ikke-invasiv prenatal testing (nipt) for kjønnsbestemmelse ... · fosterdiagnostikk i norge 20...
TRANSCRIPT
Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster
Metodevurdering
2016
3 Innhold
Utgittav
Tittel
FolkehelseinstituttetAvdelingforkunnskapsoppsummeringiKunnskapssenteretIkke‐invasivprenataltesting(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfoster.Metodevurdering
Englishtitle Non‐invasiveprenataltesting(NIPT)forfetalsexdetermination.HealthTechnologyAssessment
Ansvarlig CamillaStoltenberg,direktørForfattere
SariS.Ormstad,seniorrådgiver,FolkehelseinstituttetAnnaStoinska‐Schneider,helseøkonom,Folkehelseinstituttet,hovedansvarhelseøkonomiBergeSolberg,professor,Norgesteknisk‐naturvitenskapeligeuniversitet,hovedansvaretikkBrynjarFure,forskningsleder,FolkehelseinstituttetLeneK.Juvet,prosjektleder,seniorforsker,Folkehelseinstituttet
ISBN 978‐82‐8082‐776
Prosjektnummer 1040Publikasjonstype Metodevurdering
Antallsider 58(80inklusivvedlegg)Oppdragsgiver BestillerforumRHF
Emneord(MeSH) PrenatalDiagnosis;Cell‐FreeSystem;GeneticTesting;Maternal‐FetalExchange;SexDe‐terminationAnalysis;GeneticDiseases,X‐Linked
Sitering
Forsideillustrasjon
OrmstadSS,Stoinska‐SchneiderA,SolbergB,FureB,JuvetLK.Ikke‐invasivprenataltesting(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfoster.Metodevurdering.[Non‐invasiveprenataltesting(NIPT)forfetalsexdetermination.HealthTechnologyAssessment].Rapport−2016.Oslo:Folkehelseinstituttet,2016.Colourbox.com
4 Innhold
Innhold
INNHOLD 4
HOVEDBUDSKAP 6
SAMMENDRAG 7
KEYMESSAGES 10
EXECUTIVESUMMARY(ENGLISH) 11
FORORD 15
PROBLEMSTILLING 17
INNLEDNING 18 Kjønnsbundne(X‐bundne)sykdommer 18 FosterdiagnostikkiNorge 20 Ikke‐invasivprenataltest(NIPT) 22 Egenskaperveddiagnostisketester 26 Nivåeravdiagnostiskestudier 27
DIAGNOSTISKNØYAKTIGHETOGKLINISKEFFEKT 29 Metode 29 Inklusjonskriterier 29 Litteratursøk 30 Artikkelutvelgingogkritiskvurdering 30 Dataekstraksjon 30 Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen 31 Resultater 31 Søkeresultat 31 Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene 33 DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelse 34 Antallunngåtteinvasivetester 38 Inkonklusiveprøver 39
HELSEØKONOMISKEVALUERING 40 Metode 40 Generelt 40 Resultater 45
ETISKEASPEKTER 47
5 Innhold
Metode 47 Resultater 47
DISKUSJON 49 Hovedfunn 49 Kvalitetenpåforskningsresultatene 50 Resultatenesbetydningforpraksis 50 Kunnskapshull 52
KONKLUSJON 53
REFERANSER 54
VEDLEGG 58 Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk 58 Vedlegg2.Søkestrategi 59 Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter 66 Vedlegg4.Ekskludertepublikasjoner 67 Vedlegg5.Kjennetegnveddeinkluderteoversiktene 67 Vedlegg6.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE 69
6 Hovedbudskap
Hovedbudskap
X‐bundnerecessivesykdommereralvorligearveligesykdommersomhovedsakeligrammergutter.NårenkvinnesomerbæreravenX‐bundetrecessivsykdomføderbarn,kanhunfåenfriskjente,enfriskjentesomerbærersomsinmor,enfriskgutt,ellerenguttsomhardenX‐bundnerecessivesykdommen.Dagensprak‐sisiNorgeeratallegravidekvinnermedøktrisikoforåfåetbarnmedenX‐bundetrecessivsykdom,fårtil‐budomeninvasivtest(morkakeprøveellerfoster‐vannsprøve),utenatmanvetfosteretskjønn.Årligut‐føres40‐60invasivetesterhosdennegruppengravideiNorge.Vedikke‐invasivprenataltesting(NIPT)tasenblod‐prøveavdengravidekvinnenforåidentifiserefoste‐retskjønn.Metodenbaserersegpåanalyseavfoste‐retscellefrieDNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten.HensiktenmedNIPTforkjønnsbestem‐melseeråunngåunødvendiginvasivtestinghosgra‐videsombæreretjentefoster.ViharoppsummertforskningomNIPTsdiagnostiskenøyaktighetforkjønnsbestemmelse,samtbelystkli‐niske,helseøkonomiskeogetiskekonsekvenserknyt‐tettilNIPTogkjønnsbestemmelse.Basertpåforskningkanvikonkludereat:
DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseersværthøy.
Blodprøveavdengravidefraogmed7.svangerskapsukegirsikrereresultatennføruke7.
Av50gravidebærereavX‐bundetrecessivsykdomsomtilbystestingperår,vil21avdisseunngåinvasivtestingetterinnføringavNIPTforkjønnsbestemmelse.
EventuellinnføringavetprogrammedNIPTforkjønnsbestemmelsemedførerentotalmerkostnadpå197000norskekronerperår.
Tittel: Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for kjønnsbestemmelse av foster ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Publikasjonstype:
Metodevurdering En metodevurdering er resultatet av å - innhente - kritisk vurdere og - sammenfatte relevante forskningsresultater ved hjelp av forhåndsdefinerte og eksplisitte metoder. Minst ett av følgende tillegg er også med: helseøkonomisk evaluering, vurdering av konsekvenser for etikk, jus, organisasjon eller sosiale forhold ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Svarer ikke på alt: - Ingen studier utenfor de eksplisitte
inklusjonskriteriene - Ingen anbefalinger ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Hvem står bak denne publikasjonen? Folkehelseinstituttet har gjennomført oppdraget etter forespørsel fra Bestillerforum RHF ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Når ble litteratursøket utført? Søk etter studier ble avsluttet i februar 2016. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Eksterne fagfeller: Overlege Barbro Stadheim, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssy-kehus HF Professor og overlege Anne Cathrine Staff, Det medisinske fakultet, Universite-tet i Oslo og Kvinneklinikken, Oslo Uni-versitetssykehus HF
7 Sammendrag
Sammendrag
Innledning
KunnskapssenteretiFolkehelseinstituttetharfåttioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomikke‐invasivprenataltest(NIPT)forkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforalvorligearveligekjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).DeflestekjønnsbundnesykdommererrecessiveX‐bundne,ogvilderforkunfremståsomklinisksykdomhosgutter/mennsombareharettX‐kromosom.DemestkjenteavdissesykdommeneerDuchennesmuskeldystrofioghemofili(blødersykdom).Enkelt‐viserdeulikeX‐bundnerecessivesykdommenerelativtsjeldne,anslagsvisforekom‐merdissesykdommenehosrundt5av10000fødte.Viantaratrundt30barnårligblirfødtmedX‐bundnerecessivesykdommeriNorge.INorgeerdagenspraksisatallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedX‐bundetrecessivsykdomellererkjentebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomin‐vasivdiagnostisktest,dvs.entenmorkakeprøve(etteruke11)ellerfostervannsprøve(etteruke15),utenatmanvetfosteretskjønn.Disseinvasivetestenemedførerenlitenrisikoforspontanabort(<1%).SporavfosteretsDNA(cellefrittføtaltDNA,cffDNA)finnesiblodettildengravide.DettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodbanen,ogkanidentifiserestidligisvangerskapet.NIPTforkjønnsbestemmelsebaserersegpåanalyseavcellefrittføtaltDNA.OmmanoppdagerDNAsekvenserfraY‐kromosometiblodprøven,klassifi‐seresfosteretsomengutt.FosteretantasåværeetjentefosterdersomY‐kromosomDNAikkekanpåvises.DennemetodevurderingenbesvarerspørsmålomNIPTsdiagnostiskenøyaktighetforkjønnsbestemmelse,ogbelyserkliniske,helseøkonomiskeogetiskekonsekvenserknyttettilinnføringenavNIPTforkjønnsbestemmelse.HensiktenmedNIPTforkjønnsbestemmelseeråreduserebrukenavinvasivetester,slikatkungravidekvinnersombærerguttefostrevilblihenvisttilinvasivtesting.InorsksammenhengvildetværerealistiskågjøreNIPTrundtsvangerskapsuke10.Metode
Diagnostisknøyaktighet
8 Sammendrag
Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterietutvalgavrelevantedata‐baser,medtidsavgrensningfra2010tilfebruar2016.SøkestrategienebestodavbådeemneordogtekstordforNIPT.Tomedarbeiderevurderteuavhengigavhverandretit‐lerogsammendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene,ogutførtekvalitetsvurderingavdeidentifisertesystematiskeoversiktene.Utfallinkludertirapp‐ortenomfattersensitivitetogspesifisitet,prediktiveverdier,likelihoodratio,inkonklu‐siveprøverogantallunngåtteinvasivetestersammenlignetmeddagenspraksis.Medinkonklusiveprøvermenesprøverhvorlaboratorietikkekansikkertsiomfostereterjenteellergutt.HelseøkonomiskevalueringViutførteenkostnadsanalysehvorvivurdertekostnadervedtoalternativescenarioer:dagenspraksismedkjønnsbestemmelsevedhjelpavinvasivtestingogetprogrammedNIPTsommetodeforinnledendekjønnsbestemmelse.Viharberegnettotalemerkost‐nadervedåinnføreNIPT,merkostnadpergravidesomblirtestetogmerkostnadperunngåttinvasivtesting.Resultat
DiagnostisknøyaktighetIlitteratursøketidentifisertevifiresystematiskeoversiktersomoppfyltevåreinklu‐sjonskriterier.Viharihovedsakvalgtårapportereresultaterfraensystematiskover‐siktavhøymetodiskkvalitetfra2016,sominkludertetilsammen60studiermedtotalt11179NIPT‐prøver.Enoversiktfra2011blebruktforårapporteretestensdiagnos‐tisknøyaktighetknyttettilsvangerskapsukeogtypeanalyseprøve.Grunnetmangelfullrapporteringavinkonklusiveprøver,harvivalgtårefereretilresultaterfraalledefireoversiktenenårdetgjelderdetteutfallsmålet.DendiagnostiskenøyaktighetenavNIPTforkjønnsbestemmelseersværtgod,medbådehøysensitivitet(98,9%)ogspesifisitet(99,6%).Depositiveognegativepredik‐tiveverdieneertilsvarendehøye,henholdsvis99,6%og98,8%.Testensdiagnostiskenøyaktighetøkermedsvangerskapsalder.Testenssensitivitetføruke7er74,5%,mensdenisvangerskapsukene7‐12er94,8%ogetteruke20er99,0%.Testensdiagnostiskenøyaktighetvedbrukavplasmaogserumertilnærmetlik,tes‐tenssensitiviteterhenholdsvis95,6%iplasmaog96,6%iserum,ogspesifisitet98,8%iplasmaog98,2%iserum.Basertpåtestenssensitivitetogspesifisitet,inorskpopulasjonmed48,6%jenteføds‐ler,vil490av1000invasivetestersomforetashosgravideunngåsdersomNIPTbru‐kesforåbestemmefosteretskjønnførhenvisningtilinvasivtesting.Tallettarikkehen‐syntilinkonklusiveprøver.Inoensvangerskapvilmanfåetinkonklusivtsvar.Rapporteringavinkonklusiveprø‐verpåtversavstudierermangelfull.Basertpådeidentifiserteoversiktene,kanmananslåatinkonklusiveprøverforekommervedca.10‐20%avNIPT‐prøvene.
9 Sammendrag
HelseøkonomiskevalueringIvårkostnadsanalyseantarviatdenaktuellenorskepopulasjonenvilværeca.50gra‐videperårogandelenavinkonklusiveprøverer15%.Meddisseantakelservil21gra‐videunngåinvasivtesting.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermerkostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvis‐ningavfosteretskjønn,anslårvitil197000kroner.Pågrunnavusikkerhetrundtpri‐sentilNIPT,børresultatenetolkesmedforsiktighet.Kostnadenevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfraestimatenevednorskesykehus.EtiskeaspekterKjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefos‐teretskjønnforåtidligidentifiserefostermedenalvorligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetkundetførstealternativetsomutredes,ogNIPTvilsannsynlig‐visikkebypåytterligereetiskeutfordringersammenlignetmeddagenspraksis.Diskusjon
DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretersværthøy.Sam‐menlignetmedinvasivetester,kanNIPTtastidligereisvangerskapetogmedføreringenrisikoforspontanabort.Genetiskveiledningoggrundigdiskusjonmeddengra‐videogpartnereneranbefaltførNIPT.Detanbefalesåutføreenultralydundersøkelseførprøvetaking,blantannetforåute‐lukkeflerlingesvangerskapogforåestimerenøyaktigsvangerskapsukedengravidekvinnenbefinnersegi.Deteravgjørendeattestentaspåettidspunkthvordetertil‐strekkeligmengdeavfosteretscellefrieDNAimorensblodbane.Deteritilleggbehovforgodemetoderogkriterierforvalideringavnegativeresultater.Innføringaveneks‐traultralydundersøkelsehosgravidederNIPTharkonkludertmedjentefoster,kanbi‐dratilåidentifiseretilfellerderkjønnsbestemmelsenvarfeil.VedinnføringavNIPT,kanmanunngå42%avmorkake‐ogfostervannsprøvenesomgjøresidagpåindikasjonX‐bundetrecessivsykdom,ettersomkungravidesombærerguttefostrevilhenvisesvideretilinvasivtestingforåfåundersøktomsykdommenertilstede.Konklusjon
NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbe‐stemmelseersværthøy.Prøvetakingfraogmed7.svangerskapsukegirsikrereresultatennføruke7.ImplementeringavNIPTvilpotensieltredusereantallinvasivetestersomforetashosdennegruppengravidemed42%.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønnhosdenaktuellepo‐pulasjonenavca.50gravideiNorge,er197000norskekroner.
10 Keymessages
Keymessages
X‐linkedrecessivediseasesareseverehereditarydiseasesthataremanifestedsolelyinmales.IfthemotherisacarrierofanX‐linkedrecessivedisease,shecaneitherhaveahealthygirl,ahealthygirlwhoisacarrierlikethemother,ahealthyboy,oraboythatbecomesillwiththeX‐linkeddisease.CurrentpracticeinNorwayisthatallpregnantwomenatincreasedriskofhavingachildwithanX‐linkedrecessivedisease,areeligibleforaninva‐sivetest(chorionicvillussamplingoramniocentesis),withoutanydeterminationofthefetalsexbeforehand.Annually,40‐60invasivetestsareperformedinthisgroupofpregnantwomeninNorway.Innon‐invasiveprenataltesting(NIPT),abloodsampleofthepregnantwomanisusedtoidentifyfetalsex.Themethodisbasedontheanalysisofcell‐freefetalDNAfoundinmaternalbloodearlyinpregnancy.ThepurposeofusingNIPTforfetalsexdeterminationistoavoidunnecessaryinvasivetestingofpreg‐nantwomenwhocarryafemalefetus.WehavesummarizedresearchfindingsonNIPT’sdiagnosticac‐curacyforfetalsexdetermination,aswellasdiscussedclinical,healtheconomicandethicalconsequencesrelatedtoNIPTusedforfetalsexdetermination.Basedonthefindings:
DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.
Maternalbloodsamplestakeningestationalweek7orlaterprovidemorereliableresultsthanbloodsamplestakenbeforeweek7.
Assuming50pregnantwomenaretestedeveryyear,21ofthesewillavoidinvasivetesting.
IntroductionofaprogramwhereNIPTisusedindeterminationoffetalsex,willincreasetheannualtotalhealthcarecostexpendingswith197,000Norwegiankroner.
Title: Non-invasive prenatal testing (NIPT) for fe-tal sex determination ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Type of publication: Health technology assessment Health technology assessment (HTA) is a multidisciplinary process that summarizes information about the medical, social, eco-nomic and ethical issues related to the use of a health technology in a systematic, transparent, unbiased, robust manner. Its aim is to inform the development of safe, effective health policies that are patient fo-cused and that seek to achieve best value. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐Doesn’t answer everything: - Excludes studies that fall outside of the
inclusion criteria - No recommendations ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Publisher: Norwegian Institute of Public Health ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Updated: Last search for studies: February 2016. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Peer review: Chief Physician Barbro Stadheim, Depart-ment of Medical Genetics, Rikshospitalet, Oslo University Hospital Professor, Chief Physician, Dr. med. Anne Cathrine Staff, Faculty of Medicine, University of Oslo and Women and Children's Clinic, Oslo University Hospital
11
Executivesummary(English)
Background
TheKnowledgeCentrefortheHealthServicesattheNorwegianInstituteofPublicHealthhasbeencommissionedby«Newmethods»at«BestillerforumRHF»toconductahealthtechnologyassessmentonnon‐invasiveprenataltest(NIPT)forfetalsexdeter‐minationinpregnantwomenatincreasedriskforseverehereditarysex‐linkeddis‐eases(X‐linkedrecessivediseases).Mostsex‐linkeddiseasesarerecessiveX‐linkeddiseaseswhicharemanifestedsolelyinmalessincetheyhaveonlyoneX‐chromosome.ThemostcommonX‐linkedrecessivediseasesareDuchennemusculardystrophyandhemophilia.AlthoughtheindividualX‐linkedrecessivediseasesarerelativelyrare,altogetherthesediseasesareestimatedtooccurinabout5outof10000livebirths.InNorway,weassumethatannuallyabout30childrenarebornwithanX‐linkedrecessivedisease.CurrentpracticeinNorwayisthatallpregnantwomenwhoeitheralreadyhavegivenbirthtoaboywithanX‐linkedrecessivediseaseorareshowntobecarriersofsuchdiseases,areeligibleforaninvasivetest(chorionicvillussamplingaftergestationalweek11oramniocentesisafterweek15),withoutanydeterminationofthefetalsexbeforehand.Suchinvasivetestscarryasmallriskofmiscarriage(<1%).Fragmentsofcell‐freefetalDNA(cffDNA)arepresentinmaternalbloodduringpreg‐nancy.Thisiscalledthefetalfractionofallcell‐freeDNAinthematernalbloodstream,andcanbedetectedearlyinpregnancy.NIPTisbasedontheanalysisofcell‐freefetalDNAfoundinmaternalblood.IfYchromosomeDNAsequencesinthematernalbloodsamplearedetected,thefetusisclassifiedasmale.IfnoYchromosomeDNAsequencescanbedetected,oneassumesthefetusisfemale.IntheNorwegiancontext,theuseofNIPTforfetalsexdeterminationisconsideredfeasiblearoundgestationalweek10.Objective
Thishealthtechnologyassessmentsummarizesresearchfindingsondiagnosticaccu‐racyofNIPTforfetalsexdetermination,anddiscussesclinical,healtheconomicandethicalconsequencesrelatedtoNIPT.ThepurposeofusingNIPTforfetalsexdetermi‐nationistoreducethenumberofinvasivetests,asonlypregnantwomenwho,accord‐ingtoaNIPTresult,carryamalefetus,willbereferredtoinvasivetesting.
