hépatite c : etat de l’art et recommandations · 2017-02-09 · hépatite c : etat de l’art et...
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Hépatite C : Etat de l’art et
recommandations
Lionel PIROTH
CHU Dijon, Université de Bourgogne
DESC Infectiologie - 31 janvier 2017
Ippolito G et al Clin Microbiol Infect 2017
75385 publis entre 1989 et 2015
De l’épure à l’état de l’art…
Quelle importance épidémiologique?
In 2014, an estimated 74,102 individuals aged 18 to 80 were undiagnosed
for chronic HCV infection (plausible interval: 64,920-83,283) = -27% / 2004
Men aged 18-59 represented approximately half of the undiagnosed
population in 2014.
In 2004, 232,196 (95% CI, 167,869-296,523) chronically infected HCV
patients, 43% (=100,868 [95%CI: 58,534- 143,202]) unaware of their status
Larsen Euro Surveill. 2008
Brouard PlosOne 2015
• Comment?
– Sérologie « classique » sur prise de sang
sur prescription
anonyme (Centres Gratuits d'Information de Dépistage et de
Diagnostic - CeGIDD)
– TROD
« mono »-TROD
« tri- »TROD (+VHB, VIH) …
1er problème = dépister
sur sang, plasma, voire liquide craviculaire
Convention d’habilitation
• Comment?
– Détection de l’antigène du core du VHC
1er problème = dépister
Freiman Ann Intern Med 2016
– En + bonne corrélation avec les taux d’ARN VHC quand supérieurs à 3000 UI/mL
ont le potentiel remplacer la séquence sérologie/CV VHC dans les situations à forte
prévalence du VHC
Test Sensibilité Spécificité
Abbott ARCHITECT 93.4%
(95% CI, 90.1% to 96.4%)
98.8%
(CI, 97.4% to 99.5%)
Ortho ELISA 93.2%
(CI, 81.6% to 97.7%)
99.2%
(CI, 87.9% to 100%)
Hunan Jynda Bioengineering Group
HCV Ag ELISA
59.5%
(CI, 46.0% to 71.7%)
82.9%
(CI, 58.6% to 94.3%)
Fujirebio Lumipulse Ortho HCV Ag ? ?
Eiken Lumispot HCV Ag assays ? ?
La prise en charge de ZEPATIER est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaires pour certains
patients : échec d'un premier traitement par AAD, insuffisants rénaux, cirrhose grave, pré ou post-transplantation hépatique, carcinome
hépatocellulaire ou antécédent de carcinome hépatocellulaire, co-infection par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique,
état de santé du patient.
3ème problème = favoriser l’accès au traitement
2014 2017
La RCP (the famous)
12
Icone Study Group – Enquête juin 2016
FRENCH NORTH EAST COHORT (ICONE) – June 2016
299: spontaneous clearance
10 087 HIV+ 1041 (10.3%) HCV sero+
742: chronic hep C
434 still to treat 308 (41.5%) SVR+ with IFNpeg+RBV
199 (45.9%) 235 (54.1%) treated with DAAsuntreated
Piroth L – Lancet 2016
Piroth L et al Lancet 2016
3ème problème = favoriser l’accès au traitement
France = possibility to treat HCV in all HIV coinfected people since 2014
3ème problème = favoriser l’accès au traitement
Piroth L et al Lancet 2016
115 unplanned treatments(89 when excluding
patients lost to follow-up)
3ème problème = favoriser l’accès au traitement
115 unplanned treatments(89 when excluding
patients lost to follow-up)
Piroth L et al Lancet 2016
HCV therapy not urgent = 41% of the
unplanned treatments
• Une infection complexe à tropisme hépatique
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
ContageHépatite
aiguëHépatite
chroniqueCirrhose
Cirrhose
compliquée
Transplantation
Guérison spontanée
F0F1 F2 F3F4
Décès lié à la
cirrhose
Recidive post
TH
Cancer
CHC
• Une infection complexe à tropisme hépatique
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
• Une infection complexe à tropisme hépatique
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
• Une infection complexe à tropisme hépatique
de Ledinghen V et al.. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41(2):175-9
Del Valle J et al.. CROI 2008, Poster 1053
HAS. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée
2008
Foucher et al., Gut 2006;55:403-8
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
Etude cohorte prospective espagnole de 1999 à 2004.
