hormon dan fungsinya dalam transduksi sinyal · oleh perbedaan potensial membran sel ... –larut...
TRANSCRIPT
dr.Syazili Mustofa, M. BiomedLektor mata kuliah ilmu biomedik
Departemen biokimia dan biologi molekulerFK Unila
Hormon dan fungsinyadalam transduksi sinyal
Pendahuluan
• Transduksi sinyal merupakan suatu proses perubahan suatu jenis sinyal menjadi jenis yang lain
Cell communication © 2003 Garland Science
Pendahuluan
• Transduksi sinyal merupakan komunikasi secara biokimiawi antara lingkungan ekstra dan intra sel
Pendahuluan
• Komunikasi sel penting bagi kehidupan terjadi mulai fase yg sangat awal dari kehidupan, perkembangan embrionik hingga fungsi fisiologis dari sel tersebut
• Komunikasi sel tsb dilaksanakan oleh molekul pembawa sinyal (ligan)
• Sinyal dapat bersifat elektrik maupun kimiawi
Pendahuluan
• Sinyal elektrik, misalnya yang ditimbulkan oleh perbedaan potensial membran sel saraf, dapat ditransformasi menjadi sinyal kimiawi
• Sinyal kimiawi dapat bersifat – larut air (ligan hidrofilik) interaksi
dengan reseptor permukaan sel– larut lemak (ligan hidrofobik) interaksi
dengan reseptor sitoplasmik / nuklear
PendahuluanBerbagai jenis sinyal berperan pada respon sel
Pendahuluan
• Beberapa molekul sinyal dapat memberi respon yang berbeda pada sel yang berbeda, mis. asetilkolin pd sel otot jantung: kontraksi, pd sel kelenjar saliva: sekresi
Pendahuluan
• Transduksi sinyal memastikan terjadinya respon sel yg sesuai pada setiap rangsang ekstraseluler
• Gangguan transduksi sinyal dapat mengakibatkan berbagai penyakit, antara lain kanker
Fungsi Jalur Sinyal
• Komunikasi antar sel koordinasi reaksi biokimiawi pd berbagai sel
• Berbagai bentuk komunikasi antar sel:– Otokrin, parakrin, endokrin hormon– Sinaptik– Kontak antar sel melalui protein
permukaan– Caraka (messenger) kimiawi– Gap junction
Bentuk komunikasi antar sel
• Otokrin: sinyal dan reseptor terdapat pada sel yang sama
Bentuk komunikasi antar sel
• Parakrin: sel mensekresi sinyal ke lingkungan di sekitarnya. Sel penghasil dan sel penerima sinyal berada pada lingkungan yang sama
Bentuk komunikasi antar sel
• Endokrin: sel endokrin sekresi sinyal (hormon) aliran darah sel sasaran
Bentuk komunikasi antar sel
• Sinaptik: komunikasi antara neuron dan sel sasaran yang letaknya berdekatan
Bentuk komunikasi antar sel
• Kontak antar sel melalui protein permukaan sel: protein permukaan pd sel yg satu berinteraksi dengan protein komplementernya pada sel yang lain
Bentuk komunikasi antar sel
• Gap junction: merupakan kontak langsung antar sel, dibantu oleh protein permukaan pertukaran molekul sinyal dan metabolit secara langsung, antar sel
Fungsi Jalur Sinyal
• Sinyal interseluler memastikan tipe sel yg sama berespon secara sinkron terhadap suatu sinyal
• Sinyal interseluler berperan penting pada koordinasi dan pengaturan pembelahan sel
• Sinyal inter- dan intraseluler selalu terlibat pada proses transkripsi genetik
Struktur Jalur Sinyal
• Komunikasi interseluler• Komunikasi intraseluler
Komunikasi Interseluler
• Komunikasi ini tergantung pada pembentukan sinyal spesifik yang dipicu oleh pemicu eksternal
• Kemudian sinyal diterima oleh sel sasaran ditransmisikan dan diproses lebih lanjut dengan bantuan rantai sinyal intraseluler
Komunikasi Interseluler• Tahap-tahap pada komunikasi interseluler:
1.Pembentukan sinyal akibat adanya pemicu eksternal
2.Transpor sinyal ke sel sasaran3.Pengenalan sinyal oleh sel sasaran4.Transmisi sinyal masuk ke sel sasaran5.Transformasi sinyal menjadi reaksi
elektris atau biokimiawi dalam sel sasaran
6.Pengakhiran sinyal
Komunikasi Interseluler
• Sinyal ekstraseluler disintesis dan dilepaskan oleh suatu sel pemberi sinyal
• Sel dapat menerima sinyal dalam bentuk rangsang kimiawi, elektrik, optik dan lain-lain
• Sinyal diterima oleh suatu protein khusus, yang disebut reseptor
Komunikasi Interseluler
Komunikasi Interseluler
• Setelah berikatan dengan ligan aktivasi reseptor transmisi sinyal intraseluler memicu proses biokimiawi spesifik
• Pengaturan sinyal intrasel mengakibat-kan melemahnya atau berhentinya sinyal
• Jalur sinyal yang berbeda dapat saling berkomunikasi crosstalk
Komunikasi Intraseluler
• Transduksi sinyal intrasel melibatkan protein dan caraka kedua (second messenger)
• Protein pada transduksi sinyal intrasel:– Enzim pembentukan caraka kedua– Adaptor: protein penghubung untuk
merekrut protein lain • Caraka kedua mengaktifkan dan merekrut
