i progressi in farmacologia: le biotecnologie · 2018. 10. 9. · sif position paper sif . ......
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Scoperto il cromosomaP h i l a d e l p h i a ;r a p p r e s e n t a i lmarcatore caratteristicodella leucemia mieloidecronica
1960 1979
Vengono prodotti ip r i m i a n t i c o r p imonoclonali
Humul in , l ' insu l ina umanaprodotta utilizzando batterigeneticamente modificati, è ilprimofarmacobiotechapprovatodalla FDA per il trattamento deldiabete
1982
Viene sviluppata la tecnicadell’impronta genetica delDNA. Viene sviluppato ilp r i m o v a c c i n ogeneticamentemodificato
1984
H u m a t r o p e(somatropina)vieneusato per curare lad e f i c i e n z a d e lfattoredicrescita
1987
Viene approvatob e v a c i z u m a b ,p r imo fa rmacoanti-angiogenesi
2004
Identificazione deigeni di suscettibilitàai tumori mammaried ovarici BrCa1 eBrCa2
1994-95
R i s c o n t r a t amutazione BRAFinmelanoma
2002
Cr izot in ib inA L K - N S C L C ;t a s s o d irisposta senzaprecedenti
20102006
V i e n e a u t o r i z z a t odall’Agenzia Europeadei Medicinali (EMA) ilp r imo b i o s im i l a r e( O m n i t r o p e -somatropina)
I progressi in farmacologia: le biotecnologie
RapportosullebiotecnologieinItalia-2015
Oltreil50%deiprogettidellapipelineècostituitodafarmacibiotecnologicichecomprendono anticorpimonoclonali(33%),proteine ricombinanti (12%), prodotti per terapia cellulare (2%), terapia genica (4%), vaccini (4%) e prodotti di medicinarigenerativa(1%).
Analisideiprodottiinsviluppopertipologia
Glianticorpimonoclonalisonooggettodiricercasoprattuttoinoncologia(50progetti),nell’areainfiammazioneemalattieautoimmuni(16)einneurologia(13). Il resto della pipeline si focalizza principalmente su vaccini (4%) e peptidi (4%).
RapportosullebiotecnologieinItalia-2015
Numerodiprodottiinsviluppoperareaterapeutica
Caratteristichediunfarmacobiologico/biotecnologico
• Molecoladidimensionimoltograndiemoltocomplessa
• L’azione farmacologica è in funzione della composizione molecolare, della sua forma estrutturatridimensionale
• Losvilupporichiedel’identificazionediunanuovaproteinaoaltraentitàchimica
• Letecnichediproduzionesonocomplesseedipendonoda:
• Per l’autorizzazione all’immissione in commercio si valutano gli studi relativi alla posologia,all’efficaciaclinicaeallasicurezza
o Substrato biologico/organismo (cellula ospite utilizzata, plasmidi impiegati per trasfettare/infettare la cellula ospite)
o Fattori ambientali o Materiale e condizioni di crescita/fermentazione o Possibile manipolazione genetica o Metodiche di estrazione e purificazione
GottleibSetal.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S2-8.JohnsonPE.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S16-22.
