ikke invasiv prenatal testing (nipt) for påvisning av …...metode diagnostisk nøyaktighet vi...

Ikke invasiv prenatal testing (NIPT) for påvisning av trisomi 21, 18 og 13

Fullstendig metodevurdering

2016

2 Innhold

Utgittav

Tittel

FolkehelseinstituttetavdelingforkunnskapsoppsummeringiKunnskapssenteretIkkeinvasivprenataltesting(NIPT)forpåvisningavtrisomi21,18og13

Englishtitle Noninvasivprenataltest(NIPT)foridentificationoftrisomy21,18and13Ansvarlig CamillaStoltenberg,direktørForfattere

LeneK.Juvet,prosjektleder,seniorforsker,KunnskapssenteretSariS.Ormstad,forskningsbibliotekarAnnaStoinskaSchneider,helseøkonom,hovedansvarhelseøkonomiBergeSolberg,professormedisinsketikk,NTNU,hovedansvaretikkHeleneArentz‐Hansen,seniorforskerMariaKnophKvamme,helseøkonomBrynjarFure,forskningsleder

ISBN 978‐82‐8082‐723‐4Prosjektnummer 1040Publikasjonstype Metodevurdering

Antallsider 82(111inklusivvedlegg)Oppdragsgiver BestillerforumRHF

Emneord(MeSH) PrenatalDiagnosis,Cell‐FreeSystem,GeneticTesting,GenotypingTechniques,Maternal‐FetalExchange,MaternalSerumScreeningTests,Trisomy,DownSyn‐drome

Sitering

Forsidebilde

JuvetLK,OrmstadSS,SchneiderAS,SolbergB,Arentz‐HansenH,KvammeMK,FureB.Noninvasivprenataltest(NIPT)foridentificationoftrisomy21,18and13.ReportfromNorwegianInstituteofPublicHealth.Colourbox.com

FolkehelseinstituttetOslo,april2016

3 Innhold

Innhold

INNHOLD 3

HOVEDBUDSKAP 5

SAMMENDRAG 6

KEYMESSAGES 10

EXECUTIVESUMMARY(ENGLISH) 11

FORORD 15

PROBLEMSTILLING 16

INNLEDNING 17 Trisomi 17 FosterdiagnostikkiNorge 18 Ikke‐invasivprenatalscreeningtest(NIPT) 20 Organiseringavdetfosterdiagnostisketilbudetfortrisomiinternasjonalt 23 Egenskapervedendiagnostisktest 24 Nivåeravdiagnostiskenyttestudier 25

DIAGNOSTISKNØYAKTIGHETOGKLINISKEFFEKT 26 Metode 26 Inklusjonskriterier 26 Litteratursøk 27 Artikkelutvelgingogkritiskvurdering 28 Dataekstraksjon 28 Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen 28 Resultater 29 Søkeresultat 29 Metodologiskkvalitetpådeinkludertesystematiskeoversiktene 30 DiagnostisknøyaktighetavNIPTforpåvisningavtrisomi 31 Inkonklusiveresultater 36 SammenligningavNIPTmeddagenspraksis 38

HELSEØKONOMISKEVALUERING 41 Metode 41 Generelt 41 Resultater 50

4 Innhold

ETISKEASPEKTER 60 Metode 60 Resultater 60

DISKUSJON 70 Hovedfunn 70 Kvalitetenpåforskningsresultatene 70 Resultatenesbetydningforpraksis 71 Helseøkonomiskevurderinger 73 Kunnskapshull 75

KONKLUSJON 76

REFERANSER 77

VEDLEGG 83 Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk 83 Vedlegg2.Søkestrategi 85 Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter 95 Vedlegg4.Ekskludertestudierelleroversikter 96 Vedlegg5.Kjennetegnvedinkluderteoversikter 97 Vedlegg6.StudiersomsammenlignerNIPTmeddagenpraksis 97 Vedlegg7.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE 100 Vedlegg8.PrislistefraAriosa2015 110

5 Hovedbudskap

Hovedbudskap

Trisomierenformforkromosomavviksominnebæ‐reratetindividhartrekopieravettkromosomiste‐denfortosomerdetnormale.Blantdetrehyppigstetypertrisomierenkanfødesmedertrisomi21(Downssyndrom),trisomi18ogtrisomi13.DagenspraksisiNorgeeratallegravideover38årfårtilbudomscreeningmedkombinasjonavtidligultralydogblodprøve(KUB).Derhvortestenvisermuligtrisomivildengravidefåtilbudominvasivtest(fostervannsprøveellermorkakeprøve)forverifise‐ring.Invasivetestermedførerenlitenrisikoforspon‐tanabort.

Hosgravidekvinnervilenlitendelavfosteretscelle‐frieDNAfinnesiblodettildengravide,ogkananaly‐seresvednon‐invasiveprenataltesting(NIPT)avhennesblod.ViharbesvartspørsmålomNIPTsdiagnostisketreff‐sikkerhetforpåvisningavtrisomihosfosteret,klinis‐kekonsekvenser,helseøkonomiskekonsekvenserogetiskekonsekvenserknyttettilinnføringenavNIPTietnasjonaltprogramisvangerskapsomsorgen.Basertpåforskningserdetutforat:

NIPTermertreffsikkerfortrisomi21,18og13enndagensKUB‐test.

NIPTsomsekundærtestetterKUBvilgifærreinvasivetesterogværenoemerkostbarenndagenspraksis.

NIPTsomprimærtestistendenforKUBvilogsågifærreinvasivetester,menvilhavesentlighøyerekostnaderennbådedagenspraksisogomNIPTblirbruktsomsekundærtest.

InnføringavNIPTsomprimærtestvilsannsynligvistvingefremennyvurderingavhvorforoghvordanvisomsamfunnoghelsetjenesteønskeråorganiseredetfosterdiagnostisketilbudetiNorge.

Tittel:

Ikke invasiv prenatal testing (NIPT) for

påvisning av trisomi 21, 18 og 13 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Publikasjonstype:

Metodevurdering En metodevurdering er resultatet av å - innhente - kritisk vurdere og - sammenfatte relevante forskningsresultater ved hjelp av forhåndsdefinerte og eksplisitte metoder. Minst ett av følgende tillegg er også med: helseøkonomisk evaluering, vurdering av konsekvenser for etikk, jus, organisasjon eller sosiale forhold ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Svarer ikke på alt: - Ingen studier utenfor de eksplisitte

inklusjonskriteriene - Ingen anbefalinger ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Hvem står bak denne publikasjonen? Kunnskapssenteret har gjennomført oppdraget etter forespørsel fra Bestillerforum RHF ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Når ble litteratursøket utført? Søk etter effektstudier ble avsluttet i mai 2015 Søk etter studier innen helseøkonomi ble avsluttet i august 2015 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Eksterne fagfeller: Professor og overlege Anne Cathrine Staff, Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus Helseøkonom, PhD, Vidar Halsteinli Regionalt senter for helsetjenesteutvikling, St Olav HF

6 Sammendrag

Sammendrag

Innledning

KunnskapssenteretharfåttioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomdiagnostisknøyaktighetavnon‐invasivprenataltesting(NIPT)forpåvisningavtrisomihosfosteret,ogkliniskekonsekvenseravåinnføretes‐ten.NIPTinnebærerkartleggingavgenetiskeegenskapertilfosteretvedhjelpavenblodprøvefradengravidekvinnen.Trisomierenformforkromosomavviksommedføreratetindividhartrekopieravettkromosomistedenforto,somerdetnormale.Deterfleretypertrisomierenkanfødesmed;fordennetestenerdeaktuelletrisomi21,18og13.Trisomi21(Downssyndrom)erdetmestvanligeogforekommerhosettper700‐800fødtebarniNorge.Detervel‐kjentatsannsynlighetenforåfåetbarnmedDownssyndromøkermedøkendealderhoskvinnen.Trisomi13(Pataussyndrom)ogtrisomi18(Edwardssyndrom)erbeggeundergrupperavsværtsjeldnekromosomavvikmedutviklingshemningsomfølge.Trisomi18ogtrisomi13ermindrevanligenntrisomi21.

Undergraviditeterdettotypertestersomkangjøresforåleteettertrisomi‐enscre‐eningtestogendiagnostisktest.Enscreeningtestserpårisikoenidettesvangerskapetforatbarnetblirfødtmedtrisomi.Enscreeningtestantyderettsvarmengirikkeetheltklart"ja"eller"nei"svar.Hvisscreeningtestviserenhøyererisikoforatbarnethartrisomi,vilenfåtilbudomendiagnostisktestforåseombarnetfaktiskhartrisomiellerikke.

DagenspraksisiNorgeeratallegravideover38årfårtilbudomscreeningtestmedkombinertultralydogblodprøve(KUB).Derhvortestenviserforhøyetrisikofortriso‐mivildengravidefåtilbudomendiagnostisktestsomerinvasivtesting(fostervanns‐prøveellermorkakeprøve)forverifisering.Fostervannsprøveogmorkakeprøvemed‐førerenlitenrisikoforspontanabort.

SporavfosteretsDNA(cellefrittføtaltDNA,cffDNA)finnesiblodettildengravide,ogblirborteetterforløsning.DettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblod‐banen,ogkanidentifiserestidligisvangerskapet.AnalysemetodenvedNIPTfortrisomibaserersegpåDNA‐sekvenseringavcellerfrittføtaltDNA.Testenervesentligenklereåutføreenndagenspraksis(KUB‐test),dadenkunbaserersegpåenblodprøve.Testenestimererrisikoenforaneuploiditet,dvs.unormaltantallkromosomer.

7 Sammendrag

Diagnostisksensitivitetogspesifisitetertekniskeegenskapervedentest,somangirtestensevnetilåidentifiserefriskeogsykeindivideriengruppe.Dersomtestenharenhøysensitivitet(nær100%)betyrdetattestensevnetilåidentifiseresykeindividerersværtgod.Hvistestenharenhøyspesifisitet(nær100%),innebærerdetattestensev‐netilåekskluderefriskeindividerersværtgod.DetersværtviktigatNIPTfortestingavtrisomierhosfosterbådeharhøysensitivitetogspesifisitet.NIPTsomscreeningtestvilmedførebådefalskepositiveognegativefunn,ogallepositivescreeningtestertrengeroppfølgingmeddiagnostiskinvasivtestforåbekrefteelleravkreftescreening‐funnetvedNIPT.Farenforfalskenegativescreeningtestererlavereennforfalskepo‐sitive,menkanaldriutelukkes.

