1

Časť A Údaje o žiadateľovi

1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Pfizer Limited Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ Veľká Británia

2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: PFIZER LUXEMBOURG SARL Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Avenue J.F. Kennedy 51

L-1855 Luxemburg Luxembursko

3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Slavomíra Markusek E-mailová adresa: slavomira.vajanska@pfizer.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/3355 5490, 0908 927 493

Časť B Údaje o lieku

1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila:

2612A, Inlyta 5 mg filmom obalené tablety, tbl flm, p.o., 56x5 mg (blis. Al/Al)

2. ATC kód liečiva: L01XE17

3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: 3004900000 4. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Liečivo: Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg axitinibu.

Pomocné látky: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy,

magnéziumstearát, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktózy, triacetín (E1518),

červený oxid železitý (E172).

5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK

GENERICKÝ LIEK BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK

Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku

Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny

zaradenej v zozname kategorizovaných liekov

Typ žiadosti A1N

2

6. Registračné číslo: EU/1/12/777/005 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Neobmedzená platnosť. 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 2 598,31 EUR

8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 3 040,00 EUR

Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: nebola stanovená

2. Návrh veľkosti ŠDL: 10 mg

3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 28 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Odporúčaná dávka axitinibu je 5 mg dvakrát denne.1 Použitá metodika stanovenia ŠDL podľa § 3 ods. 5 vyhlášky Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 435/2011 Z. z. o spôsobe určenia štandardnej dávky liečiva a maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za štandardnú dávku liečiva v znení neskorších predpisov (ďalej len „vyhláška“). 1 SPC lieku Inlyta (axitinib).

Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov

1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 2 936,68 € 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Použitá metodika stanovenia úhrady podľa vyhlášky. Na základe výsledkov farmako-ekonomickej analýzy je výška tejto úhrady v súlade s pravidlami Metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a medicínsko-ekonomického rozboru dietetickej potraviny. Navrhujeme zaradenie uvedeného balenia lieku do zoznamu kategorizovaných liekov so spôsobom úhrady S (liek, ktorému nie je určený osobitný spôsob úhrady lieku; čiastočne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia). Úhrada za balenie lieku a cena výrobcu, ktorá bude uplatňovaná v klinickej praxi, je navrhnutá na takej úrovni, aby pri výdaji lieku v lekárni nevznikol pre pacienta žiadny doplatok. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom z obličkových buniek po zlyhaní predchádzajúcej liečby sunitinibom. Hradená liečba sa môže indikovať v Národnom onkologickom ústave, Bratislava, v Onkologickom ústave sv. Alžbety s. r. o., vo Východoslovenskom onkologickom ústave, a. s. Košice, na Onkologickej klinike SZU Fakultnej nemocnice s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára:

3

ONK – lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore klinická onkológia alebo v špecializačnom odbore radiačná onkológia alebo v subšpecializačnom odbore pediatrická hematológia a onkológia 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 3 363,22 EUR 2. Bulharsko 6 220,93 BGN 3 180,76 EUR 3. Česká republika 89 028,66 CZK 3 399,29 EUR 4. Cyprus 3 652,09 EUR 5. Dánsko 30 268,36 DKK 4 068,60 EUR 6. Estónsko 4 032,00 EUR 7. Fínsko 3 404,20 EUR 8. Francúzsko 3 444,00 EUR 9. Grécko 3 180,71 EUR 10. Holandsko 3 929,50 EUR 11. Chorvátsko 22 377,60 HRK 3001,45 EUR 12. Írsko 3 943,36 EUR 13. Litva 3 581,07 EUR 14. Lotyšsko 3 815,83 EUR 15. Luxembursko 3 363,22 EUR 16. Maďarsko 1 188 956 HUF 3 845,05 EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 2 887,96 EUR 19. Poľsko 15 960 PLN 3 764,68 EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 4 598,00 EUR 22. Rumunsko 17 531,86 RON 3 826,66 EUR 23. Slovinsko EUR 24. Španielsko 4 250 EUR 25. Spojené kráľovstvo 3 517,00 GBP 4 002,96 EUR 26. Švédsko 35 118,72 SEK 3 634,80 EUR 27. Taliansko 3 990 EUR Európska referenčná cena lieku 3 023,37 EUR

Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa § 94 ods. 8 zákona

Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa § 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa § 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada.

4

1. členský štát: Belgicko Overiteľný zdroj údajov: http://www.inami.fgov.be/fr/programmes-web/Pages/specialites-pharmaceutiques.aspx 2. členský štát: Bulharsko Overiteľný zdroj údajov: http://www.ncpr.bg/bg 3. členský štát: Česká republika Overiteľný zdroj údajov: http://www.sukl.cz/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni 4. členský štát: Dánsko Overiteľný zdroj údajov: http://www.medicinpriser.dk/ 5. členský štát: Estónsko Overiteľný zdroj údajov: http://www.sm.ee/et/ravimid Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok

Axitinib je účinný a selektívny inhibítor tyrozínkinázy receptorov vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3). Tieto receptory sa podieľajú na patologickej angiogenéze, raste nádoru a metastatickej progresii karcinómu. Preukázalo sa, že axitinib účinne inhibuje proliferáciu endoteliálnych buniek a ich prežívanie sprostredkované VEGF.1