Complessitàdeifarmacibiologici
Farmacidisintesivsfarmacibiologiciprincipalidifferenze
Farmacidisintesi Farmacibiologici
• Prodottiattraversosintesichimica • Prodottidacolturecellulari
• Bassopesomolecolare • Altopesomolecolare
• Strutturabendefinita • Strutturacomplessaeeterogenea
• Attivitàindipendentedalprocessodiproduzione
• Attivitàfortementedipendentedalprocessodiproduzione
• Caratterizzatonellasuatotalità • Impossibilecaratterizzarnecompletamentelacomposizionemolecolare
• Stabile • Nonstabile
• Nonimmunogenico • Immunogenico
• Effettimultipli • Effettospecifico
Generics and Biosimilars Initiative Journal 2012
“Ilprocessoèilprodotto”
Adifferenzadeifarmacitradizionaliottenutipersintesichimica,lastrutturamolecolaredeifarmacibiologicièstrettamentedipendentedalprocessodi
produzionechepuòduraremesiechecomprendetappecomplesse
Farmaci Biologici/Biotecnologi disponibili in commercio
• Anticorpimonoclonali(adalimumab,rituximab,ranibizumab,trastuzumab,panitumumab,certolizumab,golimumab,infliximab,canakinumab,tocilizumab,cetuximab,bevacizumab,omalizumab,natalizumab,palivizumab,ustekinumab,brentuximabvedotin,pertuzumab,eculizumab,ramucirumab,blinatumomab,alirocumab,mepolizumab,necitumumab,pembrolizumab,nivolumab,dinutuximab,secukinumab,*evolocumab)
• Inibitoridelletirosin-chinasi(sorafenib,sunitinib,imatinib,regorafenib,erlotinib)
• Citochineeloroantagonistirecettoriali(interferone-alfa,aldesleukin)
• Proteinedifusione(etanercept,aflibercept,abatacept)
• Ormoni(insulina,eritropoietina,somatotropina)
• Fattoridicrescita(G-CSF)
• Fattoridellacoagulazione
• Vaccini(tradizionaliericombinanti)(vaccinoanti-epatiteB,anti-HPV)
Pur essendo molecole di sintesi chimica, gli ITK rientrano tra i farmaci cosiddetti “biologici” perché farmaci “a bersaglio (target)” o ancora “intelligenti”, con una specificità d’azione con conseguente minore tossicità.
Leprincipaliclassidifarmacibiologici/biotecnologiciincludono:
*Evolocumab,attualmenteapprovatodalCHMPdell’EMA
mAb
Applicazioni terapeutiche dei farmaci biologici/biotecnologici
Dermatologia
Gastroenterologia Reumatologia
Oncologia
Diabetologia
Gli anticorpi monoclonali mAb
L’anticorpomonoclonale(mAb)èprodottoattraversotecnichediingegneriageneticadaibridomi,fruttodellafusioneinvitrodiduecellule:unacellulatumoraleconcapacitàdicrescere inmaniera illimitataeunacellulacheconferisce la specificitàverso l’antigene(clonecellulare).Tipologie.PeraveremAboccorreiniettarel’antigenediinteresseinunorganismo,solitamenteiltopo.§ Sesi incrocia la regionevariabiledianticorpimurini con la regionecostantediunanticorpoumanosiotterranno i
mAbchimerici.§ Se,invece,siinserisceinunanticorpoumanolasolaporzionedellaregionevariabilemurinachericonoscel’antigene,
siotterràunmAbumanizzato.§ Infine,grazieall’usoditopitransgenici,èpossibileottenereunmAbumanospecificoperuncertoantigene.§ SonostaticostruitianchemAbprimatizzati,ossiacostituitidaunaregionevariabileottenutadaunprimate(Macacus
cynomolgus)edaunaregionecostanteumana.
ANTICORPIMONOCLONALI:gliultimiapprovatidaEMAeFDA
mAb Target/mAb Indicazioneterapeutica AnnoautorizzazioneAIC
trastuzumab-emtansine HER2;IgG1umanizzatoimmunoconiugato
Cancroalseno 2014
obinutuzumab CD20;IgG1umanizzato Leucemialinfociticacronica 2014
siltuximab IL-6;IgG1chimerico MalattiadiCastleman 2014
vedolizumab Α4β7integrina;iGG1umanizzato Coliteulcerativa,morbodiCrohn 2014
ramucirumab VEGFR2;IgG1umano Cancrogastrico 2014
blinatumomab CD19,CD3;murino Leucemialinfoblasticaacuta 2014(soloFDA)edesignazionefarmacoorfanoinGermania
alirocumab PCSK9;IgG1umano Ipercolesterolemia 2015
mepolizumab IL-5;IgG1umanizzato Asmaeosinofilagrave CHMP–2015
necitumumab EGFR;IgG1umano Cancropolmonarenonapiccolecellule 2015(soloFDA)
pembrolizumab PD1;IgG4umanizzato melanoma 2015
nivolumab PD1;IgG4umano Melanoma 2015
