hormoner och bröstcancer -ur ett onkologiskt perspektiv · toremifen –fareston raloxifen -...
TRANSCRIPT
Hormoner och bröstcancer-ur ett onkologiskt perspektiv
Charlotta Dabrosin, Professor i Onkologi, överläkare
UniversitetssjukhusetLinköping
Innehåll
•Könshormoners betydelse för utveckling av bröstcancer
•Mekanismer – anti-östrogen bröstcancerbehandling
•Behandling – olika aspekter
•Take home message
Bröstutveckling
Hormonexponering och timing påverkar riskenför senare bröstcancer
In utero Pubertet Graviditet/amning
Typ 1omogna odifferentierade högst proliferationdominerar under puberteten
Typ 2mer differentierade lägre proliferationvuxna nulliparae
Typ 3ännu mer differentierade ännu lägre proliferationgravida
Typ 4mest differentieradeendast under graviditet/amning
Bröstutveckling
Russo et Russo
• Bröstets fulla utveckling nås efter fullbordad graviditet och amning
• Ju tidigare den nås i livet desto större skyddande effekt!
• Den skyddande effekten för bröstcancer tar lång tid att utveckla
• Graviditet och de närmaste 10-30 åren efter graviditet är risken för bröstcancer ÖKAD!
• Sen första graviditet ökad risk livet ut!
•9123 fall/år (2013) (45 män)
•28% under 55 år
•Prevalens 99874 kvinnor (2013)
Bröstcancer i Sverige
• Nästan 30% av all kvinnlig cancer
• Incidensen ökar 1,5% per år
• Kumulativ risk vid 85 åå=12,4%
• 85-95% av fallen sporadiska
Bröstcancer i Sverige
Endogen hormonproduktionoch bröstcancerrisk
• Menarche före 12 åå (>15)5% ökning/år
• Menopaus >55 åå3% förändring/år
• Högt serum E2, RR 2,28 (1,61-3,23)
• Postmenopausalt BMI >25Referens BMI 21,75(bla östrogenproduktion)
Scientific Reports 4, Article number: 7480 (2014)Kaaks Endocrine-Related Cancer 2005
(a) Whites (b) Blacks
0
50
100
150
200
250
300
350
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Luminal
HER2-positive
Triple-Negative
0
50
100
150
200
250
300
350
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Luminal
HER2-positive
Triple-Negative
(c) Hispanics (d) Asians
0
50
100
150
200
250
300
350
0-4
5-9
10-1415-1920-2425-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Luminal
HER2-positive
Triple-Negative
0
50
100
150
200
250
300
350
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Luminal
HER2-positive
Triple-Negative
Kalifornien 2006-2007
Bröstcancer – incidens - ålder
HRT och bröstcancer
52,705 kvinnor med BC108,411 kvinnor utan BC
1.35 (1.21-1.49) >5 år Lancet 1997
RR
JAMA 200216,000 randomiserades
Kombinerad HRT/Placebo1.26 (1.0-1.59) 5 år
Lancet 2003 1 miljon kvinnor 2.0 (1.91-2.09) E+P1.45 (1.25-1.67) Tibolone
ERT och bröstcancer
Lancet 2003: Million Women Study
Am J Epidemiol 2000: Nurses Health Study: 58,500 Q
Cancer 2002: Daling et al:1749 cases vs.1953 controls
Cancer Causes Control 2003: Jernström et al6586 Q cohort följda 5 år
1,3 (1,22-1,38) E only
Observationsstudier - varierande resultat:
1,23 (1,06-1,42) E only
1,3 (0,8-2,2) E only
1,5 (0,84-2,5) E only
WHI (JAMA 2004;291(14): 1701-1712)
ERT och bröstcancer
Randomiserad studie – ingen ökad risk:
10739 hysterektomerade Q randomiserade till placebo vs. 0,625 mg CEE
HR 0,77 (95% CI 0,59-1,01)
ERT och bröstcancer
Varför WHI studien inte är applicerbar för alla vad gäller bröstcancerrisk:
