homos i stein

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

1

HOMOSISTEIN - PENYAKIT VASKULAR, KELAINAN NEUROPSIKIATRIK DAN KOGNITIF, NEURAL TUBE DEFECT (NTD) DAN PETANDA TUMOR

P R O D I A D I A G N O S T I C S E D U C A T I O N A L S E R V I C E S

Indriyanti RSLaboratorium Klinik Prodia

Abstrak

Selama 8 -10 tahun terakhir, studi mengenai homosistein menjadi lebih aktif.Ratusan artikel dipublikasikan setiap tahunnya. Gangguan metabolismehomosistein merupakan salah satu faktor yang menyebabkan komplikasi padakehamilan dan fetal malformations, penyakit kardiovaskular, demensia,gangguan psikiatrik dan neurologik serta kemungkinan timbulnyakarsinogenesis. Gangguan metabolisme homosistein dapat ditanggulangimelalui pengobatan dengan asam folat dan atau vitamin B12 dan B6 (1).

ForumDiagnosticum

ISSN 0854-7173 | No. 2/2002

LABORATORIUM KLINIK

HOMOSISTEINPenyakit Vaskular, Kelainan Neuropsikiatrik dan

Kognitif, Neural Tube Defect (NTD) dan Petanda Tumor

PENDAHULUAN

Homosistein (Hcy) sudah menjadi konsep yang cukup dikenal bahkan menjadi topik di

dua pertemuan internasional pada tahun 1995 dan 1998. Sejak tahun 1990-an telah

banyak studi yang dipublikasikan mengenai homosistein. Selain sebagai faktor risiko

yang independent untuk penyakit vaskular dan komplikasi pada kehamilan dan malformasi

kongenital, banyak studi yang mengaitkan gangguan metabolisme homosistein dengan

kelainan neuropsikiatri dan kerusakan kognitif pada lansia serta petanda tumor (1,2).

Adanya gangguan fungsi enzim sebagai akibat adanya mutasi genetik maupun defisiensi

asam folat, vitamin B12 dan B6 dapat menyebabkan terjadinya hiperhomosisteinemia.

Hiperhomosisteinemia didefinisikan sebagai kenaikan kadar homosistein plasma puasa

di atas 15 mmol/l. Peningkatan homosistein yang moderate dapat disebabkan oleh faktor

gaya hidup yang dapat dimodifikasi, merokok, asupan nutrisi yang rendah vitamin,

konsumsi kopi secara berlebihan dan kurang berolah raga (1,2).

2

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


METABOLISME HOMOSISTEIN

Homosistein merupakan senyawa antara yang dihasilkanpada metabolisme metionin, suatu asam amino esensial.Homosistein berada dalam beberapa bentuk dalam plasma.Sulfhidril atau bentuk tereduksi dinamakan homosistein dandisulfida atau bentuk teroksidasi dinamakan homosistin.Bentuk disulfida juga terdapat bersama-sama dengan sisteindan dengan protein yang mengandung residu sistein reaktif(homosistein yang terikat protein), bentuk ini dinamakandisulfida campuran (mixed disulfides). Bentuk teroksidasimerupakan bagian terbesar (98-99%) dalam plasma,sedangkan bentuk tereduksi hanya 1% dari total homosistein(3,4). Total Homosistein (tHcy) merupakan jumlah dari semuabentuk homosistein yang terdapat dalam plasma (5).

Seperti telah disebutkan di atas homosistein merupakanproduk antara berupa asam amino yang mengandung sulfurpada metabolisme metionin. Homosistein akan diuraikanlebih lanjut oleh enzim sistationin b-sintase (CBS) menjadisistein dengan bantuan vitamin B6 sebagai kofaktor, danproses ini dinamakan demetilasi, atau diubah kembalimenjadi metionin oleh enzim metilen tetrahidrofolatreduktase (MTHFR) dan metionin sintase (MS) dengan asamfolat dan vitamin B12 sebagai substrat dan kofaktor, prosesini dinamakan remetilasi (3,6).

APAKAH HOMOSISTEIN ?

Pertama kali homosistein ditemukan dalam urin anak yangmengalami keterbelakangan mental pada tahun 1962.Beberapa tahun kemudian ditemukan salah satu penyebabpeningkatan kadar homosistein plasma yaitu kerusakanenzim sistationin b-sintase (CBS), hal ini menyebabkanhomosistinuria dan total plasma homosistein yang tinggi.Pasien dengan hiperhomosisteinemia umumnya mengalamikejadian trombo emboli. Lebih dari 50% pasien mengalamikejadian kardiovaskular dan 25% meninggal dunia sebelumusia 30 tahun (1).

Tahun 1969 McCully menemukan patologi vaskular daripasien tersebut termasuk proliferasi sel otot polos, stenosisarterial yang progresif, dan perubahan haemostatik.Kerusakan enzim metionin sintase (MS) dan metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR) baru ditemukankemudian, keduanya dapat menyebabkan homosistinuria,gangguan patologi vaskular dan gangguan mental (1,2). Studiepidemiologi pada populasi umum menunjukkan bahwapeningkatan kadar homosistein yang moderate tidak sajamenjadi penyebab penyakit vaskular, akan tetapimenyebabkan komplikasi pada kehamilan, Neural TubeDefects (NTD), malformasi kongenital, kelainan neuro-psikiatrik dan kelainan kognitif pada lansia.

Homosistein merupakan asam amino yang mengandungsulfur yang berkaitan erat dengan metionin dan sistein. Tidakada DNA yang mengkode pembentukan homosistein.Homosistein tidak terbentuk secara alami akan tetapi berasaldari metabolisme asam amino esensial metionin, melaluisiklus metilasi yang merupakan satu-satunya sumberhomosistein (1,2).

