HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR

Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

• Hiperlipidemili hastalarda kronik olarak ağızdan uygulanmak suretiyle lipidemiyi azaltan ilaçlardır.

• Arterlerde ateroskleroz gelişmesini yavaşlatmak, oluşmuşsa ilerlemesini yavaşlatmak ve koroner kalp hastalığı(KKH) riskini azaltmak amacıyla kullanılırlar.

SINIFLANDIRILMASI:

• Primer etkilerine göre;• 1.Lipoprotein sentezini azaltanlar,• 2.Lipoprotein katabolizmasını arttıranlar olmak

üzere iki gruba ayrılırlar.• Son zamanlarda, barsakta kolesterol

absorpsiyonunu azaltarak plazma lipid düzeyini düşüren ezetimib kullanıma girmiştir.

• Böylece kolesterol absorpsiyonunu azaltan ilaçlar adıyla ek bir grup konulmuştur.

• Aşağıdaki ilaçlardan safra asidi bağlayan ilaçlar, HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, niasin ve belirli durumlarda ezetimib hiperlipoproteinemilerin tedavisinde birinci sırada yer alan ilaçlardır. Fibrik asid türevleri ve diğerleri onların alternatifi olan ikinci sıra ilaçlardır.

I.Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar:• 1.HMG-KoA redüktaz inhibitörleri

(statin’ler):• HMG-KoA(3-hidroksi-3-metilglutaril-

koenzim A) redüktaz, insanda hepatik ve ekstrahepatik kolesterol biyosentezinde hız-kısıtlayan basamağı oluşturan HMG-KoA’nın mevalonat’a dönüşmesi olayını katalize eder.

• Mevastatin, lovastatin, simvastatin, provastatin, atorvastatin bu enzimi kompetitif olarak inhibe ederler.

• Bu olay sonucu, karaciğer hücrelerindeki kolesterol ve lipoprotein düzeyinin düşmesi, bu hücrelerin yüzeyindeki DDL reseptörlerinin sıklığında artmaya yol açar.

• Böylece bu ilaçlar hem lipoprotein sentezini azaltmak ve hem de apo-B içeren lipoproteinlerin(özellikle aterojenik DDL) karaciğer hücrelerine ve diğer hücrelere girişini ve orada yıkımını artırmak suretiyle kolesterolemiyi düşürürler.

• Antiaterojenik YDL düzeyinde artma yaparlar.

• Efikasiteleri yüksektir.• Yan tesirleri diğer ilaçlara göre daha azdır.• Koroner arter hastalığı gelişme riskini

azaltırlar.• Koroner arter hastalığı bulunan

hastalarda(akut myokard infarktusu geçirenler dahil) sekonder proflaksi sağlarlar.

• Kardiyovasküler olay insidensini ve mortaliteyi azaltırlar.

• Ortak indikasyonları:• Primer hiperkolesterolemi• Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi • Homozigot hiperkolesterolemi veya

karma (kombine) hiperlipidemilerdir.• Statinler bu indikasyonlarda

kullanılırken diyet ve diğer ilaç-dışı önlemlere son verilmez.

• Ortak yan tesirleri ve kontrindikasyonları:

• En sık görülen yan tesirleri bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklardır.

• Seyrek görülen, fakat ciddi sayılan yan tesirleri myozit-benzeri sendrom (myopati), bununla bağlantılı olarak gerçek myozit ve hepatotoksik etkilerine bağlı karaciğer bozukluğudur.

• Statin verilen hastalarda karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlarken ve başladıktan sonra 1-3 ay içinde ve daha sonraki bir yıl boyunca altı ayda bir yapılmalıdır.

• Serum transaminaz düzeyi referans aralığın üst sınırının 3 katını geçer ve devam ederse ilaç kesilmelidir.

• Karaciğer hastalığı öyküsü olanlarda ya da aşırı alkol alanlarda ihtiyatlı kullanılmalıdırlar.