Metode

Diagnostisknøyaktighet

Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterietutvalgavrelevantedata‐baser,medtidsavgrensningfra2010tilmai2015.SøketermenevarbasertpåemneordogtekstordforNIPT.Tomedarbeiderevurderteuavhengigavhverandretitlerogsammendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene,ogutførtekvali‐tetsvurderingavdeidentifisertesystematiskeoversiktene.Utfallinkludertirapportenomfattersensitivitetogspesifisitet,prediktiveverdier,sannsynlighetsratio,inkonklusi‐veresultaterogsammenligningavNIPTogdagenspraksismedKUB‐test.HelseøkonomiskevalueringViharutførtenkostnadeffektivitetsanalyse(CEA)foråestimerehelseøkonomiskekon‐

sekvenseravåinnføreNIPTforpåvisningavtrisomi.Vihartattutgangspunktidagens

praksismedKUB‐test.Viharvurderttrealternativescreeningsscenarioer:NIPTsom

sekundærtest(bruktmellomKUBoginvasivtest)medtoalternativecut‐offgrenserfor

risikovurderingogNIPTsomprimærtest(bruktistedetforKUB‐test).Isamtligescena‐

rioererscreeningprosedyrerfulgtavinvasivtesttilselektertegravide.Viharsam‐

menlignetdealternativescenarioenemeddagenspraksismedKUB‐testogmedhver‐

andre.Forhvertavscenarioeneharviberegnet:antalloppdagedetilfellertrisomi21,

18og13,antalluoppdagedetilfeller(falskenegative),antallutførteinvasivetester,to‐

talekostnader,kostnadperoppdagettilfelleoginkrementellekostnaderperytterligere

oppdagettilfelleavtrisomiiforholdtildagenspraksis.Analyseneerutførtiethelsetje‐

nesteperspektivmedtidsperspektivpåettår.Resultat

Diagnostisk nøyaktighet

Vibaserteosspåtosystematiskeoversiktersomvivurdertetilåværeavhøymetodiskkvalitet.Desystematiskeoversikteneinkludertehenholdsvis52og31primærstudier,oghaddeoverlappavresultaterfordiagnostisknøyaktighet.Viharvalgtåpresentereresultaterfrabeggeoversiktene.Kunenavoversiktenevisteresultateravsammenlig‐ningavNIPTmotdagenspraksis.

8 Sammendrag

DendiagnostiskenøyaktighetenavNIPTfortrisomi21ersværtgod,medbådeenhøysensitivitet(0,970)oghøyspesifisitet(O,998).Ienhøyrisikopopulasjonvilogsådenpositiveprediktiveverdienværehøy(over0,91).INorgefødesomtrent60000barnhvertår.Avdissedefineresca.4000somenhøyrisikopopulasjonogdissefåridagtil‐budomfosterdiagnostikk.VedinnføringavetprogrammedrutinemessigscreeningmedNIPTsomprimærscre‐eningfortrisomierihøyrisikopopulasjonen,vilmanper1000gravidesomtestesigjennomsnittkorrektklassifisere32fostre(95%KI31‐32)medtrisomi21og965(95%KI961‐965)utentrisomi21.Ettfoster(95%KI1‐2)kanforventesåblifeilaktigklassifisertsomutentrisomi21(falsknegativ),menstofostre(95%KI2‐6)vilblifeil‐aktigklassifisertmedtrisomi(falskepositive),pr1000gravide.Sidenforekomstenavtrisomi18og13ersjeldnereenntrisomi21viltalleneherværelavere,menrelativtsettvildetværefleretilfelleravfalskepositivetestsvar,fordidendiagnostiskenøyak‐tighetenavNIPTernoesvakerefortrisomi18ogvesentligsvakerefortrisomi13sammenlignetmedtrisomi21.HvisNIPTerstatterdagensKUB‐testiennorsksettingvil0‐3flerefostrebliklassifisertkorrektmedtrisomipr1000gravideienhøyrisikopopulasjon.Rundt40færrefostre(95%KI36‐43)per1000blirklassifisertsompositivepåtesten,selvomdeikkehartrisomi21(falskpositiv).Dissevilleetterdagenspraksisgåttvideretilinvasivtesting,ogNIPTvilderforgifærreinvasivetester,noesomutgjørenfordelpgalavereabortri‐sikoavfriskefostrefordifærrevilgjennomgådennødvendigeinvasivediagnostisketestingenetterscreeningtestenmedNIPTiftKUB.Helseøkonomiskevaluering

AntallinvasiveundersøkelserredusereskraftigisamtligealternativescenarioermedNIPTsammenlignetmeddagenspraksis.ScenarioetmedNIPTsomsekundærtesttilhøyrisikopopulasjonenavgravide(risikolikellerhøyreenn1:250)etterKUB‐testenerbådemerkostbaroggirdårligereeffektiformavfærreoppdagedetilfellertrisomienndagenspraksis.ScenarioetmedNIPTsomsekundærtesttilintermediærerisikogruppergravide(risikolavereenn1:100oglikellerhøyereenn1:1000)etterKUB‐testenermerkostbarogmereffektivenndagensscreening.Kostnadperytterligeoppdagettilfelleavtrisomieromtrent196000norskekroner.ScenarioetmedNIPTsomprimærtest(bruktistedetforKUB‐test)oppdagerflesttilfel‐leravtrisomiogerdetmestkostbarealternativet.Kostnadperytterligeoppdagettil‐felleavtrisomiliggerpåomtrent4,4millionerkronersammenlignetmeddetnestbestealternativet(NIPTsomsekundærtesttilintermediærerisikogrupper).

9 Sammendrag

DeterenbetydeligusikkerhetrundtNIPT‐prisoggjennomførbarhet.MuligensvildereelleNIPT‐kostnadeneliggehøyereenestimatet.Kostnadsresultatenebørderfortol‐kesforsiktig.EtiskeaspekterNIPTaktualisererflereviktigeetiskespørsmål.DetatNIPTerenenkelscreening‐metodesomgiretrelativtgodtscreening‐resultatkanmedføreatdenoppfattessomenrutinemessigdelavsvangerskapsomsorgenogikkesomettilbudsomdengravidekansijaellerneitil.Deterviktigatdengravidehargodinformasjonomhvaslagssvarprø‐venkangioghvilkekonsekvenseretpositivtprøvesvarkangi(behovforinvasivun‐dersøkelsedersomenpositivscreeningtestskaltestesdiagnostisk).Diskusjon

Tiltrossforhøydiagnostisknøyaktighet,tydeliggjørbeggedeinkluderteoversikteneatNIPTeråregnesomenscreeningtest,ogatNIPTikkeeregnetsomendiagnostisktestalenefornoenavdeovenfornevntetrisomiene.Eninvasivdiagnostisktestførkvinnenavgjørometsvangerskapeventueltskalavbrytesanbefalesideflesteland.EtspesielttrekkvedNIPTeratdenikkebareerennyfosterscreenings‐test,menogsåenscreen‐ingsomtvingerfremennyvurderingavhvorforoghvordanvisomsamfunnoghelse‐tjenesteønskeråorganiseredetfosterdiagnostisketilbudetiNorge.Ensamfunnsøko‐nomiskeffektavatflerekvinnerkanønske(ogdettillates)NIPTsomprimærscreeningfortrisomiersammenlignetmeddagensKUB‐praksisforhøyrisikogravideiNorgebe‐svaresikkeidennerapporten.Konklusjon

NIPTerennyscreeningtestsomkanbrukesforåidentifisereenhøyrisikogruppesomtrengerviderefosterdiagnostikkvedhjelpavinvasiveundersøkelser.SensitivitetenogspesifisitetenavNIPTfortrisomierikke100%ogdenbørikkeoppfattessomendia‐gnostisktestsomkanbrukesistedenforinvasivtestinghverkenihøyrisikopopulasjonelleriengenerellpopulasjonavgravide.Screeningstestensegenskaperergodeogve‐sentligbedreenndagensKUBscreeningbådefortrisomi21ogtrisomi18,medengodsannpositivtestrateogenlavfalskpositivrate.HvoriscreeningsprogammetNIPTplasserespåvirkerbådeantalloppdagetetilfellertrisomierogkostnader.Antallinvasi‐veundersøkelserredusereskraftigisamtligealternativehelseøkonomiskescenarioerhvorNIPTsammenlignesmeddagenspraksis.NIPTbruktistedetforKUB‐testellersomsekundærtesttilintermediærerisikogruppergravide,vilgiøktantalloppdagedetilfelleravtrisomi.

10 Keymessages

Keymessages

Currently,screeningfortrisomy(21,18and13)inNorwayisbasedonacombinationofbloodtestsandultrasound(CUB)of‐feredtoallpregnantwomen38yearsofageorolder.Ifthecom‐binedscreeningtestindicateshighrisk,geneticverificationviaaninvasivediagnostictestisofferedeitherthroughchorionicvillussamplingoramniocentesis.Non‐InvasivePrenatalTesting(NIPT)measurestheunderlyinggeneticpathologyoftrisomiesdirectlybyanalyzingfetalgeneticmaterialinthematernalcircu‐lation(cell‐freefetalDNA,cffDNA).Severalcommercialtestingstrategiesareavailableusingdifferentsequencingtechniquesforscreeningoftrisomy21,18and13.WesummarizeresearchofdiagnostictestaccuracyofNIPT.Inaddition,weanalyzehealtheconomicimplicationsandhighlightethicalconsequencesrelatedtothenationalintroductionofNIPTfordetectionoftrisomyinpregnantwomen.Basedontheevidenceitseemsthat:

NIPTisamoreaccuratetestfordetectingtrisomythantheCUBthatisinuseinNorwaytoday.

AprogramwithNIPTasasecondarytestafterCUBwillre‐sultinfewerinvasivetestsandbemoreexpensivethanthecurrentscreeninginNorway.

AprogramwithNIPTasaprimarytestinsteadofCUBwillalsoresultinfewerinvasivetests,butwillbemoreex‐pensivethanboththecurrentscreeningandifNIPTisusedassecondaryscreeningtest.

NIPTisatestthatchallengestheunderlyingrationaleforwhyandhowweasacommunityandhealthservicewanttoorganizethefetaldiagnosticservicesinNorway.