Gambar 1. Konstituen Homosistein plasma total dan komposisinya (5).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

3


Asam folat, vitamin B12 dan vitamin B6 merupakan substratdan kofaktor pada metabolisme metionin dan homosistein,maka defisiensi dari salah satu vitamin tersebut akanmenyebabkan terjadinya hiperhomosisteinemia (3,6,7).

HOMOSISTEIN DAN PENYAKITKARDIOVASKULAR (PKV)

Peningkatan homosistein merupakan faktor risiko untukpenyakit perifer, serebro dan kardiovaskular. Kadarhomosistein total (tHcy) > 15 mmol/l berkaitan secarasignifikan dengan peningkatan risiko bila dibandingkandengan kadar tHcy yang rendah. Homosistein merupakanfaktor risiko yang independent, akan tetapi bila berinteraksidengan faktor risiko PKV lainnya akan menyebabkan efekhomosistein sebagai faktor risiko menjadi lebih tinggi.

Gambar 2. Metabolisme Homosistein (2)

Peningkatan kadar tHcy merupakan faktor risiko yang kuatuntuk terjadinya PKV atau kematian pada pasien denganPKV, gagal ginjal, diabetes dan Systemic LupusErythematosus (SLE) (7).

Banyak penelitian prospektif maupun retrospektif telahdilakukan untuk mencari hubungan antarahiperhomosisteinemia dengan peningkatan risiko PKV(6,7,9,15,16,17,18,19,20,33). Boushey dkk telah melakukanmeta analisis yang meliputi 27 penelitian tentang kaitanhomosistein dengan PKV dan 11 penelitian tentang folatsebagai determinan homosistein plasma (9,15). PeningkatantHcy merupakan faktor risiko untuk PKV, dengan odds ratio(OR) setiap peningkatan 5 mmol/l tHcy adalah 1,6 untuk priadan 1,8 untuk wanita. Artinya untuk setiap penambahan 5mmol/l tHcy akan meningkatkan risiko PKV setara denganpenambahan kolesterol 20 mg/dl (9). Ada hubungan terbalikyang kuat antara asupan folat dengan penurunan tHcy (15).Graham dkk melaporkan bahwa peningkatan tHcy samakuatnya dengan merokok dan hiperlipidemia berdasarkanpenelitian multisenter di Eropa yang cukup besar, di manamelibatkan 750 kasus dan 800 kontrol. Juga dilaporkan olehMalinow dkk tentang peningkatan kadar tHcy denganpeningkatan faktor risiko PKV (21). Kaitan penyakitserebrovaskular dan peningkatan homosistein juga telahditeliti (22). Hiperhomosisteinemia merupakan faktor risikoPKV yang lebih kuat sebesar 1,6 kali pada penderita NIDDMdibandingkan dengan non-DM (23).

Penelitian yang dilakukan oleh Dumitrescus dkk menyatakanbahwa kadar homosistein pada penderita DM dengan PKVlebih tinggi dibandingkan dengan penderita DM tanpa PKV.Peningkatan kadar homosistein 5 mmol/l berkaitan denganpeningkatan risiko PKV. Tujuan terapi yang dilakukan dalampenelitian ini adalah untuk menurunkan kadar homosisteinsampai mencapai kadar < 10 mmol/l dan pasien dengankadar homosistein > 10 mmol/l diterapi dengan dosis tinggiasam folat 0,4 mg, vitamin B6 2 mg dan vitamin B12 6 mg (34).

Dari banyak studi in vitro diperkirakan beberapa kemungkinanmekanisme patogenik dari hiperhomosisteinemia sebagairisiko untuk penyakit vaskular, antara lain (1,2) :� Injury pada sel endotel� Peningkatan oksidasi LDL� Peningkatan tromboksan yang dapat menyebabkan

agregasi trombosit� Inhibisi ekspresi trombomodulin pada permukaan sel dan

inhibisi aktivasi protein C

4

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


� Memperkuat ikatan antara Lp(a) dengan fibrin.� Peningkatan proliferasi sel otot polos.� Akumulasi kolagen.

Selain berkorelasi positif dengan kadar kolesterol total,homosistein juga menstimulasi produksi kolesterol pada selhati manusia. Dari studi in vivo ditemukan bahwahiperhomosistein ringan kebanyakan disebabkan olehasupan makanan. Hal ini akan menyebabkan gangguanregulasi vasomotor, fungsi antitrombotik dan peroksidasi lipid(1,2). Keadaan hiperhomosisteinemia setelah asupanmetionin secara signifikan mengganggu dilatasi arteri, baikpada orang sehat maupun pasien aterosklerotik.

Gugus sulfhidril dari homosistein akan bereaksi secarakatalitik dengan ion besi (Fe2+) atau ion tembaga (Cu2+)menghasilkan hidrogen peroksida, radikal oksigen danradikal homosisteinil. Pembentukan homosistein tiolaktonyang merupakan senyawa tioester reaktif akan bereaksidengan gugus amino bebas dari LDL membentuk agregat.Telah terbuki pada kultur sel mamalia, homosistein akandiubah menjadi homosistein tiolakton oleh enzim metionil-tRNA sintetase (Gambar 3).

HOMOSISTEIN DAN KETIDAKSEIMBANGANHEMOSTATIK

Penurunan ikatan disulfida dari trombomodulin dan proteinC atau perubahan potensial redoks intraselular merupakanefek protrombotik dari homosistein. Efek homosistein padahemostasis akan menyebabkan (29):� Peningkatan aktivitas Faktor V.� Menghambat ekspresi trombomodulin di permukaan

endotel atau penghambatan aktivitas kofaktortrombomodulin.

� Meningkatkan ekspresi Tissue Factor.� Penurunan aktivitas antitrombin III.� Penurunan aktivitas Faktor VII dan peningkatan aktivitas

Faktor XII.� Penurunan aktivitas tissue Plasminogen Activator (tPA)

melalui penghambatan secara langsung pada ikatannyadengan sel endotel.

