i progressi in farmacologia: le biotecnologie · 2018. 10. 9. · sif position paper sif . ......
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Scoperto il cromosomaP h i l a d e l p h i a ;r a p p r e s e n t a i lmarcatore caratteristicodella leucemia mieloidecronica
1960 1979
Vengono prodotti ip r i m i a n t i c o r p imonoclonali
Humul in , l ' insu l ina umanaprodotta utilizzando batterigeneticamente modificati, è ilprimofarmacobiotechapprovatodalla FDA per il trattamento deldiabete
1982
Viene sviluppata la tecnicadell’impronta genetica delDNA. Viene sviluppato ilp r i m o v a c c i n ogeneticamentemodificato
1984
H u m a t r o p e(somatropina)vieneusato per curare lad e f i c i e n z a d e lfattoredicrescita
1987
Viene approvatob e v a c i z u m a b ,p r imo fa rmacoanti-angiogenesi
2004
Identificazione deigeni di suscettibilitàai tumori mammaried ovarici BrCa1 eBrCa2
1994-95
R i s c o n t r a t amutazione BRAFinmelanoma
2002
Cr izot in ib inA L K - N S C L C ;t a s s o d irisposta senzaprecedenti
20102006
V i e n e a u t o r i z z a t odall’Agenzia Europeadei Medicinali (EMA) ilp r imo b i o s im i l a r e( O m n i t r o p e -somatropina)
I progressi in farmacologia: le biotecnologie
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RapportosullebiotecnologieinItalia-2015
Oltreil50%deiprogettidellapipelineècostituitodafarmacibiotecnologicichecomprendono anticorpimonoclonali(33%),proteine ricombinanti (12%), prodotti per terapia cellulare (2%), terapia genica (4%), vaccini (4%) e prodotti di medicinarigenerativa(1%).
Analisideiprodottiinsviluppopertipologia
Glianticorpimonoclonalisonooggettodiricercasoprattuttoinoncologia(50progetti),nell’areainfiammazioneemalattieautoimmuni(16)einneurologia(13). Il resto della pipeline si focalizza principalmente su vaccini (4%) e peptidi (4%).
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RapportosullebiotecnologieinItalia-2015
Numerodiprodottiinsviluppoperareaterapeutica
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Caratteristichediunfarmacobiologico/biotecnologico
• Molecoladidimensionimoltograndiemoltocomplessa
• L’azione farmacologica è in funzione della composizione molecolare, della sua forma estrutturatridimensionale
• Losvilupporichiedel’identificazionediunanuovaproteinaoaltraentitàchimica
• Letecnichediproduzionesonocomplesseedipendonoda:
• Per l’autorizzazione all’immissione in commercio si valutano gli studi relativi alla posologia,all’efficaciaclinicaeallasicurezza
o Substrato biologico/organismo (cellula ospite utilizzata, plasmidi impiegati per trasfettare/infettare la cellula ospite)
o Fattori ambientali o Materiale e condizioni di crescita/fermentazione o Possibile manipolazione genetica o Metodiche di estrazione e purificazione
GottleibSetal.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S2-8.JohnsonPE.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S16-22.
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Complessitàdeifarmacibiologici
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Farmacidisintesivsfarmacibiologiciprincipalidifferenze
Farmacidisintesi Farmacibiologici
• Prodottiattraversosintesichimica • Prodottidacolturecellulari
• Bassopesomolecolare • Altopesomolecolare
• Strutturabendefinita • Strutturacomplessaeeterogenea
• Attivitàindipendentedalprocessodiproduzione
• Attivitàfortementedipendentedalprocessodiproduzione
• Caratterizzatonellasuatotalità • Impossibilecaratterizzarnecompletamentelacomposizionemolecolare
• Stabile • Nonstabile
• Nonimmunogenico • Immunogenico
• Effettimultipli • Effettospecifico
Generics and Biosimilars Initiative Journal 2012
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“Ilprocessoèilprodotto”
Adifferenzadeifarmacitradizionaliottenutipersintesichimica,lastrutturamolecolaredeifarmacibiologicièstrettamentedipendentedalprocessodi
produzionechepuòduraremesiechecomprendetappecomplesse
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Farmaci Biologici/Biotecnologi disponibili in commercio
• Anticorpimonoclonali(adalimumab,rituximab,ranibizumab,trastuzumab,panitumumab,certolizumab,golimumab,infliximab,canakinumab,tocilizumab,cetuximab,bevacizumab,omalizumab,natalizumab,palivizumab,ustekinumab,brentuximabvedotin,pertuzumab,eculizumab,ramucirumab,blinatumomab,alirocumab,mepolizumab,necitumumab,pembrolizumab,nivolumab,dinutuximab,secukinumab,*evolocumab)
• Inibitoridelletirosin-chinasi(sorafenib,sunitinib,imatinib,regorafenib,erlotinib)
• Citochineeloroantagonistirecettoriali(interferone-alfa,aldesleukin)
• Proteinedifusione(etanercept,aflibercept,abatacept)
• Ormoni(insulina,eritropoietina,somatotropina)
• Fattoridicrescita(G-CSF)
• Fattoridellacoagulazione
• Vaccini(tradizionaliericombinanti)(vaccinoanti-epatiteB,anti-HPV)
Pur essendo molecole di sintesi chimica, gli ITK rientrano tra i farmaci cosiddetti “biologici” perché farmaci “a bersaglio (target)” o ancora “intelligenti”, con una specificità d’azione con conseguente minore tossicità.