dinutuximab GD2;IgG1chimerico Neuroblastoma 2015
secukinumab IL-17°;IgG1umano Psoriasi 2015
evolocumab PCSK9;IgG2umano Ipercolesterolemia CHMP–2015
PrincipalieventiavversicorrelatiallaterapiaconmAbEventoavverso Frequenzaegravità Anticorpiemeccanismichesottendonolacomparsa
dell’evento
INFEZIONIAcaricodeltrattorespiratoriosup.Tubercolosieinfezioniopportunistichedigradosevero
Leinfezionidigradolievesonocomuniconanticorpiconattivitàimmunosoppressiva
mAbimpiegatiperridurrel’attivitàdicelluleTeB(infliximab,adalimumab,etanercept)
TROMBOCITOPENIASpessoassociataasanguinamenti
Inpazientitrattaticonabciximab,latrombocitopeniacompareincircal’1-4%deipazientiallaprimainfusione
mAbcheagisconosulsistemaCV(abciximab)
PATOLOGIEAUTOIMMUNILupuseritematoso,vasculite,nefrite,coliteautoimmune,patolgietiroidee
Noncomuni,sirisolvonoconlasospensionedellaterapia mAbimpiegatineltrattamentodipatologieinfiammatoriecroniche
SINDROMEDALISITUMORALEAnomaliemetaboliche,iperuricemia,iperkaliemia
Rare,mapotenzialmentegravi mAbimpiegatiinoncologia(rituximab)
REAZIONIINFUSIONALI Comuni,digradomoderato mAbchimericioumanizzati
NEOPLASIE Rare Meccanismotuttoranonnoto
CARDIOTOSSICITÀ 4%delledonnetrattatecontrastuzumabpresentascompensocardiaco.Sitrattadireazionisolitamentereversibili
Siipotizzaunruolodell’antigeneHER2sullasopravvivenzadelcardiomiocita
SINDROMEDARILASCIODICITOCHINE Grave(puòesserefatale) Eccessivorilasciodicitochineproinfiammatorie(alemtuzumab,muromonab,TGN1412)
A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)
IMMUNOGENICITÀ(humananti-mouseantibodies-HAMAs)
A L T O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’
B A S S O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’
RispettoaimAbmuriniechimerici,imAbumanizzaticontengonounapiùaltapercentualedisequenzaumane èridottoilrischiodipresentareHAMA.Inalcunicasi,l’umanizzazionedimAbmurinipuòcomportareunariduzionedell’affinitàdilegamealtargetterapeutico.
A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)
Farmaciconbrevettoscaduto
Farmacitradizionali
Farmacigenerici/equivalenti
Farmacibiologici/biotecnologici
Farmacibiosimilari
Farmacibiosimilari
Si definisconobiosimilari quei farmaci biologici/biotecnologici il cui principio attivoèanalogo,manonidenticopercaratterizzazioneeproduzione,aquellodelmedicinalediriferimento.Conilterminebiosimilarevienequindiindicatounfarmacosimile(enonidentico)adunfarmacobiologico/biotecnologicogiàautorizzatoall’immissioneincommercioeperilqualesiascadutalacoperturabrevettuale.
Il biosimilare e il suo prodotto di riferimento, essendo ottenutimediante processi produttivi inevitabilmente differenti, nonpossono essere identici, ma devono essere simili in termini diqualità,efficaciaesicurezza.Oltre gli studi di comparability exercise, altri studi dovrannocompararela“sovrapponibilità”dioriginatoresuobiosimilare.
In virtù delle differenze che si riscontrano nei processi produttivi, biosimilarenonèsinonimodibioequivalentePertanto, lasostituzioneautomatica,chepotrebbeessereapplicataaigenerici,nonpuòessereestesaancheaibiosimilari.Come per la prescrizione, anche la sostituzione di un prodotto biologico/biotecnologicoconunaltrodeveessereautorizzatadelmedico.
“farmacobiologico,nellamaggiorpartedeicasibiotecnologico,approvatoall’AgenziaEuropeadelMedicinali(EMA),attraversouncomparabilityexerciseconilprodottodiriferimentocommercializzatodaun’altraazienda”
La definizione di farmaco biosimilare proposta dalla SIF
POSITION PAPER SIF
Correttezza del comparability exercise
Ilcomparabilityexerciseèunaprocedurasperimentale,richiestaafiniregolatori,percuiilprodottobiosimilarevieneconfrontatodaunpuntodivistafisico-chimico,pre-clinicoeclinico
(nellamaggiorpartedeicasiconstudidiFaseIIIsull’indicazioneprincipaleusandohard-endpointsoend-pointssurrogati).