Axitinib inhibuje tyrozínkinázy VEGF receptorov 1, 2 a 3 už pri pikomolárnych koncentráciách, čo poukazuje na potentnú a vysoko selektívnu aktivitu proti týmto receptorom.2 Na predklinických modeloch bolo dokázané, že už v priebehu 24 hodín od prvého podania axitinibu dochádza k redukcii prietoku krvi v cievach. Postupne bola utlmená tvorba nových cievnych výhonkov. V priebehu 7 dní denzita ciev poklesla o viac ako 70%.3 Protinádorová účinnosť bola sledovaná v 2 otvorených štúdiách fázy 2, ktoré hodnotili liečbu axitinibom po zlyhaní predchádzajúcej systémovej liečby. V prvej štúdii bolo sledovaných 52 pacientov s metastatickým RCC (RCC = renal cell carcinoma – karcinóm z obličkových buniek), ktorí zlyhali na predchádzajúcej systémovej liečbe na báze cytokínov. Primárnym cieľom štúdie bola miera objektívnej odpovede (ORR). Boli zaznamenané dve kompletné a 21 parciálnych odpovedí, čo predstavuje ORR 44,2%. Medián trvania odpovede bol 23 mesiacov. Ďalších 22 pacientov malo stabilizáciu ochorenia na dobu dlhšiu ako 8 týždňov, vrátane 13 pacientov so stabilizáciou ochorenia na 24 týždňov a dlhšie. Medián času do progresie bol 15,7 mesiaca (95%CI: 8,4-23,4) a medián celkového prežívania bol 29,9 mesiacov (95% CI: 20,3-nestanovený).4 V druhej štúdii bolo sledovaných 62 pacientov s metastatickým RCC (RCC = renal cell carcinoma – karcinóm z obličkových buniek), ktorí zlyhali na predchádzajúcej systémovej liečbe obsahujúcej sorafenib. Primárnym cieľom štúdie bola opäť miera objektívnej odpovede, jej hodnota dosiahla 22,6%. Medián trvania odpovede bol 17,5 mesiacov. Medián prežívania bez progresie (PFS) bol 7,4 mesiacov (95% CI, 6,7 až 11,0) a medián celkového prežívania bol 13,6 mesiacov (95% CI, 8,4 až 18,8).5

Obe vyššie spomenuté štúdie následne poskytli vedecký podklad pre realizáciu registračnej štúdie fázy 3 (AXIS). Účinnosť axitinibu bola následne hodnotená v randomizovanej, otvorenej multicentrickej klinickej štúdii fázy 3 (AXIS). Pacienti (N=723) s pokročilým RCC, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe jednou predchádzajúcou systémovou terapiou, zahrňujúcou režimy so sunitinibom, bevacizumabom, temsirolimom alebo cytokín-obsahujúce, boli randomizovaní (1:1) na užívanie axitinibu (n=361) alebo sorafenibu (n=362). Primárny cieľ, prežívanie bez progresie (PFS) sa hodnotil centrálne metódou zaslepeného nezávislého posúdenia. Medzi sekundárne ciele patrili miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS).1,6

Z pacientov zaradených do tejto klinickej štúdie dostalo 389 pacientov (53,8 %) jednu predchádzajúcu liečbu založenú na sunitinibe, 251 pacientov (34,7 %) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na cytokínoch (interleukín-2 alebo interferón-alfa), 59 pacientov (8,2%) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na bevacizumabe a 24 pacientov (3,3 %) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na temsirolime. Demografické a nádorové charakteristiky na začiatku štúdie boli podobné medzi liečebnými skupinami s axitinibom a sorafenibom, čo sa týka veku, pohlavia, rasy, výkonnostného stavu podľa ECOG kritérií (Eastern Cooperative Oncology Group), geografického regiónu a predchádzajúcej liečby.1,6

V celej populácii pacientov a dvoch hlavných podskupinách (skupina s predchádzajúcou liečbou sunitinibom a skupina s predchádzajúcou liečbou cytokínmi) pre primárny cieľ hodnotenia PFS bol preukázaný štatisticky signifikantný prínos axitinibu oproti sorafenibu (pozri Tabuľka č. 1 a Obrázky 1, 2 a 3). Hodnota mediánu PFS bola v oboch podskupinách rozdelených podľa

5

predchádzajúcej liečby odlišná. Dve ďalšie podskupiny boli príliš malé, aby poskytli dôveryhodné výsledky (skupina s predchádzajúcou liečbou temsirolimom a skupina s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom). Medzi liečebnými ramenami neboli žiadne štatisticky signifikantné rozdiely v OS v celkovej populácii ani v podskupinách rozdelených podľa predchádzajúcej liečby.1,6

Tabuľka č. 1. Výsledky účinnosti1,6,7

Cieľ / Populácia štúdie axitinib sorafenib HR (95% CI) p-hodnota

Celá ITT populácia N = 361 N = 362

Medián PFSe v mesiacoch (95% CI) podľa nezávislej komisie

Medián PFS d v mesiacoch (95% CI) podľa investigátorov

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

6,8 (6,4; 8,3)

8,3 (6,7; 9,2)

20,1 (16,7; 23,4)

4,7 (4,6; 6,3)