Title:

Non invasiv prenatal test (NIPT) for identification of trisomy 21, 18 and 13 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Type of publication:

Health technology assessment (HTA) HTA is a multidisciplinary process that summarizes information about the medical, social, economic and ethical issues related to the use of a health technology in a systematic, transpar-ent, unbiased, robust manner. Its aim is to inform the development of safe, effective health policies that are patient focused and that seek to achieve best value ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Doesn’t answer everything: - Excludes studies that fall outside of

the inclusion criteria - No recommendations ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Publisher: Norwegian Knowledge Centre for the Health Services ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Updated: Last search for studies: May and August 2015. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Peer review: Professor Dr. Med. Anne Cathrine Staff, University of Oslo and Oslo Uni-versity Hospital Health Economist, PhD. Vidar Halsteinli, Regional center for health development, St Olav HF

11 Executivesummary(English)

Executivesummary(English)

BackgroundNorwegianKnowledgeCentrefortheHealthServiceshasbeencommissionedby“Newmethods”atour“BestillerforumRHF”toperformahealthtechnologyassessmentfordiagnosticaccuracyofNon‐InvasivePrenatalTesting(NIPT)fordetectionoftrisomyinthefetus,andclinicalconsequencesofintroducingthescreeningtest.NIPTmeansmappingthegeneticcharacteristicsofthefetususingabloodsamplefromthepregnantwoman.Trisomyisaformofchromosomalabnormalitywhichimpliesthatanindividualhasthreecopiesofonechromosome,insteadoftwoasisthenorm.Therearedifferenttypesoftrisomiesonecanbebornwith;forthecurrenttesttrisomy21,18and13areinfocus.Trisomy21(Downsyndrome)isthemostcommononeandoccursinoneper700‐800birthsinNorway.ItisknownthattheprobabilityofhavingachildwithDownsyndromeincreaseswiththeageofthemother.Trisomy13(Patausyndrome)andtri‐somy18(Edwardssyndrome)arebothsubgroupsofveryrarechromosomeabnormal‐itieswithdisabilitiesasaresult.Trisomy18andtrisomy13occurwithinfewerpreg‐nanciesthantrisomy21.Differenttypesoftestsareavailableduringpregnancy.Ascreeningtestshowsifapregnancyisat‘increasedrisk’ofabirthdefect.Ascreeningtestdoesnotgiveadefi‐niteanswer,butitdoestelluswhichbabieshaveanincreasedriskofhavingtrisomy.Adiagnostictestcanidentifyacondition,andisveryaccurate.Currently,screeningfortrisomyinNorwayisbasedonacombinationofbloodtestsandultrasound(CUB)offeredtoallpregnantwomen38 years of age or older.Ifthecombinedscreeningtestindicateshighrisk,geneticverificationviaaninvasivediag‐nostictestisofferedeitherthroughchorionicvillussamplingoramniocentesis.NIPTmeasurestheunderlyinggeneticpathologyoftrisomiesdirectly,byanalyzingfetalge‐neticmaterialinthematernalcirculation(cell‐freefetalDNA,cffDNA).Diagnosticsensitivityandspecificityaretechnicalcharacteristicsofatest,whichspeci‐fytheabilityofthetesttoidentifyhealthyanddiseasedindividualsinagroup.Highsensitivity(closeto100%)meansthattheabilityofthetesttoidentifyillindividualsisverygood.Highspecificity(closeto100%)meansthattheabilityofthetesttoverifyhealthyindividualsisverygood.Itisthereforeveryimportantthatascreeningtestfortrisomieshasbothhighsensitivityandhighspecificity.NIPTasascreeningtestimplies


theoccurrenceofbothfalsepositiveandnegativefindings,andallpositivescreeningtestsneedfurtherdiagnosticinvasiveteststoverifyorrejectthepositivescreeningre‐sultfromtheNIPT.Theriskoffalsenegativescreeningtestsislowerthanforfalseposi‐tivescreeningtests,butisnevernullified.MethodDiagnostic accuracy Weconductedsystematicliteraturesearchesforsystematicreviews.Individualsearchstrategiesweredesignedforselectedrelevantdatabases.SearchstrategieswerebasedonacombinationofsubjectheadingsandtextwordsforNIPT.Searcheswerelimitedtotheperiodof2010to2015.Tworeviewersindependentlyscreenedallidentifiedrec‐ordsandcriticallyappraisedtheselectedpublications.Weinvestigatedtheoutcomesdiagnostictestaccuracy,predictivevalues,likelihoodratioandinconclusiveresults,andcomparedthecombinedtestwithNIPTinaclinicalsetting.

Health economic evaluation Weperformedacost‐effectivenessanalysis(CEA)toestimatehealtheconomicconse‐quencesofintroducingascreeningprogramwithNIPTfordetectionoftrisomy.Weconsideredthecurrentpracticeinvolvingcombinedtests(nuchaltranslucencycom‐binedwithserummarkers)asthebasecasescenario.Inaddition,weconsideredthreealternativescreeningscenariosinvolvingNIPTasbothprimaryandsecondarytest.Inallscenarios,invasivetestingisofferedtoselectedpregnantwomenfollowingscreen‐ingprocedures.Foreachofthescenarios,wehavecalculatedthefollowingoutcomes:numberofcorrectlyidentifiedcasesoftrisomy21,18and13,numberofundetectedcases(falsenegative),numberofinvasivetestsperformed,totalprogrammecosts,costsperdiagnosisandincrementalcostsperadditionalcaseoftrisomydetectedcom‐paredwithcurrentscreeningpractice.Theanalysesareperformedinahealthcareproviderperspective,withatimeperspectiveofoneyear.ResultsDiagnostic accuracy Weincludedtwosystematicreviewsofhighmethodologicalquality, one from Sweden and one from the UK.Thesystematicreviewsincludedresultsfrom31and52primarystudiesrespectively,andwechosetopresenttheresultsfrombothoverviews.OnlyoneofthereviewscompareNIPTwithcurrentpractice.ThediagnosticaccuracyofNIPTfortrisomy21isverygood,withahighsensitivity(0.970)andhighspecificity(0.998).Inahighriskpopulation,thesummarizedpositivepredictivevalueisalsohigh(above0.91).InNorway,about60000childrenareborneveryyear.Ofthesepregnancies,approximately4000areclassifiedashighriskpopu‐lationandareofferedprenataldiagnosis.ByintroducingaprogramofroutinescreeningwithNIPTfortrisomiesinhighriskpopulation,32fetuses(95%CI31‐32)per1,000pregnantwomentestedwillbeclassi‐fiedcorrectlywithtrisomy21and965(95%CI961‐965)correctlywithouttrisomy21everyyear.Onefetus(95%CI1‐2)willlikelybewronglyclassifiedaswithouttrisomy


althoughithastrisomy21(falsenegative),whiletwofetuses(95%CI2‐6)willbeer‐roneouslyclassifiedwithtrisomy21(falsepositive)per1000pregnantwomantested.Sincetrisomy18and13aremoreseldomthantrisomy21,therewillbefewercorrectlydetectedcasesoftrisomy18and13.However,therewillberelativelymorecasesoffalsepositivetestresponse,becausethediagnosticaccuracyofNIPTissomewhatweakerfortrisomy18andconsiderablyweakerfortrisomy13comparedtotrisomy21.InaNorwegiansetting,ifNIPTreplacesthecurrentcombinedtest,0‐3morefetuseswillbeclassifiedcorrectlywithtrisomyper1000pregnanciesinahighriskpopulation.Around40fewerfetuses(95%CI36‐43)per1,000willbeclassifiedaspositivewiththetest,eveniftheydonothavetrisomy21(falsepositive).UnderthecurrentpracticewithCUBthesewouldhavebeenreferredtoinvasivetesting,andNIPTwouldthereforeresultinfewerinvasivetests.

Cost‐effectivenessanalysis

Thenumberofinvasivediagnostictestsisconsiderablyreducedinallalternativesce‐

nariosinvolvingNIPTscreening,comparedwithcurrentpractice.Thescenariowith

NIPTasasecondaryscreeningtestforpregnantwomen,withtrisomyriskequaltoor

higherthan1:250followingCUB,isbothlesseffectiveintermsoffewercasesoftri‐

somydetected,whilebeingmoreexpensivethanthecurrentscreeningpractice.

ThescenariowithNIPTasasecondaryscreeningtest,offeredtotheintermediaterisk

groupofpregnantwomen(risklowerthan1:100andequaltoorgreaterthan1:1000

followingcombinedtests)ismoreexpensiveandmoreeffectivethanthecurrentCUB

screening.Costperadditionallydetectedcaseoftrisomyisabout196,000Norwegian

kroner.

ThescenariowithNIPTastheprimaryscreeningtestisthemosteffectiveandmost

expensivescreeningprogramme.Costsperadditionallydetectedcaseoftrisomyisap‐

proximately4.4millionNorwegiankronercomparedtothemostefficientalternative

(scenariowithNIPTasasecondaryscreeningtestofferedtotheintermediateriskpop‐

ulalationofpregnantwomen).CostresultsshouldbeinterpretedcautiouslyduetoconsiderableuncertaintyaboutNIPT‐costsandfeasibility.EthicalaspectsNIPTraisesseveralimportantethicalquestions.ThefactthatNIPTisasimplescreen‐ingtestthatprovidesarelativelygoodtestresult,mayleadtothatitisconsideredasaroutinepartofantenatalcare,insteadofanofferwhichpregnantwomancanacceptornot.Goodinformationisrequiredonwhatkindofanswersthisscreeningtestcanpro‐vide,andwhatconsequencesapositivetestresultmayhave(needforinvasivediag‐nostictesttoconformorrejectapositiveNIPTscreeningtest).DiscussionDespitehighdiagnosticaccuracy,theincludedsystematicreviewshighlightthatNIPTisnotsuitableasadiagnostictestforthethreetypesoftrisomy.Inmostcountries,beforethepregnantwomandecideswhethertoterminateapregnancyornotonthebasisofa


trisomiafetus,aninvasivediagnostictestisrecommended.AspecialfeatureofNIPTisthatthetestisnotonlyanewprenatalscreeningtest,butalsoatestthatforcesonetoreconsiderwhyandhowweasacommunityandhealthservicewanttoorganizethefetaldiagnosticservicesinNorway.Thesocioeconomicconsquensesofmorewomenwishing(andundergoing)NIPTasprimaryscreeningfortrisomies,ascomparedtoto‐day’sCUBscreeningofferedtohighriskpregnanciesinNorway,areuncertainandnotaddressedinourreport.ConclusionNIPTisanewscreeningtestthatmaybeusedtoidentifyahigh‐riskgroupthatshouldbereferredtofurtherdiagnosticinvestigationforconfirmationorrejectionofthescreeningfindings,usinginvasiveprocedures.ThesensitivityandspecificityofNIPTfortrisomyishigh,butnot100%,andthereforetheincludedsystematicreviewsdonotrecommenditasareplacementforaninvasivediagnostictest,neitherinthehighriskpopulationorthegeneralpopulationofpregnantwomen.Thetestperformanceisgood,andfarbetterthanthecurrentCUBscreeningtestforbothtrisomy21andtrisomy18,withagooddetectionrateandalowrateoffalsepositivecases.BoththenumberofdetectedcasesoftrisomyandcostswillbeaffectedbytheplacementofNIPTinthescreeningprogram.ThenumberofinvasivetestsisconsiderablyreducedinallalternativehealtheconomicscenariosinvolvingNIPTcomparedwithcurrentCUBscreeningpractice.ThescenariowithNIPTasasecondaryscreeningtest,offeredtotheintermediateriskgroupofpregnantwomenmoreeffectivethanthecurrentCUBscreening.