12
Method
DiagnosticaccuracyWeconductedsystematicliteraturesearchesforsystematicreviews.Individualsearchstrategiesweredesignedforselectedrelevantdatabases.SearchstrategieswerebasedonacombinationofsubjectheadingsandtextwordsforNIPT.Searcheswerelimitedtotheperiodof2010toFebruary2016.Tworeviewersindependentlyscreenedallidenti‐fiedrecordsandcriticallyappraisedtheselectedpublications.Thefollowingoutcomeswereincluded:sensitivityandspecificity,predictivevalues,likelihoodratio,inconclu‐siveresults,andthenumberofavoidedinvasivetestscomparedwithcurrentclinicalpractice.Byinconclusiveresults,wemeancaseswherethelaboratorycannottellwhetherthefetusisagirlorboy.HealtheconomicevaluationWeperformedacostanalysiswheretwoalternativescenarioswereconsidered:cur‐rentpracticeforfetalsexdeterminationbymeansofinvasivetests,andaprogramwhereNIPTisusedforfetalsexdetermination.WecalculatedtotalcostsofintroducingNIPT,incrementalcostsperpregnantwomanwhoistested,andincrementalcostsperavoidedinvasivetest.Results
DiagnosticaccuracyWeidentifiedfoursystematicreviewsthatmetourinclusioncriteria.Wechosetore‐portresultsofasystematicreviewofhighmethodologicalqualitythatwaspublishedin2016.Thesystematicreviewwasbasedon60studies,includingaltogetherresultsfrom11,179NIPTsamples.Anothersystematicreviewfrom2011wasusedtoreportdiag‐nosticaccuracyofNIPTrelatedtogestationalageandsampletype.Duetoinadequatereportingofinconclusiveresultsacrossstudies,wechosetorefertotheresultsfromallfoursystematicreviewswhenreportingthisoutcome.DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Thesensitivityofthetestis98.9%andthespecificity99.6%.Thepositiveandnegativepredictivevaluesarecorrespondinglyhigh,99.6%and98.8%respectively.DiagnosticaccuracyofNIPTincreaseswithgestationalage.Whilesensitivitybeforeweek7is74.5%,itis94.8%inthegestationalweeks7‐12and99.0%afterweek20.Di‐agnosticaccuracyusingplasmaandserumareequallyhigh.ThesensitivityofNIPTis95.6%usingplasmaand96.6%usingserum,andthespecificity98.8%usingplasmaand98.2%usingserum.Basedonthetest'ssensitivityandspecificity,intheNorwegianpopulationwith48.6%femalebirths,490of1,000invasivetestswillbeavoidedifNIPTisusedtodeterminefetalsexpriortoareferraltoinvasivetesting.However,thiscalculationdoesnottakeintoaccountinconclusiveresults.
13
SomeNIPTtestswillresultininconclusiveresults.Inconclusiveresultswerepoorlyre‐portedacrossstudies.Basedontheidentifiedsystematicreviews,weestimatethatin‐conclusiveresultswilloccurinapproximately10‐20%ofNIPTsamples.HealtheconomicevaluationInourcostanalysis,weassumethatapproximately50pregnantwomeninNorwayareeligibleforfetalsexdeterminationeachyear.TheproportionofinconclusiveNIPTre‐sultsisassumedtobe15%.Basedontheseassumptions,weestimatethat21pregnantwomenwillavoidinvasivetesting.ThetotalannualcostsofsuchaprogramfortheNorwegianhealthcaresystemiscalculatedtobe197,000Norwegiankroner.Thein‐crementalcostspertestedpregnantwomanisapproximately3,900Norwegiankronercomparedwithcurrentpractice.Thismeansanincrementalcostofapproximately9,400Norwegiankronerperavoidedinvasivetest.However,duetouncertaintyrelatedtoNIPTprices,theseresultsshouldbeinterpretedwithcaution.Thecostswillnotdif‐fersubstantiallyfromtheaboveestimateswhenthetestisdeliveredabroadtoacom‐merciallaboratoryforanalysis.EthicalaspectsFetalsexdeterminationmaybecarriedoutfortwopurposes.Firstly,determinationoffetalsexmaybeusedtoidentifyfetusesatincreasedriskforseverehereditarydis‐eases.Secondly,onemayseekthisinformationtoselectthegenderofachild.Ourre‐portdealssolelywiththefirstalternative,whereNIPTpresumablywillnotbringalonganynewethicalchallengescomparedtocurrentpractice.Discussion
ThediagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Incontrasttoinvasivetests,NIPTcanbecarriedoutearlyinthepregnancyandinvolvesnoriskformiscarriage.GeneticcounselingandthoroughdiscussionswiththepregnantwomenandtheirpartnersarerecommendedpriortoNIPT.Itisrecommendedtoperformanultrasoundexaminationbeforebloodsampling,amongothersinordertoruleoutmultiplepregnanciesandtoestimateanaccurategestationalage.Itisessentialthatthetestiscarriedoutatatimewhenthereisasuffi‐cientamountofcell‐freefetalDNAinthemother'sbloodstream.Propermethodsandcriteriaforthevalidationofnegativeresultsareneeded.Anextraultrasoundexamina‐tioninpregnantwomenwhohavereceivedanegativetestresult,canhelpidentifyfalsenegativecases.Comparedwiththecurrentpractice,implementationofNIPTwillpotentiallyreducethenumberofinvasivetestsby42%,asonlypregnantwomencarryingmalefetuseswillbereferredtoinvasivetesting.
14
Conclusion
NIPTisatestthatcanbeusedtoidentifyfetalsexinpregnanciesatincreasedriskofX‐linkedrecessivediseases.DiagnosticaccuracyofNIPTforfetalsexdeterminationisveryhigh.Testingin7thgestationalweekorlaterprovidesmorereliableresultsthantestingbeforeweek7.ImplementationofNIPTwillpotentiallyreduce42%ofinvasivetestscarriedoutinthisgroupofpregnantwomen.Withtheassumptionof50pregnantwomeneligiblefortesting,thetotalcostsofintroducingNIPTforfetalsexdetermina‐tioninthehealthcaresystemis197,000Norwegiankronerperyear.
15
Forord
KunnskapssenteretiFolkehelseinstituttet(tidligereNasjonaltkunnskapssenterforhel‐setjenesten)fikkioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomNIPTforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforalvorligearveligekjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).RapportenernummertreienseriepåtrerapporteromNIPT.Rapportenermentåhjelpebeslutningstakereihelsetjenestentilåfattevelinformertebeslutningersomkanforbedrekvalitetenihelsetjenestene.Kunnskapssenteretfølgerenfellesframgangsmåteiarbeidetmedforskningsoversik‐tene,dokumentertihåndboka«Slikoppsummererviforskning».BidragsyterneProsjektgruppenharbeståttav:Prosjektleder:SeniorforskerLeneKristineJuvet,Folkehelseinstituttet(LKJ)Førsteforfatter:SeniorrådgiverSariSusannaOrmstad,Folkehelseinstituttet(SSO)Internprosjektmedarbeider:HelseøkonomAnnaStoinska‐Schneider,Folkehelseinsti‐tuttet(ASS)Eksternprosjektmedarbeider:ProfessorBergeSolberg,Instituttforsamfunnsmedisin,NTNU(BS)EnstortakktiloverlegeØivindBraatenfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUni‐versitetssykehusHF,foråhabidrattmedsinekspertiseidetteprosjektet,ogforåhagjennomgåttoggittinnspilltiletutkastavrapporten.VivilogsåtakkeoveringeniørOlaugRødningenogenhetslederJimThorsenfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHFforstorhjelpmedberegningav«in‐house»‐testkostnader,forskningsbibliotekarElisabetHafstadfraFolkehelseinstituttetforoppdateringavlitte‐ratursøkene,seksjonslederneAtleFretheimogLivMereteReinarfraFolkehelseinsti‐tuttetsominternefagfeller,samtoverlegeBarbroStadheimfraAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHFogprofessorogoverlegeAnneCathrineStafffraDetmedisinskefakultet,UniversitetetiOsloogKvinneklinikken,OsloUniversitetssyke‐husHFsomeksternefagfelleravrapporten.OppgitteinteressekonflikterAlleforfattereogfagfellerharfyltutetskjemasomkartleggermuligeinteressekonflik‐ter.Ingenoppgirinteressekonflikter.
16
Folkehelseinstituttettardetfulleansvaretforsynspunktenesomeruttryktirapporten.SigneFlottorpAvdelingsdirektør
BrynjarFureSeksjonsleder
LeneKristineJuvetProsjektleder
17
Problemstilling
IdennerapportenharvioppsummertforskningomdiagnostisknøyaktighetogkliniskeffektaveneventuellinnføringavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforkjønnsbundnesykdommer(X‐bundnerecessivesykdommer).Vihar ogsåvurderthelseøkonomiskekonsekvenserogetiskeaspekterknyttettileneventuellinnføringavNIPTforåidentifiserefosteretskjønnhosdennegruppengravidekvinner.Dennemetodevurderingenerdeltinnitredeler:
1) DiagnostisknøyaktighetavNIPTogkliniskeffekt
2) HelseøkonomiskevurderingeravtiltaketiNorge
3) EtiskevurderingervedNIPT
18
Innledning
Fosterdiagnostiskemetoderskalskaffeinformasjonomfosteretundergraviditeten.INorgeerprenataldiagnostikklovregulerti”Lovomhumanmedisinskbrukavbiotek‐nologi”av5.desember2003(1)hvordetståri§4‐1:«Medfosterdiagnostikkforståsidennelovundersøkelseavføtaleceller,fosterellerengravidkvinnemeddetformålåfåinformasjonomfosteretsgenetiskeegenskaperellerforåpåviseellerutelukkesyk‐domellerutviklingsavvikhosfosteret».Detforeliggerblantannetkravomgodkjenningavinstitusjonersomgjennomførerprenataldiagnostikk,undersøkelsestyperogmeto‐deravHelse‐ogomsorgsdepartementet(§7).
Itilleggsierbioteknologiloven§4‐5(1)at:«Opplysningomfosteretskjønnfør12.svangerskapsukesomfremkommervedfosterdiagnostikkellerannenundersøkelseavfosteret,skalbaregisdersomkvinnenerbæreravalvorligkjønnsbundetsykdom.».
DagenspraksisiNorgeeratallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedal‐vorligkjønnsbundetsykdom(X‐bundetrecessivsykdom)ellererkjentebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudominvasivdiagnostisktest,dvs.entenmorkakeprøveellerfostervannsprøve,utenatmanvetfosteretskjønn(2).Disseinvasivetestenemedførerenliten,menreellrisikoforaborteringavfosteret(3).Detfinnesidagenikke‐invasivmetodesomgjøratmankanundersøkegenetisketilstandertiletfoster,inkludertkjønn,vedåtaenblodprøveavdengravidekvinnen.Metodenbaserersegpåanalyseavfrittfoster‐DNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten,ogomtalesgjernesomikke‐invasivprenataltest,NIPT.BrukavNIPTforkjønnsbestemmelseavfostervilpotensieltkunnereduserebrukenavinvasivetester,vedatkungravidekvinnersombærerguttefostreblirhenvistvideretilinvasivtestingforåfåundersøktomsykdom‐menertilstede.Isinevalueringavbioteknologilovenkapittel4fra2015(4),fastslårBioteknologirådetat«Pånokreområde,somkjønnstestingavfosterfordeisomharstorfarefåråfåbarnmedarvelege,kjønnsbundnesjukdommar,erNIPTallereiesværttreffsikker».
Kjønnsbundne(X‐bundne)sykdommer
Prenatalgenetiskdiagnostikkblirbruktnårdeterkjentfamiliehistorieavenkjønns‐bundetsykdom.DeflestekjønnsbundnesykdommererrecessiveX‐kromosombundne
19
ogvilderforvisesegsomklinisksykdomkunhosgutter/menn,fordideharbareettX‐kromosom(5).VedX‐bundetrecessivsykdom,nårmorenerbæreravsykdomsanleg‐get(sykdomsallelet1),ersannsynlighetenforatsønneneblirsyke50%.Igjennomsnittvilhalvpartenavdøtreneblibærereavanlegget(6)(Figur1).Demestkjentesykdom‐meneerDuchennesmuskeldystrofioghemofili(blødersykdom)(5).EnkeltviserdeulikeX‐bundnerecessivesykdommenerelativtsjeldne,mendeterestimertattilsam‐menforekommerdissesykdommenehosrundt5av10000fødte(7).INorge,hvordetårligfødesiunderkantav60000barn(8),kanmanderforantaatrundt30avdisseblirfødtmedenX‐bundetrecessivsykdom.Tidligdiagnostikkavslikesykdommerhosfos‐teretgirdengravidekvinnenogpartnerenmulighettilåbestemmeåavbrytesvanger‐skapet,dersomdeskulleønskedet.Tidligdiagnostikkavslikesykdommerkanogsåværeviktigforåkunnesikrehensiktsmessigoppfølgingogbehandlingavdissebarna.
Figur1:ArvegangvedX‐bundnerecessivesykdommer Duchennesmuskeldystrofi,somforekommerhosca.1av3500‐6000guttebarn,med‐førertapavmuskelcellergrunnetmanglendeproduksjonavdystrofin.Sykdommenfø‐rertilgradvissviktavmuskulaturenihelekroppen(9).GuttermedDuchennesmuskel‐dystrofikanhanoeforsinketmotoriskutviklingideførsteleveårene,mendeterførstfraca.treårsalderatbarnetbegynneråfåsynligesymptomer,somvaggendegangogproblemermedågåitrapper,hoppeogløpe(10).Deterspesieltsetemuskulaturenoglårmusklenesomblirsvekketførst(11).MedmindreguttermedDuchennesmuskel‐dystrofifårbehandlingsomhjelperåbevaremuskulaturen,blirvedkommendesomof‐testavhengigavrullestolfør13årsalder.Gradvisrammermuskelsviktenogsåover‐kroppenogarmene,somigjenbidrartilutviklingavskjevrygg(skoliose).Senereisyk‐domsforløpetblirogsårespirasjonsmuskulaturoghjertemusklerpåvirket(10).Syk‐
1Menneskethartosettkromosomer;22kromosomparogettparkjønnskromosomer.Etbestemtgenkanforeliggesomenavfleremuligeutgaver,slikeulikegenvarianterkallesalleler.Viarverderfortoallelerforhvertgen,detenealleletarvesframorogdetandrefrafar.GenetforX‐bundetsykdomliggerpåkjønns‐kromosomene.JenterarverettX‐kromosomframorogettfrafar.GutterarverX‐kromosometframorogY‐kromosometfrafar.GuttervilderforofterefåsykdomknyttettilrecessivegenerpåX‐kromosomet,somkallesX‐bundetsykdom.
20
domsforløpethosalleerlikt,mensykdomsprogresjonenkanvarierebetrakteligmel‐lomenkeltindivider(9).Peridagfinnesdetikkenoenhelbredendebehandling,menblantannetkanmedikamentellbehandlingogregelmessigfysioterapihjelpemedåbe‐varemuskelstyrken(10).Itilleggtilfysiskmuskelsvikt,harca.entredjedelavpasien‐terproblemerknyttettilspråk,intellektuellutviklingog/ellerlæring.Tverrfagligstøt‐teapparatgjennomdeulikefaseneisykdomsforløpeternødvendigforåfølgeopppasi‐entermedDuchennesmuskeldystrofi(9;10).Forventetlevetidhospersonersomerrammetavsykdommenhartidligereværtrundt20år,menpågrunnavmedikamenterogannenbehandling,harmansettenøkningilevealderendesiste20årene.IdagkanpasientermedDuchennesmuskeldystrofiha,forholdenetattibetraktning,godlivskva‐litetfortsattvedrundt30‐40års‐alderenogbliover40årgamle(9;11).Vedhemofili(blødersykdom)avgjørgradenavsykdommenomfangetavsymptomerhospasienten(12).Alvorlighetsgradenerarveligogforbliruendretgjennomhelelivet.Alvorliggradavhemofili,hvorblødningerikroppenkanoppståutennoenutløsendeskade,erdenhyppigsteformen(13).HemofilitypeAforårsakesavredusertmengdeavkoagulasjonsfaktorVIIIoghemofilitypeBavredusertmengdeavfaktorIX.Kroppenskoagulasjonssystemsomskalstoppeoppståtteblødninger,eravhengigavdissetofak‐toreneforåkunneutføresinfunksjon.Grunnetgodforebyggendebehandlingogbe‐handlingvedblødninger,harrammedepersoneridagsomregelentennormalellertil‐nærmetnormalforventetlevealder(12;13).HemofilitypeAforekommerhos1av5000gutteroghemofilitypeBhos1av50000gutter(14).AndrearveligeX‐bundnerecessivesykdommeromfatterblantannetBeckersmuskel‐dystrofi,adrenoleukodystrofi(ALD),Alportsyndrom,anhidrotiskektodermaldysplasi,Hunterssyndrom,MenkessyndromogLesch‐Nyhans‐syndrom(10;15).Noenavdissesykdommeneersværtalvorlige.Lesch‐Nyhans‐syndrominnebærerforeksempelfor‐styrretintellektuellutviklingogselvmutilering(2).
FosterdiagnostikkiNorge
IVeilederifødselshjelp2014(16),utgittavNorskgynekologiskforening, visesdettilfølgendeindikasjonerforprenatalfosterdiagnostikk:
- Foreldresomtidligereharfåttbarnmedkromosomsykdom
- Foreldresomtidligereharfåttbarnmednevralrørsdefekt
- Foreldresomtidligereharfåttetbarnmedmedfødtstoffskiftesykdomhvordet
ermuligåutførefosterdiagnostikk
- ForeldresomtidligereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdom
ellerhvordeterhøyrisikoforatkvinnenerbæreravsliktsykdomsanlegg
- Hvorenavforeldreneerbæreravenkromosomanomaliogdermedharenhøy
risikoforåfåbarnmedalvorligutviklingsforstyrrelse
21
- Foreldresomharklartøketrisikoforåfåbarnmedenkromosomsykdompå
grunnavkvinnensalder.Hittilharslikundersøkelseblitttilbudtkvinnersom
er38årellereldrevedtermin.