enzim untuk transduksi sinyal selanjutnya
Komponen Transduksi Sinyal• Molekul sinyal
ekstraseluler• Reseptor• Molekul sinyal
intraseluler (second messenger)
• Protein-protein lain:– Transducer– Adaptor– Scaffold– Efektor/modulator
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Sel sekresi molekul sinyal dalam bentuk caraka kimiawi sel sasaran transmisi menjadi respon biokimiawi
• Secara kimiawi, molekul sinyal dapat berupa: turunan asam amino, peptida, steroid, eikosanoid, gas
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Turunan asam amino:
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Steroid:
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, leukotrien
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Peptida:– Hormon hipofisis (ADH, ACTH– Hormon hipotalamus (CRF, GnRF)– Hormon tiroid– Hormon pencernaan (gastrin, kolesistokinin)– Hormon pankreas (insulin, glukagon)– Hormon plasenta
• Gas:– Karbonmoniksida (CO), nitric oxide (NO)
Reseptor
• Protein ini menerima sinyal dalam bentuk ligan
• Reseptor memiliki afinitas terhadap suatu molekul kimiawi yang spesifik
• Dapat dibagi menjadi dua:– Reseptor permukaan sel– Reseptor intraseluler/nuklear
Reseptor
• Efek konsentrasi ligan (messenger) pada pengikatan reseptor-ligan
Reseptor
• Pengaruh konsentrasi reseptor dan afinitas reseptor
Reseptor Permukaan Sel
• Sebagian besar molekul sinyal adalah hidrofilik tidak dapat menembus membran plasma harus berikatan dengan reseptor membentuk sinyal intraseluler
Reseptor Permukaan Sel
• Dapat dibagi menjadi 3 kelas:– Kanal ion– G-protein coupled receptor– Enzyme linked receptor
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal ion (ligand gated ion channels)
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor yang terikat pada protein G (G-protein coupled receptors-GPCR)• Memiliki 7 transmembrane spanning
domain reseptor serpentine
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor terkait dengan enzim tyr kinase• aktivasi tirosin kinase
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor dengan aktivitas enzim intrinsik
Exterior
Cytosol
Reseptor Intraseluler
• Molekul sinyal hidrofobik (hormon steroid) melalui membran plasma terikat pada reseptor intraseluler
Reseptor Intraseluler
• Konstruksi umum nuclear receptor superfamily:– Domain pengikat ligan– Domain pengikat DNA– Daerah variabel
Reseptor Intraseluler
• Setelah mengikat ligan bergerak ke inti sel (reseptor steroid dan tiroid) dalam bentuk faktor transkripsi mempengaruhi transkripsi gen
Reseptor Intraseluler
• Mekanisme aktivasi reseptor intraseluler
Beda endokrin dan
eksokrinA. Kelenjar Eksokrin
– Mempunyai saluran– Lumen and
surfaces
B. Kelenjar endokrin– Tidak punya
saluran– Pesan kimia– Melalui aliran darah
Hormon
• Pesan kimia– Disekresikan
kelenjar endokrin– Spesifik pada sel
target– Mengaktivasi
perubahan seluler – Secara kimiawi
terdiri dari 4 jenis
Klasifikasi hormon
1. Peptida/ Protein2. Steroid3. Amin4. Eikosanoid
Hormone + Receptor
Hormon hormon Protein/ peptida
• Hidrofilik• Berukuran besar • Tidak dapat menembus membran sel• Mempunyai aktivitas melalui mekanisme
caraka kedua (Second messenger)• Kebanyakan hormon adalah hormon
peptida • Contoh : Insulin
Hormon hormon Steroid
• Berat molekul kecil • Hidrofobik/lipofilik • Diangkut oleh protein pembawa untuk
larut bersama darah • Reseptornya terdapat di sitoplasma atau
nukleus• Merubah sintesis protein• Contoh : estradiol
Hormon Amin
• Dibuat dari asam amino tunggal • Contoh
• Melatonin dibuat dari triptofan
• Hormon Tiroid dari tirosin • Katekolamin (epfinefrin )
dari tirosin
Eikosanoid
• Dibuat dari asam arakidonat (asam lemak berkarbon 20)
• Diproduksi oleh semua sel kecuali sel darah merah
• Mekanisme 2nd messenger• Contoh : Prostaglandin and
leukotrien• Berperan dalam prose inflamasi• Kebanyakan reseptornya
merupakan protein integral G protein-coupled receptors (GPCRs)
Fig. 45-10Major endocrine glands:
Adrenalglands
Hypothalamus
Pineal gland
Pituitary gland
Thyroid glandParathyroid glands
Pancreas
KidneyOvaries
Testes
Organs containingendocrine cells:
ThymusHeart
Liver
Stomach
KidneySmallintestine
Klasifikasi Reseptor
Finding receptor
(hormon Steroid, Retinoid and Tiroidmempunyai beberapa bagian fungsional)
• Bagian pengikat ligan • Bagian pengikat DNA • Bagian pengikat protein koregulator • Bagian pengikat lain Binding of other
proteins that specify intracellular trafficking of receptor.
