hipertensão arterial e sistema renina angiotensina: do laboratório à clínica ana cristina...
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Hipertensão arterial e Hipertensão arterial e
Sistema Renina Sistema Renina
Angiotensina: do Angiotensina: do
laboratório à clínicalaboratório à clínicaAna Cristina Simões e SilvaAna Cristina Simões e Silva
Professora Titular do Departamento de Pediatria – FM - Professora Titular do Departamento de Pediatria – FM - UFMGUFMG
Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC – UFMGUnidade de Nefrologia Pediátrica – HC – UFMG
Belo Horizonte, Julho – 2010
Universidade Federal de Minas Gerais
Faculdade de Medicina
Departamento de Pediatria
SumárioSumário
SRA: visão clássicaSRA: visão clássica
SRA: visão atualSRA: visão atual
SRA e hipertensão arterialSRA e hipertensão arterial
Angiotensina-(1-7) e renoproteçãoAngiotensina-(1-7) e renoproteção
Interface pesquisa básica – assistência clínicaInterface pesquisa básica – assistência clínica
Considerações finais Considerações finais
SRA – Visão clássica SRA – Visão clássica
Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina
Zaman et al, NEJM 2002Zaman et al, NEJM 2002
Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina
Zaman et al, NEJM 2002Zaman et al, NEJM 2002
Ações clássicas da Angiotensina IIAções clássicas da Angiotensina II
SRA – Visão atual SRA – Visão atual
Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina
Angiotensinogênio
Angiotensina I(Asp - Arg-Val- Tyr- Ile-His-Pro-Phe- His -Leu)
Angiotensina II
Angiotensina IIIAngiotensina-(1-7)
Sequências menores
Angiotensina IV
Renina Catepsina D
Catepsina G
Tonina
ECACatepsina A
Quimase
Aminopeptidase A
Dipeptidil-Aminopeptidase
Aminopeptidases
Endopeptidase 24.11
Prolil -endopeptidase Prolil -Endopeptidase
Prolil -Carboxipeptidase
Endopeptidases Aminopeptidases Carboxipeptidases
ECA
Endopeptidases
Aminopeptidases Carboxipeptidases
Endopeptidases CarboxipeptidasesAminopeptidases
Des-Asp1-Angiotensina I
Aminopeptidase A
ECA
Angiotensina-(1-7)Angiotensina-(1-7)
Vias metabólicas para formação de Angiotensina-(1-7) (Santos Vias metabólicas para formação de Angiotensina-(1-7) (Santos
et al. Hypertension, 1988) et al. Hypertension, 1988)
Efeitos biológicos da Angiotensina-(1-7): estímulo à liberação Efeitos biológicos da Angiotensina-(1-7): estímulo à liberação
de vasopressina pelo hipotálamo-neurohipófise (Schiavone et de vasopressina pelo hipotálamo-neurohipófise (Schiavone et
al. PNAS, 1988)al. PNAS, 1988)
A-779 = antagonista da Angiotensina-(1-7) (1994)A-779 = antagonista da Angiotensina-(1-7) (1994)
Angiotensina-(1-7) apresenta importantes ações centrais e Angiotensina-(1-7) apresenta importantes ações centrais e
periféricas (cardiovasculares e renais).periféricas (cardiovasculares e renais).
Angiotensina-(1-7) Anti-diureseAnti-diurese
O análogo D-AlaO análogo D-Ala77-A-779 é um antagonista seletivo -A-779 é um antagonista seletivo
e específico da Ang-(1-7) que age em receptor e específico da Ang-(1-7) que age em receptor
própriopróprio
Angiotensina-(1-7) possui efeito anti-diurético Angiotensina-(1-7) possui efeito anti-diurético
endógeno via receptor próprioendógeno via receptor próprio
Angiotensina-(1-7) age no néfron distal (aumento Angiotensina-(1-7) age no néfron distal (aumento
da reabsorção de água) e no glomérulo (diminuição da reabsorção de água) e no glomérulo (diminuição
do RFG)do RFG)
Interações com AVP, BK e Ang IIInterações com AVP, BK e Ang II
Enzima Conversora de Angiotensina 2Enzima Conversora de Angiotensina 2
Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000 Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000
Angiotensina IIAngiotensina II
Vasoconstrição
Crescimento
celular
Pró-fibrótico
Pró-trombótico
Pró-oxidante
Síntese e secreção
de aldosterona
Vasoconstrição
Crescimento
celular
Pró-fibrótico
Pró-trombótico
Pró-oxidante
Síntese e secreção
de aldosterona
Receptor AT1Receptor AT1
Angiotensina-(1-7)Angiotensina-(1-7)
VasodilataçãoVasodilatação
Inibição do Inibição do
crescimento celularcrescimento celular
fibrose ?fibrose ?
trombose ?trombose ?
Anti-oxidante ? Anti-oxidante ?
VasodilataçãoVasodilatação
Inibição do Inibição do
crescimento celularcrescimento celular
fibrose ?fibrose ?
trombose ?trombose ?