104 patients cirrhotiques et 1ère décompensation ou CHC. Suivi 10 mois
Murillas J et al, Liver Transpl 2009
Probabilité de survie
Score Child-Pugh Score MELD
• Une infection complexe avec atteintes
extrahépatiques = le syndrome VHC
4ème problème = ne pas « tout oublier » avant le
traitement
Immune
activation
Immune
dysregulati
on
HIV/HCV Liver
disease
HIV disease
progression
Metabolic
disorders
GI tract
Neurologic
disease
Cardio-
vascular
Kidney
disease
Bone
disorders
Operskalski Curr HIV/AIDS 2011
Association forte Association
significative
Association
possible
Association
anecdotique Hépatite
chronique
Cirrhose
Hépatocarcin
ome
Cryoglobuliné
mie mixte
Vascularite
cryoglobuliné
mique
Lymphome B
Gammapathie
monoclonale
Porphyrie
cutanée
tardive
Thyroïdite
autoimmune
Cancer
papillaire de
la thyroïde
Diabète de
type 2
Syndrome sec
Polyarthrite
Prurit
Ostéosclérose
Fibromyalgie
Neuropathie
périphérique
Alvéolite
pulmonaire
Hépatite auto-
immune
Lichen plan
Polymyosite/
dermatomyosite
Périartérite
noueuse
Syndrome de
Behçet
Urticaire
chronique
Psoriasis
Ulcère cornéen
Ferri W orld J Hepatol 2015
5ème problème = traiter
Syndrome VHC ….
• Pourquoi?
Terrault NA et al, J Hepatol, 2016; 65: S120-S129
• Pourquoi?
5ème problème = traiter
• Photon 1-2/
Valence Signes physiques QDV Fatigue
Incapacité travailQDV VHC
Qualité de vie
• Avec quoi?
5ème problème = traiter –comment?
Inhibiteurs de protéase
Sime- PREVIR
Asuna- PREVIR
Dano- PREVIR
Sova- PREVIR
Vedro- PREVIR
Vani- PREVIR
Parita- PREVIR
Grazo- PREVIR (2°)
Inhibiteurs de protéase
Sime- PREVIR
Asuna- PREVIR
Dano- PREVIR
Sova- PREVIR
Vedro- PREVIR
Vani- PREVIR
Parita- PREVIR
Grazo- PREVIR (2°)
Inhibiteurs de NS5A
Daclat- ASVIR
Ledip- ASVIR
Ombit- ASVIR
Samat- ASVIR
Elb- ASVIR (2°)
GS5816- ASVIR
Inhibiteurs de NS5A
Daclat- ASVIR
Ledip- ASVIR
Ombit- ASVIR
Samat- ASVIR
Elb- ASVIR (2°)
GS5816- ASVIR
Inhibiteurs de NS5B
(polymérase)
Sofos- BUVIR
Deleo- BUVIR
Dasa- BUVIR (NNI)
Setro- BUVIR
Becla- BUVIR
Inhibiteurs de NS5B
(polymérase)
Sofos- BUVIR
Deleo- BUVIR
Dasa- BUVIR (NNI)
Setro- BUVIR
Becla- BUVIR
5ème problème = traiter –comment?
• Les caractéristiques qui comptent dans le choix des AVDs– Génotype
• le génotype 3 devient le « méchant », le génotype 1 le cool
• Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC – inverse pour sofosbuvir?)
– Fibrose/cirrhose• Urgence
• Impact sur la réponse
– Interactions médicamenteuses• Pouvant être complexes et bidirectionnelles
+/- Statut thérapeutique• Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse)
• prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1ère génération)
• Prétraités avec nouveaux AVDs
• Has been
– Polymorphisme IL28B • Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG-IFN Pas
d’impact pour traitements sans IFN
+
-
La co-infection par le VIH?
5ème problème = traiter –comment?
Quand recommandée = le plus souvent permet une
réduction de la durée de traitement ou une ▲taux RVS
• Quelle tolérance?
5ème problème = traiter –comment?
Fisiak Liver Intern 2017
!Ozaras Hepatol 2016
Wang CGH 2017
Soriano AIDS Rev 2016
• Pour quelle durée?
5ème problème = traiter –comment?
S8 S12 S24
« compliqués »« tout-venant »
SOF+LDV génotype 1 CV < 6MUI/mL = 97,9%
Kowdley Hepatol 2017
J0
Lawittz Hepatol 2016
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 81-87% GT3= 93%
SOF+SMV GT 4 = 75%
El Raziky JVH 2016
Ingiliz CID 2016
93,5%
n >500
n <50
• Pour quelle durée?
5ème problème = traiter –comment?
S6 S8 S12 S24
« compliqués »« tout-venant »
SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL
J0
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3SOF+SMV GT 4 ???
Lawittz Hepatol 2016
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 = 80-87%
• Pour quelle durée?
5ème problème = traiter –comment?
S3 S4 S6 S8 S12 S24
« compliqués »« tout-venant »
SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL
J0
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3SOF+SMV GT 4 ???
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1
durée « préemptive »
durée « adaptative »
• Pour quelle durée?
5ème problème = traiter –comment?