� Gangguan pembentukan dan sekresi von Willebrandfactor (vWF)

� Peningkatan pengikatan Lp(a) dengan fibrin� Penurunan ekspresi heparan sulfat dari endotel

Gambar 3. Oksidasi homosistein menjadi homosistein tiolakton akanmenyebabkan kerusakan sel endotel, peningkatanproliferasi sel otot polos, peroksidasi lipid dan modifikasiLDL.

� Peningkatan turn over trombosit dan penurunanketahanan hidup trombosit

� Peningkatan pembentukan tromboksan A2 dalamtrombosit, yang akan meningkatkan aktivitasnya.

Efek peningkatan homosistein pada sistem Protein C, yangmerupakan antikoagulan penting, akan menyebabkangangguan aktivitas Protein C. Hal ini akan menyebabkanketidakefisienan dan ketidakaktifan Faktor Va danpeningkatan pembentukan trombin. Akan tetapihiperhomosisteinemia ringan yang secara signifikanmenyebabkan perubahan fungsi trombosit masih diragukan.Peningkatan sintesis tromboksan A2 atau penurunan aktivitasantitrombin III ditemukan hanya pada homosistinuriahomozigot dan penemuan ini belum dikonfirmasikan denganpenelitian lainnya (29,33). Akhir-akhir ini ditemukan subjekdengan kadar homosistein > 60 mmol/l menunjukkanpenurunan trombin yang besar dalam keadaan terapivitamin (29).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

5


Gambar 4. Efek homosistein pada hemostatik yang berkaitandengan sel endotel (29).

HOMOSISTEIN DAN KERUSAKANNEUROLOGI

Kobalamin dan asam folat dibutuhkan untuk fungsi normalmental. Anemia perniciosa, walaupun sangat jarang,berkaitan erat dengan gejala-gejala psikiatrik, termasukpsychosis, paranoia, depresi, perubahan personalitas, sifatjahat, gangguan daya ingat dan demensia. Penurunan kadarasam folat dan kobalamin dapat menyebabkan peningkatankadar homosistein yang akan menyebabkan kelainanpsikiatrik yang umum seperti depresi, penyakit Alzheimer (AD)dan demensia vaskular (5). Gangguan metabolisme asamfolat dapat menyebabkan terjadinya disfungsi kognitif. Dariberbagai penelitian diketahui bahwa peningkatan kadarhomosistein berkaitan dengan peningkatan kejadian semuajenis demensia sekitar 15%. Oleh karena itu perlu dilakukanpemeriksaan vitamin pada individu dengan gangguan mentalyang tidak dapat dijelaskan penyebabnya (5, 12,13,14).

Demensia yang terjadi pada lansia dapat disebabkan karenaageing, intake makanan yang buruk, malabsorpsi, obat-obatan, atau oleh sebab lain yang tidak dapat dijelaskan.Banyak penelitian yang menunjukan bahwa kadar folat dalamserum, sel darah merah atau cairan serebrospinal berkaitandengan perubahan mental. Bila ditemukan asam folat dalam

konsentrasi yang rendah akan menyebabkan depresi,demensia, apathy dan gangguan psikomotor (12,13,14).

Seshadri dkk menemukan bahwa peningkatan kadarhomosistein pada orang lanjut usia berkaitan secarasignifikan dengan peningkatan risiko AD atau demensia jenislainnya selama 8 tahun masa observasi. Para penelitimenemukan bahwa peningkatan Hcy sebesar 5 mmol/l akanmeningkatkan risiko AD sekitar 40%. Kadar homosisteinmeningkat seiring dengan pertambahan usia danhomosistein merupakan faktor risiko untuk memprediksidemensia. Kelemahan dari penelitian ini adalah homosisteindiukur pada subjek tidak puasa dan kadar vitamin B tidakdiukur (29).

Dari penelitian yang dilakukan Kruman dkk dilaporkan bahwahomosistein menginduksi apoptosis pada hippocampalneuron tikus. Pemecahan rantai DNA, aktivasi poly-ADP-ribose polymerase (PARP) dan penghilangan NAD terjadisecara cepat setelah pemaparan homosistein danmendahului disfungsi mitokondria, stress oksidatif danaktivasi caspase. Homosistein dapat menyebabkanhippocampal neuron rusak (30).

Efek VaskularHiperhomosisteinemia akan menyebabkan kerusakanvaskular yang dapat menyebabkan demensia dan stroke.Vaskular demensia merupakan penyebab kedua daridemensia setelah AD. Terdapat sklerosis pada arteri serebralyang kecil dan arteriol dengan abnormalitas diffuseperiventricular white matter dan lesi lakunar sentral. Daripenelitian saat ini, pasien demikian memiliki kadarhomosistein yang tinggi dibandingkan dengan kontrol danbahkan dibandingkan dengan pasien-pasien yang memilikimakroangiopati serebral. Hal ini menandakan bahwahomosistein dapat menyebabkan injury pada arteri serebralyang kecil dan arteriol pada arteri yang besar (1).

Gangguan Metilasi dari Monoamin dan MyelinHomosisteinemia dapat merupakan indikator gangguankapasitas metilasi. Pada pasien dengan AD dan depresisecara signifikan memiliki kadar homosistein yang tinggipada CSF. Penurunan kadar SAM (sekitar 65-85%)ditemukan pada otak pasien AD post mortem dibandingkandengan kontrol.

6

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


HOMOSISTEIN DAN STROKE

Stroke merupakan salah satu akibat yang disebabkan olehpeningkatan kadar homosistein plasma. Prevalensi timbulnyastroke akibat hiperhomosisteinemia sekitar 20%. Kejadianstroke pada pasien dengan hiperhomosisteinemia diikutidengan tingginya angka mikroangiopati serebral dan multipleinfarction dibandingkan dengan pasien stroke tanpahiperhomosisteinemia (1,2).