Unbiosimilareèilfarmacochesisiadimostratosovrapponibileatuttiilivelli.
Opinionicontrastantisonoemerseinquestiannisulcomparabilityexercisedapartedella
comunitàscientifica,ancheallalucedelfattocheloscopodiquestoeserciziononèdimostrareefficaciaesicurezzadelfarmacobiosimilare,maladimostrazionedicomparabilità,interminidi
qualità,efficaciaesicurezza,conilfarmacodiriferimento.
I pilastri dello sviluppo e dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti biosimilari
RequisitiregolatoriFarmacibiosimilari
Comparazionequalità
Comparazionenon-clinica
Comparazioneclinica
Perconfrontarelastrutturamolecolareelafunzionalitàdelbiosimilareedell’originatore. Implicaunacaratterizzazioneanalitica completa, studi di legame recettoriali e testbiologici
Pergarantirechenoncisianodifferenzedisicurezzaedefficaciadelbiosimilarerispettoall'originator
European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. A consensus information document. [Accessed May 2014]. http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf
Gli studi preclinici e clinici richiesti per lo sviluppo e l’autorizzazione all’immissione in commercio di un
biosimilare garantiscono la qualità dello stesso
La sovrapponibilità regolatoria non necessariamente può essere traslata in una scelta clinica di accesso al mercato incondizionata. L’equivalenza non indica necessariamente intercambiabilità tra biosimilare e prodotto di riferimento, per la quale ulteriori valutazioni o studi potrebbero essere necessari.
CONCETTI DIVERSI: sovrapponibilità regolatoria e sovrapponibilità clinica
IbiosimilarideimAb
AdottatedalCHMPnelnovembre2010,sonoentrateinvigoreilprimodicembre2012.Descrivonoicriteribasilariperlosviluppo di biosimilari di mAb per i quali deve essere dimostrata la comparabilità con il prodotto originator diriferimentointerminidiqualità,attivitàbiologica,sicurezzaedefficacia.§ Ilprogrammadettatodalle lineeguidaprevede ilconfrontodeiduefarmaci inunapopolazioneconcaratteristiche
omogeneealfinedipoteridentificarequalsiasidifferenza.
CONCLUSIONI(I)• PositionPaperdellaSIFsuifarmacibiologici/biotecnologici:workingpaperinevoluzione• Adoltreunannodallasuapubblicazione,moltesonolecertezzemaancheleincertezzerelativamenteallaefficaciaesicurezzadeibiosimilariapprovati
LECERTEZZE:a) Ilbiosimilareèunfarmacodiqualitàb) Sonoaumentateleconoscenzeeleesperienzesuibiosimilaric) Visonomolteevidenzescientificheedaticliniciadisposizionesull’usodeibiosimilarinella
reallifed) Ilprocessodiproduzioneèdiqualitàecondottoconstrumentazionitecnologiciattualie in
alcunicasiforsemigliorerispettoaquellodell’originatore) Il«mercato»stessostachiarendolaproblematicatraoriginatorebiosimilari
CONCLUSIONI(II)
LEINCERTEZZE:
Nonostanteibeneficichederivanodall’usodeibiosimilari,rimangonoancoraapertiquesitiimportanti:• ladefinizionedibiosimilarietà–adifferenzadeigenerici,ifarmacibiosimilarinonpossonoessereidenticiaiprodottidiriferimentohowsimilarissimilar?• estrapolazione delle indicazioni – i dati raccolti per una sola indicazione terapeutica sono sufficienti agiustificarel’usoperaltreindicazioninonvalutate?• switchability–èsempresicuroeffettuareunoswitchdall’originatoralbiosimilare?• immunogenicità–visonodifferenzenellaproduzionedianticorpianti-farmacotraoriginatorebiosimilare?• farmacovigilanza.
J.D. Isaacs Journal of Internal Medicine 2015
• Occorre effettivamente usare inizialmente il biosimilare solo nei pazienti naive?
• La qualità del processo ci dice che possiamo considerarli appena escono sovrapponibili in
tutti i pazienti?
Dire che sono sovrapponibili e lasciare la scelta al medico?
oppure
Aspettare le ulteriori decisioni regolatorie e di mercato?
CONCLUSIONI(III)