвердили наличие амплификации и гиперэкспрессии гена HER2-neu

.и при ряде других опухолей

Шипицын

17

Частота выявления гиперэкспрессии HER-2

Тип опухоли Диапазон гиперэкспрессииHER-2

Рак пищевода 60-73%

Рак слюнныхжелез 32-62%

Мезенхимальные опухоли 37%

Рак мочевого пузыря 36%

Рак яичников 32%

Немелкоклеточный раклегкого

27-56%

Ракжелудка 12-55%

Рак молочнойжелезы 15-25%

Шипицын

18

Трастузумаб , Моноклональное антитело мишенью которого

являетсяHER2-neu, способное индуцировать иммуноопосредованную антителозависимую клеточную

, цитотоксичность а также ингибировать , внутриклеточную передачу сигнала блокируя

(пролиферацию и вызывая апоптоз клеток Hudis C.A., 2007).

Также получены сведения обладания трастузумабом , антиангиогенной активностью способностью

ингибировать синтез TGF-b, -1.ангиопоэтина

Шипицын

19

Герцептин Международное непатентованное название Трастузумаб

Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Показания ( РМЖ метастатический и на ) ранних стадиях с опухолевой

гиперэкспрессиейHER2-neu

В виде монотерапии иликомбинации

Распространенная аденокарциномажелудка или

- пищеводно желудочного перехода с опухолевой

гиперэкспрессиейHER2-neu

В комбинации

Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату или любому другому. .компоненту Беременность и кормление грудью

Осторожное применение , , , ИБС АГ СН сопутствующих заболеваниях легких или , метастазах в легкие предшествующей терапии

.кардиотоксическими средствами

Побочные явления Со стороны организма в целом , , , Боли вживоте слабость озноб, .лихорадка головные боли

Со стороны системыпищеварения

, , .Диарея тошнота рвота

- Со стороны костно мышечнойсистемы

, .Артралгия миалгия

Со стороны кожи иПЖК .Сыпь

Примечания Обязательное тестирование на опухолевую экспрессиюHER2-neu .до начала лечения / . / Введение в в струйно и болюсно запрещено Только в в

.капельно 5% - Не совместим с раствором глюкозы из за возможности

.агрегации белка .Нельзя смешивать или разводить с другими препаратами

Шипицын

20

Название исследования ToGA

Цель исследования Оценка клинической эффективности и безопасности трастузумаба в

комбинации с химиотерапией первой линии у больных распространенным ракомжелудка или

гастроэзофагеального перехода с гиперэкспрессией HER2-neu;

– Оценка общей выживаемости время от начала рандомизации до смертельного - ;исхода по какой либо причине

: Вторичные задачи выживаемость без , прогрессирования заболевания время до , прогрессирования заболевания общая

, частота противоопухолевого ответа , продолжительность ответа безопасность

.исследуемого режима терапии

Вид исследования Рандомизированное открытое многоцентровое международное контролируемое исследование III .фазы

Масштаб исследования 122 24 исследовательских центра из стран, , Азии Центральной иЮжной Америки а

.также Европы

Шипицын

21

КРИТЕРИИВключения Исключения

18 ;Пациенты старше лет Гистологически

, подтвержденная, неоперабельная местно

, распространенная рецидивная или

метастатическая аденокарциномажелудка

или гастроэзофагеального;перехода

ECOG 0-2; Достаточная функция

.пораженного органа

ХТ при обнаружении ;метастазов в анамнезе

;Серьезные ССЗ Нарушение

целостности верхнего отделаЖКТ или синдром

;мальабсорбции -АктивноеЖК

;кровотечение Признаки метастазов в.ГМ

22

Шипицын

Шипицын

23

Шипицын

24

Шипицын

25

Данные по исследованию протокола ТоGА – применение моноклонального антитела трастузумаб в комбинированном химиотерапевтическом лечении пациентов с

диссеминированным раком желудка.

Шипицын

26

Проводимая химиотерапия 1000 / 2 2 14 Капецитабин мг м внутрь раза в день в течение

, – ;дней после чего недельный перерыв 800 / 2 / 1 Фторурацил мг м непрерывной в в инфузией раз в

1- 5- ;день с го по й день каждого цикла 80 / 2 / 1 .Цисплатин мг м в в капельно раз в день

Во время лечения было разрешено изменение . химиотерапевтических доз Трастузумаб вводили до начала

, прогрессирования заболевания появления неприемлемых .токсических эффектов или отзыва согласия

Токсические эффекты трастузумаба контролировали . прерыванием лечения Во время прогрессирования

.заболевания переход на трастузумаб не разрешался

Шипицын

27

Результаты и их оценкаПараметры Результаты

ПХТ +ПХТ Т

Медиана выживаемости 11.1 мес 13.8 мес

Средняя выживаемость при отсутствии прогрессирования

заболевания

5.5 мес 6.7 мес

Продолжительность ответа 4.8 мес 6.9 мес

Частичный ответ 32% 42%

Полный ответ 2% 5%

+ ( . , ЧО ПО общ эффективность )контроль роста

35% 47%

Стабилизация заболевания 35% 32%

Прогрессирование 18% 12%

Назначение терапии второй линии после прогрессирования

45% 42%

Шипицын

28

Шипицын

29

Шипицын

30

Шипицын

31

Шипицын

32

Шипицын

33

Шипицын

34

Шипицын

35

Заключение , Таким образом у больных с распространенным раком

желудка добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с использованием только. , , химиотерапии Это улучшение было главным образом

результатом преимущественной выживаемости пациентов с высоким уровнем экспрессии белка HER2-neu.

На основании полученных результатов трастузумаб в , сочетании с химиотерапией состоящей из капецитабина с

, циспластином или фторурацила с циспластином можно рассматривать как новый стандартный режим для лечения

больных HER2- положительным прогрессирующим раком .желудка или гастроэзофагеального перехода

Шипицын

36