• Açıklanamayan kas ağrısı olan hastaların hekime başvurması söylenmelidir.

• Teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte kontrindikedirler.

• Kıkırdak ve kemik gelişmesi üzerindeki potansiyel bozucu etkileri nedeniyle emziren kadınlarda da kontrindikedirler.

• İlaçlar• Aşağıda statinlerin prototipi olarak, uzun

etki süreli olması ve en fazla kullanılan statin olması nedeniyle atorvastatin üzerinde daha fazla durulmuştur.

• Çeşitli statinler arasında lipidemiyi düşürücü etkinlikleri ve güvenilirlikleri (yan tesirleri) bakımından fazla bir fark yoktur.

• Atorvastatin:• Bir ön-ilaçtır.• Hipolipidemik etkinin yaklaşık %70’inden

metabolitleri sorumludur.• Ana bileşik de etkilidir.• En uzun etki süreli statindir.• Barsaktan hızlı ve fazla absorbe edilir.• Barsak epitelinden ve karaciğerden geçerken

fazla presistemik eliminasyona uğraması sonucu mutlak biyoyararlanım %15’dir.

• Kanda proteinlere %98 oranında bağlanırlar.

• Karaciğerde, diğer statinler gibi, esas olarak CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilir.

• Bu enzimi inhibe eden ilaçlarla (ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, verapamil, nifedipin, diltiazem gibi) birlikte alındığında plazma düzeyi ve toksisitesi artar.

• Lovastatin:• Simvastatin:• Pravastatin: CYP3A4 enzimi tarafından

metabolize edilmediğinden lovastatin, simvastatin ve atorvastatinin aksine, pravastatinin bu enzimi inhibe eden ilaçlarla etkileşme potansiyeli düşüktür.

• 2.Fibratlar:• En önemli etkileri trigliserid düzeyini ve

dolayısıyla ÇDDL düzeyini düşürmeleridir.

• Bunu, karaciğer hücresinde ÇDDL sentezini ve hücreden salgılanmasını azaltarak yaparlar.

• Kapiler endotelinde lipoprotein lipazı stimüle ederek ÇDDL’den trigliseridlerin koparılmasını ve lipolizi artırırlar.

• YDL düzeyini yükseltirler.• Karaciğerden safraya kolesterol

salgılanmasını artırırlar, aynı zamanda karaciğer hücresinde kolesterolün safra asidlerine dönüştürülmesini azaltırlar. Bu iki olay sonucu safra kesesinde kolesterol taşı oluşmasına eğilim yaratırlar.

• Primer hipertrigliseridemili hastalarda, plazma trigliserid düzeyini düşürmek ve pankreatit riskini azaltmak için kullanılırlar.

• En çok tip III hiperlipoproteinemilerin tedavisi için tavsiye edilirler.

• Gemfibrozil:• Fibrik asid türevi bir ilaçtır.• YDL düzeyini yükseltir.• Trombosit agregasyonunu inhibe

eder.

• 3.Nikotinik asid(niasin):• Vitamin etkinliğine ilave olarak, yüksek

dozda vazodilatör ve antilipidemik etki yapar.

• Primer etkisi yağ dokusunda lipolizin azaltılması ve karaciğerde apo B ve ÇDDL sentezinin azaltılmasıdır.

• Bunun sonucu plazmada ODL ve DDL’nin düzeyleri düşer.

• ÇDDL sentezinin azalması sonucu plazmada trigliserid düzeyi düşer.

• Yağ dokusunda adrenalin ve sempatik sinir stimülasyonunun yaptığı lipolizi ve serbest yağ asidi salıverilmesini inhibe eder.

• Geniş spektrumlu bir antilipidemik ilaçtır.

• Etkisinin maksimum düzeye çıkması için en az 12 haftalık bir uygulama gerekir.

• En önemli sakıncası, belirtilen yüksek dozlarda yan tesirlerinin fazlalığıdır.