Leprincipaliclassidifarmacibiologici/biotecnologiciincludono:
*Evolocumab,attualmenteapprovatodalCHMPdell’EMA
mAb
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Applicazioni terapeutiche dei farmaci biologici/biotecnologici
Dermatologia
Gastroenterologia Reumatologia
Oncologia
Diabetologia
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Gli anticorpi monoclonali mAb
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L’anticorpomonoclonale(mAb)èprodottoattraversotecnichediingegneriageneticadaibridomi,fruttodellafusioneinvitrodiduecellule:unacellulatumoraleconcapacitàdicrescere inmaniera illimitataeunacellulacheconferisce la specificitàverso l’antigene(clonecellulare).Tipologie.PeraveremAboccorreiniettarel’antigenediinteresseinunorganismo,solitamenteiltopo.§ Sesi incrocia la regionevariabiledianticorpimurini con la regionecostantediunanticorpoumanosiotterranno i
mAbchimerici.§ Se,invece,siinserisceinunanticorpoumanolasolaporzionedellaregionevariabilemurinachericonoscel’antigene,
siotterràunmAbumanizzato.§ Infine,grazieall’usoditopitransgenici,èpossibileottenereunmAbumanospecificoperuncertoantigene.§ SonostaticostruitianchemAbprimatizzati,ossiacostituitidaunaregionevariabileottenutadaunprimate(Macacus
cynomolgus)edaunaregionecostanteumana.
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ANTICORPIMONOCLONALI:gliultimiapprovatidaEMAeFDA
mAb Target/mAb Indicazioneterapeutica AnnoautorizzazioneAIC
trastuzumab-emtansine HER2;IgG1umanizzatoimmunoconiugato
Cancroalseno 2014
obinutuzumab CD20;IgG1umanizzato Leucemialinfociticacronica 2014
siltuximab IL-6;IgG1chimerico MalattiadiCastleman 2014
vedolizumab Α4β7integrina;iGG1umanizzato Coliteulcerativa,morbodiCrohn 2014
ramucirumab VEGFR2;IgG1umano Cancrogastrico 2014
blinatumomab CD19,CD3;murino Leucemialinfoblasticaacuta 2014(soloFDA)edesignazionefarmacoorfanoinGermania
alirocumab PCSK9;IgG1umano Ipercolesterolemia 2015
mepolizumab IL-5;IgG1umanizzato Asmaeosinofilagrave CHMP–2015
necitumumab EGFR;IgG1umano Cancropolmonarenonapiccolecellule 2015(soloFDA)
pembrolizumab PD1;IgG4umanizzato melanoma 2015
nivolumab PD1;IgG4umano Melanoma 2015
dinutuximab GD2;IgG1chimerico Neuroblastoma 2015
secukinumab IL-17°;IgG1umano Psoriasi 2015
evolocumab PCSK9;IgG2umano Ipercolesterolemia CHMP–2015
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PrincipalieventiavversicorrelatiallaterapiaconmAbEventoavverso Frequenzaegravità Anticorpiemeccanismichesottendonolacomparsa
dell’evento
INFEZIONIAcaricodeltrattorespiratoriosup.Tubercolosieinfezioniopportunistichedigradosevero
Leinfezionidigradolievesonocomuniconanticorpiconattivitàimmunosoppressiva
mAbimpiegatiperridurrel’attivitàdicelluleTeB(infliximab,adalimumab,etanercept)
TROMBOCITOPENIASpessoassociataasanguinamenti
Inpazientitrattaticonabciximab,latrombocitopeniacompareincircal’1-4%deipazientiallaprimainfusione
mAbcheagisconosulsistemaCV(abciximab)
PATOLOGIEAUTOIMMUNILupuseritematoso,vasculite,nefrite,coliteautoimmune,patolgietiroidee
Noncomuni,sirisolvonoconlasospensionedellaterapia mAbimpiegatineltrattamentodipatologieinfiammatoriecroniche
SINDROMEDALISITUMORALEAnomaliemetaboliche,iperuricemia,iperkaliemia
Rare,mapotenzialmentegravi mAbimpiegatiinoncologia(rituximab)
