herança multifatorial. genéticoambiental tuberculose diabetes estenose hipertrófica piloro...
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Herança Multifatorial
Genético Ambiental
TuberculoseDiabetes
Estenose Hipertrófica Piloro
Espinha bífida
Comuns
Multifatoriais
Risco recorrência mais baixo
Distrofia muscular Duchenne
Fenilcetonúria
Raras
Unifatoriais
Risco recorrência mais alto
Gene = Fator
Multifatorial = Poligênica
Gene = Fator
Multifatorial = Poligênica (Complexa, descontínua) (Quantitativa, contínua)
Jorde: na herança multifatorial, temos influência do ambiente. Na poligênica, não.
Fenótipo X
Fenótipo Y
Ambiente
gene B
Gene C
Gene D
Doenças
monogênicas
Doenças
multifatoriais
Gene A
Genética das doenças Genética das doenças comunscomuns
Herança multifatorialHerança multifatorial Prevalência ao nascimento: Prevalência ao nascimento: 5%5% Prevalência na população: Prevalência na população: 60% 60%
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Doença de HirschsprungDoença de Hirschsprung
Ausência completa de alguns ou todos os gânglios Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSEAUSÊNCIA DE PERISTALSE
1:5.0001:5.000 recém-nascidos recém-nascidos Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o
cóloncólon Pode ser isolado (herança multifatorial) ou Pode ser isolado (herança multifatorial) ou
associado a outras malformações congênitas como associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).(Waardenburg). DoençaRR MZRR irmãos
Síndrome de Waardenburg
Tipos:– I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL– II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL– III: malformações de membros superiores (PAX3)– IV: doença de Hirschsprung
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Doença de HirschprungDoença de Hirschprung
Mutações em muitos e diferentes genes Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doençapodem causar a doença
GeneGene RET RET - 10q11.2 - tirosina quinase - - 10q11.2 - tirosina quinase - oncogeneoncogene
Ligantes do RET - Ligantes do RET - gdnfgdnf Receptor da Receptor da endotelina Bendotelina B - 13q22 - 13q22 Endotelina 3 -Endotelina 3 - 20q13 20q13 Lócus não identificado - Lócus não identificado - 19q3119q31 - aumenta a - aumenta a
penetrânciapenetrância DoençaRR MZRR irmãos
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Outros exemplosOutros exemplos
CâncerCâncer ObesidadeObesidade Níveis de colesterol plasmáticosNíveis de colesterol plasmáticos Doenças psiquiátricas e distúrbios Doenças psiquiátricas e distúrbios
comportamentaiscomportamentais AlcoolismoAlcoolismo Doenças auto-imunesDoenças auto-imunes DoençaRR MZRR irmãos
Genótipo AD Controles
e4/e4; e4/e3;e4/e2
0,64 0,31
Genética das doenças Genética das doenças multifatoriais: característicasmultifatoriais: características
Não apresentam herança mendeliana Não apresentam herança mendeliana clássicaclássica
Agregação familiarAgregação familiar Fatores não genéticos desempenham um Fatores não genéticos desempenham um
papel importantepapel importante
DoençaRR MZRR irmãos
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:como se investiga?como se investiga?
Estudos de agregação familiar:Estudos de agregação familiar: risco relativo em relação à populaçãorisco relativo em relação à população em geralem geral
DoençaRR MZRR irmãos
Doença Gêmeos MZ IrmãosEsquizofrenia 48 12Autismo 2000 150DM tipo1 80 12Crohn 840 25
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:como se investiga?como se investiga?