5,7 (4,7; 6,5)

19,2 (17,5; 22,3)

0,67 (0,56; 0,81)

0,66 (0,55; 0,78)

0,97 (0,80; 1,17)

< 0,0001

< 0,0001

NS

ORR b,e% (95% CI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06f (1,41; 3,00) 0,0001g Predchádzajúca liečba sunitinibom N = 194 N = 195

Medián PFS a,b v mesiacoch (95% CI)

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

ORR b,e % (95% CI)

4,8 (4,5; 6,5)

15,2 (12,8; 18,3)

11,3 (7,2; 16,7)

3,4 (2,8; 4,7)

16,5 (13,7; 19,2)

7,7 (4,4; 12,4)

0,74 (0,58; 0,94)

1,00 (0,78; 1,27)

1,48f (0,79; 2,75)

0,0063h

NS Predchádzajúca liečba cytokínmi N = 126 N = 125

Medián PFS a,b v mesiacoch (95% CI)

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

ORR b,e % (95% CI)

12,0 (10,1; 13,9)

29,4 (24,5; NE)

32,5 (24,5; 41,5)

6,6 (6,4; 8,3)

27,8 (23,1;, 34,5)

13,6 (8,1; 20,9)

0,52 (0,38;, 0,72)

0,81 (0,56; 1,19)

2,39f (1,43;3,99)

< 0,0001h

NS

0,0002i CI =interval spoľahlivosti, HR miera rizika (axitinib/sorafenib); ITT: všetci pacienti zaradení do štúdie); NE = nemožné predpovedať; NS = štatisticky nesignifikantné; ORR Miera objektívnej odpovede;.OS: = celkové prežívanie PFS : Prežívanie bez progresie. a Čas od randomizácie po progresiu alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, ktorá udalosť nastane prvá. Dátum

ukončenia: 3. jún 2011. b Stanovené podľa RECIST kritérií nezávislým rádiologickým posudkom. c Jednostranná hodnota p podľa log-rank testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

a predchádzajúcej liečby d Dátum ukončenia: 1. november 2011. e Dátum ukončenia: 31. august 2010. f Pre ORR je použitá veličina pomer rizík. Pomer rizík > 1 znamenal väčšiu pravdepodobnosť liečebnej odpovede v ramene

s axitinibom; pomer rizík < 1 znamenal väčšiu pravdepodobnosť liečebnej odpovede v ramene so sorafenibom. g Jednostranná hodnota p Cochran-Mantel-Haenszel testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

a predchádzajúcej terapie h Jednostranná hodnota p log-rank testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu i Jednostranná hodnota p Cochran-Mantel-Haenszel testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

6

Obrázok č. 1. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre celkovú populáciu1

Obrázok č. 2. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre podskupinu s predchádzajúcou liečbou sunitinibom1

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

axitinib (N=361) medián 6,8 mesiaca sorafenib (N=362) medián 4,7 mesiaca miera rizika = 0,67 95% CI [0,56, 0,81] p hodnota <0,0001

axitinib (N=194) medián 4,8 mesiaca sorafenib (N=195) medián 3,4 mesiaca miera rizika = 0,74 95% CI [0,58, 0,94] p hodnota = 0,0063

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

7

Obrázok č. 3. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre podskupinu s predchádzajúcou liečbou cytokínom1

V rámci štúdie bol hodnotený aj tzv. kompozitný cieľ: čas do zhoršenia. Tento cieľ v sebe spája objektívne parametre hodnotenia efektivity a kvalitu života. Kvalita života bola hodnotená pomocou dotazníkov FKSI-15 (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – 15) a FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms). Čas do zhoršenia bol definovaný ako čas do progresie ochorenia, úmrtia alebo zhoršenia skóre dotazníka, podľa toho čo nastalo skôr. Čas do zhoršenia pri použití dotazníka FKSI-15 ukázal 17% redukciu rizika zhoršenia pre axitinib oproti sorafenibu a pri použití dotazníka FKSI-DRS bola redukcia rizika 16% v prospech axitinibu. Záverom je možné povedať, že ak pridáme čas do zhoršenia príznakov k objektívnym cieľom štúdie (čas do progresie a úmrtia) je stále možné pozorovať benefit axitinibu v porovnaní so sorafenibom.6

V tejto štúdii boli po prvý krát u pacientov s mRCC liečených v 2. línii porovnávané 2 aktívne látky (inhibítory VEGFR TK axitinib a sorafenib). Axitinib dosiahol štatisticky signifikantné predĺženie prežívania bez progresie v porovnaní so sorafenibom a to ako v skupine pacientov predliečených cytokínmi tak aj skupine pacientov predliečených sunitinibom. Význam tohto výsledku spočíva v tom, že axitinib bol porovnávaný s aktívnym komparátorom a nielen s placebom. Tieto údaje tiež podporujú možnosť použiť v liečbe pacientov s RCC dva tyrozínkinázové inhibítory v priamej sekvencii (sunitinib – axitinib)6-8 ako aj hypotézu, že biochemicky potentnejšia inhibícia VEGFR, ako bola dosiahnutá s axitinibom, dosahuje výraznejší klinický efekt.6