- Kvinnenhartattetfosterbeskadigendemedikament(foreksempelantiepilep‐
tika)
- Ultralydundersøkelseharvisttegnpåkromosomavvikhosfosteret
- Ispesielletilfellerhvorkvinnenellerpareterienvanskeliglivssituasjon,og
menerdeikkevilklaredenekstrabelastningenetfunksjonshemmetbarnkan
medføreMetodeneforprenatalfosterdiagnostikkidagenssvangerskapsomsorgdelesinniikke‐invasivemetoderoginvasivemetoder.GravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom,dvs.gravidekvinnersomtidli‐gereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdomellersomharkjentetilfel‐leravslikesykdommerisinfamilieoggjennombærertesterpåviståværebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomgenetiskveiledning.Peridagforegårgenetiskvei‐ledningveddemedisinskgenetiskeavdelingervedHaukelanduniversitetssykehusiBergen,UniversitetssykehusetNord‐NorgeiTromsø,St.OlavsHospitaliTrondheim,ogOslouniversitetssykehus.Ettergjennomførtultralydundersøkelseoggenetiskveiled‐ning,utføresdetenmorkakeprøve(chorionbiopsi;chorionicvillussampling,CVS)etterfullgåtte11.svangerskapsuker.Dersomdeninvasivetestentasførstetterfullgåtte15.svangerskapsuker,utføresdetenfostervannsprøve(amniocentese)istedet.Deninva‐sivetestenbrukesforåidentifiserefosteretskjønn.Dersomtestenviseratfostereterengutt,brukessammeprøvematerialeforåundersøketilstedeværelsenavsykdom‐men.Genetiskveiledningtilbysrutinemessigettergjennomførtinvasivtesting,hvissvaretikkeernormalt,ellerhviskvinnenellerparetønskerveiledningvednormaltsvar(2).Basertpåinformasjonenviharmottattfratremedisinskgenetiskeavdelinger(17‐19),anslårviatdetårligutføresmellom40‐60invasivetesterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdomiNorge.Morkakeprøveerenanalyseavcellerframorkaken.Morkakeprøvenkantaspåtoulikemåter;gjennombukveggen(transabdominalt)ellerviaskjedengjennomlivmorhalska‐nalentillivmorenogmorkaken(transcervikalt).Førstutføresdetenorienterendeul‐tralydundersøkelseforåfinneuthvorstortfostereteroghvilkenmetodesomermestegnet.Hvilkenmetodesombenyttesavhengeravhvordanmorkakenerplassertogoperatørenserfaring(20).Undersøkelsenutføresvanligvisettersvangerskapsuke11(2;16).Vedenfostervannsprøvehentesenlitenmengdefostervæskeut,ogcellenefrafosteretanalyseresmedhenblikkpåfosteretskromosomer.Prøventasvedatdetføresentynnnålgjennomdengravidesmagevialivmorveggenoginnifostersekkenmedfostervann.Enbenytterultralydundersøkelseunderheleprosedyrenforåunngåatnålenskaderfosteret(21).Undersøkelsenkanutføresetteruke15isvangerskapet(2;16).
22
Invasivediagnostisketestermedførerenlitenrisikoforspontanabortogharværtan‐tattåvære0,5‐1,0%(22).Ennymetaanalysefra2015visertilnoelavereprosedyrere‐latertrisiko,0,11%påfostervannsprøveog0,22%påmorkakeprøve(3).Enomfat‐tendedanskregisterstudieviseratforekomstenavspontanabortetterfostervanns‐prøvevar1,4%ogettermorkakeprøve1,9%(23).Manantarallikevelnåatrisikoenermindreidagennåreneregisterstudienomfatter(2).
Ikke‐invasivprenataltest(NIPT)
Detfinnesidagenikke‐invasivmetodesomgjøratmankanundersøkegenetisketil‐standertiletfostervedåtaenblodprøveavdengravidekvinnen.Metodenbaserersegpåanalyseavfrittfoster‐DNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten,ogomta‐lesgjernesomikke‐invasivprenataltest,NIPT.Ihovedsakkanviskillemellomfireulikebruksområderforanalyseavfrittfoster‐DNA:
1) NIPTforåbestemmefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforkjønns‐
bundnesykdommer(X‐bundetrecessivsykdom)
2) NIPTforåundersøkeenkeltgenssykdommerhosfoster
3) NIPTforåpåviseunormaltkromosomtall(aneuploidi)hosfoster–ihovedsak
trisomi13,18og21
4) NIPTforRhD‐typingavfosteret
DetersannsynligatdiagnostiskeundersøkelserpåfrittføtaltDNAidengravidesblodviløkebetydeligiomfangiløpetavfåår,sidenmetodenikkeinnebærerrisikoforspontanabort,imotsetningtilvedtradisjonelleinvasivemetoder.I2014publisertevivårførsterapportomNIPT,ennorskmetodevurderingomRhesus‐typingavfosterba‐sertpåblodprøvefraRhesus‐negativegravide(24).DetertattenbeslutningomatNIPT‐testingavRhesusfaktorerskalimplementeresiNorgeogdetarbeidesmedåink‐luderedetteiennasjonalretningslinje.Viharogsåutarbeidetennorskmetodevurde‐ringomfrittføtaltDNAforscreeningavtrisomi13,18og21(25),mendeterforeløpigikkeavgjortomslikscreeningskalimplementeresidagenssvangerskapsomsorgiNorge.IfølgeBioteknologiloven(1)vilmetodenkrevegodkjenningfraHelse‐ogom‐sorgsdepartementet. BeskrivelseavmetodenNIPT
BlodplasmainneholdercellefrittDNA(cfDNA),detvilsiDNAsomikkeerbundettilcel‐lekjernene.HosgravidekvinnervilenlitendelavfosteretscfDNA(cell‐freefetalDNA,cffDNA)finnesimorensblod.DettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodbanen.cffDNAharsittutspringframorkaken,medheledetføtalegenometrepre‐sentert,ogkanidentifiseresfraukefireisvangerskapet(26).MengdenavcffDNAstiger
23
iløpetavsvangerskapet,ogenantaratdenføtalefraksjonenermellom10‐30%undergraviditeten.Frauke10antarmanatdenføtalefraksjonenerrundt10%.DennedregrensenforåkunneutføreNIPTerenføtalfraksjonpå4%cffDNA(27).cffDNAharkorthalveringstid,ogkorttid(timer)etterfødselerdetikkelengersporbartimorsblod.Dettegirsikkerhetforatdeterfoster‐DNAfradenaktuellegraviditetensomtes‐tesogikkeDNAfratidligeregraviditeter(28).Enavfaktorenesompåvirkermengdenavfrittfoster‐DNAimorensbloderkvinnensvekt.Overvektigekvinnerharvanligvisenlavereføtalfraksjonennnormalvektigekvinner(27).VedNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretprøvermanåsporeoppDNA‐sekvenserfraY‐kromosometimorensblod.OmmanoppdagerDNA‐sekvenserfraY‐kromosometiblodprøven,klassifiseresfosteretsomengutt.FosteretantasåværeetjentefosteromY‐kromosomDNAikkekanpåvises(29).SRY‐geneterdenvanligstegenetiskemarkø‐rensomundersøkes(30),menandremarkøreranvendesogså,blantandreDYS14,DYS1/DAZ,CYZ3,DBY,AMELYorTTTY2(30;31).Denvanligstetestmetodenforpåvis‐ningogidentifikasjonavDNA‐sekvensererPCR(polymerasechainreaction).RT‐PCR(realtimequantitativePCR,RTQ‐PCR)erdenmestbruktemetoden(29).AktuelleNIPTtesterforkjønnsbestemmelse
FleretyperNIPT‐testerertilgjengelige(tabell1)(32).Samtligetesteranvendesforidentifiseringavtrisomi13,18og21hosfosteret,menkanogsåbrukestildiagnostise‐ringavkjønnskromosom‐aneuploidiogkjønn.Noenavtestenekanitilleggbrukesforåoppdagemikrodelesjoner.
24
Tabell1:KommersielleNIPT‐testerforbestemmelseavfosteretskjønn
Navn Indikasjon Produsent
HarmonyTM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY,XXYY±Kjønn
Ariosa Diagnostics, USA
InformaSeqSM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY±Kjønn
Integrated Genetics, LabCorp Inc., USA
MaterniT® 21 PLUS Trisomi13,18,21Kjønnskromosom‐aneuploidiNoenmikrodelesjonerKjønn
Sequenom, USA
NIFTYTM Trisomi13,18,21,22,16,9MonosomiX,XXX,XXY,XYYNoenmikrodelesjonerKjønn
BGI, Kina
Panorama® Trisomi13,18,21MonosomiX,XXX,XXY,XYYTriploidKjønn
Natera Inc., USA
Tranquility Trisomi13,18,21MonosomiX,XXX,XXY,XYYNoenmikrodelesjonerKjønn
Genoma SA, Sveits
VerifiTM Trisomi13,18,21±MonosomiX,XXX,XXY,XYY±Noenmikrodelesjoner±Kjønn
Verinata Health Inc., USA
BrukavultralydiforbindelsemedNIPT
FørNIPTanbefalesenultralydundersøkelseforåavdekkeflerlingesvangerskapogforåestimerehvilkensvangerskapsukedengravidekvinnenbefinnersegi(33).Detanbefa‐lesogsååkombinereNIPTmedenultralydundersøkelsetidligisvangerskapetforåoppdagesåkalt«vanishingtwin»(34).Ved«vanishingtwin»døretavfostrenetidligisvangerskapet,menkanetterlategenetiskesporsomkanoppdagesvedenfosterdia‐gnostisktest(30).«Vanishingtwin»erestimertåkunneforårsakefalsktpositivesvarvedca.0,3‐0,7%avNIPT‐analysene(34).Foråsikreateventuellefalsktnegativetest‐resultaterfangesopp,kanenekstraultralydundersøkelseutføresetterNIPThosgra‐videsomifølgeNIPTbæreretjentefoster(30).
25
NIPTidetfosterdiagnostiskeforløpet
Figur2illustrererhvordanNIPTogultralydundersøkelserkantenkesåbliinkludertidetfosterdiagnostiskeforløpetvedkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.Genetiskveiledningbørinngåiforløpetbådeførogettertesting.OmNIPT‐analysenskullekommetilbakemedetinkonklusivtresultat(dvs.utenetkonkretsvaromkjønn),kanmanententilbydengravidekvinnenenmu‐lighettilåtaennyblodprøveelleråblihenvistvideretileninvasivtest.
Figur2:NIPTfordiagnostiseringavfosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsykdom BrukavNIPTforkjønnsbestemmelseinternasjonalt
Flereland,blantandreStorbritannia,FrankrikeogNederland,hartattibrukNIPTforåtestefosteretskjønnnårdetermistankeomX‐bundnerecessivesykdommer(15;31).INationalHealthService(NHS)iStorbritanniabrukesNIPTrutinemessigforkjønnsbe‐stemmelseavfosterhosgravidesomerbærereavenX‐bundetsykdom(ekskluderthe‐mofili)(35;36).HosdennegruppengravidebrukesNIPTsomendiagnostisktestforkjønnsbestemmelseavfosteret.NHSomtalerdermedtestensomnon‐invasiveprenataldiagnosis,NIPD.TheRAPIDproject(ReliableAccuratePrenatalnon‐InvasiveDiagno‐sis)avNHSharsomsittmålåproduserestandarderogfellesanbefalingerforimple‐menteringavtestenidetfosterdiagnostiskeforløpet(37).Nårdetgjelderkjønnsbe‐stemmelse,skalallehenvisningenetilNIPTforkjønnsbestemmelsegjøresviaenavde‐lingformedisinskgenetikkellerenenhetforfostermedisin.Blodprøvenavdengravide
26
kantasnårsomhelstetteruke7.Dersomblodprøvenavdengravidetasføruke9,kre‐vernoenlaboratorieratnyblodprøvesendesetteruke9foråverifiseretestresultatenefradenførsteprøven.Antallsvangerskapsukerestimeresalltidmedultralydførprøve‐taking.Ultralydbrukesitilleggforåutelukkeflerlingesvangerskap.Laboratorietvars‐lespåforhåndnårenslikblodprøveerplanlagt,ogprøvenbørankommelaboratorietinnen24‐48timeretterprøvetakingen.InvasivtestingtilbysgravidesomifølgeNIPTbæreretguttefosterforåundersøkeomfosteretharsykdomsallelet.Foråsikreateventuellefalsktnegativetestresultaterfangesopp,utføresenekstraultralydundersø‐kelseetteruke12hosgravidesomifølgeNIPTbæreretjentefoster.Vedetinkonklusivttestresultattilbysdengravidekvinnenenmulighettilentenåtaennyblodprøveelleråblihenvistvideretileninvasivtest(36;38).IFrankrikeharmaninnførtrefusjonfradennasjonalefolketrygdenforNIPT‐testingavfosteretskjønnnårdetermistankeomX‐bundnerecessivesykdommer.AvgjørelsenvarbasertpåenvurderingutførtavTheFrenchNationalAuthorityforHealth(HAS)(29).OgsåiNederlanderNIPTinnførtforkjønnsbestemmelseavfosterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetsykdom.Blodprøvenavdengravidetasrundtsvangerskapsuke8‐9,sammenmedgenetiskveiledning.GenetiskveiledningtilbysigjennårNIPTresultateterklart.Invasivtesting(morkakeprøve)tilbystilgravidesomifølgeNIPTbæreretgut‐tefoster.Foråsikreateventuellefalsktnegativetestresultaterfangesopp,utføresenultralydundersøkelseiuke19hosgravidesomifølgeNIPTbæreretjentefoster(39).NIPTforkjønnsbestemmelsehosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsyk‐domerforeløpigikketattirutinemessigbrukidenordiskeland(40‐42).ISverigeharmanvurdertåinnføreNIPThosdennegruppengravide,menforeløpigertestenikketattirutinemessigbruk(42).IFinlandharmanuoffisielttatttestenibrukenkelteste‐der,mendeterforeløpigikketattnoenbeslutningominnføringavNIPTpånasjonaltnivå(41).IDanmarkhardeulikeregionenepåegenhåndtattNIPTibrukforscreeningavtrisomi21,18og13,ogSundhedsstyrelsenholderpåmedåreviderenasjonaleret‐ningslinjerforfosterdiagnostikkforåsikreensartettilbudavNIPTforgravidenårdetgjelderdenneindikasjonen.InnføringavNIPTforkjønnsbestemmelseerderimotikkevurdert(40).
Egenskaperveddiagnostisketester
Sensitivitet,spesifisitet,prediktiveverdier(positiveognegative)oglikelihoodratioerbegrepersombrukesforåbeskriveegenskapertildiagnostisketesterogscreeningme‐toder.Idennerapportenkandissebegrepeneforklarespåfølgendemåte:Sensitivitet:andelenmedpositivtestblantguttefostre(utslagpåY‐kromosom).Spesifisitet:andelenmednegativtestblantjentefostre(utenutslagpåY‐kromosom).
27
Positivprediktivverdi:sannsynlighetenforatgravidemedutslagpåtesten(positivttestresultat)faktiskharetguttefoster.Negativprediktivverdi:sannsynlighetenforatgravideutenutslagpåtesten(negativttestresultat)faktiskharetjentefoster.Ienklinisksetting,erlikelihoodratio(LR)ogsåansettsomennyttigbeskrivelseavtestresultater.Positivlikelihoodratio(LR+)sammenlignersannsynlighetenemellomsantpositiveogfalsktpositivetestresultater,mensnegativlikelihoodratio(LR‐)sam‐menlignersannsynlighetenemellomsantnegativeogfalsktnegativetestresultater.Vedberegningavlikehoodratiotarmanikkehensyntilprevalens,denmålerbare«testen»,ikkeihvilkensituasjontestenbrukes.Etfalsktpositivtresultatinnebærerattestenviseratfostereterengutt,mensdetteivirkeligheteneretjentefoster.Etfalsktpositivtresultatførertilatdengravidekvinnensombæreretjentefosterunødvendigvilmåttegjennomgåfleretesterellereninvasivprøvetaking(morkakeprøveellerfostervannsprøve)somigjenmedførerenlitenrisikoforspontanabort.Etfalsktnegativtresultatinnebærerattestensieratfostereterenjente,selvomdetfaktiskerengutt.Vedkjønnsbestemmelseavfostererdetsærligviktigåutelukkefalsktnegativeresultaterogsikreatalleguttefostreblirfangetoppitesten.Noenvilderforargumentereforathøysensitiviteterherviktigereennhøyspesifisitet(31).Forgenerelle,merutfyllendedefinisjoneromegenskaperveddiagnostisketester,sevedlegg1.
Nivåeravdiagnostiskestudier
Studieravdiagnostisknytteervanligvisinndeltifirenivåer.DetteerenforenklingavinndelingenforeslåttavFrybackogThornberyi1991(43):Nivå1:TekniskytelseNivå2:DiagnostisknøyaktighetNivå3:Studierpåpasientutfall(kliniskeffekt)Nivå4:Kost‐nyttestudierFornivå2:NIPTerentestsompotensieltkanerstatteellersupplerekonvensjonellediagnostiseringsverktøy.Etnyttdiagnostiskverktøybørvanligvishahøyeresensitivi‐tetogspesifisitetennkonvensjonellemetoder.Studieravdiagnostisknøyaktighetgjø‐resgjerneiformavtverrsnittstudier,studiedeltagereblirtestetmednytest,ogresulta‐teneblirsammenlignetmedendiagnostiskgullstandard/referansetest.Fornivå3:Nåretdiagnostiskverktøyskalinnføres,børegenskapenetiltestenvurde‐resutifraombrukenavdenførertilønsketkliniskeffekt.Dettekanevalueresvedforeksempelåvurdereompasientenegjennomgårfærreinvasiveprosedyrer,omde
28
unngårunødvendigbehandlingellerfårøktoverlevelseetterinnføringenavdetnyedi‐agnostiskeverktøyet.Deterderforønskeligmedstudiersomharslikeutfallsmål.Ran‐domisertekontrollertestudiererdetforetruknestudiedesignetforåbelysekliniskef‐fekt.