Estudos de adoção Estudos de adoção - Prole adotada de pais afetados x não-afetados
Estudos de gêmeos:Estudos de gêmeos:– Monozigóticos / dizigóticos Monozigóticos / dizigóticos – MZ criados separadosMZ criados separados
Estudos moleculares:Estudos moleculares: “genome scan” “genome scan”– análise de centenas de marcadores polimórficos ao análise de centenas de marcadores polimórficos ao
longo do genomalongo do genoma– procura de associações (ligações gênicas): alelos procura de associações (ligações gênicas): alelos
mais freqüentes nos afetados do que nos não mais freqüentes nos afetados do que nos não afetadosafetados
DoençaRR MZRR irmãos
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:HerdabilidadeHerdabilidade
Herdabilidade é definida como a fração da Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por variância fenotípica total que é causada por genes e , portanto, avalia a medida na qual genes e , portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população.determinada característica na população.
h2 = 0 a 1h2 = 0 a 1
DoençaRR MZRR irmãos
Gene A Fenótipo X
Fenótipo Y
Ambiente
Gene B
Gene C
Gene D
Herdabilidade
Herdabilidade
Herdabilidade Proporção da variância fenotípica total de uma
característica que é causada pela variância genética aditiva.
h2 : variância genética/variância fenotípica total
ou h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ variância em pares DZ
principalmente ambiental: 0
principalmente genética: em torno de 1
Estimativas de herdabilidade(Mueller e Young, 1998)
Doença Herdabilidade (%)
Esquizofrenia 85
Asma 80
Espondilite anquilosante 70
Hipertensão essencial 62
Luxação congênita de quadril 60
Úlcera péptica 37
Cardiopatia congênita 35
Herança Multifatorial sem Limiar
É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que
distinguem uma pessoa da outra:– cor da pele, cabelos, olhos
– perímetro cefálico– altura
Herança Multifatorial sem Limiar
Distribuição contínua normal (Gaussiana) Regressão para a média
Herança sem limiar (características contínuas)
A 1/0, B 1/0
A 1/0, B 0/1
A 0/1, B 1/1
A 1/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
Altura (em cm)
NGene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1
A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/0
A 0/1, B 1/0
150 160 170 180 190150 160 170 180 190
Herança Multifatorial com Limiar
É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas:
Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condição tem
distribuição normal a expressão do fenótipo anormal é determinada por
um limiar
Herança com limiar (características descontínuas)
A 1/0, B 1/0
A 1/0, B 0/1
A 0/1, B 1/1
A 1/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
Risco herdado (susceptibilidade)
NGene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1Doença se risco > ou = 2
A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/0
A 0/1, B 1/0
Limiar
0 1 2 3 40 1 2 3 4
Herança com limiar (características descontínuas)
A 1/0, B 1/0
A 1/0, B 0/1
A 0/1, B 1/1
A 1/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
Risco herdado (susceptibilidade)
N
Gene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1
A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/0
A 0/1, B 1/0
Limiar sexo masculino
0 1 2 3 40 1 2 3 4
Limiar sexo feminino
Risco de Recorrência
O RR é proporcional à gravidade da malformação.
O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado.
Risco de recorrência
A melhor estimativa do RR é o risco empírico, que é simplesmente o RR
observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.
Risco de recorrência
A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos:– Fenda labial +/- palato fendido:
f população em geral: 0,1% f em irmãos: 5%
Risco de recorrência
O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados.
O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos
rapidamente para parentes mais afastados:Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro
grau (0,4%)
Risco de recorrência
O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos.
O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da
freqüência populacional.
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Como aconselhar?Como aconselhar?
11.O risco de recorrência é maior para .O risco de recorrência é maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastadospara parentes mais afastados
2.2. O melhor risco calculado é o O melhor risco calculado é o empíricoempírico é interessante colocar para o paciente como é interessante colocar para o paciente como
múltiplos do risco para a populaçãomúltiplos do risco para a população
DoençaRR MZRR irmãos
Genótipo AD Controles
e4/e4; e4/e3;e4/e2
0,64 0,31
Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Como aconselhar?Como aconselhar?
3. O risco de recorrência empírico aumenta:3. O risco de recorrência empírico aumenta:
com a presença de mais de um familiar com a presença de mais de um familiar afetadoafetado
com formas mais graves ou de início mais com formas mais graves ou de início mais precoceprecoce
para afetados do sexo com menor para afetados do sexo com menor prevalência da doençaprevalência da doença
casamento consangüíneocasamento consangüíneo
DoençaRR MZRR irmãos
Genótipo AD Controles
e4/e4; e4/e3;e4/e2
0,64 0,31