Boushey dkk telah melakukan metaanalisis yang meliputi 11penelitian tentang kaitan homosistein dan risiko stroke.Sembilan penelitian case control mendukung hipotesis yangmenyatakan bahwa homosistein merupakan faktor risikoyang independent untuk stroke, di mana ada 2 penelitianprospektif yang tidak mendukung. Hal ini di sebabkan karenafaktor gaya hidup dan asupan makanan yang memilikipengaruh cukup besar terhadap kadar homosistein plasmaselain faktor genetik (24). Dari penelitian multisenter di Eropayang melibatkan 750 kasus dan 800 kontrol, kadar folat danvitamin B6 yang rendah merupakan salah satu faktor risikountuk stroke, penyakit periferal vaskular dan penyakit arterikoroner (24,25,26). Disimpulkan odds ratio (OR) untukpenyakit serebrovaskular pada penderita denganhiperhomosisteinemia adalah 2,5 (24).

Di Jepang, angka kejadian stroke lebih tinggi dibandingpenyakit arteri koroner, sedangkan di negara-negara baratjustru sebaliknya, angka kejadian stroke lebih rendah daripenyakit arteri koroner. Di Jepang stroke iskemik lebih banyakdi jumpai dibandingkan stroke hemoragik. Morita dkkmelakukan studi hubungan polimorfisme gen MTHFRdengan risiko stroke pada populasi Jepang. Peningkatankadar homosistein pada populasi dengan V allele dari genMTHFR (VV genotipe) secara signifikan berkaitan denganpeningkatan risiko stroke iskemik dan suplemen asam folatberguna untuk pasien dengan genotipe seperti tersebut diatas (27). Dari penelitian lainnya diketahui bahwa peningkatankadar homosistein yang moderat merupakan faktor risikountuk stroke iskemik pada anak-anak (26).

HOMOSISTEIN, NEURAL TUBE DEFECT(NTD) DAN MALFORMASI KONGENITAL

Neural Tube Defect (NTD) merupakan kelainan bawaanberat pada otak, tulang kepala dan sumsum tulang belakang.Kelainan bawaan ini disebabkan oleh gangguan

pembentukan saluran saraf pusat pada periode organo-genesis yaitu 28 hari kehamilan. NTD yang dimaksud disini adalah Isolated (nonsyndromic) NTD yaitu NTD yangmerupakan kelainan bawaan yang tidak disertai kelainanlain. Angka kejadian Isolated NTD berkisar antara 1,3-2per 1000 bayi lahir hidup di USA. Di Indonesia NTDmerupakan kelainan bawaan kedua terbanyak setelahkelainan jantung bawaan dan sebagai penyebab utamakematian bayi baru lahir atau cacat tubuh berat.

Jenis NTD antara lain anencephaly (tidak terbentuknya otak,selaput otak, bagian belakang tengkorak dan kulit kepala),meningocele (terbentuknya benjolan pada bagian tulangbelakang akibat tidak menutupnya tabung saraf pada daerahtulang belakang sehingga selaput otak atau sumsum tulangbelakang bersama selaput otak kontak dengan kulit padabenjolan), encephacele (terbentuknya benjolan pada bagiankepala depan atau wajah atau belakang kepala yang berisijaringan otak dan atau selaput otak akibat cacat pada tulangkepala), spina bifida (tidak menutupnya satu atau lebihlengkung tulang pada tulang belakang yang biasanyaditandai dengan penonjolan kulit pada daerah tulangbelakang yang berwarna kemerahan atau berambut).

Dari berbagai penelitian diketahui bahwa NTD dapat dicegahdengan pemberian asam folat. NTD juga bisa disebabkanselain faktor lingkungan juga faktor genetik. Kelainan genetikyang mungkin terjadi yaitu gangguan enzim-enzim yangterlibat dalam metabolisme homosistein, antara lain metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR), metionin sintase (MS),sistationin b-sintase (CBS), serin hidroksimetil transferase(SHMT), metilen tetrahidrofolat dehidrogenase (MTHFD)dan betaine homosistein metiltransferase (BHMT). Asamfolat merupakan substrat untuk enzim yang terlibat dalamsintesis DNA dan RNA. Hal ini dapat menyebabkanpenghambatan penutupan saluran saraf dan terjadimalformasi pada bayi. Medical Research Council VitaminStudy Research Group mempublikasikan hasil penelitianpada 33 pusat kesehatan dari 7 negara mencakup 1817wanita dengan riwayat melahirkan bayi NTD. Setelah diterapidengan asam folat 4 mg/hari sebelum hamil sampai minggu12 kehamilan, terjadi penurunan frekuensi sebesar 72%(31,32).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

7


HOMOSISTEIN DAN KANKERHomosistein tiolakton terbentuk secara enzimatik darihomosistein secara in vivo sebagai produk yang dihasilkandari suatu proses pembacaan yang salah (error reading).Enzim yang berperan dalam pembentukan homosisteintiolakton adalah aminoasil-tRNA sintetase (AARSs).Homosistein tiolakton disintesis pada semua organisme,termasuk manusia. Pembentukan homosistein tiolaktonpada manusia berkaitan dengan transformasi onkogenik(10).

Banyak sel tumor yang merupakan sel yang tergantung padametionin. Secara umum sel tumor tidak mampu untukmemproduksi metionin (asam amino esensial) darihomosistein. Bila semua metionin dihilangkan dari sel tumoroleh enzim metioninase, maka sel tumor akan mati.Sebaliknya sel normal akan bertahan karena sel tersebutdapat memperoleh metionin yang berasal dari homosistein.Hal ini dijadikan salah satu alternatif pengobatan padapenderita kanker. Akan tetapi apakah pengobatan ini efektifuntuk semua jenis kanker atau hanya beberapa jenis kankertertentu belum dapat dijabarkan dengan jelas. Pengobatankanker dengan metioninase berada pada tahap penelitian(clinical trial) (11).