29
Diagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt
METODE
Inklusjonskriterier
IKunnskapssenteretsarbeidmedåoppsummereeffektavtiltakbasererviosspåeksis‐terendesystematiskeoversikter,sålangtdetermulig.ForendetaljertbeskrivelseavKunnskapssenteretsarbeidsformhenviservitilvårhåndbok«Slikoppsummererviforskning»(44).Visøktesystematisketternyeresystematiskeoversiktersomkunnebesvaredelspørsmåleneknyttettildiagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt.Avhengigavforskningsspørsmålene,kansystematiskeoversikterinkluderestudiermedettellerflerestudiedesign.
Inklusjonskriterier:
Populasjon: GravidemedøktrisikoforX‐bundnere‐cessivesykdommer*
Indekstest(testensomundersøkes): NIPTforkjønnsbestemmelseavfosteret
Referansestandard(gullstandard): Verifiseringetterfødsel,ellervedinva‐sivetester(morkake‐ellerfostervanns‐prøve)
Utfallsmål: Testegenskaper:- Sensitivitet- Spesifisitet- Prediktiveverdier- Likelihoodratio
Antallunngåtteinvasivetester
Inkonklusiveprøver
Studiedesign Systematiskeoversikter
*AllegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdomellersomerpåvisttilåværebæreravsliktsykdomsanlegg
30
Litteratursøk
Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterifølgendedatabaser,medtidsavgrensningfra2010tilmai2015:
‐ Epistemonikos
‐ CochraneLibrary:CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Databaseof
AbstractsofReviewsofEffects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase
(HTA)
‐ CenterforReviewsandDissemination(CRD):DatabaseofAbstractsofReviewsof
Effects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)
‐ OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMEDLINE(R)
Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)
‐ OvidEmbase
‐ PubMed
‐ PROSPERO
‐ TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)databaseSamtligesøkbleplanlagtogutførtavenprosjektmedarbeider(SSO),isamrådmedpro‐sjektlederen(LKJ).SøketermenevarbasertpåemneordogtekstordforNIPT(1.NIPT,2.frittfoster‐DNA,3.gravidesblodANDføtal/prenatal/maternal‐føtal,4.genotypingANDføtal/prenatal/maternal‐føtal).Defullstendigesøkestrategienefinnesivedlegg2.Samtligesøkbleoppdatertifebruar2016.
Artikkelutvelgingogkritiskvurdering
Tomedarbeidere(LKJ,ASSellerSSO)vurderteuavhengigavhverandretitlerogsam‐mendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene.Antattrelevantepublikasjonerblebestiltifulltekstoggjennomgåttavdesammetomedarbeiderne.Uenighetominklusjonbleløstveddiskusjon,ellervedåtrekkeinnentredjeprosjekt‐medarbeider.Kvalitetsvurderingavsystematiskeoversikterbleutførtavtomedarbeidere(LKJogSSO)uavhengigavhverandre.KvalitetsvurderingenbleutførtvedhjelpavKunnskaps‐senteretssjekklisteforsystematiskeoversikter(vedlegg3).
Dataekstraksjon
Enprosjektmedarbeider(SSO)hentetutallerelevantedata,ogprosjektlederen(LKJ)gikkgjennombeskrivelseneforåsikreatrelevantinformasjonkommedogatdenvar
31
korrektnotert.Vibruktedatauttrekksskjema,ogregistrerteførsteforfatter,publika‐sjonsår,studiedesign,deltakere,tiltak,sammenlignendetiltak,utfallogresultater.
Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen
KvalitetenpådensamlededokumentasjonenforhvertavutfallsmåleneblevurdertvedhjelpavGRADE(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvalua‐tion)ihenholdtilKunnskapssenteretshåndbok(44).Graderingengirenvurderingavhvilkentillitvihartilresultatenesompresenteresistudiene.VedhjelpavGRADEvur‐derervikvalitetenavdokumentasjonenforhvertutfallsmålpåtversavdestudiersomharmåltutfallet.GRADEdefinererkvalitetenpådensamlededokumentasjonenslik:Høykvalitet:Viharstortillittilateffektestimatetliggernærdensanneeffekten.Middelskvalitet:Viharmiddelstillittileffektestimatet:Detliggersannsynligvisnærdensanneeffekten,mendeterogsåenmulighetforatdenkanværeforskjellig.Lavkvalitet:Viharbegrensettillittileffektestimatet:densanneeffektenkanværeve‐sentligulikeffektestimatet.Sværtlavkvalitet:Viharsværtlitentillittilateffektestimatetliggernærdensanneef‐fekten.ViharbruktCochranesinnyeGRADEversjonfordiagnostikkhvorstudiedesignveleg‐netfordiagnostiskespørsmål(observasjonsstudier)blirvektlagtigraderingenavhvil‐kentillitvihartilresultatene.
RESULTATER
Søkeresultat
Resultateravlitteratursøket
Deelektroniskelitteratursøkeneettersystematiskeoversikterresultertetotalti888referanser.LitteraturgjennomgangenogutvelgelsesprosesseneroppsummertiFigur3.Tabelloverpublikasjonersomblevurdertifulltekstmenekskludert,finnesivedlegg4.
32
Figur3:Flytskjemasomvisersamletutvelgingavsystematiskeoversikter
Identifisertesystematiskeoversikter
Ilitteratursøketettersystematiskeoversikterfantvifirepublikasjonersomoppfyltevåreinklusjonskriterierpådiagnostisknøyaktighet:enamerikansksystematiskover‐siktfraDevaneyetal.(31),ensvenskmetodevurderingfraStatensberedningformedicinskochsosialutvärdering(SBU)(30),ogtoengelskesystematiskeoversikterfraMackieetal.(45)ogWrightetal.(5).DensystematiskeoversiktentilMackieetal.varfortsattupublisertpåsøketidspunktet,menblepublisertifulltekstimai2016.Tabell2viserenoversiktoverdissepublikasjonene.Litteratursøketvårtidentifiserteingensys‐tematiskeoversiktersomomhandletkliniskeffekt.
Referanser sortert (n = 618 )
Referanser identifisert gjennom databasesøk (n = 888 )
Ekstra referanser identifisert gjennom andre kilder
(n = 0 )
Referanser etter at dubletter er fjernet (n = 618 )
Referanser ekskludert (n = 612 )
Fulltekst‐artikler vurdert som aktuelle
(n = 6 )
Fulltekst‐artikler ekskludert (n= 2 )
(lederartikler)
Systematiske oversikter som til‐fredsstilte inklusjonskriteriene
(n = 4 )
33
Tabell2:Oversiktoverdeidentifisertesystematiskeoversiktene
Referanse Tittel Antall inkluderte stu‐dier
Rapporterte utfall
Devaney 2011 (31)
Noninvasive fetal sex determination using cell‐free fetal DNA: a systematic review and meta‐analysis
57 studier Alle typer studiedesign
Diagnostisk nøyaktighet Inkonklusive prøver
Mackie 2016 (45)
The accuracy of cell‐free fetal DNA‐based non‐invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a system‐atic review and bivari‐ate meta‐analysis
60 studier Kohortstudier
Diagnostisk nøyaktighet Inkonklusive prøver
SBU 2011 (30)
Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik för blodgrupps‐ eller könsbestämning
3 studier Alle typer studiedesign (høy eller moderat kva‐litet)
Diagnostisk nøyaktighet Inkonklusive prøver
Wright 2012 (5)
Non‐invasive prenatal diagnostic test accuracy for fetal sex using cell‐free DNA: a review and meta‐analysis
90 studier Alle typer studiedesign
Diagnostisk nøyaktighet Inkonklusive prøver
Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene
OversiktenesmetodologiskekvalitetblevurdertvedhjelpavKunnskapssenteretssjekkliste(vedlegg3).DensystematiskeoversiktenfraMackieetal.(45)vardenenesteavdefireoversiktenesomoppfylteallekriterienefrasjekklistenogbledermedvurderttilåhahøymetodiskkvalitet.MenslitteratursøkenetilbådeDevaneyetal.(31)ogSBU(30)blevurderttilåværenoemangelfulle,mangletdensystematiskeoversiktentilWrightetal.(5)enkvalitetsvurderingavdeinkluderteprimærstudiene.TiltrossformanglendekvalitetsvurderingiWrightelal.(5)valgteviåinkluderealletreoversik‐tenemedmiddelsmetodiskkvalitet(tabell3).
34
Tabell3:Metodologiskkvalitetpådeidentifisertesystematiskeoversiktene
Studie Kriterier* Totalt/9 Kvalitet
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Devaney 2011 (31) + ? + + + + + + + 8/9 Middels
Mackie 2016 (45) + + + + + + + + + 9/9 Høy
SBU 2011 (30) + ? + + + + + + + 8/9 Middels
Wright 2012 (5) + + + + ‐ ‐ + + + 7/9 Middels
Note: + = Ja, ‐ = Nei, ? = Uklart * Sjekklisten omfattet følgende kriterier: 1) metoder for å finne primærstudiene beskrevet, 2) et til‐fredsstillende litteratursøk utført, 3) inklusjonskriterier (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. endepunk‐ter) beskrevet, 4) seleksjon av studier gjort av flere personer uavhengig av hverandre, 5) kriterier for å vurdere intern validitet beskrevet, 6) validiteten til studiene vurdert i analysene, 7) metodene for sammenfatning klart beskrevet, 8) resultatene sammenfattet forsvarlig, 9) konklusjoner støttet av data i oversikten
Detvardelvisoverlappavinkluderteprimærstudiermellomdefireoversiktene.Allehaddesammeutfallsmål,mendataenevargruppertpåforskjelligemåter.ViharvalgtivårmetodevurderingårapportereresultaterfraoversiktentilMackieetal.(45),dadennevaravhøymetodiskkvalitetogdennyesteavdefireoversiktene.ItilleggharvivalgtårapportereresultaterfraenkeltesubgruppeanalyserinkludertioversiktentilDevaneyetal.(31),dadisseanalysenemangletioversiktentilMackieetal.Grunnentilutvelgelsenavdennesystematiskeoversiktenblantdetreoversikteneavmiddelsmetodiskkvalitetvaratdenhaddedetnyestelitteratursøket,samtatforfat‐ternehaddeutførtenkvalitetsvurderingavdeinkluderteprimærstudiene.Fåavstudi‐enesominngårioversikteneharrapportertforekomstavinkonklusiveprøvesvar.Vivurdertedetderforsomhensiktsmessigårefereretilresultatenefraalledefireover‐siktenenårdetgjelderdetteutfallsmålet.Vedlegg5viserendetaljertoversiktoverkjennetegnveddefiresystematiskeoversik‐tene.
DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelse
DensystematiskeoversiktenfraMackieetal.(45)inkludertekohortstudiersommålteNIPTmotenreferansetestforkjønnsbestemmelseavfoster.Referansetestenvarsomregelmorkakeprøve,fostervannsprøve,ellerkliniskinspeksjonetterfødsel.Bådesensitivitetogspesifisitet,samtlikelihoodratio(LR+ogLR‐),tilNIPTblerappor‐tert.Itilleggrapporterteforfatternemedianprevalensavfødteguttebarnigenerellpo‐pulasjonpåtversavdeinkludertestudiene.Vibenyttetdettetallmaterialetforåregne
35
utpositiveognegativeprediktiveverdier(PPV,NPV)medprevalensenangittidensys‐tematiskeoversikten.Tilsammen60studieromNIPTforkjønnsbestemmelseerinkludertidennesystema‐tiskeoversikten.Dissestudieneomfatterresultaterfratotalt11179prøver.Basertpåsamletresultatfraallestudieneerpunktestimatenefortestenssensitivitet98,9%ogfortestensspesifisitet99,6%(tabell4).Punktestimatenefordenpositiveprediktiveverdiener99,6%ogfordennegativeprediktiveverdien98,8%.Enpositivprediktivverditilnærmetlik100%tilsieratfostereterenguttdersomtestenerposi‐tiv.Ennegativprediktivverditilnærmetlik100%tilsieratfosteretmedstorgradavsikkerheterenjentedersomtestenernegativ.
Tabell4:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelse(45)
Antall studier (tester)
Sensitivitet % (95 % KI)
Spesifisitet % (95 % KI)
PPV % NPV % LR+ (95 % KI)
LR‐ (95 % KI)
Quality of evidence‐GRADE
60 (11 179)
98,9 (98,0‐99,4)
99,6 (98,9‐99,8)
99,6 98,8 255 (89 ‐ 729)
0,011 (0,006 ‐ 0,019)
⨁⨁⨁⨁HØY
IvårGRADE‐vurdering(tabell4;vedlegg6)gradertevikvalitetenpådennedokumen‐tasjonentilhøybasertpå60kohortstudieravgodkvalitet.Detvilsiatviharstortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdi‐ene.BasertpåtallenefraanalysentilMackieetal.(45)harviberegnetantallsantpositiveognegative,samtantallfalsktpositiveognegativeresultater,somvilforekommeper1000gravidesomtestes.Fordelingenmellomgutte‐ogjentefostreblantdisse1000an‐tasåværehenholdsvis530og470(basertpåprevalensdatafraMackieetal.).VedeneventuellinnføringavNIPTtilgravidemedøktrisikoforX‐bundnerecessivesykdommer,vil524av530guttefostreblidiagnostisertkorrekt(santpositive).Detvilsiat6av530guttefostreblirfeilaktigklassifisertsomjentefostre(falsktnegative)(fortallper530med95%KIsevedlegg6).468av470jentefostrevilblidiagnostisertkor‐rekt(santnegative).Detvilsiat2av470jentefostreblirfeilaktigklassifisertsomgut‐tefostre(falsktpositive),ogvileventueltgåvideretilinvasivtesting(fortallper470med95%KIsevedlegg6).Totalt992av1000fostreblirdiagnostisertkorrekt,og8av1000blirklassifisertfeilaktig.Mackieetal.(45)utførteitilleggensubgruppeanalysepåuliketestmetoder:RTQ‐PCR,conventionalPCRogPCR(fluorescent).Analysenvisteingensignifikanteforskjellermellomdissetremetodenenårdetgjeldersensitivitet.Spesifisitetenderimotvarhøy‐erevedbrukavRTQ‐PCR(99,9;95%KI99,1‐100)sammenlignetmedkonvensjonellPCR(93,9;95%KI87,2–97,2).
36
DensystematiskeoversiktentilDevaneyetal.(31)inkluderteitilleggsubgruppeanaly‐serpågestasjonsalder(hvilkensvangerskapsukeNIPTtestenblirtatt),typeanalyse‐prøve(plasma,serum,fullblod,urin),oggenetiskemarkører(SRY,DYS14,DYS1/DAZ,CYZ3,AMELY).Idennerapportenharvivalgtårapportereresultaterfradetoførst‐nevnteanalysene.Devaneyetal.(31)inkluderteisinoversiktalletyperstudiersommålteNIPTmotenreferansetestforkjønnsbestemmelseavfoster.Hvilkereferansetestersomvarbruktideinkludertestudiene,bleikkeeksplisittspesifisertioversikten.SidendeterendeloverlappavinkludertestudiermellomdenneoversiktenogMackieetal.(45),antarviatreferansetestenebruktistudieneomfatterdesammesomnevntioversiktentilMackieetal.(morkakeprøve,fostervannsprøve,ellerkliniskinspeksjonetterfødsel).Bådesensitivitetogspesifisitet,samtpositiveognegativeprediktiveverdier(PPV,NPV)tilNIPTblerapportertogsammenstiltienmetaanalyse.Tilsammen57studier(80datasett)erinkludertiDevaneysoversikt.Studieneomfat‐terprøverfratotalt6541gravidekvinner,hvorav3524barguttefostreog3017jente‐fostre.52avdeinkluderte57studienebleinkludertimeta‐analysen.
Tabell5:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelseknyttettilantallsvangerskapsuker(31)
Populasjon Antall datasett (studier)
Sensitivitet % (95 % KI)
Spesifisitet % (95 % KI)
PPV % NPV % Quality of evidence‐GRADE
Alle studier uavhengig av svangers‐kapsuke
68 (52) 95,4 (94,7‐96,1)
98,6 (98,1‐99,0)
98,8 94,8 ⨁⨁⨁⨁HØY
Svangers‐kapsuke <7
4 74,5 (65,1‐82,5)
99,1 (95,2‐99,9)
98,8 80,6 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1
Svangers‐kapsuke 7‐12
21 94,8 (93,1‐96,2)
98,9 (98,0‐99,5)
98,9 95,1 ⨁⨁⨁⨁HØY
Svangers‐kapsuke 13‐20
16 95,5 (93,5‐97,1)
99,1 (97,5‐99,8)
99,4 93,3 ⨁⨁⨁⨁HØY
Svangers‐kapsuke >20
8 99,0 (97,7‐99,6)
99,6 (98,6‐99,9)
99,6 98,9 ⨁⨁⨁⨁HØY
1Bredtkonfidensintervall
30avde52inkludertestudieneianalysenhaddeundersøktdiagnostisknøyaktighetknyttettilhvilkensvangerskapsukeNIPTtestenblirtatt(tabell5).Forfatternedelteda‐tasetteneifireulikegrupper,slikatmankunneknytteresultatertiltidligesvangers‐kapsuker(uke<7),detokliniskrelevantesvangerskapsperiodenederdetervanligå
37
utføreenmorkakeprøveellerenfostervannsprøvei(uke7‐12og13‐20),ogseneresvangerskapsuker(uke>20).Resultateneviserattestensdiagnostiskenøyaktighetøkermedgestasjonsalder.Punkt‐estimatetfortestenssensitivitetføruke7er74,5%,mensdenisvangerskapsukene7‐12er94,8%ogetteruke2099,0%(tabell5).Ogsåspesifisitetenernoelavereføruke7(99,1%)sammenlignetmedetteruke20(99,6%).Tilsvarende,økerdenpositiveprediktiveverdienfra98,8%til99,6%iløpetavdisseukene(frauke<7tiluke>20),ogdennegativeprediktiveverdienøkerfra80,6%til98,9%.Høyerediagnostisknøy‐aktighetetteruke20kantroligforklaresmedatkonsentrasjonenavfosteretscellefrieDNAimorensblodøkernårfosteretogmorkaken(sombeståravfosterceller)vokser(31).