Z liekov v súčasnosti registrovaných na Slovensku majú indikáciu v 2. línii po predchádzajúcom použití inhibítora VEGFR TK: mTOR inhibítor everolimus, inhibítory VEGFR TK axitinib a cabozantinib, monoklonálna protilátka proti PD-1 nivolumab a kombinácia inhibítora VEGFR TK lenvatinibu a mTOR inhibítora everolimu.. Jedná sa o lieky s rôznym mechanizmom účinku ako aj rôznym profilom možných nežiaducich účinkov, preto je dôležité aby boli dostupné viaceré liečebné možnosti. Existujú totiž pacienti, ktorí z hľadiska komorbidít a možného rizika zvýšeného výskytu určitých nežiaducich účinkov vyžadujú individuálny prístup a voľba lieku závisí od charakteristík pacienta. Údaje z reálnej klinickej praxe v Českej republike – register VILP (Vysoce Inovativní Léčební Přípravek)9,10

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

axitinib (N=126) medián 12,0 mesiaca sorafenib (N=125) medián 6,6 mesiaca miera rizika = 0,52 95% CI [0,38, 0,72] p hodnota < 0,0001

8

Register VILP na liek INLYTA (axitinib) zhromažďuje údaje z reálnej klinickej praxe o liečbe liekom INLYTA v indikácii liečby metastatického karcinómu z obličkových buniek u dospelých pacientov v Českej Republike. Pre výsledné hodnotenie údajov z registra VILP boli stanovené cieľové parametre zodpovedajúce parametrom v klinickej štúdii AXIS (Rini et al. 2011 a Motzer et al. 2013). Cieľovou skupinou pre hodnotenie boli pacienti zodpovedajúci podmienkam úhrady v ČR, teda pacienti po zlyhaní predchádzajúcej liečby sunitinibom. Primárny cieľ hodnotenia bolo prežívanie bez progresie (PFS), sekundárne ciele boli celkové prežívanie (OS), miera objektívnej odpovede podľa RECIST kritérií u pacientov s merateľným ochorením, dĺžka trvania odpovede a bezpečnosť liečby. Do analýzy bolo zahrnutých 97 pacientov (59 mužov, 38 žien). Medián veku bol 63 rokov. 44,3% pacientov malo pri vstupe do registra výkonnostný stav podľa ECOG 0, 55,7% pacientov malo výkonnostný stav 1. 99% pacientov malo prítomné metastázy, pričom najčastejšie boli metastázy na pľúcach (64,6%). 96 pacientov malo jasnobunkový karcinóm, jeden pacient mal papilárny karcinóm. Priemerná dĺžka trvania liečby axitinibom bola 3,9 mesiaca (95% CI 3,3 – 4,5), avšak tento údaj je limitovaný skutočnosťou, že u 54 pacientov v čase vyhodnotenia súboru liečba ešte stále prebiehala, takže pri vyhodnotení celého súboru možno očakávať dlhšie trvanie liečby. V 86,6% prípadov bola počiatočná dávka axitinibu 10 mg denne (t.j. 2x5 mg). U celkove 22 pacientov bola dávka upravovaná, väčšinou sa jednalo o redukciu dávky, iba u 4 pacientov bola dávka zvyšovaná z pôvodných 10 mg denne. Priemerná dávka axitinibu bola 9,4 mg (95%CI 9,0-9,8). U 43 pacientov bola liečba axitinibom ukončená, v 74,4% prípadov to bolo z dôvodu progresie ochorenia. Medián prežívania bez progresie (PFS) u pacientov zaradených do registra bol 6,2 mesiacov (95% CI 5,1 - 9,6), čo je signifikantne dlhšie PFS ako u pacientov zo štúdie AXIS (PFS u pacientov predliečených sunitinibom bol 4,8 mesiaca), p=0,045. Miera objektívnej odpovede bola 15% a miera kontroly ochorenia 45%, avšak odpoveď nemohla byť hodnotená u 35% pacientov. Medián celkového prežívania nebol dosiahnutý, miera prežívania po 1 roku bola 67% (95% CI 38-85%). 54 pacientov v čase analýzy stále ešte pokračovalo v liečbe.9 Vyššie uvedené výsledky boli použité pre získanie trvalej úhrady pre liečbu liekom Inlyta v Českej Republike. Zber údajov pre účely tejto analýzy bol ukončený k 5.1.2015. 1 SPC lieku Inlyta (axitinib). 2 Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83. 3 Inai T, Mancuso M, Hashizume H et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. Am J Pathol. 2004 Jul;165(1):35-52. 4 Rixe O et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study.Lancet Oncol. 2007 Nov;8(11):975-84. 5 Rini BI et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4462-8. 6 Rini et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807):1931-9 7 Motzer RJ et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. 8 Escudier B, Michaelson MD, Motzer RJ et al. Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomised phase III trial. Br J Cancer. 2014 Jun 10;110(12):2821-8. 9 Pfizer, 2015. Analýza registru VILP pro LP INLYTA (axitinib). Data on file. 01-2015 10 Melichar B et al. Efficacy and tolerability of axitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Comparison of Czech clinical registry and AXIS trial data. ESMO 2015, VIenna, Austria. Abstract 2615. Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok

Bezpečnosť a účinnosť axitinibu sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej multicentrickej klinickej štúdii fázy 3 (AXIS). Pacienti (N=723) s pokročilým RCC, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe jednou predchádzajúcou systémovou terapiou, zahrňujúcou režimy so sunitinibom, bevacizumabom, temsirolimom alebo cytokín-obsahujúce, boli randomizovaní (1:1) na užívanie axitinibu (n=361) alebo sorafenibu (n=362). Primárny cieľ, prežívanie bez progresie (PFS) sa hodnotil centrálne metódou zaslepeného nezávislého posúdenia. Medzi sekundárne ciele patrili miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS).1,2

Z pacientov zaradených do tejto klinickej štúdie dostalo 389 pacientov (53,8 %) jednu

9

predchádzajúcu liečbu založenú na sunitinibe, 251 pacientov (34,7 %) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na cytokínoch (interleukín-2 alebo interferón-alfa), 59 pacientov (8,2%) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na bevacizumabe a 24 pacientov (3,3 %) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu založenú na temsirolime. Demografické a nádorové charakteristiky na začiatku štúdie boli podobné medzi liečebnými skupinami s axitinibom a sorafenibom, čo sa týka veku, pohlavia, rasy, výkonnostného stavu podľa ECOG kritérií (Eastern Cooperative Oncology Group), geografického regiónu a predchádzajúcej liečby.1,2

V celej populácii pacientov a dvoch hlavných podskupinách (skupina s predchádzajúcou liečbou sunitinibom a skupina s predchádzajúcou liečbou cytokínmi) pre primárny cieľ hodnotenia PFS bol preukázaný štatisticky signifikantný prínos axitinibu oproti sorafenibu (pozri Tabuľka č. 2 a Obrázky 1, 2 a 3). Dve ďalšie podskupiny boli príliš malé, aby poskytli dôveryhodné výsledky (skupina s predchádzajúcou liečbou temsirolimom a skupina s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom). Medzi liečebnými ramenami neboli žiadne štatisticky signifikantné rozdiely v OS v celkovej populácii ani v podskupinách rozdelených podľa predchádzajúcej liečby.1,2

Tabuľka č. 2. Výsledky účinnosti1,2,3

Cieľ / Populácia štúdie axitinib sorafenib HR (95% CI) p-hodnota

Celá ITT populácia N = 361 N = 362

Medián PFSe v mesiacoch (95% CI) podľa nezávislej komisie

Medián PFS d v mesiacoch (95% CI) podľa investigátorov

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

6,8 (6,4; 8,3)

8,3 (6,7; 9,2)

20,1 (16,7; 23,4)

4,7 (4,6; 6,3)

5,7 (4,7; 6,5)

19,2 (17,5; 22,3)

0,67 (0,56; 0,81)

0,66 (0,55; 0,78)

0,97 (0,80; 1,17)

< 0,0001

< 0,0001

NS

ORR b,e% (95% CI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06f (1,41; 3,00) 0,0001g Predchádzajúca liečba sunitinibom

N = 194 N = 195

Medián PFS a,b v mesiacoch (95% CI)

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

ORR b,e % (95% CI)

4,8 (4,5; 6,5)

15,2 (12,8; 18,3)

11,3 (7,2; 16,7)

3,4 (2,8; 4,7)

16,5 (13,7; 19,2)

7,7 (4,4; 12,4)

0,74 (0,58; 0,94)

1,00 (0,78; 1,27)

1,48f (0,79; 2,75)

0,0063h

NS Predchádzajúca liečba cytokínmi

N = 126 N = 125

Medián PFS a,b v mesiacoch (95% CI)

Medián OS d v mesiacoch (95% CI)

ORR b,e % (95% CI)

12,0 (10,1; 13,9)

29,4 (24,5; NE)

32,5 (24,5; 41,5)

6,6 (6,4; 8,3)

27,8 (23,1;, 34,5)

13,6 (8,1; 20,9)

0,52 (0,38;, 0,72)

0,81 (0,56; 1,19)

2,39f (1,43;3,99)

< 0,0001h

NS

0,0002i CI =interval spoľahlivosti, HR miera rizika (axitinib/sorafenib); ITT: všetci pacienti zaradení do štúdie); NE = nemožné predpovedať; NS = štatisticky nesignifikantné; ORR Miera objektívnej odpovede;.OS: = celkové prežívanie PFS : Prežívanie bez progresie. a Čas od randomizácie po progresiu alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, ktorá udalosť nastane prvá. Dátum

ukončenia: 3. jún 2011. b Stanovené podľa RECIST kritérií nezávislým rádiologickým posudkom. c Jednostranná hodnota p podľa log-rank testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

a predchádzajúcej liečby d Dátum ukončenia: 1. november 2011. e Dátum ukončenia: 31. august 2010. f Pre ORR je použitá veličina pomer rizík. Pomer rizík > 1 znamenal väčšiu pravdepodobnosť liečebnej odpovede v ramene

s axitinibom; pomer rizík < 1 znamenal väčšiu pravdepodobnosť liečebnej odpovede v ramene so sorafenibom. g Jednostranná hodnota p Cochran-Mantel-Haenszel testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

a predchádzajúcej terapie h Jednostranná hodnota p log-rank testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu i Jednostranná hodnota p Cochran-Mantel-Haenszel testu pre liečbu so stratifikáciou podľa ECOG výkonnostného stavu