• Yüz ve boyunda daha belirgin olmak üzere kızarma, kaşıntı ve ürtiker oluşmasına neden olr.

• Peptik ülserli hastalarda ülserin aktivasyonuna neden olur.

• Seyrek olarak hepatit ve kolestatik tipte sarılık yapar.

• Karaciğer hastalığı olanlarda kontrindikedir.

• Hiperglisemi ve glukozüri yapabilir.• Diyabetli hastalarda kontrindikedir.• Hiperürisemi nisbeten sık görülür.• Vazodilatör etkisi nedeniyle bazı

antihipertansif ilaçların yaptığı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

• 4.Probukol:• Tam bilinmeyen bir mekanizmayla karaciğerde

ve/veya barsakta kolesterol sentezini azaltır.• DDL’nin katabolizmasını kısmen reseptör dışı

bir mekanizmayla hızlandırır.• Tip IIa hiperlipoproteineminin tedavisinde

kullanılır.• Aterosklerozun gelişmesini antioksidan

etkisiyle geciktirdiği deneysel olarak gösterilmiştir.

• Kardiyotoksik etki potansiyeli vardır.

II.Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar:

• 1.Safra asidi bağlayan reçineler:• Kolestiramin ve kolestipol:• Mide-barsak kanalından absorbe

edilmeyen yüksek molekül ağırlıklı sentetik anyon değiştirici reçinelerdir.

• Parçalanmadan feçes içinde atılır.• Başlıca etkileri DDL üzerinedir.

• Tip II hiperlipidemili hastalarda DDL düzeyinde ve plazma kolesterol düzeyinde %20-30 düşme yaparlar.

• Barsakta safra asidleri ile kompleks yaparak onları bağlarlar.Böylece safra asidlerinin enterohepatik dolanımını keserler ve feçeste itrahını artırırlar.

• Safra asidlerinin kaybının hızlandırılması, karaciğerde, kolesterolün büyük bir kısmının DDL yapılması yerine, safra asidi sentezinde kullanılmasına neden olur.

• Ayrıca karaciğer hücrelerinde DDL reseptörlerinin sayısını artırırlar. Böylece hücreye DDL girişini (klerensini) artırırlar.

• Primer nitelikteki tip II hiperlipoproteinemilerde (özellikle IIa şeklinde) plazma kolesterol düzeyini düşürmek için en fazla tercih edilen ilaçlardır.

• En sık görülen yan tesiri konstipasyondur.

• A, D ve K vitaminleri ile folik asidin absorpsiyonunu azaltarak eksikliğine neden olur.

• ÇDDL üretimini stimüle ettiklerinden ve diyabette ÇDDL birikmesi eğilimi olduğundan, diyabetli hastalarda özel durumlar dışında kullanılmazlar.

• 2.Neomisin:• Aminoglikozid yapılı geniş spektrumlu

bir antibiyotiktir.• Gastrointestinal kanaldan çok az

absorbe edilir.• Ağızdan verildiğinde plazma kolesterol

düzeyini düşürür.• Özellikle tip II hiperlipoproteinemili

hastalarda etkilidir.

• Plazma kolesterol düzeyinde oldukça belirgin (%20-30 oranında) bir düşme yapabilir.

• Trigliserid düzeyini genellikle etkilemez.• Primer etki mekanizması barsakta safra

asidleri ile suda çözünmeyen kompleksler oluşturmasıdır.

III.Kolesterol absorpsiyonunu azaltanlar:

• Ezetimib:• Diyetle alınan kolesterolun ve safra içinde

barsağa salgılanan kolesterolun ince barsak epitel hücresinden geçişini inhibe ederek absorpsiyonunu azaltır.

• Böylece karaciğer hücresine substrat sunumunu azaltarak düşük dansiteli lipoprotein sentezini azaltır.

• Statinlerle kolesterol düzeyini düşürme bakımından sinerjistik etkileşme gösterir.

• Emziren kadınlarda kontrindikedir.