Tabell6:DiagnostisknøyaktighetforNIPTforkjønnsbestemmelseknyttettiltypeanaly‐seprøve(31)
Type prøve Antall datasett (studier)
Sensitivitet % (95 % KI)
Spesifisitet % (95 % KI)
PPV % NPV % Quality of evidence‐GRADE
Alle studier uavhengig av type prøve (ekskl. urin)
68 (52) 95,4 (94,7‐96,1)
98,6 (98,1‐99,0)
98,8 94,8 ⨁⨁⨁⨁HØY
Plasma 55 95,6 (94,8‐96,3)
98,8 (98,3‐99,1)
98,8 95,3 ⨁⨁⨁⨁HØY
Serum 11 96,6 (94,7‐97,9)
98,2 (96,2‐99,3)
98,9 94,6 ⨁⨁⨁⨁HØY
Fullblod 2 85,7 (78,1‐91,5)
92,4 (83,2‐97,5)
95,3 78,2 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1
Urin 4 (3) 41,3 (36,0‐46,9)
93,8 (89,8‐96,6)
59,3 9,3 ⨁⨁⨁◯ MIDDELS 1
1Bredtkonfidensintervall
Alle52studierbleinkludertianalysenforåundersøkediagnostisknøyaktighetknyttettiltypeanalyseprøve:plasma,serumellerfullblod(tabell6).Itillegg,treytterligerestu‐diersomhaddeundersøktdiagnostisknøyaktighetvedbrukavurinprøver,bleinklu‐dertidennesubgruppeanalysen.Resultateneviseratdiagnostisknøyaktighetvedbrukavplasmaogserumertilnærmetlik.Punktestimatenefortestenssensitivitetvedbrukavplasmaogserumerhenholds‐vis95,6%iplasmaog96,6%iserum,ogfortestensspesifisitet98,8%iplasmaog98,2%iserum(tabell6).Deprediktiveverdieneertilsvarendehøye:vedbrukavplasmaerPPV98,8%ogNPV95,3%,ogvedbrukavserumerPPV98,9%ogNPV94,6%.Punktestimatenebådefortestenssensitivitetogspesifisiteterlaverevedbrukav
38
fullblod(sensitivitet85,7%ogspesifisitet92,4%)sammenlignetmedplasmaogse‐rum.PrøverpåurinresulterteisværtlavdiagnostisknøyaktighetogerderforperidagikkeenaktuellanalysemetodeforNIPT.Forfatternepåpekeritilleggatresultatenepåtversavdatasettenesomundersøktebrukavurin,erinkonsistente(31).BasertpåsamletresultatfraallestudieneinkludertioversiktentilDevaneyetal.(31),uavhengigavsvangerskapsukeellertypeanalyseprøve,erpunktestimatenefortestenssensitivitet95,4%ogfortestensspesifisitet98,6%(tabell5og6).Punktestimatenefordenpositiveprediktiveverdiener98,8%ogfordennegativeprediktiveverdien94,8%.DissepunktestimateneerlaveresammenlignetmedresultateneioversiktentilMackieetal.(45)(tabell4).Enmuligbegrunnelsefordettekanværeforskjellenitypestudierinkludertidetooversiktene(kohortstudiervs.alletypestudier),ogatnyerestudierertilkommetiMackieetal.Mackieetal.(45)harikkeregnetuttestensdiagnostisknøyaktighetgruppertettergestasjonsalder.Viantarattallenefrasvangerskapsukene7‐12samsvarermedsamletestimatfordiagnostisknøyaktighetfraallestudieriMackieetal.(45),sidendetikkeervesentligforskjellmellomestimatetknyttettilgestasjonsukene7‐12ogsamletestimatfraallestudieriDevaneyetal.(31)ogWrightetal.(5).IvåreGRADE‐vurderinger(tabell5og6;vedlegg6)gradertevikvalitetenpådennedo‐kumentasjonentilmiddelsellerhøykvalitet.Høykvalitetvilsiatviharstortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdiene.Middelskvalitetvilsiatviharmoderattillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdiene.Grunnentilatvinedgradertekvalitetenpåendelavdokumentasjonenfrahøytilmiddelskvalitet,varatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetvarupresiseoghaddebredekonfidensintervaller.
Antallunngåtteinvasivetester
Basertpåestimatenefortestenssensitivitetogspesifisitet(tabell4)ogmedianpreva‐lensavguttefødsleroppgittioversiktentilMackieetal.(45)(53%),kanviregneutatav1000gravidekvinnersomtestes,vil526avdissefåetpositivtNIPT‐svar(guttefos‐ter)ogblirtilbudteninvasivtest.474av1000gravidevilfåetnegativtsvar(jentefos‐ter)ogkandermedunngåinvasivtesting(vedlegg6).IfølgeStatistisksentralbyråerandelengutterblantfødtebarniNorgenoelavereenn53%.I2015varforekomstenavguttefødsler51,4%(8).Basertpåestimatenefortes‐tenssensitivitetogspesifisitet(tabell4)ogpopulasjonmed51,4%gutter,vil510av1000gravidekvinnerfåetpositivtsvarfraNIPT(guttefoster)ogdermedtilbudomin‐vasivtesting.490av1000vilfåetnegativtsvar(jentefoster)ogunngåinvasivtesting(vedlegg6).Dissetallenetarikkehensyntilinkonklusiveprøver.
39
Inkonklusiveprøver
Noenavprøvenesomsendestilanalysevilgietinkonklusivtsvar(dvs.utenetkonkretsvaromkjønn).Bådehvorofteoghvorforinkonklusiveprøverforekommer,børutre‐desførennytestskalimplementeres.Deidentifisertesystematiskeoversiktene(5;30;31;45)påpekeratrapporteringavin‐konklusiveprøverpåtversavdeinkludertestudieneermangelfull.Noenstudierrap‐portererinkonklusivesvar,oggjørtydeligredefordisse.Andrestudierrapportererin‐konklusivesvarsomfalsktnegativeellerrapportererdemikkeidetheletatt.Forekomstenavinkonklusivesvarrapportertidefireoversikteneeroppsummertita‐bell7.Avhengigavhvordanoversikteneharrapportertinkonklusivesvar,erforekoms‐tenoppgittentensomvariasjonsspenn(range)ellergjennomsnitt.Basertpåtallene,kanmananslåatinkonklusiveprøverforekommervedca.10‐20%avNIPT‐prøvene.
Tabell7:InkonklusiveprøvervedbrukavNIPTforkjønnsbestemmelse
Referanse Basert på Range (gjennomsnitt)
Devaney 2011 (31) 7 studier ‐ (6,8 %)
Mackie 2016 (45) 11 studier Ikke oppgitt
SBU 2011 (30)
3 studier Ca. 10‐20 %
Wright 2012 (5)
4 studier 11‐24 %
Årsakertilinkonklusiveprøvernevntioversiktene(5;31;45)er:forlangtidfrablod‐prøvetakingtilanalyse,analysefeil,blodserumellerplasmaavdårligkvalitet,ellerlavcffDNA‐fraksjonimorsblod(somblantannetkanskyldesprøvertattfortidligisvang‐erskapet).Itilleggtilmangelfullrapporteringavinkonklusivesvar,vildeinkonklusivesvareneværepåvirketavdiagnostiskegrenseverdiersattvedhvertlaboratorium.IstudieneinkludertimetodevurderingentilSBU(30)gaennyblodprøveetteretin‐konklusivtsvarideflestetilfelleretkonklusivtsvar.Viharallikevelikkenoenkonkretetallpådette.Idetilfellenederennyprøvehellerikkevilgietkonklusivtsvar,kandengravidekvinnentilbysåtaeninvasivtest.
40
Helseøkonomiskevaluering
METODE
Generelt
Enfullstendighelseøkonomiskevalueringerensammenlignendeanalyseavbehand‐lingsstrategierellerintervensjonerhvormanvurdererbådekostnaderogkonsekven‐seravhelsetiltak.Helsegevinsterkanuttrykkesenteni«naturligeenheter»somforek‐sempelantallleveår,antallnyetilfeller,hendelsesfriedager,reduksjoniblodtrykk,el‐lersomkvalitetsjusterteleveår(quality‐adjustedlife‐years,QALYs).Helsedirektoratetsveilederiøkonomiskevalueringavhelsetiltakanbefalerkostnadseffektivitetsanalyse(cost‐utilityanalysis,CUA)somanalyseogQALYssommålforhelsegevinst(46).Valgavtypeanalyseerimidlertidavhengigavproblemstillingenogofteavtilgjengelighetenogpålitelighetenavdata.IdetteprosjektetharvivalgtåbrukeenkostnadsanalyseforåestimereøkonomiskekonsekvenseravåinnføreNIPTforkjønnsbestemmelse.Kostnadsanalyseerenmetodeforåklarleggeogsynliggjørekostnadervedalternativehelsetiltak.Kjønneringensyk‐domogtestenertenktåhaeninnledenderolletilvidereoppfølgningavgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.IdenneproblemstillingenanserviderfordetåbrukeQALYsommålpåstørrelsenavhelsegevinstersomuaktuelt.HensiktenmedNIPTidennekonteksteneråbestemmefosteretskjønnmedhøyestmulignøyaktighetogbegrenseunødvendigbrukavinvasivemetoderfortesting.Sideninvasivtestingerforbundetmedenvisstrisikoforspontanabort,kandetværenyttigforbeslutningsta‐keråoppfatteunngåtteinvasivetestersometslagssurrogatmålpåhelsegevinst.Ivåranalysevurderervikostnadervedtoalternativescenarioer:dagenspraksismedkjønnsbestemmelsevedhjelpavinvasivtestingogetprogrammedNIPTsommetodeforinnledendekjønnsbestemmelse.Viberegnertotalekostnaderforbeggescenario‐ene,kostnaderpertestogkostnadperunngåttinvasivtestforscenarioetmedNIPT.Viutføreranalyseniethelsetjenesteperspektiv.Detteperspektiveteritrådmedbestille‐rensbehov.Vihardessutenvurdertindirektekostnaderfordengravideogsamfunnetsomlaveogerdermedikkemedberegnet.Tidsperspektivetianalyseneerettår.
41
Analysensstruktur
Analysenbaserersegpåensammenligningavkostnaderforbundetmedtoalternativescenarioerforkjønnsbestemmelseavfosterethosgravidemedøktrisikoforkjønns‐bundnesykdommer:
Dagenspraksis,sominnebæreratallegravidekvinnersomtidligereharfåttetbarnmedalvorligkjønnsbundetsykdomellererpåviståværebærereavsliktsykdomsanlegg,fårtilbudomultralydledetinvasivdiagnostisktest,entenmorkakeprøveellerfostervannsprøve.Itilfellerhvordeterpåvistguttefoster,testessammeprøvematerialefortilstedeværelseavsykdommen.Dengravidefårgenetiskveiledningbådeførogettertest.
ProgrammedNIPTforkjønnsbestemmelse,sominnebæreratallerelevantegravideirisikogruppentestesførstmedNIPTrundtsvangerskapsuke10(2).Identifisertejentefostreverifiseresvedsenereultralydfrauke12.Gravidemedpåvistguttefosterhenvisestilinvasivdiagnostisktestforåavgjøretilstedeværelsenavsykdommen.GravidesomfårinkonklusivtsvarfraNIPTblirtilbudtentenennyNIPTellereninvasivtest.Ilikhetmeddagenspraksis,fårdengravidegenetiskveiledningbådeførogetterkjønnstesting.ForløpetfordegravideidettescenarioeterillustrertmedFigur2(Figur2:NIPTfordiagnostiseringavfosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforenX‐bundetrecessivsykdom)iinnledningskapittelet.
FordifågravideeraktuelleforkjønnstestingavfosteretiNorgeogenrelativthøytreff‐sikkerhetavNIPT,valgteviåforenkleanalysenoganta100%treffsikkerhetogatfos‐teretskjønnerliktfordelt.Viantarvidereat15%(basertpåtabell7)avgravidesomertestetmedNIPTfårinkonklusivesvaroghenvisestilinvasivtest.
Kostnader
KostnadeneknyttettildagenspraksisKostnadsestimatetforanalysenavprøvematerialefrainvasivtesterbasertpåopplys‐ningermottattfraSenterformedisinskgenetikkogmolekylærmedisinvedHaukelanduniversitetssjukehus(17).MetodersombrukesforkjønnstestingerPCR‐baserteellerkaryotype‐baserte.Førstnevntemetodeervanligst,ogentestkoster930kroner(17).Itilleggkommerkostnaderavprøvetakingveiledetavultralydundersøkelse.Dissekost‐nadeneerinnbaktiDRG‐kode914Q:Fosterdiagnostiskeundersøkelser,somgirkost‐nadpå1136kroner(47).Dentotalekostnadenblirestimerttilca.2066kroner.
42
KostnadeneknyttettilprogrammedNIPTPrisenpåNIPTbruktidenneanalyseneretgrovtestimatavensåkalt«in‐house»tes‐tingvedbrukavqPCR(kvantitativPCR)somanalysemetode,basertpåopplysningerfraAvdelingformedisinskgenetikk,OslouniversitetssykehusHF(18;48).Estimatetin‐kludererinnkjøpavetqPCR‐instrument(465000kroner)ogservicekostnadermedav‐skrivningstidpå5år,fordeltpå50testerperår.Itillegginkludererestimatetreagen‐ser,forbruksvarer,arbeidstidforbioingeniør,temperaturovervåkningogadministra‐sjon.Dissesummerestilca.3814kronerpertest.Itilleggkommerkostnaderavkon‐trolltimemedultralydundersøkelseogsamtidigprøvetaking.Dentotalestimertekost‐nadenavNIPTer4950norskekroner.Foreløpigerdetikkeavklarthvilkeandreetab‐leringskostnaderiformavopplæring,etableringavprosedyreogøktbemanningsomvilleværeaktuellevedeneventuelletableringavetslikttilbudiNorge.Itilleggvilenmuligakkrediteringavanalysenmedføreenengangsutgiftpå200000kroner.Detteerikkeinkludertiestimatet(48).Vedberegningavtotalekostnaderforprogrammetinkludertevikostnaderknyttettilinvasivprøvetakingfordegravidesomfikkpåvistenguttefoster,iberegnetinkonklu‐siveprøver,samtkostnaderknyttettilverifiseringavjentefostremedultralydundersø‐kelse.Viderekostnaderknyttettilanalyseavsykdomstilværelseantasliktforbeggescenarioeneoginkluderesderforikke.Kostnadeneknyttettiloppfølgingsomerfellesforallegravide,foreksempelforførstekontroll,erikkeinkludert.Viharikkeinkludertkostnadersomerfellesibeggescenari‐oenesomgenetiskveiledning,pasientreise,osv.
43
Enhetskostnadererpresentertitabell8,volumtallitabell9:
Tabell8:Enhetskostnaderbruktianalysen
Kostnadsbeskrivelse Takstkode / DRG/Annen
Norske kro‐ner*
Kilde/Kommentar
Tidlig fosterdiagnostisk undersøkelse med ul‐tralyd og prøvetaking
DRG 914Q: Foster‐diagnostiske under‐søkelser
1 136 ISF 2016 (47)
Ultralydundersøkelse DRG 917P: Obstetrisk diagnostisk tiltak, in‐kludert screening av gravide
926 ISF 2016 (47)
PCR‐basert kjønnsbe‐stemmelse
930 Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)
Karyotype‐basert kjønnsbestemmelse
1 225 Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)
Samlede kostnader for kjønnsbestemmelse med fostervanns‐mor‐kakeprøve
2 066 Beregnet basert på opplysninger fra Senter for medisinsk genetikk og mole‐kylærmedisin ved Haukeland universi‐tetssjukehus (17)
Gjennomsnittlig ar‐beidskostnad (per 1 time), bioingeniør
384 Haukeland universitetssjukehus (49); inkluderer pensjonskostnader, arbeids‐giveravgift og feriepenger
Forbruksvarer, lagring, temperaturovervåk‐ning for «in‐house» NIPT for kjønnsbe‐stemmelse
330 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (18)
Innkjøp av qPCR‐instru‐ment (avskrivning på 5 år) per test
1 860 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (48)
Servicekostnader for qPCR‐instrumentet per test
600 Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (48)
Arbeidskostnader for «in‐house» NIPT for kjønnsbestemmelse
1 024 Beregnet basert på opplysninger fra Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF (18)
«In‐house» NIPT for kjønnsbestemmelse med prøvetaking totalt
4 950 Beregnet basert på opplysninger fra Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus HF og ISF 2016 (18;47;48)
NIPT tilgjengelig fra NHS / UK for eksterne kunder
3 881 Great Ormond Street Hospital for Chil‐dren NHS Foundation Trust (50)
Sendelse av ekspress pakke til EU‐land
969 QuickPack‐Ekspress posten.no (51)
NIPT utført av kom‐mersielle aktører for kjønnsbestemmelse med prøvetaking totalt
5 986 Beregnet basert på opplysninger fra Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, Quick‐Pack‐Ekspress posten.no og ISF 2016 (47;50;51)
44
Tabell9:Volumtallbruktianalysene(årligetall)
Scenario / Utfall Dagens praksis NIPT
Antall gravide til kjønnstesting 50 50
Antall NIPT ‐ 50
Antall inkonklusive svar fra NIPT ‐ 8
Antall unngåtte invasive tester ‐ 21
Antall til invasiv testing 50 29
Antall til verifisering med ultralydundersø‐
kelse
‐ 21
Sensitivitetsanalyse
VianserdetsomviktigåundersøkeusikkerhetenrundtkostnaderforNIPTforkjønns‐bestemmelse.Sålangtvivet,utførestestenikkepånorskelaboratorier.Tilsvarendeut‐redningtilbysiflereEuropeiskeland,blantannetiStorbritannia.GreatOrmondStreetChildrenHospitaliLondonopplyserattestenkoster358britiskepundforbestillereutenforNHS(50).Detteutgjørca.3880norskekroner(regnetomtilnorskekronerden11.08.2016vedhjelpavXEcurrencyconverter).Itilleggkommerprøvetaking‐ogekspedisjonskostnader.Samledekostnaderblirhøyereennvedbrukav«in‐house»testogsummerestilca.5985norskekronerpertest.
Budsjettvirkninger
Budsjettvirkninger(budsjettmessigekonsekvenser)defineressommerutgiftene,detvilsidetotaleutgiftenevedåinnføredennyemetodenminusdetotaleutgiftenevedikkeåvidereføredagenspraksis.Budsjettvirkningerforspesialisthelsetjenestenietnasjo‐naltperspektivønskesbelyst.Basertpåtallmottattfratresentra(17‐19)antarviatantallgravidemedøktrisikoforX‐bundnerecessivesykdommersomfårtilbudomgenetiskveiledningogtidligfoster‐kjønnsbestemmelseiNorgeermellom40‐60.Ivåreberegningenebrukerviantall50.Budsjettvirkningerforscreeningalternativeneervurdertietett‐årsperspektiv.
45
RESULTATER
Hovedanalyse
Itabell10nedenforpresentererviresultatenesamletfordetoalternativescenarioene.