10

Obrázok č. 4. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre celkovú populáciu1

Obrázok č. 5. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre podskupinu s predchádzajúcou liečbou sunitinibom1

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

axitinib (N=361) medián 6,8 mesiaca sorafenib (N=362) medián 4,7 mesiaca miera rizika = 0,67 95% CI [0,56, 0,81] p hodnota <0,0001

axitinib (N=194) medián 4,8 mesiaca sorafenib (N=195) medián 3,4 mesiaca miera rizika = 0,74 95% CI [0,58, 0,94] p hodnota = 0,0063

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

11

Obrázok č. 6. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého hodnotenia pre podskupinu s predchádzajúcou liečbou cytokínom1

Najčastejšie (≥ 20 %) nežiaduce účinky pozorované po liečbe axitinibom boli hnačka, hypertenzia, únava, dysfónia, nevoľnosť, znížená chuť do jedla a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (syndróm ruka-noha).1 Najčastejšie nežiaduce účinky stupňa 3 a viac (≥10%) pri liečbe axitinibom boli hypertenzia, hnačka a únava.2

Najdôležitejšie závažné nežiaduce účinky hlásené u pacientov užívajúcich axitinib boli príhody zlyhania srdca, arteriálne embolické a trombotické príhody, venózne embolické a trombotické príhody, krvácanie (vrátane gastrointestinálneho krvácania, cerebrálneho krvácania a hemoptýzy), gastrointestinálna perforácia a vznik fistúl, hypertenzná kríza a syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie.1

Tolerabilita axitinibu je podobná sorafenibu a ďalším VEGFR TK inhibítorom s niekoľkými výnimkami. Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky ako hnačka, hypertenzia a únava boli podobne ako u axitinibu pozorované aj u iných VEGFR TK inhibítorov. Na druhej strane nežiaduce účinky pozorované u iných VEGFR TK inhibítorov ako sú syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie, kožná toxicita a myelosypresia sa pri liečbe axitinibom vyskytovali v menšej miere, čo môže byť potenciálnou výhodou viac špecifického VEGFR TK inhibítora.2

V rámci štúdie bol hodnotený aj tzv. kompozitný cieľ: čas do zhoršenia. Tento cieľ v sebe spája objektívne parametre hodnotenia efektivity a kvalitu života. Kvalita života bola hodnotená pomocou dotazníkov FKSI-15 (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – 15) a FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms). Čas do zhoršenia bol definovaný ako čas do progresie ochorenia, úmrtia alebo zhoršenia skóre dotazníka, podľa toho čo nastalo skôr. Čas do zhoršenia pri použití dotazníka FKSI-15 ukázal 17% redukciu rizika zhoršenia pre axitinib oproti sorafenibu a pri použití dotazníka FKSI-DRS bola redukcia rizika 16% v prospech axitinibu. Záverom je možné povedať, že ak pridáme čas do zhoršenia príznakov k objektívnym cieľom štúdie (čas do progresie a úmrtia) je stále možné pozorovať benefit axitinibu v porovnaní so sorafenibom.2

V tejto štúdii boli po prvý krát u pacientov s mRCC liečených v 2. línii porovnávané 2 aktívne látky (inhibítory VEGFR TK axitinib a sorafenib). Axitinib dosiahol štatisticky signifikantné predĺženie prežívania bez progresie v porovnaní so sorafenibom. Význam tohto výsledku spočíva v tom, že

Čas (mesiace)

Podi

el p

acie

ntov

bez

pro

gres

ie

axitinib (N=126) medián 12,0 mesiaca sorafenib (N=125) medián 6,6 mesiaca miera rizika = 0,52 95% CI [0,38, 0,72] p hodnota < 0,0001

12

axitinib bol porovnávaný s aktívnym komparátorom a nielen s placebom.Tieto údaje tiež podporujú hypotézu, že biochemicky potentnejšia inhibícia VEGFR, ako bola dosiahnutá s axitinibom, dosahuje výraznejší klinický efekt.2

1 SPC lieku Inlyta (axitinib). 2 Rini et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807):1931-93 3 Motzer RJ et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. Príloha č.3 Významné súhrnné články z odbornej literatúry

ČLÁNKY TÝKAJÚCE SA JEDNOTLIVÝCH ŠTÚDIÍ: • Rixe O et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell

cancer: a phase II study.Lancet Oncol. 2007 Nov;8(11):975-84. Článok zaoberajúci sa výsledkami štúdie fázy II u pacientov liečených axitinibom po zlyhaní liečby cytokínmi.

• Rini BI et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4462-8. Článok zaoberajúci sa výsledkami štúdie fázy II u pacientov liečených axitinibom po zlyhaní liečby sorafenibom.

• Rini et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807):1931-9 Výsledky randomizovanej štúdie fázy III (AXIS), porovnávajúcej axitinib a sorafenib v druhej línii liečby pokročilého karcinómu z obličkových buniek. Článok popisuje účinnosť, bezpečnosť ako aj subjektívne parametre ako je kvalita života.

• Motzer RJ et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. Článok týkajúci sa aktualizovaných výsledkov porovnávacej štúdie fázy III so sorafenibom (AXIS) v druhej línii liečby pokročilého karcinómu z obličkových buniek.

