1. Centro de Ps-Graduao JK Especializao em Radioterapia HIPEREXPRESSO DE RECEPTORES HER2/neu E SUAS ESTRATGIAS TERAPUTICAS AO CNCER DE MAMA Vanderlei Oliveira E-mail: Prof.vanderleioliveira@gmail.com Braslia, DF-2015 2. INTRODUO Cncer , em essncia, uma doena gentica O crescimento tumoral decorre de uma combinao cromossmica particular e incorreta, que seria a causa das caracterstica de crescimento anormal passadas para clulas filhas 3. INTRODUO Substncia Qumica, Vrus, Irradiao Mutaes Adquiridas Mutaes Herdadas Alteraes da expresso dos genes Proto-oncogenes Oncognese Diminuio da expresso dos genes supressores tumorais Outros Fatores Proliferao celular descontrolado Apoptose diminuda, Desenvolvimento do tumor primrio Invaso do tecido adjacente por clulas tumorais Angiognese Metstase 4. Agente Carcingeno Initiation Metabolism Reactive molecule DNA damage Promotion Mutation Genetic defects Modified Cell structure Progression Uncontrolled Cell proliferation 5. Classes: Proto-Oncogenes e Supressores de tumor: Representam um pequena proporo do genoma inteiro, mas tem papeis importantes no desencadeamento do cncer Proto-oncogenes: regulam o crescimento celular e diferenciao normais. Supressores de tumor: regulam o crescimento anormal, inibindo-o. 6. O proto-oncogene poder-se tornar oncogene nas trs situaes distintas: Mutaes Pontuais Deleces Amplificao de Genes Rearranjo de Cromossomos Translocaes Oncogene http://www.accessexcellence.org/RC/VL/GG/dna_molecule.php 7. HER-2/NEU HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR Esta protena tem um papel importante no crescimento e desenvolvimento de uma vasta categoria de clulas, designadas por clulas epiteliais. Estas clulas constituem o revestimento interno e externo do organismo, bem como o tecido glandular. O gene HER2, responsvel pela produo da protena HER2, um proto-oncogene. A protena HER2 tem um papel regulador nas clulas com funcionamento normal; no entanto, um erro aleatrio neste gene pode levar ao desenvolvimento de cancro. 8. HER-2/NEU HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR A protena HER2 pode estar dispersa pela membrana celular. A protena transmite sinais que orientam o crescimento celular, desde o exterior da clula at ao ncleo, localizado dentro da clula. Pequenas molculas, designadas por fatores de crescimento, aderem aos receptores HER2 e sinalizam a clula, para que esta cresa normalmente. HER2 HER2 Cell membrane 9. HER-2/NEU HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR Codifica o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidrmico humano(HER2) Cerca 20% -30% das mulheres com cncer de mama apresentam amplificao de ERBB2 10. HER2 Biomarcador para o Cncer de Mama A tirosina quinase desempenha um papel fundamental na regulao dos processos como o crescimento celular, sobrevivncia e diferenciao. http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2/index.cfm/her2_e_o_cancro/o-que-e-o-her2/ 11. T K Intracellular Domain Transmembrane Domain Extracellular Domain Estrutura EGFR Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors 12. TK EGFR Function in Normal Cell TKATP ATP Cell Proliferation Antiapoptosis Angiogenesis Cell Cycle Progression + Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors 13. TKTK Transduo de sinal de EGFR em clulas tumorais (anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKTPTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis pY pY RAS RAF SOS GRB2pY G1 SM G2 Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors 14. R A N D O M I Z E uma protena que : Ataca os receptores HER 2 das clulas cancerosas. Bloqueia os sinais de crescimento. Alerta o sistema imune para destruir as clulas cancerosas. Usualmente, a Herceptina no ataca outro tipo de protena, causando poucos efeitos colaterais. Trastuzumab http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2 15. Trastuzumab A Trastuzumab potencialmente nocivo para os pacientes sem a produo de HER2, porque ele utiliza o mesmo receptor encontrado em tecido cardaco no patolgico, podendo causar cardiotoxicidade e em alguns casos, morte. A Herceptin (Trastuzumab) uma protena que alerta o sistema imune. Se o VEGF bloqueado as clulas endoteliais morrem. Gradualmente o tumor degenera e regride. NEJM Journal Watch Oncology and Hematology 16. Monoclonal antibody: trastuzumab Target expression: HER2 Highly potent chemotherapy (maytansine derivative) Cytotoxic agent: DM1 Systemically stable Breaks down in target cancer cell Linker T-DM1 Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2-positive