Tabell10:ResultaterperkjønnstestingmedNIPTgjortinorskelaboratorier«in‐house».
Scenario / Utfall Dagens praksis «In‐house» NIPT
Kostnad per test 2 066 4 950
Programkostnader totalt 103 309 299 900
Kostnad per program per pasient 2 066 5 998
Merkostnad per pasient ‐ 3 932
Antall unngåtte invasive test ‐ 21
Merkostnad per unngått invasiv test ‐ 9 361
Merkostnadpertestetgravidblir3932norskekroner.21avde50gravide(42%)fåretkonklusivtsvarfraNIPTomatdebæreretjentefosterogderforblirdespartforinvasivprøvetaking.Merkostnadperunngåttinvasivtester9361norskekroner.
Sensitivitetsanalyse
Idennesensitivitetsanalysenharvibenyttetenkostnadpå5986kronerforNIPT(vs.4950kronerbruktihovedanalysen).Alleandreparameterneforbliruendret.Vikanob‐servereenøkningikostnaderiscenarioetmedNIPT.Programkostnadpertestetpasi‐entøkermed5507kronersammenlignetmeddagenspraksis,ogmerkostnadperunngåttinvasivtestøkertil13112kroner.Resultatenepresenteresitabell11nedenfor.
Tabell11:ResultaterperkjønnstestingmedNIPTsendttillaboratoriumutenforNorge
Scenario / Utfall Dagens praksis NIPT utført av kom‐
mersielle aktører
Antall gravide 50 50
Kostnad per test 2 066 5 986
Programkostnader totalt 103 309 378 656
Kostnad per program per pasient 2 066 7 573
Merkostnad per pasient ‐ 5 507
Antall unngåtte invasive tester ‐ 21
Merkostnad per unngått invasiv test ‐ 13 112
46
Budsjettvirkninger
Tabell12viserårligemerkostnadervedinnføringavNIPTforpåvisningavfosteretskjønnihelsetjenesten.Tabell12:Budsjettmessigekonsekvenserfor50gravidesomtestesperårHovedanalyse Dagens praksis «In‐house» NIPT NIPT utført av
kommersielle ak‐
tører
Programkostnader total 103 309 299 900 378 656
Budsjettmessige konsekvenser ‐ 196 591 275 347
VedberegningavtotalekostnaderforetprogrammedNIPT«in‐house»harviinklu‐dertkostnaderknyttettilverifiseringavjentefostremedultralydundersøkelseica.uke12.Dissekostnadeneutgjørca.6%avdetotalekostnadeneforetprogrammedNIPT.
47
Etiskeaspekter
METODE
VibelyserheretiskeaspektervedbrukavNIPTforkjønnsbestemmelseavfoster.Viba‐sererosspåenmetodeforvurderingavetiskeaspektervedhelsetiltaksomerutvikletforKunnskapssenteret(44).Målsettingeneråbelyseetiskeutfordringerknyttettilhel‐setiltaket(NIPTforkjønnsbestemmelse)gjennomenrekkeetiskrelevantespørsmål,dermanogsåtarhensyntildenkontekstenhelsetiltaketinngåri.
RESULTATER
NIPTgiropphavtilenrekkeetiskeutfordringer.Deetiskeutfordringeneernoksåinn‐gåendebeskrevetiFolkehelseinstituttetsrapportomNIPTforpåvisningavtrisomi13,18og21(25).Vivelgerikkeågjentaheledenetiskegjennomgangenher,menoppford‐rerleserentilåsedissetoisammenheng.Idennerapportenvilvikuntrekkefremsær‐skilteetiskeaspektervedNIPTforkjønnsbestemmelseavfoster–detsomeventueltskillerdetfranoeavdetvitrakkfremidentidligereogmergenerelleetiskeanalysenrundtNIPT.NIPTforkjønnsbestemmelseavfosterogberørteparter
IrapportenomNIPTforpåvisningavtrisomi(25),bruktevimyeplasspååbeskrivedennorskedebattenomfosterdiagnostikkhvorfunksjonshemmedeogderespårø‐rendeharværtansettsomberørteparter,itilleggtildegravide.Fosterdiagnostikkenharblitthevdetåsendesårendesignalertilmenneskermeddeaktuellediagnoseneogderesfamilier,ogpolitikerneharværttilbakeholdnemedåleggetilretteforettilbudtilallegravidesomkunnetolkessometangreppågrupperavmennesker.Etinteressantaspektveddebattenerimidlertidatdettesynesågjeldeistorgradfortrisomi21‐Downssyndrom–menilitengradforenhelrekkeandrediagnoser.Forkjønnsbundnesykdommerhardetsjeldenelleraldriværtetstorttema,verkenfrapa‐sienter,pårørendeellerpolitikereatfosterdiagnostikkenkrenkerellersårerdennegruppen.DettekantydepåatdetikkestårdetsammepåspillvedNIPTforkjønns‐bundnesykdommersomvedNIPTfortrisomi21.
48
X‐bundetrecessivsykdomgårifamilier.Ulikttrisomiersomerspontantoppståtte,fin‐nesdetdaenbevissthetrundtsykdomogbærerstatusiendelavfamiliene.Tilbudetavfosterdiagnostikkretterseginnmotdissesomeroppmerksommepåsinbærerstatus,samtdesomalleredeharfåttetbarnmedkjønnsbundetsykdom.Detteerenlitenogavgrensetgruppe,menhvorrisikoenerhøy.MensNIPTvedDownssyndromogtrisomierutfordrerdetetablertealderskriterietifosterdiagnostikken,synesikkeettilbudavNIPTvedkjønnsbundnesykdommeråhanoenslikeeffekter.NIPTvilherprimærtbidramedenreduksjoniantalletinvasivetes‐terfordenneavgrensedegruppen,noesommåsiesåværeikvinnenesogfamilienesinteresse.Farenfor«rutinisering»avtesten,somvibeskrevsometsentraltanliggendeilitteraturenrundtNIPTogtrisomi‐testing,syneshellerikkelikestorsidenbærersta‐tusforkjønnsbundetsykdomsynesåmåtteinnebæreenheltannenrisikobevissthetenn«høyalder».Kjønnsbestemmelseavfosteret‐utilsiktedefølger
Denmestiøynefallendeetiskeutfordringenvedkjønnsbestemmelseavfosteret,synesåliggeinettoppdetteuttrykket.Kjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmedenalvor‐ligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetselvsagtdetførstealternativetsomutredes.Detoharlitetilfelles,annetennatpåvisningavfosteretskjønnstårsen‐traltibeggeto.SomvibeskrevirapportenomNIPTogtrisomier(25),såkanmanseforsegatNIPTbidrartiløktforekomstavkjønnsbestemteaborterpåikke‐medisinskegrunner.DettekanskjevedatNIPTtasibruksomDTC‐test(directtoconsumer)medassistansefranorskeleger(foråforetablodprøven).Gravidekvinnerkandafåsvarpåhvilketkjønnbarnetharinnengrensenforselvbestemtabort,ogtreffedevalgdeselvmåtteønske.IngentingtyderpåatkjønnsbestemteabortervilskjeistoreantallietlikestiltlandsomNorge,menteknologiengjørdetnåmulig.SamtidigvilslikbrukavNIPTmedtankepåkjønnsbestemtabortav«sosiale»grunner,ikkeværeenaktuellbrukavdenneteknologieniNorge.Mangevilmeneatdenvillere‐presentereetmisbruk.Spørsmåleterdaomdenne«utilsiktede»brukenavtesten,blirmersannsynligdersomNIPTtilbysforkjønnsbestemmelseavfosteretmedtankepåarveligsykdom.ViharingengrunnertilåtrodetietlandsomNorge.Enrekketeknolo‐gierogtestersomhardensammedobbeltfunksjonen,eksempelvisPGD(preimplanta‐sjonsdiagnostikk),harblitttilbudtidetnorskehelsevesenettidligereutenatmanharkunnetpåviseenglidningfraden«akseptable»brukentilden«dårlige».Tilbudetfinnesriktignokuteiverden(påInternett),mennøyaktigdetsammetilbudetvileksistereuavhengigavommaniNorgevelgeråtilbyNIPTforkjønnsbundnesykdommerellerei.
49
Diskusjon
Hovedfunn
Hovedfunnenefradensystematiskeoppsummeringen
NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.Ensystematiskoversiktfra2016(45)viserattes‐tensdiagnostiskenøyaktighetersværthøy(sensitivitet98,9%,spesifisitet99,6%,PPV99,6%,NPV98,8%).Tidspunktet(gestasjonsalder)fornårNIPTblirtatteravgjørendefortestensdiagnos‐tiskenøyaktighet.Menstestenssensitivitetførsvangerskapsuke7erlav,ersensitivite‐tenvedsluttenavførstetrimester(7‐12uke)tilsvarendehøysomvedbegynnelsenavannentrimester(13‐20uke).Prøvetakingfraogmed7.uke,nårdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscfDNAimorensblod,vilderforgisikrereresultatennføruke7(31).Basertpåtestenssensitivitetogspesifisitet(45),inorskpopulasjonvil490av1000in‐vasivetestersomforetashosgravideunngåsdersomNIPTbrukesforåbestemmefos‐teretskjønnførhenvisningtilinvasivtesting.Tallettarikkehensyntilinkonklusiveprøver.Rapporteringavinkonklusiveprøvesvarpåtversavstudierermangelfull.Basertpådestudienesomharrapportertinkonklusiveprøveridefireidentifisertesystematiskeoversiktene(5;30;31;45),kanmananslåatinkonklusivesvarforekommervedrundt10‐20%avNIPT‐prøvene.Vedslikeprøvesvarkandengravidekvinnentilbysåtaennyblodprøveellerblihenvisttileninvasivtest.Hovedfunnenefradenhelseøkonomiskeevalueringen
Kostnadsanalysentilsierat21av50gravidevilunngåinvasivtestingperår.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermerkostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønn,anslårvitil197000kroner.PågrunnavusikkerhetrundtprisentilNIPT,børresultatenetolkesmedforsik‐tighet.Usikkerhetenskyldesblantannetkostnaderiformavopplæring,etableringav
50
prosedyreogøktbemanning,samtenmuligakkrediteringavanalysen(48).Kostna‐denevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfra«in‐house»estimatet.
Kvalitetenpåforskningsresultatene
Kvalitetenpåforskningsresultateneomdiagnostisknøyaktighetfradesystema‐tiskeoppsummeringene
ViharidennemetodevurderingenvalgtårapportereresultaterfraoversiktentilMackieetal.fra2016(45),dadenneblevurderttilåværedenenesteavhøymetodiskkvalitetogdennyesteblantdefireidentifiserteoversiktene(5;30;31;45).Oversiktenomfattertilsammen60studierogresultaterfratotalt11179NIPT‐prøver.Samtligestudiererkohortstudiersomeretegnetstudiedesignvedevalueringavdiagnostisknøyaktighet.Kvalitetsvurderingenavstudiene,utførtavoversiktsforfattere,viseratri‐sikoenforsystematiskefeilerlavblantdeflesteavdisse,ogdermedblealle60studi‐eneinkludertianalysen.BasertpåvårGRADE‐vurdering(graderingavkvalitetenpådokumentasjonen),harvistortillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesi‐fisitetoppgittioversiktenliggernærde«sanne»verdiene.Mackieetal.(45)rapportereritilleggatdeutførteetoppdateringssøketteratanaly‐senevargjort,mensdeventetpåatoversiktenderesskullebligodkjentforpublika‐sjon.DettesøketidentifiserteytterligerekohortstudieromNIPTforkjønnsbestem‐melse,somtilsammenomfattetprøverfratotalt436gravidekvinner.Ifølgeoversikts‐forfatternevilleinklusjonavdissenyerestudierikkepåvirkethverkenoversiktensre‐sultaterellerkonklusjoner.Detreandreoversikteneviidentifiserteivårmetodevurde‐ring(5;30;31)viserogsåsammegoderesultaterfordiagnostisknøyaktighet.OversiktentilDevaneyetal.fra2011(31)somviharbruktforårapporteretestensdiagnostisknøyaktighetknyttettilgestasjonsalderogtypeanalyseprøve,inkludereralletyperstudiedesign.Oversiktenomfattertotalt57studierogprøverfra6541gra‐videkvinner,hvoravhenholdsvis30og52bleinkludertisubgruppeanalysene.Kvali‐tetsvurderingavstudiene,utførtavoversiktsforfatterne,visteatdetfanteskvalitetsfor‐skjeller,menpågrunnavatforskjelleneikkevarsignifikante,blealledatasettene/stu‐dieneinkludertianalysen.Vivurderteoversiktentilåhamiddelsmetodiskkvalitet.Ba‐sertpåvårGRADE‐vurdering(graderingavkvalitetenpådokumentasjonen),harvimo‐deratellerhøytillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetknyttettilgestasjonsalderogtypeanalyseprøveliggernærde«sanne»verdiene.
Resultatenesbetydningforpraksis
DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbestemmelseavfosteretersværthøy(45).ImplementeringavNIPTvilredusereantallinvasivetestersomforetasettersomkun
51
gravidesombærerguttefostrehenvisesvideretilinvasivtestingforåfåundersøktsyk‐domsallelet.Potensieltkanmanantaat42%avdeinvasivetestenesomutføresårlighosdennegruppengravideiNorge,vilkunneunngåsdersomNIPTbleinnført.StudierutførtilandhvorNIPTforkjønnsbestemmelseerinnførtperidagkangietvisstbildeavantallunngåtteinvasivetestervedbrukavNIPTienkliniskpraksis.EnstudiefraNederland(52),basertpå156gravidetestetiperioden2003‐2009,viseren41%reduksjonavinvasivetesterhosgravidemedøktrisikoforX‐bundetsykdom,grunnetNIPT.EnlignendeundersøkelsefraStorbritannia(33),basertpå528gravidetestetiperioden2006‐2009,viserattotalt32,9%avgravidemedøktrisikoforkjønns‐bundetsykdom(inkluderthemofili)gjennomgikkinvasivtestingetterNIPT.Dettetil‐sierenreduksjonpå67,1%.HvorvidtdissetallenegjenspeilerantallunngåtteinvasivetesteridagenskliniskpraksissomomfatterrutinemessigbrukavNIPTsomdiagnos‐tisktestforkjønnsbestemmelse,erusikkert.Sammenlignetmedinvasivetester,kanNIPTtastidligereisvangerskapetogmedføreringenrisikoforaborteringavfosteret(29).Risikoenforspontanabortvedinvasivetes‐terharværtantattåvære0,5‐1,0%(22).VedeneventuellinnføringavNIPTsomendiagnostisktestforkjønnsbestemmelse,vilbortfallavrisikohoskvinnenogfosteretimidlertidgåpåbekostningavlittlaverediagnostisktreffsikkerhet.Feilaktigklassifiseringavjentefostresomguttefostre(falsktpositive)vilinnebæreatetliteantallgravidevilmåttegjennomgåunødvendiginvasivtesting.BortsettfraNIPT‐testen,vilforløpethosdissegravideprinsipieltikkeværenoeannerledesenndagenspraksis,hvorallegravideblirhenvistdirektetilinvasivtesting,uavhengigavfosteretskjønn.Foråredusereantallfalsktpositivesvar,anbefalesdetåutføreenultralydun‐dersøkelseførprøvetakingforåutelukkeflerlingesvangerskap(33)ogforåoppdagesåkalt«vanishing(male)twin»(34).Feilaktigklassifiseringavguttefostresomjentefostre(falsktnegative)vilderimotkunneføretilatmanikkeoppdagerriktigkjønnførsenereisvangerskapetellervedfødsel.Innføringavenekstraultralydundersøkelsehosgravidesomharfåttetnegativtprøvesvar,tilsvarendepraksiseniStorbritannia(38),kanbidratilåidentifisereslikefalsktnegativetilfeller.Foråunngåfalsktnegativetilfeller,erdetavgjørendeattestentaspåettidspunktderdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscellefrieDNAimorensblodbane.Enultralydundersøkelseførprøvetakingvilbidratilåestimerenøyaktigsvangerskapsuke(33).Deteritilleggbehovforåutviklegodemetoderogkriterierforvalideringavnegativeresultater(31;52).GenetiskveiledningoggrundigdiskusjonmeddengravideogpartnereneranbefaltførNIPT(53).Foreldrebørinformeresomtestenstreffsikkerhetogombehovetforåtaennytest(ellereventuelteninvasivtest)dersomtestenskullereturneresmedetinkon‐klusivtsvar(33).Detkanogsåværehensiktsmessigågiinformasjonommuligeårsa‐kertilinkonklusivesvar.Foreksempel,erdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodetlaverehosovervektigekvinner,noesomkanøkesjansenforåmottaetinkon‐klusivtsvar(27;53).
52
Kjønnsbestemmelseavfosteretkanhatoformål.Detenehandleromåidentifiserefos‐teretskjønnfordimanikkeønskerbarnmedenalvorligarveligsykdom.Detandrehandleromåidentifiserefosteretskjønnfordimanikkeønskerbarnmed«feil»kjønn.Idennerapportenerdetdetførstealternativetsomutredes.Detoharlitetilfelles,annetennatpåvisningavfosteretskjønnstårsentraltibeggeto.UtfordringenmeddenlettetilgjengelighetenavNIPToverInternettertroligvesentligstørreidedeleravverdenhvorkjønnsbaserteaborterutføresavreligiøse,kulturelleellerpolitiskegrunner(54).Detvilneppeblienstorstrømavnorskegravidesomsøkerinformasjonomfosteretskjønnmedtankepååvurdereabort,menmulighetenertilstede.Detforegårogsåforskningpåbrukavurin(istedenforblod)vedNIPT.Forskningsre‐sultatenefradensystematiskeoversiktentilDevaneyetal.fra2011(31)viseraturin‐prøveforeløpigikkeerenaktuellanalysemetodevedNIPTpågrunnavtestensdårligediagnostiskenøyaktighet.Enprospektivkasus‐kontrollstudiefra2016(55)somharundersøktdiagnostisknøyaktighetvedbrukavurinprøveriulikegestasjonsalderhos160gravide,bekrefterdennekonklusjonen.Dersomurinimidlertidsenereskullevisesegåblienjevnbyrdiganalysemetodemedplasmaogserum,viletsliktfremskrittgjøretilgjengelighetentilNIPToverInternettendaletterefornorskegravideogbidraytterligeretiletiskeutfordringerknyttettilkjønnsbestemmelseavfosteret.Ivårkostnadsanalyseharvifulgtdengravideframtilavgjørelsenavfosteretskjønn.Kostnaderoghelseeffekterutoverdetteerikkeinkludertianalysen.Kostnaderknyttettileventuellebivirkningeravdeaktuelleprosedyrene,somspontanabortellerlekkasjeavfostervannerikkeinkludert,sidenslikehendelserersværtsjeldne(25).Vianserhelsetjenesteperspektivetsomdetmestrelevanteperspektivetforvårbestil‐ler‐BeslutningsforumiNyemetoder.Utoverdettevurdertevidemuligekostnadeneutenforhelsetjenestesomsværtlaveogderforneglisjerbare.PrisforNIPTforkjønnstestingerenavgjørendeparameterianalysen.Såvidtvivet,til‐byringenlaboratorieriNorgeensliktestidag.Prisensomerbruktianalyseneretes‐timatbasertpåopplysningerfraAvdelingformedisinskgenetikkfraOUS(18;48)foren«in‐house»test.Deterderforenvissusikkerhetknyttettilbådeprisenoggjennom‐førbarhetenavNIPTforkjønnstestinginorsksetting.Kostnaderforbundetmedeven‐tuelletableringavtilbudetiNorgeutgjørenvesentligandelavtotalprisenpertestdeførsteårene.Etteravskrivningstidenblirsannsynligviskostnaderperenkelttestla‐vere.Fagmiljøetpåpekeritilleggatdetkanværeutfordrendeåholdeentilstrekkeligkompetansemedkun50prøverårlig(48).