15 Forord

Forord

Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten(Kunnskapssenteret)fikkioppdraggjennomNyemetodervedBestillerforumRHFåutføreenmetodevurderingomdiagnostisknøyak‐tighetavnon‐invasivprenataltesting(NIPT)fortestingavtrisomi13,18og21,ogkliniskekonsekvenseravåinnføreenslikscreeningtest.RapportenernummertoienseriepåfirerapporteromNIPT.BakgrunnenerblantannetatNorskgynekologiskforeningisinVeile‐derifødselshjelp2014(1)tartilordeforåtaibrukNIPTfortrisomi‐screening.Rapportenermentåhjelpebeslutningstakereihelsetjenestentilåfattevelinformertebe‐slutningersomkanforbedrekvalitetenihelsetjenestene.BidragsyterneProsjektgruppenharbeståttav:Prosjektleder:SeniorforskerLeneKristineJuvet,KunnskapssenteretInterneprosjektmedarbeidere:ForskningsbibliotekarSariS.Ormstad,helseøkonomAnnaStoinskaSchneider,helseøkonomMariaKnophKvamme,ogseniorforskerHeleneArentz‐Hansen,Kunnskapssenteret.Eksternprosjektmedarbeider:ProfessorBergeSolberg,Instituttforsosialtarbeidoghelse‐vitenskap,NTNU.Viviltakkefølgendeideneksternefaggruppenforåhabidrattmedsinekspertiseidetteprosjektet:

- CathrineEbbing,overlege,Haukelanduniversitetssjukehus- GuttormHaugen,seksjonsoverlege,Oslouniversitetssykehus- TorbjørnMoeEggebø,seksjonsoverlege,St.OlavsHospital- MartinGrønberg,seksjonsoverlege,UniversitetssykehusetiNord‐Norge- GunhildGarmoHov,overlegevedAvdelingformedisinskbiokjemi,St.Olavs

HospitalVivilogsågjernetakkeBjarneRobberstadsominternefagfelle,ogAnneCathrineStaffogVidarHalsteinlisomekstrenefagfelleravrapporten.OppgitteinteressekonflikterAlleforfattereogfagfellerharfyltutetskjemasomkartleggermuligeinteressekonflikter.Ingenoppgirinteressekonflikter.Kunnskapssenterettardetfulleansvaretforsynspunktenesomeruttryktirapporten.

SigneFlottorpAvdelingsdirektør

BrynjarFureSeksjonsleder

LeneKristineJuvetProsjektleder

Oslo,april2016

16 Problemstilling

Problemstilling

IdennerapportenharvioppsummereforskningomdiagnostisknøyaktighetogkliniskeffektavinnføringavNIPTfortestingavtrisomi21,18og13hosfoster.Vivilbådesepåforskningsominkludererallegravide,ogsomkuninkluderergravideihøyrisikopo‐pulasjonen.Vivil ogsåvurderehelseøkonomiskeogetiskekonsekvenserknyttettilinn‐føringenavetnasjonaltprogramhvorNIPTerdelavetdiagnostiskforløpforåpåvisetrisomiisvangerskapet.Dennemetodevurderingenerdeltinnifiredeler:

1) DiagnostisknøyaktighetavNIPTfortrisomi

2) SammenligningavNIPTmeddagenstilbud

3) HelseøkonomiskevurderingeravtiltaketiNorge

4) EtiskevurderingervedNIPT

17 Innledning

Innledning

Fosterdiagnostiskemetoderskalskaffeinformasjonomfosteretunderdenpågåendegraviditeten.På1970‐talletbleultralydinnførtforåidentifiseretvillinggraviditeterogsenereogsåforådateregraviditetenogoppdagemisdannelserhosfosteret.Etterhvertblefostervannsprøvetattibrukforåpåvisekromosomavvik.Fostervannsprøvemed‐førerenliten,menreellrisikoforaborteringavfosteret(2).

PrenataldiagnostikkeriNorgelovregulerti”Lovomhumanmedisinskbrukavbiotek‐nologi”av5.desember2003(3)hvordeti§4‐1står:”Medfosterdiagnostikkforståsidennelovundersøkelseavføtaleceller,fosterellerengravidkvinnemeddetformålåfåinformasjonomfosteretsgenetiskeegenskaperellerforåpåviseellerutelukkesyk‐domellerutviklingsavvikhosfosteret”.Detforeliggerblantannetkravomgodkjenningavinstitusjonersomgjennomførerprenataldiagnostikk,undersøkelsestyperogmeto‐deravHelse‐ogomsorgsdepartementet(§7).

DagenspraksisiNorgeeratallegravideover38år(sedetaljeromkriteriernedenfor)fårtilbudomscreeningtestmedkombinertultralydogblodprøve(KUB).Nårtestenvisermuligtrisomi,fårdengravidetilbudominvasivdiagnostisktest(fostervannsprø‐veellermorkakeprøve).

Trisomi

Trisomierenformforkromosomavviksominnebæreratetindividhartrekopieravetkromosomistedenforto,somerdetnormale(4).Noenavdetrevanligstetrisomieneenkanfødesmedertrisomi21,18og13.AndrevarianteravtrisomiinkludererKline‐felterssyndrom(XXY).Itilleggkandetforekommetranslokasjonellermosaikk.Vedtranslokasjonkanenbitavforeksempelkromosom21(ellerettannetkromosom)hafestetsegtiletannetkromosom.Vedmosaikkharbarenoenavkroppenscellereteks‐trakromosom.

Trisomi21(Downssyndrom)forekommerhosettper700‐800fødtebarniNorgeogi2014bledetfødt74barnmedDownssyndromiNorge(5).Detervelkjentatsannsyn‐lighetenforåfåetbarnmedDownssyndromøkermedalderenhoskvinnen,mendenunderliggendeårsakentilrisikoøkningenerukjent.I1967‐2014bledetregistrertto‐talt5,5tilfelleravDownssyndromper10000svangerskaphoskvinnerialderen20‐24

18 Innledning

år.Hoskvinnerialdersgruppen40årogeldrevarantallet129per10000svangerskap,detvilsienmerenn20gangerøktrisiko(5).

Downssyndromførertilvarierendegradavfunksjonsnedsettelser.Resultatetkanbliforsinketutviklingogmodningavnervesystemet,skjelettet,hjertet,mage‐tarmsystemet,øyne,ørerogandreorganer.AllebarnmedDownsyndromharforsinketintellektuellutvikling,menisværtvarierendegrad.Mangekanfullføretilrettelagtskoleogleveistorgradselvstendigmedtilrettelagtarbeid,mensandretrengermyehjelpihverdagen.DetbliriNorgesattinnressurserpåågidemsomharkromosomavviketverdigogmeningsfulltliv.Tidligetiltakkanbedrelivskvalitetentilbarnogvoksnemeddennetilstandenoghjelpedemtilåleveetgodtliv.

Trisomi13(Pataussyndrom)ogtrisomi18(Edwardssyndrom)erbeggeundergrup‐peravsværtsjeldnekromosomavvikmedalvorligutviklingshemning.Trisomi18ogtrisomi13forekommersjeldnereenntrisomi21:detfødestobarnper10000(6,7)medtrisomi18ogettbarnper10000medtrisomi13(6,7)iNorge.Bådetrisomi18ogtrisomi13førertilmeralvorligutviklingshemmingenntrisomi21.Enmedianoverle‐velseforbarnsomfødesmedenavdissediagnoseneer10‐14dager,hvorcirka10%overleverettår.Ideflestetilfellerførertrisomi13og18tilintrauterinfosterdød.

AntallsvangerskapsomerregistrertmedDownsyndromharøkt,ogforklaringenlig‐gersannsynligvisiatkvinnererstadigeldreførdefårbarn(5).BeregningerfraMedi‐sinskfødselsregisterviseratomtrent90prosentavforeldrenevelgeråavbrytesvang‐erskapetdersomdetpåvisesatfosteretharDownssyndrom(5).Detatmangeavbrytersvangerskapetogatendelsvangerskapmedtrisomispontanaborterer,gjøratdetvedtidliggraviditeterandelenavfostermedtrisomibetydelighøyereenndenandelenmedtrisomisomseesforfødtebarn,ogsåiNorge.

FosterdiagnostikkiNorge

IBioteknologiloven(3)ogiVeilederifødselshjelp2014(1,8),utgittavNorskgynekolo‐giskforening visesdettilfølgendeindikasjonerforprenatalfosterdiagnostikk:

- Foreldresomtidligereharfåttbarnmedkromosomsykdom

- Foreldresomtidligereharfåttbarnmednevralrørsdefekt

- Foreldresomtidligereharfåttetbarnmedmedfødtstoffskiftesykdomhvordet

ermuligåutførefosterdiagnostikk

- ForeldresomtidligereharfåttetbarnmedalvorligX‐bundetrecessivsykdom

ellerhvordeterhøyrisikoforatkvinnenerbæreravsliktsykdomsanlegg

- Hvorenavforeldreneerbæreravenkromosomanomaliogdermedharenhøy

risikoforåfåbarnmedalvorligutviklingsforstyrrelse

19 Innledning

- Foreldresomharklartøketrisikoforåfåbarnmedenkromosomsykdompå

grunnavkvinnensalder.Hittilharslikundersøkelseblitttilbudtkvinnersom

er38årellereldrevedtermin.

- Kvinnenhartattetfosterbeskadigendemedikament(foreksempelantiepilepti‐

ka)

- Ultralydundersøkelseharvisttegnpåkromosomavvikhosfosteret

- Ispesielletilfellerhvorkvinnenellerpareterienvanskeliglivssituasjon,og

menerdeikkevilklaredenekstrabelastningenetfunksjonshemmetbarnkan

medføreMetodeneforprenatalfosterdiagnostikkidagensvangerskapsomsorgdelesinniikke‐invasivemetoderoginvasivemetoder,hvordeinvasivetesteneanseessomdiagnostis‐ketester.Ikke‐invasivescreeningtesteridagenssvangerskapsomsorg