BEBERAPA FAKTOR YANG MENYEBABKANHIPER HOMOSISTEINEMIA

Hiperhomosisteinemia dapat disebabkan oleh berbagaifaktor antara lain faktor genetik dan defisiensi vitamin. Faktorlainnya gaya hidup, penyakit, perubahan fisiologi yangberkaitan dengan usia dan obat-obatan dapat secaralangsung atau tidak langsung mengganggu metabolismehomosistein.

Faktor Gaya Hidupa. Merokok

Merokok dapat meningkatkan kadar homosistein. Reaksimetilasi secara langsung dapat dipengaruhi oleh nikotin.Mekanisme lainnya dengan menginduksi enzim di hatioleh polycyclic aromatic hydrocarbon dan meningkatkankatabolisme asam folat. Ditemukan kadar kofaktor yangrendah pada perokok dan adanya interaksi senyawa nitratdari rokok dan Metionin Sintase (MS) sehingga dapatmempengaruhi kerja enzim tersebut. Dari berbagai

penelitian diketahui bahwa merokok merupakan faktorrisiko penyakit vaskular dan kemungkinan berkaitan eratdengan homosistein (1,2,9).

b. AlkoholKonsumsi alkohol yang tinggi berkaitan dengangangguan gastrointestinal yang akan menyebabkanpenurunan absorpsi vitamin dan hal ini akanmenyebabkan peningkatan kadar homosistein. Padaorang alkoholik ditemukan vitamin B6 dan asam folat yangrendah serta kadar vitamin B12 yang meningkat. Adanyakerusakan hati pada orang alkoholik akanmengakibatkan pengurangan vitamin di sel hati danpeningkatan kadar vitamin B12-binding protein darah sertaterjadi penurunan aktivitas enzim MS (1,2,9).

c. KopiDari penelitian Hordaland terdapat korelasi yang positifantara konsumsi kopi dengan kadar homosistein. Priadengan usia antara 40-42 tahun yang mengkonsumsilebih dari 9 cangkir kopi per hari, kadar rata-ratahomosisteinnya lebih besar 19% dibandingkan denganpria yang tidak mengkonsumsi kopi dengan usia yangsama. Pada wanita perbedaannya adalah sebesar 28%.Mekanisme yang mendasari peningkatan kadarhomosistein pada peminum kopi tidak diketahui denganjelas . Kadar homosistein yang tinggi pada peminum kopididuga berkaitan dengan variabel-variabel lain sepertirokok dan konsumsi buah-buahan dan sayuran yangrendah (1,2,9).

d. Kekurangan nutrisiDi negara barat kekurangan metionin langka ditemukanakan tetapi kekurangan kofaktor yang berperan padametabolisme homosistein lebih sering ditemukan.Kurangnya konsumsi buah dan sayuran dapatmenyebabkan terjadinya defisiensi folat. Hal ini akanmengakibatkan peningkatan kadar homosistein.Sebaliknya pada vegetarian terjadi defisiensi vitamin B12.Hal ini disebabkan karena vitamin tersebut hanyaterdapat pada daging-dagingan. Makanan yang diolahdengan teknologi modern akan menghancurkankandungan vitamin di dalamnya. Pemanasan denganmenggunaan microwave akan menghancurkan folat,vitamin B6 dan B12. Penelitian Hordaland menunjukkanbahwa orang sehat yang mengkonsumsi ikan lebih dari3 kali seminggu memiliki kadar homosistein yang rendahdibandingkan dengan mereka yang mengkonsumsi ikankurang dari 1 kali perbulan (1,2,9).

8

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


Faktor yang berkaitan dengan usiaBanyak penelitian yang menunjukkan kadar homosisteinakan meningkat seiring dengan pertambahan usia danhiperhomosisteinemia banyak ditemukan pada usia tua.Ketidakcukupan nutrisi mungkin merupakan salah satupenyebab di samping faktor fisiologi, perubahan akibat usia,seperti malabsorpsi kobalamin yang disebabkan oleh atopikgastritis kronis. Perubahan fungsi gastrointestinal berlainandan asimptomatik. Gangguan fungsi ginjal yang berkaitandengan pertambahan usia akan menurunkan clearancehomosistein plasma. Usia dan BMI selain berhubungandengan homosistein juga berkaitan dengan albumin dancystatin. Perubahan protein darah yang terjadi akibatpertambahan usia juga akan menyebabkan perubahanprotein transport dan up take kofaktor dalam sel.

Kadar total homosistein meningkat pada wanita setelahmenopause baik kadar homosistein puasa maupun setelahasupan metionin (Post Methionin Load) dan kadarnya lebihtinggi dibandingkan pria pada usia yang sama. Dari berbagaipenelitian menunjukan penggunaan HRT baik kombinasiestrogen dan progesteron ataupun estrogen tunggal akanmenurunkan kadar homosistein. Sebelum menopausewanita terlindungi dari risiko penyakit kardiovaskular danhomosistein menyertai perkembangan ini. Ada beberapabukti bahwa hormon ovarium terutama 17-b estradiolmemiliki efek kardioprotektif (1,2,9).