Kunnskapshull
Forskningsresultateneknyttettiltestensdiagnostisknøyaktighetforkjønnsbestem‐melseerrobuste.Viharderforikkegrunnlagtilåtroatnyestudiervilendrekonklusjo‐nenidennerapporten.
53
Konklusjon
NIPTerentestsomkanbrukesforåidentifiserefosteretskjønnigraviditetermedøktrisikoforX‐bundetrecessivsykdom.DiagnostisknøyaktighetavNIPTforkjønnsbe‐stemmelseavfosteretersværthøy.Prøvetakingfraogmed7.svangerskapsuke,nårdetertilstrekkeligmengdeavfosteretscfDNAimorensblod,girsikrereresultatennprøvetakingføruke7.ImplementeringavNIPTvilpotensieltkunneredusere42%avinvasivetestersomforetashosdennegruppengravide,vedatkungravidekvinnersombærerguttefostrevilblihenvisttilinvasivtesting.Nårtestenanalyseresvednorskesykehus,vilmerkostnadpergravidkvinnesomtestesværeca.3900norskekronersammenlignetmeddagenspraksis.Dettemedførermer‐kostnadpåca.9400norskekronerperunngåttinvasivtest.Kostnadenevedåsendeprøvenetilkommersielleaktøreriutlandetskillersegikkevesentligfraestimatenevednorskesykehus.DentotaleårligemerkostnadenforhelsetjenestenvedåinnføreNIPTforpåvisningavfosteretskjønnfordenaktuellepopulasjonenavca.50gravide,anslårvitil197000norskekroner.
54
Referanser
1. Lovomhumanmedisinskbrukavbioteknologim.m.(bioteknologiloven).LOV‐2003‐12‐05‐100.
2. BraatenØ.PersonligkommunikasjonmedØivindBraaten,overlegevedAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.
3. AkolekarR,BetaJ,PicciarelliG,OgilvieC,D'AntonioF.Procedure‐relatedriskofmiscarriagefollowingamniocentesisandchorionicvillussampling:asystematicreviewandmeta‐analysis.UltrasoundObstetGynecol2015;45(1):16‐26.
4. Bioteknologirådet.Fosterdiagnostikk:evalueringavbioteknologilovenkapittel4I:Evalueringavbioteknologiloven2014‐2015.Oslo:Bioteknologirådet;2015.Tilgjengeligfra:http://www.bioteknologiradet.no/filarkiv/2015/08/Evaluering‐av‐bioteknologiloven.pdf
5. WrightCF,WeiY,HigginsJP,SagooGS.Non‐invasiveprenataldiagnostictestaccuracyforfetalsexusingcell‐freeDNAareviewandmeta‐analysis.BMCResNotes2012;5(2):476.
6. HeibergA.Genetikk[nettside].ForeningenStorenorskeleksikon[oppdatert27.januar2016;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:https://sml.snl.no/genetikk
7. BairdPA,AndersonTW,NewcombeHB,LowryRB.Geneticdisordersinchildrenandyoungadults:apopulationstudy.AmJHumGenet1988;42(5):677‐93.
8. Fødte,2015[nettside].Statistisksentralbyrå[oppdatert9.mars2016;lest12.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.ssb.no/fodte/
9. AnnexstadEJ,Lund‐PetersenI,RasmussenM.Duchennemusculardystrophy.TidsskrNorLaegeforen2014;134(14):1361‐4.
10. AnnexstadE.Duchennemuskeldystrofi[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatertAugust2013;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/diagnoser‐og‐sykdommer/duchenne‐muskeldystrofi
11. Duchennesmuskeldystrofi[nettside].NorskHelseinformatikk[oppdatert2.desember2015;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://nhi.no/foreldre‐og‐barn/barn/sykdommer/duchennes‐muskeldystrofi‐7013.html?page=all
12. Hemofili[nettside].NorskHelseinformatikk[oppdatert2.januar2014;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://nhi.no/foreldre‐og‐barn/barn/sykdommer/blodersykdom‐hemofili‐1064.html?page=all
13. Senterforsjeldnediagnoser.HemofiliAogB‐alvorliggrad[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert3.oktober2013;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:http://sjeldnediagnoser.no/?k=sjeldnediagnoser/Hemofili%20alvorlig%20grad&aid=8549
14. Gedde‐DahlT.Humangenetikk[nettside].ForeningenStorenorskeleksikon[oppdatert1.juni2016;lest19.august2016].Tilgjengeligfra:https://snl.no/human_genetikk
55
15. LimJH,ParkSY,RyuHM.Boyorgirl?theimplicationsofusingcell‐freefetalDNAtodecidefetalsex.ExpertReviewofObstetricsandGynecology2012;7(3):193‐5.
16. HaugenG,BlaasH,BraatenØ,SandeR.Prenataldiagnostikk.I:Veilederifødselshjelp2014.Norskgynekologiskforening;2014.Tilgjengeligfra:http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk‐gynekologisk‐forening/Veiledere/Veileder‐i‐fodselshjelp‐2014/Prenatal‐diagnostikk/
17. HougeG.PersonligkommunikasjonmedGunnarHouge,seksjonsoverlegevedSenterformedisinskgenetikk,HelseBergenHFHaukelanduniversitetssjukehus.2016.
18. RødningenO.PersonligkommunikasjonmedOlaugRødningen,overingeniør,KLMAvdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.
19. ThyssenF.PersonligkommunikasjonmedFrancesThyssen,avdelingslederforMedisinskgenetiskavdeling,UniversitetssykehusetNord‐NorgeHF2016.
20. HaugenG.Morkakeprøve[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert28.februar2014lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/unders%C3%B8kelser/morkakepr%C3%B8ve
21. HaugenG.Fostervannsprøve[nettside].Oslouniversitetssykehus[oppdatert23.februar2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.oslo‐universitetssykehus.no/pasient/unders%C3%B8kelser/fostervannspr%C3%B8ve
22. TaborA,AlfirevicZ.Updateonprocedure‐relatedrisksforprenataldiagnosistechniques.FetalDiagnTher2010;27(1):1‐7.
23. TaborA,VestergaardCH,LidegaardO.Fetallossrateafterchorionicvillussamplingandamniocentesis:an11‐yearnationalregistrystudy.UltrasoundObstetGynecol2009;34(1):19‐24.
24. Arentz‐HansenH,BrurbergKG,KvammeMK,Stoinska‐SchneiderA,HofmannB,OrmstadSS,etal.Rhesustypingavfosterbasertpåblodprøvefrarhesusnegativegravide.Oslo:Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten;2014.RapportfraKunnskapssenteretnr25−2014.
25. JuvetLK,OrmstadSS,SchneiderAS,SolbergB,Arentz‐HansenH,KvammeMK,etal.Ikkeinvasivprenataltesting(NIPT)forpåvisningavtrisomi21,18og13.Oslo:Folkehelseinstituttet;2016.
26. IllanesS,DenbowM,KailasamC,FinningK,SoothillPW.Earlydetectionofcell‐freefetalDNAinmaternalplasma.EarlyHumDev2007;83(9):563‐6.
27. WangE,BateyA,StrubleC,MusciT,SongK,OliphantA.Gestationalageandmaternalweighteffectsonfetalcell‐freeDNAinmaternalplasma.PrenatDiagn2013;33(7):662‐6.
28. LoYM,ZhangJ,LeungTN,LauTK,ChangAM,HjelmNM.RapidclearanceoffetalDNAfrommaternalplasma.AmJHumGenet1999;64(1):218‐24.
29. ColmantC,Morin‐SurrocaM,FuchsF,FernandezH,SenatMV.Non‐invasiveprenataltestingforfetalsexdetermination:isultrasoundstillrelevant?EurJObstetGynecolReprodBiol2013;171(2):197‐204.
30. TheSwedishCouncilonHealthTechnologyAssessment.[AnalysisoffetalDNAinmaternalblood:non‐invasivefetaldiagnostictestsforbloodgroupandsexdetermination].Stockholm:SwedishCouncilonTechnologyAssessmentinHealthCare(SBU);2011.
31. DevaneySA,PalomakiGE,ScottJA,BianchiDW.Noninvasivefetalsexdeterminationusingcell‐freefetalDNA:asystematicreviewandmeta‐analysis.JAMA2011;306(6):627‐36.
32. AllyseM,MinearMA,BersonE,SridharS,RoteM,HungA,etal.Non‐invasiveprenataltesting:areviewofinternationalimplementationandchallenges.InternationalJournalofWomen'sHealth2015;7:113‐26.
56
33. HillM,FinningK,MartinP,HoggJ,MeaneyC,NorburyG,etal.Non‐invasiveprenataldeterminationoffetalsex:translatingresearchintoclinicalpractice.ClinGenet2011;80(1):68‐75.
34. WrightCF,BurtonH.Theuseofcell‐freefetalnucleicacidsinmaternalbloodfornon‐invasiveprenataldiagnosis.HumReprodUpdate2009;15(1):139‐51.
35. MackieA.Usingcell‐freefetalDNAasadiagnosticandscreeningtest:currentunderstandinganduncertainties.BJOG2016.
36. NIPDforfetalsexdetermination:aguideforpatientsandhealthcareprofessionals[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/guides‐to‐nipd‐nipt/nipd‐for‐fetal‐sex‐determination/
37. AbouttheRAPIDproject:outcome[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/about‐rapid/outcome/
38. BurtonH,Farndon,WestwoodJ,ChittyL.Cell‐freefetalDNAforfetalsexdeterminationinsex‐linkedgeneticdisorders:guidanceforcommissionersandpublichealth.PHGFoundation,RAPIDteamandtheNHSNationalGeneticsEducationandDevelopmentCentre(NGEDC);2012.Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/wp‐content/uploads/2013/12/RAPID‐commissioning‐guide.pdf
39. HennemanL.PersonligkommunikasjonmedLidewijHenneman,AssociateProfessor,DepartmentofClinicalGenetics,sectionCommunityGenetics,EMGO+Institute,VUUniversityMedicalCenter,Nederland.2016.
40. BrotC.PersonligkommunikasjonmedChristineBrot,overlegevedSundhedsstyrelsen,Danmark.2016.
41. Saalasti‐KoskinenU.PersonligkommunikasjonmedUllaSaalasti‐Koskinen,forskervedTheNationalInstituteforHealthandWelfare(THL),Finland.2016.
42. LintamoL.PersonligkommunikasjonmedLauraLintamo,utredare,Statensberedningförmedicinskochsocialutvärdering(SBU),Sverige.2016.
43. FrybackDG,ThornburyJR.Theefficacyofdiagnosticimaging.MedDecisMaking1991;11(2):88‐94.
44. Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.Slikoppsummererviforskning.HåndbokforNasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.4.reviderteutg.Oslo:Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten;2015.
45. MackieFL,HemmingK,AllenS,MorrisRK,KilbyMD.Theaccuracyofcell‐freefetalDNA‐basednon‐invasiveprenataltestinginsingletonpregnancies:asystematicreviewandbivariatemeta‐analysis.BJOG2016.
46. Helsedirektoratet.Økonomiskevalueringavhelsetiltak–enveileder.Oslo:Helsedirektoratet;2012.IS‐1985.
47. Helsedirektoratet.RegelverkInnsatsstyrtfinansiering2016.Oslo:Helsedirektoratet;2016.IS‐2417.
48. ThorsenJ.PersonligkommunikasjonmedJimThorsen,enhetsleder,Enhetforgenerellgenetikk,Avdelingformedisinskgenetikk,OsloUniversitetssykehusHF.2016.
49. WilhelmsenLÅF.PersonligkommunikasjonmedLivÅseFloWilhelmsen,konstituertseksjonsleder,SeksjonforØkonomistyring,Haukelanduniversitetssjukehus.2016.
50. ChandlerN.PersonligkommunikasjonmedNatalieChandler,SeniorClinicalScientist,NEThamesRegionalGeneticsLaboratory,GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust,Storbritannia.2016.
51. QuickPack‐Ekspresstilutlandet[nettside].Posten[oppdatert2016;lest17.august2016].Tilgjengeligfra:http://www.posten.no/produkter‐og‐tjenester/pakker/quickpack‐kontant
57
52. SchefferPG,vanderSchootCE,Page‐ChristiaensGC,BossersB,vanErpF,deHaasM.Reliabilityoffetalsexdeterminationusingmaternalplasma.ObstetGynecol2010;115(1):117‐26.
53. IntroductiontoNIPD/NIPT:aguideforpatientsandhealthcareprofessionals[nettside].GreatOrmondStreetHospitalforChildrenNHSFoundationTrust[oppdatert2014;lest23.september2016].Tilgjengeligfra:http://www.rapid.nhs.uk/guides‐to‐nipd‐nipt/introduction/
54. ChandrasekharanS,MinearMA,HungA,AllyseM.Noninvasiveprenataltestinggoesglobal.SciTranslMed2014;6(231):231fs15.
55. ShabanMM,SalahEldinNM,KandilHO,AlyHassanZ,RabieWA,ElgarfW,etal.MaternalurinarycellfreefetalDNAinrelationtogestationalage.MiddleEastFertilitySocietyJournalUnderpublisering2016.
58
Vedlegg
Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk
Falskpositivrate(FPrate)
Etukorrektpositivtfunn.Idiagnostisketester:enkonklusjonomatenpersonlideravensykdomellertilstandsomdettestesfor,mensdetteivirkelighetenikkeertilfellet.
Konfidensintervall(KI)
Statistiskuttrykkforfeilmarginfrafrekvensstatistikk.Detangirintervalletsommedenspesifisertsannsynlighet(vanligvis95%)inneholderden”sanne”verdienavvariabelenmanharmålt.Presisjonenpåresultatetangissomytterpunkteneforetintervall,f.eks.nårmanskriver10,5±0,5(95%KI),såbetyrdetteatmålingenvar10,5,ogatkonfidensintervalletstrekkersegfra10,0til11,0.Josmalereintervall,destostørrepresisjon.
Meta‐analyse Statistisketeknikkeriensystematiskoversiktforåintegrereresultateneavinkludertestudier.
Negativprediktivverdi(NPV)
Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Angirandelenavdemsomharetnegativttestresultatsomikkeharsykdommen.Kantolkessomsannsynlighetenforatetnegativttestresultaterkorrekt.Beregnesslik:NPV=antallmednegativttestresultatutensykdommen/antallmednegativttestresultat.
Negativlikelihoodra‐tio(LR‐)
Ratiosomangirsannsynlighetenforåfåetnegativttestresultatdersomensykdomellertilstandforeligger,iforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.LR‐=(1‐sensitivitet)dividertmedspesifisitet.
NR Forkortelsefor«NotReported».Brukesnårinformasjonenikkeeroppgittideinkludertepublikasjonene.
Positivprediktivverdi(PPV)
Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Deterande‐lenavdesomharetpositivttestresultatsomharsykdommen,ogkantolkessomsannsynlighetenforatetpositivttestresultaterkorrekt.Verdienberegnesslik:PPV=antallmedpositivttestresul‐tatsomharsykdommen/antallmedpositivttestresultat.
Positivlikelihoodratio(LR+)
Ratiosomangirsannsynlighetenforåoppnåetpositivttestresul‐tatdersomensykdomellertilstandforeliggeriforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.LR+=sensiti‐vitetdividertmed(1‐spesifisitet).
59
Prevalens Uttrykkforhvormangepersonermedengittsykdomsomfinnespåetgitttidspunktiengittbefolkning(ellerdefinertbefolknings‐gruppe,foreksempelgravidemellom20og30år).Eksempel:hvormangepersonerienbyharenspesiellsykdompåetgitttidspunkt.
Sensitivitet Etmålpåentestsevnetilkorrektåoppdagemenneskermedensykdom.Deterandelenavpersonermedsykdommensomfaktiskidentifiseresmedtesten.Beregnesslik:sensitivitet=antallmedsykdomsomharenpositivtest/antallmedsykdom.
Spesifisitet
Etmålpåentestsevnetilkorrektåidentifiseremenneskersomikkelideravensykdom.Deterandelenavpersonersomikkelideravsykdommen,somfaktiskidentifiseresmedtesten.Deterdetmotsatteavfalskpositivrate(FPR=1‐spesifisitet).Beregnesslik:spesifisitet=antallsomikkelideravsykdommenidentifisertviaennegativtest/antallsomikkelideravsykdommen.
Vedlegg2.Søkestrategi
Kontaktperson:LeneKristineJuvetSøk:SariSusannaOrmstad,oppdateringssøkv/ElisabetHafstad
Database:TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)databaseDato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:0;Søk2:5;Søk3:0Søk1:Keywords:nipdnipt(kombinertmedOR)Søk2:Keywords:non‐invasiveprenatal(kombinertmedAND)Søk3:Keywords:noninvasiveprenatal(kombinertmedAND)Database:PROSPERODato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:2;Søk2:3;Søk3:1
Søk1:nipd(Allfields)ORnipt(Allfields)
Søk2:non‐invasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)
Søk3:noninvasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)
60
Database:EpistemonikosDato:27.05.2015Antalltreff:110(Overview:2;Structuredsummary:17;Systematicreview:91)Kommentar:Søketbleavgrensettilpublikasjonsårene2010‐2015.