Detbrukesuliketyperikke‐invasivescreeningtesteridagenssvangerskapsomsorg.Disseerbeskrevetunder(1).Ultralyd:IfølgeveiledenderetningslinjerfraHelsedirektoratetforbrukavultralydisvangerskapet(8)børdet,nårdetforeliggerindikasjonforfosterdiagnostikk,gistilbudomtidligultralydundersøkelsesomenscreening(uke110‐136)førinvasivfosterdia‐gnostikk.Dettegirenvurderingavrisikoforkromosomsykdom.Entidligultralydun‐dersøkelseinnebærermålingav”crown‐rump‐length”(CRL)foråbestemmegesta‐sjonsalder.Andrebiometriskemålkanværeaktuelle.Entidligultralydundersøkelseinnebærervurderingavvæskeansamlinginakkeregionen(nakketransparens,”nuchaltransluceny”,NT)somenscreeningmarkørforkromosomsykdomogstrukturellehjer‐tefeil.Engrundiggjennomgangavfosteranatomienkanavslørestrukturelleavvikogidentifiserespesifikkescreeningmarkørerforkromosomsykdom,foreksempelmang‐lendeforbeningavnesebenet.Biokjemiskeanalyser:Spesifikkeproteinmarkøreriblodettildengravidebrukesforågienrisikovurderingavtrisomiene13,18og21.Densåkaltedobbeltestenutføresisvangerskapsuke8‐13.MarkørenesominngårerPAPP‐A(pregnancy‐associatedplas‐maproteinA)ogfrittbeta‐hCG(humantchoriongonadotropin).StOlavshospitalharlandsfunksjonforåutføredennescreening‐analysen.Kombinasjonavtidligultralydogblodprøve(KUB‐screeningtest):Biokjemisktest(blodprøve)ogtidligultralydgirensensitivitetpåhenholdsvisca.65%ogca.75%fortrisomi21.KUB‐testerenkombinasjonavdisseogerdenmestbrukteikke‐invasivescreeningmetodenogbrukesiNorgesomdagensscreeningspraksis.MedKUB‐testøkersensitivitetenfortrisomiertil90‐95%.Enverifiseringavtrisomigjøresalltidmedeninvasivdiagnostisktest.Vedrisikoberegningenforågjøreinvasivdiagnostisktes‐tinggjelderenfalskpositivratepå5%(spesifisitet95%),ogensannsynlighetbasertpådengravidesalder.Grenseverdi(cut‐offgrensen)etterenKUB‐testvilvanligvis

20 Innledning

værepåensannsynlighetsrisikofortrisomipå1:250.Vedenrisikofortrisomipå1:250ellerhøyerevildengravidetilbysinvasivdiagnostisktestingveddagensrutiner(1)(figur1).Figur1.Dagenstilbudifosterdiagnostiskscreeningfortrisomiforgravideover38år.

Invasivediagnostisketesteridagenssvangerskapsomsorg

Invasivediagnostisketester,fostervannsprøveogmorkakeprøve,medførerenlitenri‐sikoforspontanabortogharværtantattåvære0,5‐1,0%(9,10).Ennymetaanalyseviser0,11–0,22%(2).Danskeregisterstudieviserover1%(11).Fosteretliggeriliv‐morenmedfostervannrundtseg.Fosterhinneneerveggeneidenneposen.Vedenfos‐tervannsprøvehentesenlitenmengdefostervæskeutogcellenefrafosteretanalyseresmedhenblikkpåomfosteretharkromosomsykdom.Prøventasvedatdetføresentynnnålgjennommorsmageviabukveggenoglivmorveggenoginnifostersekkenmedfos‐tervann.Enbenytterultralyd‐undersøkelseunderheleprosedyrenforåunngåatnålenskaderfosteret.Morkakeprøveerenanalyseavcellerframorkakenogkangisvarpåomfosteretharkromosomsykdom.Cellenekanogsåanalyseresforåfinneandresyk‐dommerhosfosteret.Morkakeprøvekanutførespåtoulikemåter;gjennombukveggen(transabdominalt)ellerviaskjedengjennomlivmorhalskanalentillivmorenogmorka‐ken(transcervikalt).Førstutføresdetenorienterendeultralydundersøkelseforåfinneuthvorstortfostereteroghvilkenmetodesomermestvelegnet.Hvilkenmetodesombenyttesavhengeravhvordanmorkakenerplassertogoperatørenserfaring.Detutfø‐resikkerutinemessigfullultralydundersøkelseavfosteret.Hvismangårviabukveggentilbysdengravidelokalbedøvelseihuden.Underultralydveiledningstikkesdetenbio‐psitangvialivmorhalseninnimorkakenogdetsamlesvevfradenne.Hvismangårgjennomskjedenføresdetettyntkateterunderultralydveiledningviaskjedeninnimorkakenogdetsamlesvev.Undersøkelsenutføresfra10.svangerskapsuke,vanligvisiuke11‐12.

Ikke‐invasivprenatalscreeningtest(NIPT)

Detfinnesidagnyefosterdiagnostiskemetodersomgjøratmankankartleggegenetis‐keegenskapertiletfostervedåtaenblodprøveavdengravidekvinnen.Metodeneba‐

21 Innledning

serersegpåanalyseavfrittfoster‐DNAsomfinnesikvinnensblodundergraviditeten,ogomtalesgjernesomikke‐invasivprenataltest,NIPT.BrukavNIPTvilpotensieltkunnereduserebrukenavinvasivetesterisvangerskapsomsorgen,somforeksempelfostervannsprøveellermorkakeprøve.FrittDNAfrafosterharenkorthalveringstidogdetvildermedikkeværesannsynligatDNAfratidligerefostervilkunnekontaminereblodprøver.Ihovedsakkanviskillemellomfireulikebruksområderforanalyseavfrittfoster‐DNA:

1) NIPTforåbestemmefosteretskjønn,fortrinnsvisfordiagnostikkavkjønns‐

bundnesykdommerhosfoster

2) NIPTforåundersøkeenkeltgenssykdommerhosfoster

3) NIPTforåpåviseunormaltkromosomtall(aneupliodi)hosfoster–ihovedsak

trisomi13,18og21

4) NIPTforRhD‐typingavfosteret

SannsynligvisvildiagnostiskeundersøkelserpåfrittføtaltDNAidengravidesblodøkebetydeligiomfangiløpetavfåår.Undersøkelseninnebæreringenspontanabortrisiko.VedenkeltelaboratorierkanmanidagbenyttefrittføtaltDNAimorsblodtilanalyseravfosteretsrhesusfaktorhosrhesusnegativekvinner(1).NIPT‐testingtilrhesusfakto‐rerskalimplementeresiNorgeogdetarbeidesmedennasjonalretningslinje.MankanogsåbenyttefrittføtaltDNAtildiagnostikkavtrisomier(omtaltidennerapporten)ogkjønnsbestemmelse(utredesienannenpågåenderapport)avfosteret(7),mendeterforeløpigikkeavgjortomdetteskalimplementeresidagenssvangerskapsomsorg.IfølgeBioteknologilovenvilmetodenkrevegodkjennelsefraHelsedirektoratet.

DennemetodevurderingenvilkunomhandleNIPTforåpåviseunormaltkromosomtallhosfoster.Scenarienebasersegallepåatdagenslovgivningomindikasjonerforprena‐talrisikovurdering(hvoravalderover38årerettavdisse).Detvilværeflerealterna‐tivescenarioerforhvordandennasjonalefosterdiagnostiskescreeningenkanforegå:

1) DagenspraksisinnbefatterKUB‐testhosgravideirisikopopulasjon(setidligereindikasjonerforprenatalrisikovurdering).Vedenpåvisthøyrisikotilbysinvasivtestingiformavfostervannsprøveellermorkakeprøve(figur2).

IScenario2og3vilNIPTblibruktetterKUB‐testen(sekundærtest).2) NIPTsomsekundærtestforgravidemedrisikoetterKUB‐testen.Gravidemed

positivtfunnellerinkonklusiveresultaterfrascreeningmedNIPTtilbysinvasivdiagnostisktesting

3) NIPTsomsekundærtestforgravideienmellomrisikogruppe.GravidesometterKUB‐testenharsværthøyrisikoetterKUB‐testenhenvisesdirektetilinvasivtesting(figur2).

Iscenario4vilNIPTerstatteKUB‐testen(primærtest).

22 Innledning

4) NIPTsomprimærtestsamttidligultralydunderøkelseavgravideirisikopopulasjon.GravidemedpositivtscreeningfunnfraNIPTtilbysinvasivtesting.VedinkonklusiveresultatergjøresNIPTpånyttførdengravidetilbysinvasivdiagnostisktesting.

Figur2.AlternativescenariermedogutenNIPTifosterdiagnostiskscreeningfortrisomiforgravideover38år(seogsåfigur4forallescenarioene)

IvårutredningharvioppsummerttallforNIPTsdiagnostisketreffsikkerhetforhelepopulasjonenavgravideogienrisikopopulasjonsomerrepresentativfordennorskebefolkning.Dendiagnostisketreffsikkerhetenihøyrisikopopulasjonenvilværelikiallescenarionene.Organiseringenavtilbudetvilimidlertidværeavgjørendeforantallopp‐dagetetilfellerogantallinvasiveundersøkelserblanthøyrisikopopulasjonen.Denhel‐seøkonomiskevurderingengjøresmedutgangspunktideulikescenarionenefororga‐niseringavtilbudet(fordetaljersefigur4ihelsøkonomidelen). BeskrivelseavmetodenNIPT

BlodplasmainneholdercellefrittDNA(cfDNA),detvilsiDNAsomikkeerbundettilcel‐lekjernene.HosgravidekvinnervilenlitendelavfosteretscfDNA(cffDNA)finnesimo‐rensblod,dettekallesdenføtalefraksjonenavaltcellefrittDNAiblodbanen.cffDNAharsittutspringframorkaken,medheledetføtalegenometrepresentert,ogkanidenti‐fiseresfraukefireisvangerskapet(12).MengdenavcffDNAstigeriløpetavsvanger‐skapetogenantaratdenføtalefraksjonenermellom10‐20%undergraviditeten.Frauke10antarmanatdenføtalefraksjonenerrundt10%.Dennedregrensenforåkun‐neutføreNIPTerenføtalfraksjonpå4%cffDNA.CffDNAharkorthalveringstid,ogkorttidetterforløsningerdetikkelengersporbartimorsblod.Dettegirsikkerhetforatdeterfoster‐DNAfradenaktuellegraviditetensomtestesogikkeDNAfratidligeregraviditeter(13).EnavfaktorenesompåvirkermengdenavfrittfosterDNAimorens

23 Innledning

bloderkvinnenvekt,ogovervektigekvinnerharvanligvisenlavereføtalfraksjonennnormalvektigekvinner.AnalysemetodenforNIPTvedtrisomibaserersegpåentypeDNA‐sekvensering,kaltmassivparallell(shotgun)sekvensering(MPSS).Detfinnesforskjelligevarianteravdennesekvenseringen,ogidenmestbrukteMPSSsekvensereshelegenometsamtidigogsammenlignesmotenreferansesekvens(14,15).Hvisetfosterforeksempelhartrisomi21,vildetfinnesettoverskuddavfragmenterfrakromosom21.AktuelleNIPTtesterfortrisomiFleretyperNIPTtesterertilgjengelige(tabell1)(16).TesteneestimererenrisikoforaneuploiditetvedbrukavenforhåndsdefinertalgoritmesominkludererkromosomcfDNAnivå(Counts),føtalfraksjonavcfDNAogenaprioritrisomirisikobasertpåmorsalderoggraviditetslengde(fosteretsalder).Testenvilgiettsvarpåsannsynlighe‐tenforhveravdetretrisomiene.Tabell1.KommersielletesterforNIPTsomtesterforuliketrisomier

Navn Trisomier Teknologi Produsent

HarmonyTM 13,18,21 Target MPS Ariosa, USA

MaterniTM 13,16,18,21,22kjønnskromosomerNoenmikrodelesjoner

Shot gun MPS Sequenom, USA

VerifiTM 13,18,21±kjønnskromosomer

Shot gun MPS Verinata Health USA

PanoramaTM 13,18,21 Target MPS Natera, USA

InformaSeqSM 13,18,21±kjønnskromosomer

LabCorp Icn.