Anti-oxidante ? Anti-oxidante ?
Receptor MasReceptor Mas
ProteasesProteases
ANGIOTENSINOGÊNIO
SISTÊMICO (Circulatório) TECIDUAL (Local)
FosforilaçãoInativaçãoFosforilaçãoInativação
Resposta celularContraçãoSecreção
Resposta celularContraçãoSecreção
Regulaçao GênicaAngiotensinogênioReninaECA
Receptores de angiotensina
Regulaçao GênicaAngiotensinogênioReninaECA
Receptores de angiotensina
Fígado
Renina renal Renina tecidual + Renina renal
ANGIOTENSINA I
Pulmões ECA
ECAQuimaseteciduais
Tecidos Coração Cérebro Vasos
Proteases Proteases
ANGIOTENSINA II ANG-(1-7) ANG III ANG IV
ANG-(1-7) ANG III ANG IV
RECEPTORES de ANGIOTENSINAAT1 AT2
AT4 MAS
RECEPTORES de ANGIOTENSINAAT1 AT2
AT4 MAS
SRA e Hipertensão arterialSRA e Hipertensão arterial
209-223
Ang-(1-7)
Simões e Silva & Pinheiro. Rev Bras Hipertens, 11(3): 188-192, 2004
Ang-(1-7) ?
Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739
Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739
AAtivação do SRA na hipertensão renovascular: aumento tivação do SRA na hipertensão renovascular: aumento moderado de Ang II e Ang-(1-7) e elevação acentuada da ARP e moderado de Ang II e Ang-(1-7) e elevação acentuada da ARP e da Ang I circulante. da Ang I circulante.
Evidência da participação da Ang-(1-7) na fisiopatologia da Evidência da participação da Ang-(1-7) na fisiopatologia da hipertensão essencial: aumento seletivo e acentuado dos níveis hipertensão essencial: aumento seletivo e acentuado dos níveis da Ang-(1-7) em crianças com hipertensão essencial.da Ang-(1-7) em crianças com hipertensão essencial.
Ang-(1-7) = marcador de hipertensão essencialAng-(1-7) = marcador de hipertensão essencial
SRA está envolvido na hipertensão associada à doença renal SRA está envolvido na hipertensão associada à doença renal crônica: aumento dos níveis circulantes de seus componentes crônica: aumento dos níveis circulantes de seus componentes nos pacientes nefropatas hipertensos comparados aos nos pacientes nefropatas hipertensos comparados aos normotensos.normotensos.
Elevação mais acentuada dos níveis de Ang-(1-7) em pacientes Elevação mais acentuada dos níveis de Ang-(1-7) em pacientes com doença renal crônica terminal: aumento de sua formação.com doença renal crônica terminal: aumento de sua formação.
Ang-(1-7) = marcador da disfunção renal progressivaAng-(1-7) = marcador da disfunção renal progressiva
SRA e hipertensão arterial pediátricaSRA e hipertensão arterial pediátrica
Angiotensina-(1-7) e Angiotensina-(1-7) e renoproteçãorenoproteção
Efeitos e potencial Efeitos e potencial terapêuticoterapêutico
603-609
Quais os efeitos da deleção Quais os efeitos da deleção
genética do receptor da genética do receptor da
Angiotensina-(1-7) (receptor Mas) Angiotensina-(1-7) (receptor Mas)
sobre o rim?sobre o rim?
Desequilíbrio do SRA RenalDesequilíbrio do SRA Renal
Fibrose Fibrose
Inflamação Inflamação
Retenção Na/HRetenção Na/H22OO
ECA-Ang II-ATECA-Ang II-AT11
Deposição de Deposição de colágeno colágeno
Fibrose intersticialFibrose intersticial
GlomeruloescleroseGlomeruloesclerose
AntidiureseAntidiurese Reabsorção NaReabsorção Na
Hiperfiltração Hiperfiltração Glomerular Glomerular
ProteinúriaProteinúria
ECA2-Ang-(1-7)-MasECA2-Ang-(1-7)-Mas
Anti-fibrótico Anti-fibrótico
Anti-inflamatório Anti-inflamatório
Homeostase Na/HHomeostase Na/H22OO
TGF-betaTGF-beta
Interface pesquisa básica - Interface pesquisa básica - assistência clínica assistência clínica
AplicabilidadeAplicabilidade
Clinical Science 2010, doi:Clinical Science 2010, doi:10.1042/CS20090554
Control Vehicle 9.00.0
2.5
5.0
7.5
10.0#
*
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AVE 0991(mg/kg)
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Control Vehicle 9.00
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Control Vehicle AVE0991
THE MAS RECEPTOR AGONIST, AVE 0091, REDUCES INFLAMMATORY RESPONSE AND TISSUE DAMAGE FOLLOWING RENAL ISCHEMIA AND REPERFUSION.
Barroso LC1; Silveira KD1; Lima CX1; Borges VO1; Santos RAS2; Simões e Silva AC3; Souza DG4; Teixeira MM1.
Considerações finaisConsiderações finais