S3 S4 S6 S8 S12 S24
« compliqués »« tout-venant »
SOF+LDV GT 1 CV < 6MUI/mL
J0
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1 GT3SOF+SMV GT 4 ???
GZR+EBR (CSWIFT) GT 1
Non cirrhotiques GT 1b avec ARN neg à J2 sous
SOF+LED+ASR, SOF+DCV+SMV, SOF+DCV+ASR = 100%
Lau Lancet gastroenterol Hepatol 2016
Efficacy and safety of 3-week response-guided triple direct-acting
antiviral therapy for chronic hepatitis C infection: a phase 2,
open-label, proof-of-concept study.
• Pourquoi ?
6ème problème = rester vigilant
3004 patients traités par sofosbuvir+/-RBV ou ledipasvir
(essais de phase 2 et 3) avec RVS12
12 ARN VHC à S24 post-traitement
CID 2017
• Pourquoi ?
6ème problème = rester vigilant
3004 patients traités par sofosbuvir+/-RBV ou ledipasvir
(essais de phase 2 et 3) avec RVS12
12 ARN VHC à S24 post-traitement
CID 2017
Risque de réinfection dans les
5 ans par groupe à risque
Simmons B et al, CID 2016
Récurrence = ARN VHC+
• Pourquoi ? = le risque de recontamination
6ème problème = rester vigilant
• Pourquoi ? = le risque de progression clinique
6ème problème = rester vigilant
Van der Meer A et al, J Hepatol, 2016; 65: S95-S108
Cirrhose
décompensée
Innes HA et al, Hepatology, 2011; 54:1547-1558
Mono-infectés VHC
SVR = morbidité < ¼ / non SVR
(non cirrhotiques) > 6x / population générale
Alcohol-Related Hospital Episodes
Non-Liver-Related Hospital Episodes
Liver-Related Mortality
-5 0 5 10 15 201
Age, Sex, and Calendar Period
Adjusted Standardized Morbidity
Ratios (95% CI) in Persons Known
to Have Spontaneously Resolved
HCV Infection in Scotland
6ème problème = rester vigilant
Hepatocellular
carcinoma
0.33/100 p.y
cirrhotics 1.39/100 p.y
>64 years 0.95/100 p.y El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137
6ème problème = rester vigilant
Hepatocellular
carcinoma
El-serag H et al, Hepatol 2016;64:130-137
6ème problème = rester vigilant
cirrhose
pas de cirrhose
6ème problème = rester vigilant
Kramer J et al, JAIDS 2015; 68: 456-462
8563 PVVIH,
244 HCC
CD4 count
SVR
Hepatocellular carcinoma
Cirrhosis
• Comment ? L’élastométrie?
6ème problème = rester vigilant
… But with cut-off = 12 kPa
Sensitivity 61%
Specificity 95%
AUROC 0.77
HCV mono-infected
• Comment ? Les tests biologiques?
6ème problème = rester vigilant
(n=115)
Biopsy + biomarkers before therapy
F0-F2 vs F3-F4
Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)
HCV mono-infected
• Comment ? Les tests biologiques?
• ?
6ème problème = rester vigilant
(n=115)
Biopsy + biomarkers before therapy
F0-F2 vs F3-F4
Biopsy + biomarkers after SVR (5 years)
HCV mono-infected
!
• Comment ? Les tests biologiques?
6ème problème = rester vigilant
PlosOne 2016
38 cirrhotic patients with LB 48-104 months
post SVR: all NIT values decreased! But…
Mild to moderate pre-therapeutic
liver fibrosis (F0-F2)
Severe pre-therapeutic
liver fibrosis (F3,F4)
Annual screeningScreening for HCC
and portal HT
Hepatic
US/TDM/
MRI
/ 6 months
gastroscopy
if needed (!