Hög ålder - medianålder vid inklusion 63 år (2/3 var över 60 år)
Hög kroppsvikt – nära 80% BMI >25 och nära 45% >30
Bröstcancerrisk av HRT beroende av BMI
Högt BMI >25 (30) ökad risk för bröstcancer per seHRT ökar risken obetydligt
BMI <25 (30) HRT ökar risken bröstcancer
Cui et al Clin Cancer Res 2014Lahmann et al Int J Cancer 2004Morimoto et al Cancer Causes Contrl 2002 (WHI)
Preventionsstudier
reduktion av östrogen minskar risken för bröstcancer
Tamoxifen - 7154 Q Tamoxifen vs placebo - HR 0.71 (CI: 0.6-0.83)
Anastrozol – 3864 Q Anastrozol vs placebo – HR 0.47 (CI: 0.32-0.68)
Exemestan – 4560 Q Exemestan vs placebo – HR 0.35 (CI: 0.18-0.7)
Cuzick et al Lancet Oncol 2015Cuzick et al Lancet 2014Goss et all New Engl J Med 2011
Hormonell antikonception och bröstcancerrisk
•Pågående behandling 25% riskökning
•Typ och duration liten betydelse
•Liten absolut riskökning i unga år- mkt liten klinisk betydelse
Lancet 1996
Hormonspiral
• Levonorgestrel-IUD – uppföljning av 93 843 Q följda i 1 032767 Q-år (Finland)
• Standardiserad Icidens Ratio (SIR) Duktal bröstcancer 1,2 (1,14-1,25)Lobulär bröstcancer 1,33 (1,2-1,46)
• Vid 2 uttag av receptLobulär bröstcancer 1,73 (1,37-2,15)
Soini et al Acta Oncol 2015
• Lång tids exponering av endogena hormoner ökar risken för bröstcancer
• Exogen hormontillförsel ökar risken för bröstcancer
• Riskerna är störst med kombinationsbehandling(ar)
•Även östrogen enbart har en väsentlig påverkan på risken för bröstcancer
Sammanfattning bröstcancerrisk
George Beatson 1848-1933
Lancet 1896, 2:104-107On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma...
Bilateral oophorectomi reducerademetastaser av bröstcancer- 3 patienter ingick i studien
Att bröstcancer kan vara beroende av äggstockarna är känt sedan 1800-talet
Vad styr val av behandling?
•Tumörens biologi och utbredning
•Passerat klimakteriet eller inte
•Andra sjukdomar
•Biverkningsprofil
Östrogen
Östrogen-receptor
1. Påverka receptorn
2. Ta bort receptorn
3. Ta bort östrogen
Tre sätt att blockera östrogeneffekter
Östrogen
Östrogen-receptor
1. Påverka receptorns funktion
”SERM”• Agonist/antagonist olika vävnader• Eget genuttrycksmönster
Tamoxifen - NolvadexToremifen – Fareston
Raloxifen - Evista
2. Ta bort receptorn
Östrogen
Östrogen-receptor
• Hindar dimerisering• Receptorn bryts ner• Ingen agonisteffekt
Faslodex®
Fulvestrant/ICI182,78
Används ej adjuvant
Östrogen
Östrogen-receptor
3. Ta bort östrogen
Aromatashämmare (AI)
Icke-steroid med reversibel bindning till aromatasLetrozol - FemarAnastrozol -Arimidex
Steroid irreversibelPermanent bindning till aromatasExemestan -Aromasin
• Ej tillräcklig hämning av aromatas
• Östrogenproduktionen i ovariet sänks, FSH
• Ökad/upprätthåller östrogenproduktionen
Aromatashämmare PREmenopausaltVad händer?
Bedömning av menopausstatus extremt viktigt!
Före AI-behandling ska postmenopausalt status vara säkerställt genom:
• bilateral ooforektomi eller
• ålder > 60 år eller
• ≤ 60 år och menopaus minst 12 månader innan cancerbehandling och i frånvaro av annan hormonell behandling
NCCN Guidelines
Hur viktig är dåanti-östrogen behandling
för återfallsrisken och död avbröstcancer?