Penyakit yang dapat mempengaruhi metabolismehomosisteina. Gagal Ginjal (1,2,5,9)

Homosistein yang terikat pada non protein akan lolosterfiltrasi oleh glomerulus akan tetapi akan direabsorpsikembali secara sempurna oleh tubulus dan akandikatabolisme secara oksidatif menjadi karbondioksidadan sulfat dalam sel ginjal. Clearance homosistein akanterganggu bila terjadi gagal ginjal. Dari penelitian yangdilakukan oleh Hultberg, Chaveau dan Arnadottirditemukan bahwa terdapat korelasi positif antara kadarhomosistein, serum kreatinin dan GFR (laju filtrasi glo-merulus). Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwapeningkatan kadar homosistein lebih disebabkan karenagangguan metabolisme homosistein di ginjal daripadapenurunan ekskresi. Pasien dengan gagal ginjal memilikifaktor risiko 5-10 kali lebih tinggi untuk terkena strokedan infark miokar.

b. Penyakit autoimun (1,2,5,9)Hiperhomosisteinemia umum terdapat pada penyakitautoimun. 20 pasien dengan RA (Rheumatoid Arthritis)memiliki kadar homosistein yang lebih tinggi ± 33%dibandingkan orang normal. Pada orang denganhipotiroid memiliki kadar homosistein plasma yang lebihtinggi dibandingkan dengan orang sehat dan hipertiroid.Dari satu penelitian ditemukan bahwa kadar rata-ratahomosistein pada pasien hipotiroid 18,4 mmol/l dan padapasien hipertiroid 11,0 mmol/l. Dari penelitian lainnyaditemukan kadar homosistein rata-rata pada pasienhipertiroid 16,3 mmol/l versus 10,5 mmol/l kadarhomosistein rata-rata orang normal.

c. Obat-obat yang dapat meningkatkan homosistein(1,2,5)

- Nitrit OksidaNitrit oksida dapat menginaktifkan metionin sintase (MS),hal ini akan mengakibatkan gangguan remetilasihomosistein dan penurunan pembentukan SAM

- Methotrexate (MTX)Methotrexate merupakan antagonis asam folat yangdigunakan untuk terapi keganasan tertentu, psoriasis, RAdan beberapa penyakit autoimun. MTX dapat memblokenzim dihidrofolat reduktase dan secara tidak langsungmemblok siklus metilasi sehingga akan meningkatkanhomosistein. MTX dapat menurunkan asam folat padaCNS, hal ini akan mengakibatkan penurunan SAM.

- AntikonvulsanPhenytoin dapat menurunkan kadar asam folat dalamserum. Dari penelitian yang dilakukan oleh James tahun1997 diketahui pasien yang diterapi dengan phenytoinmemiliki kadar homosistein rata-rata 17,9 mmol/ldibandingkan dengan kelompok yang diterapi denganantikonvulsan lain (carbamazepin) memiliki kadarhomosistein 11,9 mmol/l. Penggunaan antikonvulsandikaitkan dengan gangguan metabolisme homosistein.(Tabel 1).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

9


Tabel 1. Beberapa penyebab/determinan yang dapatmempengaruhi kadar homosistein (5)

PEMERIKSAAN HOMOSISTEIN PLASMA

Aktivitas normal jalur transulfurasi dan remetilasi menjagakadar homosistein intraselular dalam batas yang sempit, danpelepasan homosistein ke dalam sirkulasi yang terkontrolmembuat penentuan kadarnya dalam darah memberikanstatus indeks homosistein yang akurat. Di dalam sirkulasihomosistein akan dengan cepat teroksidasi, dan hanyasebagian kecil homosistein tetap dalam bentuk tereduksinya.Kebanyakan prosedur analitik melalui tahap reduksi dan tidakmembedakan bentuk homosistein teroksidasi maupuntereduksi, karena yang diukur adalah homosistein total. Nilainormal yang pasti belum jelas benar, tetapi kebanyakanantara 5 – 15 mmol/l (8,9).

Tabel 2. Homosistein plasma total (tHcy)

Kadar tHcy (mmol/l)Nilai normal 5-15Yang dikehendaki < 10Hiperhomosisteinemia

Ringan 15-25Sedang 25-50Berat 50-500

Pemeriksaan tHcy umumnya menggunakan sampel puasa,baik serum atau plasma. Konsentrasi serum lebih tinggi danterjadi peningkatan sebesar ~10% pada keadaan postprandial.Banyak hal yang yang mempengaruhi kadar tHcydalam plasma, determinan ini meliputi demografik (umur,sex, dan ras), genetik (mutasi pada enzim MTHFR, CBSdan MS), gaya hidup (merokok, konsumsi alkohol, kopi) dandapatan (gangguan pada fungsi ginjal, hipotiroidisme dll).

Metodologi pemeriksaan tHcy dalam plasma atau serumdikembangkan pertama kali pada tahun 1960-an. Bentukteroksidasi sebagai komponen terbesar dalam plasmadireduksi terlebih dahulu dengan berbagai reduktor sepertiNa-borohidrat dan akhir-akhir ini dengan fosfine yang larutdalam air (tris(2-karboksietil)fosfine). Hcy kemudiandipisahkan dari thiol dengan berat molekul rendah lainnya(sistein, sisteinilglisin dan glutation) dengan reverse-phaseHPLC dan ditentukan dengan cara deteksi elektrokimiawiatau fluorometri. Metode pemeriksaan tHcy secara immu-noassay dikembangkan oleh Shipchandlerd dan Mooreserta Frantzen. Kedua metode ini menggunakan monoklonalantibodi tikus terhadap S-adenosil-homosistein, yangterbentuk setelah reduksi, kemudian direaksikan denganadenosin dengan bantuan enzim S-adenosilhomosisteinhidrolase (5,8,9).

Penyebab/Determinan Efek

Faktor Genetik

Homosisteinuria

MTHFR 677C T (Homozigot)

Down Syndrome ¯

Determinan Fisiologi

Penambahan Usia ()

Pria ()

Kehamilan ¯

Postmenopause ()

Penurunan Fungsi Ginjal ()

Peningkatan Massa Otot ()

Determinan Gaya Hidup

Konsumsi Vitamin

(folat, cobalamin, B6, B2) ¯

Merokok ()

Kopi ()

Konsumsi Etanol ¯

Olahraga ¯

Kondisi Klinik

Defisiensi Folat

Defisiensi Cobalamin

Gagal Ginjal

Hipotiroid

Diabetes ¯

Obat-obatan

Antifolat (methotrexate,

antikonvulsan, trimetoprim)

Anestesi Nitrit oksida

L-Dopa

Senyawa Sulfhidril

(acetylcysteine, penisilamin) ¯

Hormon Estrogen

Replacement Therapy ¯?