REAZIONIINFUSIONALI Comuni,digradomoderato mAbchimericioumanizzati
NEOPLASIE Rare Meccanismotuttoranonnoto
CARDIOTOSSICITÀ 4%delledonnetrattatecontrastuzumabpresentascompensocardiaco.Sitrattadireazionisolitamentereversibili
Siipotizzaunruolodell’antigeneHER2sullasopravvivenzadelcardiomiocita
SINDROMEDARILASCIODICITOCHINE Grave(puòesserefatale) Eccessivorilasciodicitochineproinfiammatorie(alemtuzumab,muromonab,TGN1412)
A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)
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IMMUNOGENICITÀ(humananti-mouseantibodies-HAMAs)
A L T O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’
B A S S O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’
RispettoaimAbmuriniechimerici,imAbumanizzaticontengonounapiùaltapercentualedisequenzaumane èridottoilrischiodipresentareHAMA.Inalcunicasi,l’umanizzazionedimAbmurinipuòcomportareunariduzionedell’affinitàdilegamealtargetterapeutico.
A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)
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Farmaciconbrevettoscaduto
Farmacitradizionali
Farmacigenerici/equivalenti
Farmacibiologici/biotecnologici
Farmacibiosimilari
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Farmacibiosimilari
Si definisconobiosimilari quei farmaci biologici/biotecnologici il cui principio attivoèanalogo,manonidenticopercaratterizzazioneeproduzione,aquellodelmedicinalediriferimento.Conilterminebiosimilarevienequindiindicatounfarmacosimile(enonidentico)adunfarmacobiologico/biotecnologicogiàautorizzatoall’immissioneincommercioeperilqualesiascadutalacoperturabrevettuale.
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Il biosimilare e il suo prodotto di riferimento, essendo ottenutimediante processi produttivi inevitabilmente differenti, nonpossono essere identici, ma devono essere simili in termini diqualità,efficaciaesicurezza.Oltre gli studi di comparability exercise, altri studi dovrannocompararela“sovrapponibilità”dioriginatoresuobiosimilare.
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In virtù delle differenze che si riscontrano nei processi produttivi, biosimilarenonèsinonimodibioequivalentePertanto, lasostituzioneautomatica,chepotrebbeessereapplicataaigenerici,nonpuòessereestesaancheaibiosimilari.Come per la prescrizione, anche la sostituzione di un prodotto biologico/biotecnologicoconunaltrodeveessereautorizzatadelmedico.
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“farmacobiologico,nellamaggiorpartedeicasibiotecnologico,approvatoall’AgenziaEuropeadelMedicinali(EMA),attraversouncomparabilityexerciseconilprodottodiriferimentocommercializzatodaun’altraazienda”
La definizione di farmaco biosimilare proposta dalla SIF
POSITION PAPER SIF
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Correttezza del comparability exercise
Ilcomparabilityexerciseèunaprocedurasperimentale,richiestaafiniregolatori,percuiilprodottobiosimilarevieneconfrontatodaunpuntodivistafisico-chimico,pre-clinicoeclinico
(nellamaggiorpartedeicasiconstudidiFaseIIIsull’indicazioneprincipaleusandohard-endpointsoend-pointssurrogati).
Unbiosimilareèilfarmacochesisiadimostratosovrapponibileatuttiilivelli.