Organiseringavdetfosterdiagnostisketilbudetfortrisomiinternasjonalt

Hvilkeretningslinjersomgjelder,hvilketypetestersombrukesoghvilkenpopulasjonsomtilbysfosterdiagnostisktestfortrisomivarierernoemellomdeulikelandeneiEu‐ropa,ogsåmellomdeskandinaviskelandene.Norgeharenbioteknologilovsomregule‐rerprenataldiagnostikk(seovenfor).ISverigevariererpraksisogsåmellomdefor‐skjelligelandstingene,hvornoenlandstingtilbyrprenataltestingavtrisomitilallegra‐vide,mensandrelandstingkuntilbyrdettetilgravideoverenvissalder(15).IDan‐marktilbysallegravideenKUB‐test,mensdemedensannsynlighetpå>1:300forkromosomavviktilbyseninvasivtestdirekte(15).SverigeogDanmarkvurdererfortidensomNorgeomrutinemessigNIPTskalinkludereidenfosterdiagnostiskeopp‐følgningavgravide.IEnglandtilbysallegravideenKUB‐testogdeternyligavgjortat

24 Innledning

NIPTskaltasinnsomensekundærtestetterKUB‐testeniscreeningprogrammet(14,17).IBelgiaerNIPTvurdertinkludertsomsekundærtestetterKUBhvorallegravidefårtilbudomscreeningtest(rundt80%tartesten),denforeløpigevurderingeneratNIPT‐testenerfordyrtilåimplementeressomendelavdetfosterdiagnostisketilbudet(18).INederlandforegårennasjonalimplementeringsstudie/evalueringsmetodeavNIPTsomscreeningmetodefortrisomi(19).Italiabestårogsåavregionermedegneregionalehelsemyndigheter.EnHTA‐rapport(HealthTechnologyAssessment)ominn‐føringavNIPTfortrisomierunderutarbeidelseogenpågåendevurderingominnfø‐ringgjøresogsåiregionalehelsemyndigheteriItalia(20).

Egenskapervedendiagnostisktest

Sensitivitet,spesifisitet,prediktiveverdier(positiveognegative)ogsannsynlighetsra‐tio(likelihoodratio)erbegrepersombrukesforåbeskriveegenskapertildiagnostisketesterogscreeningmetoder.Sensitivitet:andelenmedsykdomblantdemedpositivttestresultat.Spesifisitet:andelenutensykdomblantdemednegativttestresultat.Positivprediktivverdi:sannsynlighetenforatenpersonmedutslagpåtesten(posi‐tivttestresultat)faktiskersyk(evt.hardenundersøkterisikofaktoren).Negativprediktivverdi:sannsynlighetenforatenpersonutenutslagpåtesten(nega‐tivttestresultat)virkeligerfrisk(evt.virkeligikkehardenundersøkterisikofaktoren).(formerinfosevedlegg1)Prediktivverdiavenscreeningmetodeeravhengigavmetodenssensitivitetogspesifi‐sitetsamtdenaktuelletilstandensprevalensidenundersøktepopulasjon.Denerder‐forenviktigverdinårenserpåengenerellpopulasjonellerspesiellepopulasjoner(foreksempelenhøyrisikopopulasjon).Vedscreeningiengenerellpopulasjonerprevalen‐sengjernelavfordesykdomsforandringermanleteretter,ogandelfalskepositivesvarblirderforstørre.Brukestestenienpopulasjonmedhøyprevalens(høyrisikogruppe),vildenprediktiveverdienværehøyere.Ienklinisksetting,ersannsynlighetsratio(likelihoodratio,LR)ogsåansettsomennyt‐tigbeskrivelseavtestresultater.Positivsannsynlighetsratio(LR+)sammenlignersann‐synlighetenemellomsannepositiveogfalskepositivetestresultater,mensnegativsannsynlighetsratio(LR‐)sammenlignersannsynlighetenemellomsannenegativeogfalskenegativetestresultater.Enpositivlikelihoodratiosomerhøyereenn1tilsierattestenerassosiertmed«sykdommen».HvisNIPTskalbrukestilscreeningavkromosomavvikhosfostererdetviktigatdenbådeharhøysensitivitetoghøyspesifisitet.DetvilidettetilfelletbetyatNIPTevneråfangeoppallefostermedkromosomavvik,ogatdetvednegativttestresultatmedsik‐kerhetikkeforeliggertrisomihosfosteret.Etfalsktpositivtresultatinnebærerattes‐tenantyderatfosterethartrisomi,mensdetteivirkelighetenikkeertilfellet.Etfalsktpositivtresultatsomikkefølgesoppaveninvasivprøvetakning(morkakeprøveellerfostervannsprøve)kanføretilatetvisstantallkvinnerbaserersinvurderingomåav‐

25 Innledning

sluttesvangerskapetpåfeilaktiginformasjon.Etfalsktnegativtresultatinnebærerattestenantyderatfosteretikkehartrisomi,selvomdetteertilfellet.

Nivåeravdiagnostiskenyttestudier

Studieravdiagnostisknytteervanligvisinndeltifirenivåer.DetteerenforenklingavinndelingenforeslåttavFrybackogThornberyi1991(21):Nivå1:TekniskytelseNivå2:DiagnostisknøyaktighetNivå3:Studierpåpasientutfall(kliniskeffekt)Nivå4:Kost‐nyttestudierFornivå2:NIPTerennytestsompotensieltkanerstatteellersupplereandrekonven‐sjonellediagnostiseringsverktøy.Vedinnføringavnyediagnostiskeverktøybørdennyetestenhaøktsensitivitetiforholdtildekonvensjonelletesteneforåreduserean‐tallpasientersomtesterfalsktnegativt.Etnyttdiagnostiseringsverktøybørogsåhaenøktspesifisitetforåhindreatpasientertesterfalsktpositivt.Studieravdiagnostisknøyaktighetgjøresgjerneiformavtverrsnittstudier,studiedeltagereblirtestetmednytest,ogresultateneblirsammenlignetmedendiagnostiskgullstandard/referansetest.Fornivå3:Nåretdiagnostiskverktøyskalinnføres,børegenskapenetiltestenvurde‐resutifraombrukenavdenførertilønsketkliniskeffekt.Dettekanevalueresvedforeksempelåvurdereompasientenegjennomgårfærreinvasiveprosedyrer,omdeunngårunødvendigbehandlingellerfårøktoverlevelseetterinnføringenavdetnyediagnostiskeverktøyet.Deterderforønskeligmedstudiersomharslikeutfallsmål.Randomisertekontrollertestudiererdetforetruknestudiedesignetforåbelysekliniskeffekt.DaNIPTerentestsomvilføretilendringioppfølgingiforholdtildagenspraksis,børtestenvurderessomenintervensjondertestenogdenendredeoppfølgingenhengersammen.

26 Diagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt

Diagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt

METODE

Inklusjonskriterier

IKunnskapssenteretsarbeidmedåoppsummereeffektavtiltakbasererviosspåek‐sisterendesystematiskeoversikter,sålangtdetermulig.ForendetaljertbeskrivelseavKunnskapssenteretsarbeidsformhenviservitilvårhåndbok«Slikoppsummererviforskning»(22).Visøktesystematisketternyeresystematiskeoversikteravhøykvali‐tetsomkunnebesvaredelspørsmåleneknyttettildiagnostisknøyaktighetogkliniskeffekt.Avhengigavforskningsspørsmål,kanslikesystematiskeoversikterinkluderestudiermedettellerflerestudiedesign.

Inklusjonskriterierfordelspørsmål1:DiagnostisknøyaktighetavNIPTfortrisomi

Populasjon: Gravide(bådehøyoglavrisikogrupperfortrisomi)

Indekstest(testensomundersøkes): NIPTforaneuploidiavfosteret(trisomi13,18eller21)

Referansestandard(gullstandard): Verifisertetterfødsel,ellervedinvasivetester

Utfallsmål: Testegenskaper: - Sensitivitet - Spesifisitet - Prediktive verdier - Sannsynlighetsratio (Likelihood

ratio) Inkonklusive resultater (%)

Studiedesign Systematiske oversikter


Inklusjonskriterierfordelspørsmål2:SammenligningavåinnføreNIPTfortrisomiiforholdtildagensstandardmedKUB‐test

Populasjon: Gravide(bådehøyoglavrisikofortriso‐mi)

Intervensjon: NIPTforaneuploidiavfosteret(trisomi13,18eller21)

Kontroll: KUB‐testen,dagensstandard

Utfallsmål: Antall invasive tester foretatt Antall trisomier som ikke ble fanget opp Inkonklusiveresultater(%)

Studiedesign: Systematiske oversikter

Litteratursøk

Viutførtesystematiskesøkettersystematiskeoversikterifølgendedatabaser,medtidsavgrensningfra2010tilmai2015:

‐ Epistemonikos

‐ CochraneLibrary:CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Databaseof

AbstractsofReviewsofEffects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase

(HTA)

‐ CenterforReviewsandDissemination(CRD):DatabaseofAbstractsofReviewsof

Effects(DARE)ogHealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)

‐ OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMEDLINE(R)

Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)

‐ OvidEmbase

‐ PubMed

‐ PROSPERO

‐ TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)database


Samtligesøkbleplanlagtogutførtavforskningsbibliotekaren(SSO),isamrådmedpro‐sjektlederen.SøketermenevarbasertpåemneordogtekstordforNIPT(1.NIPT,2.frittfosterDNA,3.gravidesblodANDføtal/prenatal/maternal‐føtal,4.genotypingANDføtal/prenatal/maternal‐føtal).Defullstendigesøkestrategienefinnesivedlegg2.

Artikkelutvelgingogkritiskvurdering

Tomedarbeidere(LKJ,ASSellerMKK)vurderteuavhengigavhverandretitlerogsam‐mendragpåidentifisertereferanseroppmotinklusjonskriteriene.Antattrelevantepublikasjonerblebestiltifulltekstoggjennomgåttavdesammetomedarbeiderne.Uenighetominklusjonbleløstveddiskusjon,ellervedåtrekkeinnentredjeprosjekt‐medarbeider.Kvalitetsvurderingavsystematiskeoversikterbleutførtavtomedarbeidere(LKJogSSO)uavhengigavhverandre.KvalitetsvurderingenbleutførtvedhjelpavKunnskaps‐senteretssjekklisteforsystematiskeoversikter(vedlegg3).