cancer cell Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells Cortesia Dra. Martine Piccart Trastuzumab 17. Herceptin A dose de ataque inicial recomendada de 4 mg/kg de peso corpreo. O Herceptin (Trastuzumab) deve ser administrado como infuso intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto febre e calafrios ou outros sintomas associados infuso (vide Reaes adversas e alteraes de exames laboratoriais). Mecanismo de ao 18. Patologia Molecular no Cncer de Mama ImunoHisto Qumica IHQ Hibridizao in situ fluorescente FISH para HER2 O exame IHQ indica se existe uma quantidade excessiva da protena receptora HER2 nas clulas cancerosas. FISH HER2 sem amplificao gnica relao HER2:CEN17 < 2.2 cpias por clula. Exames realizados no laboratrio Fonte MD. Pesquisa da amplificao do gene 19. Teste deHER2 Seleo de pacientes para terapia: Amostra de tumor IHQ 3+ IHQ Responder como Positivo Elegvel para TrastuzumB Inconclusiva(IHQ 2+) Enviar para FISH Responder como Negativo IHQ 0 / 1+ PositivoNegativo Responder como Positivo Elegvel para TrastuzumB SAUDADE ANDR et al 20. RESULTADO E DISCURSO Fator de Risco Risco Relativo Grupo de alto Risco Idade >10 Idosos (> 65 anos) Idade da menarca 3 Antes dos 11 anos Idade da menopausa 2 Aps os 54 anos Idade da 1 gravidez 3 1 Criana aos 40 Doena benigna prvia 4-5 Hiperplasia atpica Ps-menopausa 2 ndice de massa corporal > 35 Fonte: Universidade de Aveiro Departamento de Biologia 2010, estudo de HER2 em carcinomas da mama Tabela 3. Principais fatores de risco para o desenvolvimento do cancro da mama. Algumas evidncias sugerem que o uso de terapia hormonal reduz o risco da doena cardaca coronria e a osteoporose em cerca de 50%. Contudo, o uso deste tipo de terapia durante mais de cinco anos aumenta 30 a 40 vezes o risco de desenvolvimento do cancro mamrio SBOC Manual de Condutas ISSN 1806-6054 Revista da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica. 21. RESULTADO E DISCURSO Baixo Risco Risco Intermedirio Alto Risco Gnglios negativos Sem invaso vascular Sem sobreexpresso ou amplificao HER2 Idade superior a 35 anos pT > 2cm Grau 2 ou 3 Com invaso vascular HER2 positivo Idade < 35 anos Gnglios positivos 3 e HER2 3 gnglios positivos e HER2 positivo 4 gnglios positivos National Comprehensive Cancer Network-NCCN Tabela: 1 Na seleo da teraputica adjuvante dever levar em considerao a categoria de risco de recorrncia estabelecida pelo Consenso de St Gallen 2007. Para alm destas categorias a deciso do tratamento depende da doena com resposta endcrina (receptores de estrognio ou progesterona). 22. AVALIAO DO RESULTADO Em pacientes com hiperexpresso de HER2, informaes publicadas indicam uma vantagem expressiva quando da administrao de quimioterapia associada trastuzumabe, com reduo de recorrncia da ordem de 50% e diminuio do risco de morte em 34% em pacientes com CA de mama invasivo com pelo menos 1cm importante ressaltar que os estudos randomizados com trastuzumabe incluram pacientes T1c, mas recentemente vrios estudos retrospectivos vem mostrando que o risco de recidiva de tumores HER2 positivos subcentimtricos mais alto que seus pares negativos. trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres com cncer de mama HER2/neu positivo est baseada em slidas evidncias cientficas R E S U L T A D O 23. CONSIDERAES FINAIS Ponto positivo observado foi o desenvolvimento de drogas especficas Novos alvos para futuras aplicaes clnicas. Importncia de possurem informaes bsicas Adequar o conhecimento terioco- prtico IMPORTANTE Avanos recentes nas pesquisas com o genoma humano Sendo importante ressaltar que um diagnstico feito leva a uma melhor resposta ao tratamento Preparao de forma responsvel Necessidades do paciente. A proliferao das clulas cancerosas no est sujeita aos processos reguladores normais, ou seja, descontrolada, a ativao de proto-oncogenes em oncogenes que levam a defeito na expresso do HER2/neu. A expresso aumentada de HER2, tipicamente como consequncia da amplificao gnica desse oncogene. Essas mutaes esto relacionadas a 30% dos cnceres de mama, havendo evidncias de relao com as formas mais agressivas. Tendo sido observado grande relao entre a hiperexpresso desse receptor e o desenvolvimento do cncer de mama. 24. Reference 25. 1-ABBAS, A. K. FAUSTO, N. KUMAR, V. Robbins e Cotran: patologia : bases patolgicas das doenas. 7. Ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2005. 2-ABRAL, E. RAIUMUNDO, D. FRUTUOSO, C. 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