Fibrat

Cyclosporin

Keterangan:

¯ =Hcy rendah() = meningkat di atas normal = moderate (15-30 mmol/l)

= intermediate (30-100 mmol/l) = hiperhomosisteinemia (>100 mmol/l)

10

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


POPULASI TARGET UNTUK PEMERIKSAANHCY

Pasien yang disarankan untuk melakukan pemeriksaanhomosistein adalah :� Pasien dengan gejala-gejala yang diakibatkan oleh

defisiensi vitamin.a. Unexplained anemia, macrocytosis, penemuan

hematologi yang berhubungan dengan defisiensivitamin.

b. Neuropati periferal atau mielopati.c. Penyakit psikiatrik termasuk perubahan mood, asthe-

nia, masalah daya ingat, dan demensia.d. Outcome kehamilan yang buruk, aborsi berulang dan

infertilitas.e. Terhambatnya perkembangan dan kegagalan

perkembangan bayi.Rekomendasi tes : tHcy diperiksa satu kali. Kadar tHcyyang tinggi atau borderline dikombinasi dengan kadarvitamin yang rendah harus dipantau lebih lanjut.

� Pasien yang memiliki risiko tinggi untuk terkena defisiensivitamin.a. Pasien dengan penyakit gastrointestinal yang

berkaitan dengan achlorhydria dan atau malabsorpsi.b. Lansia (>75 tahun)c. Vegetarian, termasuk anak-anak yang tidak

mengkonsumsi suplemen Vitamin B12.d. Bayi baru lahir, terutama apabila si ibu berencana

memberikan ASI untuk beberapa bulan saja.e. Subjek dengan status nutrisi yang buruk (alkoholik,

ketergantungan obat, lansia, psikiatrik dan pasiengangguan jiwa)

f. Pasien yang menggunakan obat-obat yangmengganggu status folat (antiepilepsi, trimetroprim,metotreksat)

Rekomendasi tes : tHcy diperiksa secara berkala tiap 3-5 tahun atau bila muncul gejala. Pada bayi yang barulahir tHcy diperiksa 3-5 hari setelah kelahirankemungkinan mencerminkan status kobalamin padabayi.

� Pasien dengan PJK atau memiliki risiko yang tinggi untukPJKPengukuran tHcy masih kontroversi. Beberapa datamendukung rekomendasi sebagai berikut :a. Populasi umum : skrining tHcy tidak dibutuhkanb. Pasien PJK > 40 tahun : tHcy diperiksa satu kali untuk

menyingkirkan kemungkinan homosistinuria

c. Pasien yang memiliki risiko tinggi untuk PJK : tHcyperlu diperiksa secara berkala tiap 3-5 tahun sekali,dan digunakan sebagai faktor prognostikuntukkejadian dan mortalitas PJK.

d. Pasien dengan tHcy >15 mmol/l (>30 mmol/l padagagal ginjal). Pasien tersebut memiliki risiko tinggiuntuk terkena PJK. Dibutuhkan perubahan gaya hidupdan terapi medik yang optimal untuk memperbaik ifaktor risiko konvensional. Peningkatan kadar tHcyyang dikombinasi dengan penurunan kadar vitaminharus dievaluasi sebagai defisiensi vitamin dandiobati dengan segera.

� Pasien bayi dan anak-anak dengan homosistinuria.Pada anak-anak dan remaja yang memiliki satu atau lebihgejala homosistinuria (tromboemboli, retardasi mental,gangguan psikiatrik, osteoporosis, luxation lens, bentuktubuh marphanoid), tHcy perlu diperiksa satu kali.

KESIMPULAN

Gangguan metabolisme homosistein merupakan salah satufaktor yang menyebabkan komplikasi pada kehamilan danfetal malformations, penyakit kardiovaskular, demensia,gangguan psikiatrik dan neurologik serta kemungkinantimbulnya karsinogenesis. Gangguan metabolismehomosistein ini dapat disebabkan karena berbagai faktor,antara lain kerusakan genetik dari enzim-enzim yangberperan pada metabolisme homosistein. Peningkatanhomosistein ini selain disebabkan karena faktor genetik jugadapat disebabkan oleh faktor lainnya seperti gaya hidup,obat-obatan, adanya penyakit tertentu dll. Gangguanmetabolisme homosistein dapat ditanggulangi melaluipengobatan dengan asam folat dan atau vitamin B12 dan B6.

Pemeriksaan homosistein sangat direkomendasikan antaralain untuk pasien dengan defisiensi vitamin, pasien denganpenyakit kardiovaskular atau memiliki risiko tinggi untukterkena penyakit kardiovaskular dll.

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

11


PUSTAKA

1. Gouaille CB, Focus on Homocystein, Springer, Sweden, 19992. Gouaille CB, Determination of Homocysteine, Why, When and

How, Springer, Sweden, 19993. Jacobsen DW, Homocystein and Vitamin in Cardiovascular Dis-

ease, Clin Chem 1998;44:1833-18344. Malinow MR, Plasma Homocystein and Arterial Occlusive Dis-

ease, A Mini Review, Clin Chem 1995;41:173-1765. Refsum H, Total Homocystein, Guidline for Determination in The

Clinical Laboratory, Clinical Laboratory News, AACC, 2002;28;12-14

6. Duell PB, Malinow MR, Homocystein : An Important Risk Factor forAterosclerotic Vascular Disease, Curr Opin Lipidol 1997; 8: 28-34

7. Verhoef P, Kok FJ, Kruyssen DACM, Schouten EG, WittemanJCM, Grobbee DE, Ueland PM, Refsum H, Plasma TotalHomocystein, B Vitamins, and Risk of Coronary Atherosclerosis,Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:989-995

8. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Anderson A,Allen RH, Total Homocystein in Plasma or Serum : Methode andClinical Application, Clin Chem 1993; 39: 1764-1779

9. Wijaya A, Homosistein, Faktor Risiko Independen yang Pentinguntuk Penyakit Periferal, Serebro dan Kardiovaskular, ForumDiagnosticum 1998; 4.