Dataekstraksjon

Prosjektlederhentetutallerelevantedata,ogenprosjektmedarbeider(SSO)gikkgjen‐nombeskrivelseneforåsikreatrelevantinformasjonkommedogatdenvarkorrektnotert.Vibruktedatauttrekksskjema,ogregistrerteførsteforfatter,publikasjonsår,studiedesign,deltakere,tiltak,sammenlignendetiltak,utfallogresultater.

Vurderingavkvalitetenpådokumentasjonen

KvalitetenpådensamlededokumentasjonenforhvertavutfallsmåleneblevurdertvedhjelpavGRADE(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvalua‐tion)ihenholdtilKunnskapssenteretsinhåndbok(22).Graderingengirenvurderingavhvilkentillitvihartilresultatenesompresenteresistudiene.VedhjelpavGRADEvurderervikvalitetenavdokumentasjonenforhvertutfallsresultatpåtversavdestu‐diersomharmåltutfallet.GRADEdefinererkvalitetenpådensamlededokumentasjonenslik:Høykvalitet:Viharstortillittilateffektestimatetliggernærdensanneeffekten.Middelskvalitet:Viharmiddelstillittileffektestimatet:effektestimatetliggersann‐synligvisnærdensanneeffekten,meneffektestimatetkanogsåværevesentligulikdensanneeffekten.Lavkvalitet:Viharbegrensettillittileffektestimatet:densanneeffektenkanværeve‐sentligulikeffektestimatet.


Sværtlavkvalitet:Viharsværtlitentillittilateffektestimatetliggernærdensanneeffekten.

RESULTATER

Søkeresultat

Resultateravlitteratursøket

Deelektroniskelitteratursøkeneettersystematiskeoversikterresultertetotalti647referanser.Litteraturgjennomgangenogutvelgelsesprosesseneroppsummertifigur3ogtabelloverekskludertestudierfinnesivedlegg4.

Figur3:Flytskjemasomvisersamletutvelgingavsystematiskeoversikter

Referanser sortert (n = 433 )

Referanser identifisert gjennom databasesøk (n = 647 )

Ekstra referanser identifisert gjennom andre kilder

(n = 0 )

Referanser etter at dubletter er fjernet (n = 433 )

Referanser ekskludert (n = 420 )

Fulltekst‐artikler vurdert som aktuelle (n = 13 )

Fulltekst‐artikler ekskludert (n = 11) ‐ kun narrativ oppsummering

(n=1) ‐ lav eller moderat kvalitet (n=2) ‐ av eldre dato (n=8)

Inkluderte systematiske oversikter (n = 2 )


Inkludertesystematiskeoversikter

Ilitteratursøketettersystematiskeoversikterfantvitometodevurderinger(HealthTechnologyAssessments(HTA)‐rapporter)somoppfyltevåreinklusjonskriterier:ensvenskrapportfraStatensberedningformedicinskochsosialutvärdering(SBU)(15),ogenengelskrapportfraTaylor‐Phillipsogmedarbeidere(14)somogsånyligblepub‐lisertienkortversjon(23)(tabell2,vedlegg5).Detvarnoeoverlappavutfallideink‐ludertesystematiskeoversiktene,ogbeggehaddeinkludertmangeavdesammepri‐mærstudiene.Vivalgteåinkluderebeggeoversiktene.Tabell2.Oversiktoverdeinkludertestudiene.

Referanse Tittel Antall inklu‐derte studier

Populasjon Rapporterte utfall

Taylor‐Phillips 2015 (14)

Systematic review and cost‐consequence as‐sessment of cell‐free fe‐tal DNA testing for T21, T18 and T13 in the UK – Final report

52 studier Alle typer studiedesign

Generell populasjon og høyrisi‐ko‐populasjon

Diagnostisk nøyak‐tighet Inkonklusive resul‐tater Sammenligning med eksisterende praksis

SBU 2015 (15)

Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13,18 och 21

31 studier Alle typer studiedesign (høy eller moderat kva‐litet)

Generell populasjon og høyrisi‐ko‐populasjon

Diagnostisk nøyak‐tighet Inkonklusive resul‐tater

Metodologiskkvalitetpådeinkludertesystematiskeoversiktene

OversiktenesmetodologiskekvalitetblevurdertvedhjelpavKunnskapssenteretssjekkliste(vedlegg3).Beggedeinkluderteoversikteneoppfylteallekriterienefrasjekklisten,ogbledermedvurdertåhahøymetodiskkvalitet(tabell3).

Tabell3:Metodologiskkvalitetpådeinkludertesystematiskeoversiktene

Studie Kriterier* Totalt/9 Kvalitet

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Taylor‐Phillips 2015 (14) + + + + + + + + + 9/9 Høy

SBU 2015 (15) + + + + + + + + + 9/9 Høy

Note: + = Ja, ‐ = Nei, ? = Uklart * Sjekklisten omfattet følgende kriterier: 1) metoder for å finne primærstudiene beskrevet, 2) et til‐


fredsstillende litteratursøk utført, 3) inklusjonskriterier (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. ende‐punkter) beskrevet, 4) seleksjon av studier gjort av flere personer uavhengig av hverandre, 5) krite‐rier for å vurdere intern validitet beskrevet, 6) validiteten til studiene vurdert i analysene, 7) meto‐dene for sammenfatning klart beskrevet, 8) resultatene sammenfattet forsvarlig, 9) konklusjoner støttet av data i oversikten

Desystematiskeoversikteneinkludererprimærstudieravuliketyperstudier.Hoved‐sakeligdreierdetsegomtotyperstudiedesign:planlagte,prospektive(gravidefulgtfremoveritid)ogretrospektive(hvormanharfrystnedblodprøversomblirtestetietterkant).Inoenprimærstudiertestesikkealledegravidemedbeggetestene,dettevilgimindretiltrotilresultatene.Ipraksisinnebærerdetteatstudieneharulikkvalitetogkliniskrelevans(14,15).HistorisksettforallekliniskestudiersomharstudertNIPTienklinisksettinghardetværtenutviklingfralaboratorietestingsstudier(lavkvalitet)tildenyestestorekliniskeobervasjonsstudienemedover100000deltageresomerdestudienesomermestkliniskrelevante.

DiagnostisknøyaktighetavNIPTforpåvisningavtrisomi

BeggedeinkludertesystematiskeoversikteneomhandletdiagnostisknøyaktighetavNIPTforpåvisningavtrisomi,ogsammenstilteimetaanalyserresultaterforhveravdetretypenetrisomi(14,15).Alletesteneblemåltmotenreferansetestellerengullstan‐dard.Dettevarentenengenetiskverifikasjonfrafostervannsprøveellerenmorkake‐prøve,samtenkliniskinspeksjonetterfødselellerpatologiskinspeksjonetteravbruttsvangerskap.Virapportererresultaterbådeforenrisikopopulasjon,dvs.atdeltakerneistudieneerselektertiforkantavNIPT(basertpådengravidesalder,blodprøver,ultralydellerenkombinasjonavdisse),ogforengenerellpopulasjon,dvs.atallegravidekunnedeltaistudiene.Itilleggharvirapportertresultatertotaltfraallestudiersominkludererstu‐dieruavhengigavompopulasjonenvarselektertellerikke(14,15).Forhveravtrisomitypeneharvirapportertbådesensitivitetogspesifisitet. Itilleggønsketviåfinneantallsannepositive(TP),antallfalskepositive(FP),antallfalskenegative(FN)ogantallsannenegative(TN)funn.Vibenyttetdissetalleneforåberegneandrerelevantestørrelser,detvilsiprevalens,positiveognegativeprediktiveverdier(PPV,NPV)ogsannsynlighetsratio/likelihoodratio(LR+ogLR‐).PPV,NPV,prevalensogLR+ogLR‐blerapportertderdetteentenvaroppgittideninkludertesys‐tematiskeoversiktenellerderhvorvikunneregneutdisseverdienefratallmaterialeidensystematiskeoversikten.DiagnostisknøyaktighetavNIPTforpåvisningavtrisomi21

Istudienesominngåridesystematiskeoversiktenevariererforekomsten(prevalen‐sen)avtrisomi21.Istudierderdeltakerneerselekterte(høyrisikopopulasjon)ligger


prevalensenrundt2‐3%.Derdeltakerneergenerellpopulasjon(allegravide)erdenvesentliglavere,omkring0,25%(tabell4).Forhøyrisikopopulasjonenerpunktestimateneforsensitivitetfortrisomi210,970ideneneoversikten(14)og0,998idenandreoversikten(15),mensiengenerellpopu‐lasjonliggerpunktestimatenepå0,959(14)og0,993(15).Spesifisitetenergenerelthøyiallepopulasjoner:0,998(KI0,997‐0,999)ienblandetpopulasjon(allestudieruavhengigavpopulasjon)(tabell4).Punktestimatenefordepositiveprediktiveverdienefortrisomi21ienhøyrisikopopu‐lasjonerhhv.91,27%(14)og97,25%(15).Forengenerellpopulasjonenavgravideberegnesdenpositiveprediktiveverdientil80,83%(15).Enpositivprediktivverditilnærmetlik100%tilsierattrisomi21ertilstededersomtestenerpositiv.Denegati‐veprediktiveverdieneerogsågjennomgåendehøye,ogdetfortellerossatetnegativtNIPT‐resultatmedstorgradavsikkerhetbetyratfosteretikkehartrisomi21(tabell4).