• Escudier B, Michaelson MD, Motzer RJ et al. Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomised phase III trial. Br J Cancer. 2014 Jun 10;110(12):2821-8. Článok zaoberajúci sa subanalýzami výsledokov štúdie AXIS. PFS a OS v jednotlivých liečebných ramenách bolo hodnotené podľa vplyvu odpovede na predchádzajúcu liečbu, podľa dĺžky jej trvania a podľa nádorovej záťaže pri začiatku liečby axitinibom

• Rini BI, Quinn DI, Baum M eta al. Hypertension among patients with renal cell carcinoma receiving axitinib or sorafenib: analysis from the randomized phase III AXIS trial. Target Oncol. 2015 Mar;10(1):45-53. Článok zaoberajúci sa výskytom hypertenzie a s hypertenziou súvisiacich príhod počas liečby axitinibom, resp. sorafenibom v stúdii AXIS. Popisované sú aj odporúčania na monitorovanie krvného tlaku a manažment hypertenzie počas liečby axitinibom.

• Cella D, Escudier B, Rini B et al. Patient-reported outcomes for axitinib vs sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: phase III (AXIS) trial. Br J Cancer. 2013 Apr 30;108(8) Článok zaoberajúci sa subjektívnymi parametrami udávanými pacientami počas liečby axitinibom resp. sorafenibom v štúdii AXIS. Subjektívne parametre boli merané pomocou škály FKSI-15 (vrátane subškály FKSI-DRS) a škály EQ-5D.

• Rini BI, Melichar B, Fishman MN, Oya M et al. Axitinib dose titration: analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase II study in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2015 Feb 20. [Epub ahead of print] Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa optimálnou expozícou axitinibu u pacientov s karcinómom

13

z obličkových buniek. Vyhodnocované boli farmakokinetické údaje a hodnoty tlaku krvi s cieľom objasniť vzťah medzi expozíciou axitinibu, zmenami krvného tlaku a účinnosťou.

PREHĽADOVÉ ČLÁNKY:

• Kelly RJ, Rixe O. Axitinib (AG-013736). Recent Results Cancer Res. 2010;184:33-44.

Prehľadový článok o štruktúre molekuly, predklinických údajoch,biologickej dostupnosti, klinických štúdiách fázy II aj III (nielen pri karcinóme z obličkových buniek RCC, ale aj pri iných solídnych nádoroch). Autori sa zaoberajú aj profilom toxicity, liekovýcmi interakciami a možným využitím lieku v budúcnosti.

• Kelly RJ, Rixe O. Axitinib--a selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor

(VEGF) receptor. Target Oncol. 2009 Dec;4(4):297-305. V článku sú uvedené dostupné predklinické a klinické údaje o axitinibe, vrátane údajov z kľúčových štúdií u rôznych nádorov vrátane renálneho karcinómu, melanómu, karcinómu pankreasu, štítnej žľazy, prsníka, pľúc, a kolorektálneho karcinómu. Autori sa zaoberajú tiež rozdielmi medzi axitinibom a inými VEGFR inhibítormi a aj možným využitím zvýšenia krvného tlaku a hladín erytropoetínu ako prediktívnych markerov inhibície signálnej dráhy VEGF/VEGFR. Štúdie fázy III u karcinómu z obličkových buniek majú napomôcť pri určení optimálneho použitie tohto lieku v prízlušnom štádiu ochorenia.

• Larkin J, Fishman M, Wood L et al. Axitinib for the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma: Recommendations for Therapy Management to Optimize Outcomes. Am J Clin Oncol. 2014 Aug;37(4):397-403.

Autori sa v článku venujú významu optimálneho proaktívneho menežmentu nežiaducich účinkov u pacientov, ktorí sú liečení cielenými terapiami, ktorý umožňuje minimalizáciu prerušení liečby a tým sa zabezpečí maximálny efekt liečby. Aj keď profil nežiaducich účinkov axitinibu je podobný ako profil inýc cielených terapií, existujú isté odlišnosti, hlavne s ohľadom na závažnosť a frekvenciu výskytu, čo je pravdepodobne spôsobené časom podania axitinibu (t.j. podanie v 2. línii)

• Kessler ER, Bowles DW, Flaig TW, Lam ET, Jimeno A. Axitinib, a new therapeutic option in renal cell carcinoma. Drugs Today (Barc). 2012 Oct;48(10):633-44.

Článok popisuje axitinib ako posledný, nedávno registrovaný liek na liečbu karcinómu z obličkových buniek. Sústreďuje sa na predklinické údaje, farmakológiu, farmakokinetiku a klinickú aktivitu lieku. Popisuje jeho miesto v súčasnej liečbe karcinómu z obličových buniek.

• Grünwald V, Merseburger AS. Axitinib for the treatment of patients with advanced metastatic renal cell carcinoma (mRCC) after failure of prior systemic treatment. Onco Targets Ther. 2012;5:111-7.