10. Jakubowski H, Synthesis of Homocysteine Thiolacton in Normaland Malignant Cells. dalam Homocystein Metabolism : from BasicScience to Clinical Medicine. By Ian Graham, Kluwer AcademicPublishers, Boston, 1997, p.157-165

11. Wu J. Circulating Tumor Markers of The New Milennium : TargetTherapy, Early Detection and Prognosis, AACC Press, Washing-ton, 2002, 77-95

12. Reynolds E.H. Folic Acid, Ageing, Depression and Dementia, BMJ2002 ; 324: 1512-1515.

13. Reynolds E.H. Benefits and Risk of Folic Acid to Nervous System,Jounal of Neurology Neurosurgery and Pasychiatry 2002; 72:567-571

14. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma Homocystein as aRisk Factor for Dimentia and Alzheimer Disease, N Engl J Med.2002;346:476-483

15. Boushey CJ, Beresford SAA, Omen GS, Motulsky AG, A Quantita-tive Assessment of Plasma Homocystein as a Risk Factor for Vas-cular Disease – Porbeble Benefits of Increasing Folic Acid Intake,JAMA 1995;274: 1049-1057

16. Jacobsen DW, Homocystein and Vitamin and Cardiovascular Dis-ease, Clin Chem 1998; 44:1833-1843

17. Bostom AG, Selhub J, Homocystein and Arteriosclerosis – Sub-clinical and Clinical Disease Association, Circulation 1999;99:2361-2363

18. Kuller LH, Evans RW, Homocystein, Vitamin and CardiovascularDisease, Circulation 1998;98:204-210

19. Verhoef P, Stamper MJ, Rimm EB, Folat and Coronary Heart Dis-ease, Curr Opin Lipidol 1998;9:17-22

20. Gerhard GT, Duell PB, Homocystein and Atherosclerosis, CurrOpin Lipidol 1999;10:417-428

21. Malinow MR, Ducimetiere P. Luc G, Evans AE, Arveller D,Chambien F, Upson BM, Plasma Homocystein Levels and GradedRisk for Myocardial Infarction : Finding in Two Populations at Con-trasting Risk for Coronary Heart Disease, Atherosclerosis1996;126:237

22. Perry IJ, Refsum H, Morriss RW, Ebrahim SB, Ueland PM, ShaperAG, Prospective Study of Serum Total Homocysteine Concentra-tion and Risk of Stroke in Middle Age British Men, Lancet1995;346:1395-1398

23. Hoogeveen EK, Kostense PJ, Beks PJ, Mackaay AJC, et al,Hypehomocysteinemia is Associated with an Increased Risk ofCardiovascular Disease, Especially in Non Insulin Dependent Dia-betes Mellitus, A Population Based Study, Arterioscler ThrombVasc Biol 1998;18:133-138

24. Perry IJ, Homocystein and Risk of Stroke, J Cardiovasc Risk1999; 6:235-240

25. Robinson K, et all, Low Circulating Folat and Vitamin B6 Concen-

tration – Risk Factor for Stroke, Peripheral Vascular Disease andCoronary Artery Disease, Circulation 1998; 97:437-443

26. Van Beynum IM, Smeitink JAM, Den Heijer M, Te Poele PothoffMTWB, Blom HJ, Hyperhomocysteinemia – A Risk Factor for Is-chemic Stroke in Children, Circulation, 1999; 99: 2070-2072

27. Morita H, et al. Methylenetetrahydrofolat Reductase Gene Poly-morphism and Ischemic Stroke in Japanese, Arterioscler ThrombVasc Biol 1998; 18:1465-1469

28. Domagata TB, Undas A, Libura M, Szczeklik A, Pathogenesis ofVascular Disease in Hyperhomocysteinaemia, J Cardiovasc Risk1998;5:239-247

29. Seshadri S, et al, Plasma Homosistein as a Risk Factor for Dimentiaand Alzheimer’s Disease, N Engl J Med 2002;346:476-483

30. Kruman II, et al, Homocystein Elicits a DNA Damage Response inNeuron That Promotes Apoptosis and Hypersensitivity toExcitotoxicity, J Neuroscience 2000;20(8):6920-6926

31. Eskes TKAB, From Anemia to Spina Bifida – The Story of FolicAcid a Tribute to Professor Richard Smithells, European Journal ofObstetrics & Gyneacology and Reproductive Biology 2000;90:119-123

32. Faradz SMH, Kandidate Gen dalam Etiologi “Folat PreventableNeural Tube Defect”, makalah Simposium Folic Acid from Vitaminto Drug, Juli, 2001

33. Burke A.P, Fonseca V, Kolodgie F, Zieske A, Fink L, Virmani R,Increased Serum Homocystein and Sudden Death Resulting FromCoronary Atherosclerosis with Fibrous Plaqus, Arterioscler ThrombVasc Biol 2002; 22:1936-1941

34. Dumitrescus M, et al, Significant Association of Elevated PlasmaHomocystein with The Macrovascular Disease in Type 2 Diabe-tes, in 6th International Symposium on Global Risk of CoronaryHeart Disease and Stroke, 2002, June 12-15, Italy.

12

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


ForumDiagnosticumISSN 0854-7173

Redaksi KehormatanProf. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro, Drs. Andi WijayaProf. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi, DR.Dr. Irwan Setiabudi

Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati

Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi RetnowardaniDra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RSDra. Lies GantiniFaliawati Moeliandari S.Si.

Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl.Wastukencana 38, Bandung 40116Telepon: (022) 4202011, 4219392, 4219394, Fax : (022) 4236461e-mail: [email protected]: www.prodia.co.id

Januari 2003-3458

Certificate Number: 403247Certified to QMS

homos i stein

Documents