TitleORAbstract:nipdORniptOR(“non‐invasive”ANDprenatal)OR(noninvasive
ANDprenatal)
OR
TitleORAbstract:(fetalANDdna)OR(foetalANDdna)OR(fetalAND“nucleicacid”)
OR(fetalAND“nucleicacids”)OR(foetalAND“nucleicacid”)OR(foetalAND“nucleic
acids”)ORffdnaORfdnaORcffdnaOR“cff‐dna”OR“cell‐freedna”
OR
TitleORAbstract:((((maternalORpregnan*)AND(bloodORserumORplasma))OR
genotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticAND(test*ORscreening)))AND(fetal
ORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR
maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))Database:TheCochraneLibrary:
CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Issue5of12,May2015 DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE),Issue2of4,April2015 HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA),Issue2of4,April2015
Dato:27.05.2015Antalltreff:106(CDSR:79;DARE:14;HTA:13)
1. (((nonnextinvasive)ornoninvasive)near/2prenatal)ornipdornipt:ti,ab,kw
(Wordvariationshavebeensearched)
2. MeSHdescriptor:[Cell‐FreeSystem]thistermonly
3. ((fetalorfoetal)near/6dna):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)
4. ((fetalorfoetal)next(nucleicnextacid*)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen
searched)
5. ffdnaorfdnaorcffdnaor(cffnextdna)or(cellnextfreenextdna):ti,ab,kw(Word
variationshavebeensearched)
6. #2or#3or#4or#5
7. (maternalnear/2(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave
beensearched)
8. (pregnan*near/3(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave
beensearched)
9. #7or#8
10. genotyp*orgenogroup*ortyping:ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)
11. (geneticnear/2(test*orscreening)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen
searched)
61
12. #10or#11
13. fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfetoorfetomaternalorfoetomaternalor
maternofetalormaternofoetalorprenatalorantenatal:ti,ab,kw(Wordvariations
havebeensearched)
14. #9and#13
15. #12and#13
16. #1or#6or#14or#15PublicationYearfrom2010to2015,inCochraneReviews
(ReviewsandProtocols),OtherReviewsandTechnologyAssessmentsDatabase:CRDdatabaser:
DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE) HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)
Dato:27.05.2015Antalltreff:45(DARE:23;HTA:22)
1. (nipdORniptOR(non‐invasiveNEAR2prenatal)OR(noninvasiveNEAR2
prenatal))
2. MeSHDESCRIPTORCell‐FreeSystem
3. ((fetalNEAR6dna)OR(foetalNEAR6dna)ORfetalnucleicacid*ORfoetalnucleic
acid*ORffdnaORfdnaORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna)
4. #2OR#3
5. MeSHDESCRIPTORMaternalSerumScreeningTests
6. MeSHDESCRIPTORGenotypingTechniques
7. MeSHDESCRIPTORGenotype
8. MeSHDESCRIPTORGeneticTesting
9. ((maternalNEAR2(bloodORserumORplasma))OR(pregnan*NEAR3(bloodOR
serumORplasma))ORgenotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticNEAR2
(test*ORscreening)))
10. #5OR#6OR#7OR#8OR#9
11. MeSHDESCRIPTORMaternal‐FetalExchange
12. MeSHDESCRIPTORFetomaternalTransfusion
13. MeSHDESCRIPTORFetalBlood
14. MeSHDESCRIPTORFetus
15. MeSHDESCRIPTORPrenatalDiagnosis
16. MeSHDESCRIPTORPrenatalCare
17. (fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR
maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)
18. #11OR#12OR#13OR#14OR#15OR#16OR#17
19. #10AND#18
20. #1OR#4OR#19
62
21. (#1OR#4OR#19)INDARE,HTAFROM2010TO2015
Database:OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(MayWeek32015;May26,2015)Dato:27.05.2015Antalltreff:127
1. (nipdornipt).tw.
2. ((non‐invasiveornoninvasive)adj2prenatal).tw.
3. 1or2
4. Cell‐FreeSystem/
5. ((fetalorfoetal)adj6dna).tw.
6. ((fetalorfoetal)adjnucleicacid*).tw.
7. (ffdnaorfdnaorcffdnaorcff‐dnaorcell‐freedna).tw.
8. 4or5or6or7
9. MaternalSerumScreeningTests/
10. (maternaladj2(bloodorserumorplasma)).tw.
11. (pregnan*adj3(bloodorserumorplasma)).tw.
12. 9or10or11
13. Genotype/orGenotypingTechniques/orGeneticTesting/
14. (genotyp*orgenogroup*ortyping).tw.
15. (geneticadj2(test*orscreening)).tw.
16. 13or14or15
17. Maternalfetalexchange/orFetomaternalTransfusion/orFetalBlood/orFetus/
orPrenatalDiagnosis/orPrenatalCare/
18. (fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfeto).tw.
19. (fetomaternalorfoetomaternalormaternofetalormaternofoetal).tw.
20. (prenatalorantenatal).tw.
21. 17or18or19or20
22. 12and21
23. 16and21
24. 3or8or22or23
25. "2010".yr.
26. "2011".yr.
27. "2012".yr.
28. "2013".yr.
29. "2014".yr.
30. "2015".yr.
63
31. 25or26or27or28or29or30
32. 24and31
33. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor
medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.
34. 32and33Database:OvidEmbase1974to2015May26Dato:27.05.2015Antalltreff:235
1. noninvasiveprenataldiagnosis/
2. (nipdornipt).tw.
3. ((non‐invasiveornoninvasive)adj2prenatal).tw.
4. 1or2or3
5. noninvasiveprocedure/ornoninvasivemeasurement/
6. prenatal.tw.
7. 5and6
8. 4or7
9. cellfreesystem/orcellfreefetaldna/
10. ((fetalorfoetal)adj6dna).tw.
11. ((fetalorfoetal)adjnucleicacid*).tw.
12. (ffdnaorfdnaorcffdnaorcff‐dnaorcell‐freedna).tw.
13. 9or10or11or12
14. maternalserumscreeningtest/ormaternalblood/ormaternalplasma/or
maternalserum/
15. (maternaladj2(bloodorserumorplasma)).tw.
16. (pregnan*adj3(bloodorserumorplasma)).tw.
17. 14or15or16
18. genotype/orgenotypingtechnique/orgeneticscreening/
19. (genotyp*orgenogroup*ortyping).tw.
20. (geneticadj2(test*orscreening)).tw.
21. 18or19or20
22. fetomaternaltransfusion/orfetusblood/orfetusbloodsampling/orfetus/or
prenataldiagnosis/orprenatalcare/orprenatalscreening/
23. (fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfeto).tw.
24. (fetomaternalorfoetomaternalormaternofetalormaternofoetal).tw.
25. (prenatalorantenatal).tw.
26. 22or23or24or25
27. 17and26
64
28. 21and26
29. 8or13or27or28
30. "2010".yr.
31. "2011".yr.
32. "2012".yr.
33. "2013".yr.
34. "2014".yr.
35. "2015".yr.
36. 30or31or32or33or34or35
37. 29and36
38. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor
medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.
39. 37and38Database:PubMedDato:27.05.2015Antalltreff:13Kommentar:SøketiPubMedblebegrensettilpublikasjonersomer«Epubaheadofprint»foråfangeoppdeallernyestepublikasjonenesomikkevarinkludertiOvidMEDLINEpåsøketidspunktet.
systematic[sb]AND(((((non‐invasiveANDprenatal)OR(noninvasiveANDprenatal)
ORnipdORnipt)OR(((fetalORfoetal)AND(dnaORnucleicacid*))OR(ffdnaORfdna
ORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna))OR(((maternalORpregnan*)AND(bloodOR
plasmaORserum))AND(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternal
ORfoetomaternalORmaternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))OR
(((genotyp*ORgenogroup*ORtyping)OR(geneticAND(test*ORscreening)))AND
(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR
maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)))ANDpubsta‐
tusaheadofprint))Resultaterfraoppdateringssøket05.02.2016:Database Antalltreff
TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)database
Søk1:2;Søk2:4;Søk3:1
PROSPERO Søk1:4;Søk2:6;Søk3:1
Epistemonikos 42(BroadSynthesis:2;Structuredsum‐mary:0;Systematicreview:40)
CochraneLibrary: 82(CDSR:82;DARE:0;HTA:0)
65
CDSR:Issue2of12,February2016DARE:Issue2of4,April2015HTA:Issue1of4,January2016
CRDdatabaser:DAREogHTA 4(DARE:0;HTA:4)
OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(JanuaryWeek42016;Feb04,2016)
35
OvidEmbase1974to2016February04 49
PubMed 11
Totalt 241Detaljerrundthvordandeopprinneligesøkestrategienebleoppdatert(tidsavgrens‐ninger)kanfåsvedåkontakteprosjektlederen.
66
Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter
Sjekkliste for systematiske oversikter* Ja Uklart Nei
1 Beskriver forfatterne klart hvilke metoder de brukte for å finne primærstudiene?
Kommentar
2 Ble det utført et tilfredsstillende litteratursøk? (bruk hjelpespørsmål på neste side for å besvare dette spørsmålet)
Kommentar
3 Beskriver forfatterne hvilke kriterier som ble brukt for å bestemme hvilke studier som skulle inkluderes (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. endepunkter)?
Kommentar
4 Ble det sikret mot systematiske skjevheter (bias) ved seleksjon av studier (eksplisitte seleksjonskriterier brukt, vurdering gjort av flere personer uavhengig av hverandre)?
Kommentar
5 Er det klart beskrevet et sett av kriterier for å vurdere intern validitet?
Kommentar
6 Er validiteten til studiene vurdert (enten ved inklusjon av primærstudier eller i analysen av primærstudier) ved bruk av relevante kriterier?
Kommentar
7 Er metodene som ble brukt da resultatene ble sammenfattet, klart beskrevet?
Kommentar
8 Ble resultatene fra studiene sammenfattet på forsvarlig måte?
Kommentar
9 Er forfatternes konklusjoner støttet av data og/eller analysen som er rapportert i oversikten?
Kommentar
10 Hvordan vil du rangere den vitenskapelige kvaliteten i denne oversikten?
Kommentar
*Basert på EPOC Checklist for Refereeing Protocols for Reviews. EPOC, Effective Practice and Organisation of Care group, Guide for review authors. www.epoc.cochrane.org
67
Vedlegg4.Ekskludertepublikasjoner
Referanse Eksklusjonsgrunn
Allahbadia 2015 Lederartikkel
Lim et al. 2012 Lederartikkel
Vedlegg5.Kjennetegnveddeinkluderteoversiktene
Referanse Tittel Antall inkluderte studier
Antall tester utført (antall gravide testet)
Rapporterte ut‐fall
Devaney 2011 (31)
Noninvasive fetal sex determination using cell‐free fetal DNA: a systematic review and meta‐analysis
57 studier; Alle typer studie‐design; Studier av både høy, middels og lav kvalitet ble in‐kludert, da det ikke fantes signifi‐kante forskjeller mellom disse.
(6541) Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet, spesifisitet, diagnostisk odds ratio, positive og negative predik‐tive verdier); Inkonklusive prø‐ver Subgruppeanaly‐ser på: gesta‐sjonsalder, type analyseprøve, testmetode, ge‐netiske markører og publikasjonsår
Mackie 2016 (45)
The accuracy of cell‐free fetal DNA‐based non‐invasive prena‐tal testing in single‐ton pregnancies: a systematic review and bivariate meta‐analysis
60 studier; Kohortstudier; Kvalitetsvurdering av studiene foretatt av oversiktsforfattere viste at risikoen for systematiske feil var lav blant de fleste av disse.
11 179 Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet, spesifisitet, falskt positive og negative, dia‐gnostisk odds ra‐tio, positiv og ne‐gativ likelihood ratio); Inkonklusive prø‐ver Subgruppea‐nalyse på: test‐metode
68
SBU 2011 (30)
Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik för blodgrupps‐ eller könsbestämning
3 studier; Alle typer studie‐design; Kun studier av høy eller moderat kva‐litet ble inkludert.
(1 109) Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet og spesifisi‐tet) Inkonklusive prø‐ver Ingen subgrup‐peanalyser
Wright 2012 (5)
Non‐invasive prenatal diagnostic test accuracy for fetal sex using cell‐free DNA: a review and meta‐analysis
90 studier; Alle typer studie‐design; Ingen kvalitetsvur‐dering av studiene foretatt av over‐siktsforfatterne.
10 587 (9 965)
Diagnostisk nøy‐aktighet (sensiti‐vitet og spesifisi‐tet) Inkonklusive prø‐ver Subgruppea‐nalyse på: gesta‐sjonsalder, type analyseprøve, testmetode, ge‐netiske markø‐rer, blodprøvevo‐lum og publika‐sjonsår
69
Vedlegg6.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (45) - based on prevalence data from Mackie et al. (45)
Sensitivity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)
Specificity 1.00 (95% CI: 0.99 to 1.00)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of stu-dies (№ of
tests)
Study de-sign
Factors that may decrease quality of evi-dence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
60 studies (11179 tests)
cohort & case-con-trol type studies
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 524 (519 to 527)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
6 (3 to 11)
True nega-tives (female fe-tus correctly classified as female)
60 studies (11179 tests)
cohort & case-con-trol type studies
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 468 (465 to 469)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fe-tus incor-rectly classi-fied as male)
2 (1 to 5)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
70
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (45) - based on Norwegian prevalence data from 2015 (8)
Sensitivity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)
Specificity 1.00 (95% CI: 0.99 to 1.00)
Pre-va-len-ces
51.4%
Outcome № of stu-dies (№ of
tests)
Study de-sign
Factors that may decrease quality of evi-dence
Effect per 1 000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability of 51.4%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
60 studies (11179 tests)
cohort & case-con-trol type studies
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 508 (504 to 511)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
6 (3 to 10)
True nega-tives (female fe-tus correctly classified as female)
60 studies (11179 tests)
cohort & case-con-trol type studies
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 484 (481 to 485)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fe-tus incor-rectly classi-fied as male)
2 (1 to 5)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
71
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.95 (95% CI: 0.95 to 0.96)
Specificity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome
№ of studies (№ of
datasets)
Study design
Factors that may decrease quality of evi-dence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
52 stu-dies (68 datasets)
cross-sec-tional (cohort type accu-racy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 506 (502 to 509)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
24 (21 to 28)
True nega-tives (female fe-tus correctly classified as female)
52 stu-dies (68 datasets)
cross-sec-tional (cohort type accu-racy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 463 (461 to 465)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fe-tus incor-rectly classi-fied as male)
7 (5 to 9)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
72
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age <7 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.74 (95% CI: 0.65 to 0.82)
Specificity 0.99 (95% CI: 0.95 to 1.00)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested
Test ac-curacy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly clas-sified as male)
4 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 395 (345 to 437)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
135 (93 to 185)
True nega-tives (female fetus correctly clas-sified as fe-male)
4 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 466 (447 to 470)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
4 (0 to 23)
1. Wide confidence interval 2. Publication bias was not investigated in the systematic review.
73
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age 7-12 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.95 (95% CI: 0.93 to 0.96)
Specificity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
21 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 502 (493 to 510)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
28 (20 to 37)
True nega-tives (female fetus correctly classified as female)
21 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 465 (461 to 468)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
5 (2 to 9)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
74
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age 13-20 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.95 (95% CI: 0.94 to 0.97)
Specificity 0.99 (95% CI: 0.97 to 1.00)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
16 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 506 (496 to 515)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
24 (15 to 34)
True nega-tives (female fetus correctly classified as female)
16 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 466 (458 to 469)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
4 (1 to 12)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
75
Question: Should NIPT be used to diagnose fetal sex in pregnant women (gestational age >20 weeks) carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.99 (95% CI: 0.98 to 1.00)
Specificity 1.00 (95% CI: 0.99 to 1.00)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
8 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 525 (518 to 528)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
5 (2 to 12)
True nega-tives (female fetus correctly classified as female)
8 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 468 (463 to 470)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
2 (0 to 7)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
76
Question: Should NIPT based on maternal plasma sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.96 (95% CI: 0.95 to 0.96)
Specificity 0.99 (95% CI: 0.98 to 0.99)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
55 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 507 (502 to 510)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
23 (20 to 28)
True nega-tives (female fetus correctly classified as female)
55 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 464 (462 to 466)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
6 (4 to 8)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
77
Question: Should NIPT based on maternal serum sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.95 to 0.98)
Specificity 0.98 (95% CI: 0.96 to 0.99)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested Test accu-
racy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly classified as male)
11 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 512 (502 to 519)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
18 (11 to 28)
True nega-tives (female fetus correctly classified as female)
11 data-sets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
not se-rious
none 1 462 (452 to 467)
⨁⨁⨁⨁
HIGH
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
8 (3 to 18)
1. Publication bias was not investigated in the systematic review.
78
Question: Should NIPT based on maternal whole blood sample be used to diagnose fetal sex in preg-nant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.86 (95% CI: 0.78 to 0.92)
Specificity 0.92 (95% CI: 0.83 to 0.97)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested
Test ac-curacy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly clas-sified as male)
2 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 454 (414 to 485)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
76 (45 to 116)
True nega-tives (female fetus correctly clas-sified as fe-male)
2 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 434 (391 to 458)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
36 (12 to 79)
1. Wide confidence interval 2. Publication bias was not investigated in the systematic review.
79
Question: Should NIPT based on maternal urine sample be used to diagnose fetal sex in pregnant women carrying fetus at risk for an X-linked disorder? (31)
Sensitivity 0.41 (95% CI: 0.36 to 0.47)
Specificity 0.94 (95% CI: 0.90 to 0.97)
Pre-va-len-ces
53%
Outcome № of data-sets
Study design
Factors that may decrease quality of evidence
Effect per 1000 pa-
tients tested
Test ac-curacy QoE Risk
of bias
In-directness
Incon-sis-
tency
Im-preci-sion
Publi-cation bias
pre-test probability
of 53%
True posi-tives (male fetus correctly clas-sified as male)
4 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 219 (191 to 249)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False nega-tives (male fetus incorrectly classified as female)
311 (281 to 339)
True nega-tives (female fetus correctly clas-sified as fe-male)
4 da-tasets
cross-sec-tional (cohort type accuracy study)
not se-rious
not se-rious
not se-rious
se-rious 1
none 2 441 (422 to 454)
⨁⨁⨁◯
MODE-RATE
False posi-tives (female fetus incorrectly classified as male)
29 (16 to 48)
1. Wide confidence interval 2. Publication bias was not investigated in the systematic review.
www.fhi.no
Utgitt av FolkehelseinstituttetDesember 2016Postboks 4404 NydalenNO-0403 OsloTelefon: 21 07 70 00Rapporten lastes ned gratis fra Folkehelseinstituttets nettsider www.fhi.no