Gör vi någon nytta?
15 års uppföljning:
recidiv 39% absolut 13,2%
död 30% absolut 9,2%
Ny bröstcancer 38%
Tamoxifen jämfört med ingen behandling
The Lancet 2011;378:9793:771-784
10 år bättre än 5 år - tamoxifen
Byte till AI efter 5 års tamoxifen bättre
The Lancet 2013;381, 805-816JCO 2012;30:718-721
Behandlingstid högriskpatienter
• Tamoxifen 5 år standard
Nya data:• GnRH agonist + exemestan bättre än
GnRH agonist + tamoxifen- unga högriskpatienter
Anti-östrogen beh till premenopausala
New Engl J Med 2014
Sämre livskvalité - utökad kundkrets till er!
Premenopausala kvinnor som får tamoxifen
Tänk på preventivmedelsrådgivning!
Hormonspiral ut!
Icke hormonella preventivmedel
• Kopparspiral• Sterilisering
Lång behandlingstid -dålig compliance
Mellan 30-50% av patienterna tar ej sin medicin
Stor påverkan på livskvalité pga svåra biverkningar
Viktigt med bra och kunnig kommunikation
mellan gynekolog – onkolog!
Vaginal torrhet
16,3% anastrozole
8,4% tamoxifen
Dyspareuni - samlagssmärta
17,8% anastrozole
7,5% tamoxifen
ATAC JCO 2004
Vaginalt östrogen
Olika typer av östrogen
Östradiol - Vagifem
Östriol – Ovesterin, Blissel, Estrokad
(Östriol 10-80 ggr lägre biologisk
aktivitet jämfört östradiol)
Vecka 0
Kunovac Kallak et al: Climacteric 2012 (gruppnivå)Kendall et al: Ann Oncol 2006 Akrivis et al: Clin Exp Obstet Gynecol 2003Notelovitz et al: Obstet Gynecol 2002Santen et al: Menopause 2002
Sker absorption av vaginalt östrogen?
– JA!
Vecka 12
Taechakraichana N et al: J Med Assoc 1997Nilsson et al: Maturitas 1995 Mettler et al: Maturitas 1991Haspels et al: Maturitas 1981Kikovic et al: Maturitas 1980
Vaginalt östrogen ska EJ användas
Till kvinnor som behandlas med aromatashämmare;letrozol, anastrozol, exemestan
VerkningsmekanismAromatashämmare
•Tar bort syntesen av östradiol
•Enda verkningsmekanism:Sänka redan ytterst låga nivåer av östrogen!
Även låga doser kan ha potenta effekter på bröstcancer!
Icke linjärt förhållande dos-respons av östrogen
Äsch det där lilla extra kan väl inte göra något!? – patienten har ju sådana besvär!
Om fortsatta vaginala problem trotshormonfri behandling:
• Onkologisk riskbedömning
• Byte från aromatashämmare tilltamoxifen om möjligt
• Gynekologisk bedömning
• Om fortsatta problem trots bytetill tamoxifen:
• Lågpotent vaginalt östrogen kan gestillsammans med tamoxifen!
Kom ihåg verkningsmekanismen!
Take home message:
• Endogen hormonexponering ökar risken för BC
• Tidig graviditet minskar risken för bröstcancer i det långa perspektivet
• Sen första graviditet ingen skyddseffekt
• HRT och ERT ökar risken för BC särskilt hos normalviktiga
Take home message forts:
• Nära 80% av all BC är östrogenreceptorpositiv
• Anti-östrogen behandling minskar risken att dö i BC
• Anti-östrogen behandling har olika verkningsmekanismer
-receptorfunktion eller östrogenproduktion
• Ger biverkningar - dålig compliance
Take home message forts:
Vad en gynekolog bör tänka på hos en BC patient:
• Premenopausala kvinnor behöver p-rådgivning
• Inga hormonella p-medel – hormonspiral ut!
• Absorption sker av vaginalt östrogen
• Vaginalt östrogen kan EJ användas vid AI-behandling
• Om ej bra på icke-hormonell intervention
remiss till onkolog – byta BC behandling?