Opinionicontrastantisonoemerseinquestiannisulcomparabilityexercisedapartedella
comunitàscientifica,ancheallalucedelfattocheloscopodiquestoeserciziononèdimostrareefficaciaesicurezzadelfarmacobiosimilare,maladimostrazionedicomparabilità,interminidi
qualità,efficaciaesicurezza,conilfarmacodiriferimento.
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I pilastri dello sviluppo e dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti biosimilari
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RequisitiregolatoriFarmacibiosimilari
Comparazionequalità
Comparazionenon-clinica
Comparazioneclinica
Perconfrontarelastrutturamolecolareelafunzionalitàdelbiosimilareedell’originatore. Implicaunacaratterizzazioneanalitica completa, studi di legame recettoriali e testbiologici
Pergarantirechenoncisianodifferenzedisicurezzaedefficaciadelbiosimilarerispettoall'originator
European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. A consensus information document. [Accessed May 2014]. http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf
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Gli studi preclinici e clinici richiesti per lo sviluppo e l’autorizzazione all’immissione in commercio di un
biosimilare garantiscono la qualità dello stesso
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La sovrapponibilità regolatoria non necessariamente può essere traslata in una scelta clinica di accesso al mercato incondizionata. L’equivalenza non indica necessariamente intercambiabilità tra biosimilare e prodotto di riferimento, per la quale ulteriori valutazioni o studi potrebbero essere necessari.
CONCETTI DIVERSI: sovrapponibilità regolatoria e sovrapponibilità clinica
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IbiosimilarideimAb
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AdottatedalCHMPnelnovembre2010,sonoentrateinvigoreilprimodicembre2012.Descrivonoicriteribasilariperlosviluppo di biosimilari di mAb per i quali deve essere dimostrata la comparabilità con il prodotto originator diriferimentointerminidiqualità,attivitàbiologica,sicurezzaedefficacia.§ Ilprogrammadettatodalle lineeguidaprevede ilconfrontodeiduefarmaci inunapopolazioneconcaratteristiche
omogeneealfinedipoteridentificarequalsiasidifferenza.
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CONCLUSIONI(I)• PositionPaperdellaSIFsuifarmacibiologici/biotecnologici:workingpaperinevoluzione• Adoltreunannodallasuapubblicazione,moltesonolecertezzemaancheleincertezzerelativamenteallaefficaciaesicurezzadeibiosimilariapprovati
LECERTEZZE:a) Ilbiosimilareèunfarmacodiqualitàb) Sonoaumentateleconoscenzeeleesperienzesuibiosimilaric) Visonomolteevidenzescientificheedaticliniciadisposizionesull’usodeibiosimilarinella
reallifed) Ilprocessodiproduzioneèdiqualitàecondottoconstrumentazionitecnologiciattualie in
alcunicasiforsemigliorerispettoaquellodell’originatore) Il«mercato»stessostachiarendolaproblematicatraoriginatorebiosimilari
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CONCLUSIONI(II)
LEINCERTEZZE:
Nonostanteibeneficichederivanodall’usodeibiosimilari,rimangonoancoraapertiquesitiimportanti:• ladefinizionedibiosimilarietà–adifferenzadeigenerici,ifarmacibiosimilarinonpossonoessereidenticiaiprodottidiriferimentohowsimilarissimilar?• estrapolazione delle indicazioni – i dati raccolti per una sola indicazione terapeutica sono sufficienti agiustificarel’usoperaltreindicazioninonvalutate?• switchability–èsempresicuroeffettuareunoswitchdall’originatoralbiosimilare?• immunogenicità–visonodifferenzenellaproduzionedianticorpianti-farmacotraoriginatorebiosimilare?• farmacovigilanza.
J.D. Isaacs Journal of Internal Medicine 2015
![Page 29: I progressi in farmacologia: le biotecnologie · 2018. 10. 9. · SIF POSITION PAPER SIF . ... Adottate dal CHMP nel novembre 2010, sono entrate in vigore il primo dicembre 2012](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022053121/60a72cd246fce2576f4f01d3/html5/thumbnails/29.jpg)
• Occorre effettivamente usare inizialmente il biosimilare solo nei pazienti naive?
• La qualità del processo ci dice che possiamo considerarli appena escono sovrapponibili in
tutti i pazienti?
Dire che sono sovrapponibili e lasciare la scelta al medico?
oppure
Aspettare le ulteriori decisioni regolatorie e di mercato?
CONCLUSIONI(III)