LE>20kPa or
platelets
<150 G/L, cf
Baveno VI
consensus)
Check for:
drugs, tobacco
and alcohol
consumption +
Clinical exam +
control
comorbidities
(HIV, DM…)
Blood sampling:
Hemogram, PT,
liver biology,
glycemia,
HOMA score
Fibrosis
assessment
(LE++, or
biological
score)
6ème problème = rester vigilant
• Pourquoi ? = le risque extra-hépatique
6ème problème = rester vigilant
• Cryovas may persist despite HCV cure (<30%)
• Persisting cryovas should lead to search for another
underlying condition, especially B-cell lymphoma
• Even though no consensus exists currently, this
justifies annual screening including:
• Clinical exam
• Hemogram, cryoglobulinemia, protein
immunoelectrophoresis, LDH, beta2microglobulin,
complement
• +/- TDM or TEP Scan
Cacoub P et al, Ther Adv Infect Dis. 2016
ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2
Dans les essais chez les co-
infectés, 30 échecs sur 744
patients traités (= 4%)
7ème problème = les échecs…
ION-4 Turquoise-I C-EDGE ALLY-2
Dans les essais chez les co-
infectés, 30 échecs sur 744
patients traités (= 4%)
7ème problème = les échecs…
Phénomène rare
DIFFICULTE = faire la part entre
• Échec pharmacologique (dont
observance /!\)
• Echec virologique
7ème problème = les échecs…
Wyles Liver Intern 2017
Corrélation inverse durée de traitement - risque d’échec
Corrélation inverse durée de traitement – risque sélection virus mutés
Echecs virologiques
7ème problème = les échecs…
Barrière génétique: nombre de substitutions amino-acidiques nécessaires pour acquérir une résistance clinique vis-à-vis d’un traitement antiviral
D’après Halfon P et al. J Hepatol (2011)
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
IP 1ere
génération
NS5b (NNI)Dasabuvir
NS5b (NI)
Grazoprevir
Elbasvir
2e génération
IP et Inh NS5a
Inh NS5a 1e
génération
Barrière génétique
Echecs virologiques
• En pratique:
– Avant traitement = pas de recherche de variant mutés
– Après traitement (échec)
• Pas de souci pour sofosbuvir
• Disparition +/- rapide NS3A4
• Problème = NS5A
7ème problème = les échecs…
Lenz O et al. EASL 2014
Simeprevir
Wyles D et al. EASL 2015
Ledipasvir/Sofosbuvir ± RBV.Impact des NS5A RAV avant traitement sur la RVS (Compensated Cirrhosis)
Cumul de facteurs de mauvais pronostic Impact des RAV sur SVR12
C SarrazinEASL 2015 Vienna
• En pratique:
– Echec sous NS5B et NS3/4 retraitement
SOF+NS5A
– Echec sous NS5B et NS5A
• retraitement SOF+NS3A4 lorsque possible (= hors
GT3)
• si pas possible trithérapie + RBV ou …
– Dans tous les cas RCP
7ème problème = les échecs…
Molécules Nom commercial Coût traitement
PEGIFN+RBV 12 mois 9840 €
Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 €
Sofosbuvir (SOF) SOVALDI®
HARVONI®
SOF12S 41000 €
SOF+LDV 12S 46000 €
Siméprevir (SMV) OLYSIO® SMV12S 21000 €
SOF+SMV 12S 62000 €
Daclatasvir (DCV) DAKLINZA® DCV 12S 25500 €
SOF+DCV 12S 76500 €
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Dasabuvir
VIEKIRAX®
EXVIERA®
12S 39914 €
12S 42515 €
Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER® 12S 28732 € (avant
remises)
8ème problème = les sous…
Un traitement anti-VHC = 12-15 ans de traitement ARV … mais on éradique
Molécules Nom commercial Coût traitement
PEGIFN+RBV 12 mois 9840 €
Telaprevir / Boceprevir 12 mois 40000 €
Sofosbuvir (SOF) SOVALDI®
HARVONI®
SOF12S 41000 €
SOF+LDV 12S 46000 €
Siméprevir (SMV) OLYSIO® SMV12S 21000 €
SOF+SMV 12S 62000 €
Daclatasvir (DCV) DAKLINZA® DCV 12S 25500 €
SOF+DCV 12S 76500 €
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Dasabuvir
VIEKIRAX®
EXVIERA®
12S 39914 €
12S 42515 €
Grazoprevir+elbasvir ZEPATIER® 12S 28732 € (avant
remises)
8ème problème = les sous…
8ème problème = les sous…
Indications incontestables
Indications plus
(traitement F0-F1? post-
exposition répétées?
PreP?)
• Médical
• Éthique
• Santé publique
• Économique
• Politique
des enjeux
8ème problème = les sous…
• Médical
• Éthique
• Santé publique
• Économique
• Politique
des enjeux
vers le traitement universel?
• Hépatite C = une infection fréquente avec une morbidité
hépatique/extrahépatique
• Révolution thérapeutique ≈ 95% de RVS sur traitement de
première intention
• Nécessité d’améliorer le dépistage
• Nécessité d’améliorer le lien au soin
• Nécessité de traiter effectivement (bénéfice individuel
/TasP)
• Eradication virale ≠ guérison
• Si échec = retraiter
Conclusions
• Ce qui reste à faire (entre autres):
– Réduire les couts des traitements
– Affiner les stratégies de traitement des situations complexes
• Insuffisance rénale, transplantation, … (non abordées ici)
– Définir des stratégies de traitements plus courtes / individualisées =
identifier les marqueurs prédictifs de bonne réponse
• Hépatite C aiguë (non abordée ici)
– Mieux définir les modalités de suivi après éradication
– Comprendre/réduire les risques de réinfection
– Place d’éventuels traitements
post exposition?
• Développer un vaccin efficace
Conclusions
CID 2017