Reseptor permukaan sel , contohnya Reseptor Insulin
•Terdiri dari 2 sub unit glikoprotein di membran sel
•Memiliki aktivitas tirosin kinase
•Urutan aktivasi:•Insulin mengikat subunit alfa •Sub unit Beta mengaktivasi mandiri melalui autofosforilasi•Fosforilasi IRS-1 dan IRS-2•Hasil akhir :
1. Jalur Mitogenik2. Jalur Metabolik
Hormon Horman Steroid
• Larut lemak • Dapat menembus membran sel dan
membran nukleus • Dapat menyebabkan aktivasi gen
secara langsung
Langkah kerja hormon steroid
1. Berdifusi melalui membran sel 2. Mengikat dan mengaktivasi reseptor
intraseluler 3. Komplek hormon-reseptor mengikat
reseptor protein pengikat DNA 4. Aktivasi sebuah gen.5. Gen ditrankripsikan menjadi RNA duta6. RNA duta ditranslasi menjadi protein
Mechanisms of interaction of lipophilic hormones, such as steroids, with intracellular receptors in target cells. After the hormone binds to the receptor in the cytoplasm or in the nucleus, the hormone-receptor complex binds to the hormone response element (promoter) on the DNA. This either activates or inhibits gene transcription, formation of messenger RNA (mRNA), and protein synthesis.
Reseptor sitoplasma
• Saat hormon steroid masuk ke sel target, ia akan mengikat reseptor sitoplasma
• Hal ini akan menyebabkan aktivasi reseptor
• Aktivasi ini melepaskan protein yang menghambat ekspresi gen di segmen itu (protein heat shock 90)
• Kompleks hormon-reseptor akan masuk kedalam nukleus dan mengikat bagian tertentu dari DNA yang disebut hormone response element (HRE).
• Kompleks Hormon-reseptor yang mengikat HRE memungkinkan pengikatan oleh protein koaktivator lainnya
• Gen dapat di tanskripsi dan ditranslasikan menghasilkan protein
Kortisol mempunyai reseptor sitoplasma
• Hormon tiroid dan retionoid langsung dapat masuk ke nukleus
• Reseptor hormon hormon ini sudah terikat pada HRE, namun masih dihambat (berikatan) oleh protein korepresor sehingga transkripsi inaktif
Reseptor nukleus
• Kerja reseptor nukleus lambat, memerlukan beberapa jam. Namun efeknya lebih lama (bahkan bisa permanen) dan mengubah sifat sel. Tipe ini penting pada proses perkembangan, differensiasi, dan keatangan sel. Contohnta pada sel gamet (sperma dan ovum)
Reseptor nukleus
• Ikatan antara ligan dan reseptor menyebabkan dislokasi (lepasnya) korepresor
• Setelah korepresor lepas, kompleks hormon dan reseptor dapat berikatan dengan protein koaktivator lainnya sehingga traskripsi gen dapat terlaksana
Reseptor nukleus
Nuclear patner of steroid hormone receptor
Dna binding domain
references
Dayan CM, Panicker Vijay. 2009. Novel insight into thyroid hormones from the study of common genetic variation. Nature Review Endocrinology. 5:211-218.
Beato M, Klug J. steroid hormone receptor: an update. Human Reproduction Update. Vol 6. No 3:225-236