Autori popisujú axitinib ako nový inhibítor tyrozínkinázy, ktorý inhibujetyrozínkinázu receptora vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora na subnanomolárnej úrovni. Na základe tejto výnimočnej úrovne VEGFR inhibície je axitinib považovaný za TKi novej generácie. V článku sa autori zameriavajú najmä na klinickú účinnosť axitinibu, pričom sa sústredia najmä na klinickú štúdiu fázy III, ktorá viedla k registrácii.

• Carmichael C, Lau C, Josephson DY, Pal SK. Comprehensive overview of axitinib development in solid malignancies: focus on metastatic renal cell carcinoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2012 May;10(5):307-14.

Článok poskytuje komplexný prehľad vývoja lieku axitinib. Axitinib je popisovaný ako potentný inhibítor tyrozínkinázy receptora vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora. Autori popisujú vývoj lieku cez predklinické štúdie, štúdie fázy I až po štúdiu fázy III a to nielen u pacientov s renálnym karcinómom, na ktorý kladú dôraz, ale aj inými druhnmi solídnych nádorov.

• Sun M, Shariat SF, Trinh QD et al. An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2013 Apr;5(2):121-8.

Autori previedli systematický rešerš prospektívnych a retrospektívnych štúdií zameraných na liečebný menežment metastatického karcinómu z obličkových buniek s použitím cielenej terapie v medicínskych databázach k decembru 2011. Špeciálne sa venovali sekvenčnej liečbe. Na základe výsledkov štúdií fázy III sa zdá byť optimálny liečebný postup/sekvencia sunitinib nasledovaný axitinibom, po ktorom sa podáva everolimus. Platí to pre jasnobunkové karcinómy ale aj pre

14

karcinómy s inou ako jasnobunkovou histológiou.

• Calvo E, Ravaud A, Bellmunt J. What is the optimal therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma who progress on an initial VEGFr-TKI? Cancer Treat Rev. 2013 Jun;39(4):366-74.

Prehľadový článok, ktorý popisuje možnosti terapie karcinómu z obličkových buniek v druhej línii liečby a faktory, ktoré boli brané do úvahy pri voľbe lieku pre túto líniu. Podľa názoru autorov by voľba lieku druhej línie po zlyhaní/progresii predchádzajúcej liečby VEGFr-TKI mala byť na podklade zváženia liečebných smerníc, účinnosti a úrovne dôkazov, bezpečnosti, toxicity a profilu pacienta.

• Albiges L, Choueiri T, Escudier B et al. A systematic review of sequencing and combinations of systemic therapy in metastatic renal cancer. Eur Urol. 2015 Jan;67(1):100-10. Systematický prehľad relevantnej literatúry porovnávajúci klinickú účinnosť rôznych sekvencií a kombinácií systémovej cielenej liečby mRCC.

• Bracarda S, Castellano D, Procopio G et al. Axitinib safety in metastatic renal cell carcinoma: suggestions for daily clinical practice based on case studies. Expert Opin Drug Saf. 2014 Apr;13(4):497-510. Autori pripravili prehľad klinických údajov o axitinibe s diskusiou o manažmente a prevencii nežiaducich účinkov s cieľom maximalizovať klinický benefit. Každý z autorov prispel aj klinickou prípadovou štúdiou, ktorá ilustruje manažment liečby u pacientov, ktorí boli liečení axitinibom po sunitinibe v štúdii AXIS.

• Dranitsaris G, Schmitz S, Broom RJ. Small molecule targeted therapies for the second-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and indirect comparison of safety and efficacy. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Nov;139(11):1917-26. Systematický prehľad hlavných databáz literatúry analyzujúci kontrolované klinické štúdie s použitím axitinibu, sorafenibu, pazopanibu resp. everolimu v 2. línii liečby mRCC. Hodnotená bola účinnosť vo viacerých klinických cieľoch (prežívanie bez progresie, miera objektívnej odpovede, dávku limitujúca toxicita stupňa 3-4, prerušenie liečby).

• Larkin J, Paine A, Tumur I, Cappelleri JC et al. Second-line treatments for the management

of advanced renal cell carcinoma: systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2013 Jan;14(1):27-39. Metaanalýza zameraná na účinnosť a bezpečnosť druholíniovej liečby u pacientov s mRCC, primárne zameraná na skupinu pacientov predliečených v prvej línii cytokínmi.

LIEČEBNÉ SMERNICE:

• NCCN Clinical Practice Guidelins in Oncology, Kidney Cancer, Version 2.2017 • Odporúčanie kategórie 1 pre axitinib u pacientov s predominantne jasnobunkovou

histológiou, ktorí boli v prvej línii liečení cytokínmi resp. inhibítormi tyrozínkináz, odporúčanie bez udania kategórie, pre pacientov s nejasnobunkovou histológiou Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al.; ESMO Guidelines Committee.. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v58-v68. Odporúčanie kategórie 2A pre axitinib u pacientov s predominantne jasnobunkovou histológiou, ktorí boli v prvej línii liečení cytokínmi a 2B pre pacientov liečených inhibítormi tyrozínkináz

• Česká onkologická společnost, 2016. Modrá kniha České onkologické společnosti. 22

aktualizácia platnáé od 1. 3. 2016 editor Brno: Masarykův onkologický ústav Odporúčanie kategórie 1 pre axitinib u pacientov, ktorí boli v prvej línii liečení cytokínmi resp. inhibítormi tyrozínkináz