Tabell4:DiagnostisknøyaktighetforNIPTvedpåvisningavtrisomi21

Refe‐ranse

Popula‐sjon

An‐tall stu‐dier

Sensi‐tivitet (95 % KI)

Spesi‐fisitet (95 % KI)

PPV % (95 % KI)

NPV % (95 % KI)

Preva‐lens %

LR+ LR‐ Quality of evi‐dence‐GRADE


Alle stu‐dier uav‐hengig av kriteriere for inklu‐sjon

41 0,971 (0,955‐0,981)

0,998 (0,997‐0,999)

501 (302‐831)

0,029 (0,019‐0,045)

⨁⨁⨁◯ MIDDELS


Høyrisiko 23 0,970 (0,948‐0,983)

0,998 (0,994‐0,998)

91,27 (87,83‐93,99)

99,91 (99,82‐99,96)

3,33 (2,99‐3,70)

303 (213‐431)

0,03 (0,01‐0,05)


SBU 2015 (15)

Høyrisiko 26 0,998 (0,981‐0,999)

0,999 (0,999‐0,999)

97,25 (96,41‐97,94)

99,99 (99,99‐100,00)

1,72 (1,64‐1,8)

2022 (1541‐2654)

0,00 (0,00‐0,01)



Generell 6 0,959 (0,874‐0,987)

0,999 (0,998‐1,000)


SBU 2015 (15)

Generell 6 0,993 (0,955‐0,999)

0,999 (0,998‐0,999)

80,83 (74,56‐86,13)

100,00 (99,99‐100,00)

0,25 (0,21‐0,29)

1669 (1209‐2304)

0,01 (0,00‐0,04)


Resultateneerkonsistentepåtversavulikestudier,ogstudieneergjennomførtunderforholdsomgjøratresultatenebørværeoverførbaretilnorskeforhold.IvårGRADE‐vurdering(vedlegg7)nedgradertevikvalitetenpådokumentasjonentilmiddelskvali‐tet.Grunnentilnedgraderingvarfareforsystematiskefeilideinkluderteprimærstu‐


diene,noesombetyratviharmoderattillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærde«sanne»verdiene.MedutgangspunktidisseestimatenekanviberegnehvainnføringenavrutinemessigbrukavNIPTfortestingforenhøyrisi‐kopopulasjonogforgravidegenereltvilbetyipraksis.VitarutgangspunktitallenefraNorgemedomtrent60000fødtebarnhvertår.Avdennepopulasjonenvilca.4000defineressomåtilhørehøyrisikopopulasjonen(24)ogfåtilbudomfosterdiagnostikk.VedinnføringavetprogrammedrutinemessigtestingmedNIPT(somenestetest)avhøyrisikopopulasjonen,vilmanigjennomsnittklassifi‐sere128medtrisomi21og3860utentrisomi21korrekt.Detvilsiat4fostrekanfor‐ventesåblifeilaktigklassifisertutentrisomi21nårdehartrisomi21(falskenegative)hvertår,mens8fostreblirklassifisertsompositivepåtesten,selvomdeikkehartrisomi21(falskepositive)(fortallpr1000med95%KI,sevedlegg7basertpå(14)).VedinnføringavetprogrammedrutinemessigtestingmedNIPTavallegravide(antattenhypotetiskdekningsgradpå100%),vilmanårligigjennomsnittklassifisere120medtrisomi21og59760utentrisomi21korrekt.Detvilsiat60fostrekanforventesåblifeilaktigklassifisertutentrisomi21selvomdehartrisomi21(falskenegative)hvertår,mens60fostreblirklassifisertsompositivepåtesten,selvomdeikkehartrisomi21(falskepositive)(fortallpr1000med95%KIsevedlegg7basertpå(14)).Diagnostisknøyaktighetforpåvisningavtrisomi18

Somfortrisomi21,avhengerforekomstenavtrisomi18avhvilkenpopulasjondetersnakkom.Ienhøyrisikopopulasjonerprevalenseniområdet0,4%til1,5%(tabell5).Idengenerellepopulasjonenavgravideerdenvesentliglavere,menviharikkefunnetdatasomgjørdetmuligåanslåhyppigheten.Punktestimatetforsensitivitetfortrisomi18ienhøyrisikopopulasjoneroppgitttil0,977(15)og0,927(14),mensidengenerellepopulasjonenliggerpunktestimatetnoelaverepå0,841(14).Spesifisitetenergenerelthøyiallepopulasjonerogliggerpå0,998(95%KI0,997‐0,999)ienblandetpopulasjon.Punktestimatenefordepositiveprediktiveverdienefortrisomi18ienhøyrisikopopulasjonvarierermellom84,34%(14)og88,99%(15),mensdefordengenerellepopulasjonenerforventetåværelave‐re.Herharviingenoppgittetall.Enpositivprediktivverditilnærmetlik100%tilsierattrisomi18ertilstedenårtestenerpositiv.Vedlaverepositiveprediktiveverdiergirtestenflerefalskepositivetestresultater.Denegativeprediktiveverdieneerogsågjen‐nomgåendehøyeforhøyrisikopopulasjonen(nær100%)(14,15).DettefortellerossatnegativtNIPT‐resultatharstorprediktivverdimedhenblikkpååfastslåatfosteretikkehartrisomi18(tabell5).


Tabell5:DiagnostisknøyaktighetNIPTvedpåvisningavtrisomi18

Refe‐ranse

Popula‐sjon

Antall stu‐dier


Spesifi‐sitet (95 % KI)

PPV % (95 % KI)

NPV % (95 % KI)

Preva‐lens %



Alle stu‐dier uav‐hengig av popu‐lasjon

37 0,931 (0,900‐0,953)

0,998 (0,997‐0,999)

514 (316‐835)

0,070 (0,047‐0,100)



Høyrisi‐ko

20 0,927 (0,889‐0,953)

0,997 (0,995‐0,999)

84,34 (77,90‐89,51)

99,89 (99,80‐99,94)

1,51 (1,28‐1,77)

351 (239‐517)

0,07 (0,04‐0,13)


SBU 2015 (15)

Høyrisi‐ko

22 0,977 (0,958‐0,987)

0,999 (0,998‐0,999)

88,99 (86,30‐91,32)

99,99 (99,98‐99,99)

0,40 (0,36‐0,43)

2035 (1609‐2573)

0,03 (0,02‐0,04)



Generell 5 0,841 (0,597‐0,949)

0,998 (0,997‐0,999)


Resultateneerkonsistentepåtversavdeulikestudiene,ogstudieneergjennomførtunderforholdsomtilsieratresultateneeroverførbaretilnorskeforhold.IvårGRADE‐vurdering(vedlegg7)nedgradertevikvalitetenpådokumentasjonentilmiddelskvali‐tet.Grunnentilnedgraderingskyldesfareforsystematiskefeilideinkluderteprimær‐studiene,noesombetyratviharmoderattillittilatdeestimerteverdieneforsensitivi‐tetogspesifisitetliggernærdesanneverdiene.MedutgangspunktidisseestimatenekanviberegnehvainnføringavrutinemessigbrukavNIPTforscreeningavenhøyrisi‐kopopulasjonogforgravidegenereltvilbetyipraksis.Antallgravideirisikopopulasjonenvilværelikfordetretrisomiene.VedinnføringavetprogrammedrutinemessigscreeningmedNIPTavhøyrisikopopulasjonen(n=4000),vilmanigjennomsnittklassifisere56fostremedtrisomi18og3928utentrisomi18korrekt,perår.Detvilsiatfirefostrekanforventesåblifeilaktigklassifisertutentrisomi18selvomdehartrisomi18(falskenegative)hvertår,og12blirklassifisertsompositive,selvomdeikkehartrisomi18(falskepositive)(fortallpr1000med95%KI,sevedlegg7).Diagnostisknøyaktighetforpåvisningavtrisomi13

Forekomstenavtrisomi13blantfostreavhengeravhvilkenpopulasjondetersnakkom.Ienhøyrisikopopulasjonerprevalenseniområdet0,1%til0,5%(tabell6).Iengenerellpopulasjonavgravideantasdenåværevesentliglavere,menviharikketil‐gangtildatasomgjørdetmuligåberegnedenneandelen.


Punktestimatetforsensitivitetfortrisomi13ienhøyrisikopopulasjoneroppgitttil0,975(15)og0,864(14).Iengenerellpopulasjonliggerdenlangtlavere:0,597(14).Spesifisitetenergenerelthøyiallepopulasjoner:0,998(95%KI0,997‐0,999)nårallepopulasjonersesunderett.Punktestimatenefordepositiveprediktiveverdienefortrisomi13ienhøyrisikopopulasjonvarierermellom87,04%(14)og70,53%(15),mensiengenerellpopulasjonerdenforventetåværelaveredasensitivitetstalleneerlavere.Enpositivprediktivverditilnærmetlik100%tilsierattrisomi13ertilstedenårtestenerpositiv.Vedlaverepositiveprediktiveverdierviltestenresultereiflerefalskepositiveresultater.Denegativeprediktiveverdieneerogsågjennomgåendehøye(nær100%)forhøyrisikopopulasjonen(14,15),ogdetfortellerossatNIPT‐testensnegativeresultatharstorprediktivverdimedstorgradavsikkerhetkanfastslåatfos‐teretikkehartrisomi13(tabell6).

Tabell6:DiagnostisknøyaktighetNIPTvedpåvisningavtrisomi13

Refe‐ranse

Popula‐sjon

Antall stu‐dier


Spesifi‐sitet (95 % KI)

PPV % (95 % KI)

NPV % (95 % KI)

Preva‐lens %



Alle stu‐dier uav‐hengig av po‐pulasjon

30 0,827 (0,747‐0,885)

0,998 (0,997‐0,999)

512 (301‐870)

0,174 (0,117‐0,258)

⨁⨁◯

◯ LAV


Høyrisi‐ko

14 0,864 (0,763‐0,926)

0,996 (0,992‐0,998)

87,04 (75,10‐94,63)

99,97 (99,91‐99,99)

0,50 (0,37‐0,66)

1336 (635‐2811)

0,06 (0,02‐0,18)

⨁⨁◯

◯ LAV

SBU 2015 (15)

Høyrisi‐ko

18 0,975 (0,819‐0,997)

0,999 (0,999‐0,999)

70,53 (63,49‐76,91)

99,99 (99,99‐100,00)

0,10 (0,09‐0,12)

2286 (1753‐2981)

0,07 (0,04‐0,13)

⨁⨁◯

◯ LAV


Generell 5 0,597 (0,298‐0,838)

0,999 (0,998‐0,999)

⨁⨁◯

◯ LAV

Resultateneerkonsistentepåtversavdeulikestudiene,ogstudieneergjennomførtunderforholdsomgjørdetrimeligåantaatresultateneeroverførbaretilnorskefor‐hold.IvårGRADE‐vurdering(vedlegg7)nedgradertevikvalitetenpådokumentasjo‐nentillavkvalitet.Grunnentilnedgraderingenskyldesfareforsystematiskefeilideinkluderteprimærstudiene,ogatdetvarsværtfåtilfelleravtrisomi13istudiene,somgjøratdataeneerusikre.Tilsammenbetyrdetteatviharlavtillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærdesanneverdiene.MedutgangspunktidisseestimateneharviberegnethvainnføringenavrutinemessigbrukavNIPTforscreeningavenhøyrisikopopulasjonogforgravidegenereltvilbetyipraksis.


VedinnføringavetprogrammedrutinemessigtestingmedNIPTavhøyrisikopopula‐sjonen(n=4000),vilmanigjennomsnittklassifisere16medtrisomi13og3964utentrisomi13,korrekt.Detvilsiatfirefostrekanforventesåblifeilaktigklassifisertutentrisomi13selvomdehartrisomi13(falskenegative)hvertår,og16blirklassifisertsompositive,selvomdeikkehartrisomi13(falskepositive)(fortallpr1000med95%KIsevedlegg7).Talleneitabellene4,5og6girsannsynligvisenlitenunderestimeringavdendiagnos‐tiskenøyaktigheten,dadetblebruktensåkalt0‐korreksjon(zerocellcorrection)fordataderdetikkevarnoentilfelleravtrisomi(14).Utenbrukav0‐korreksjonvildatae‐neværenoeoverestimert(14).Detvaringenstatistisksignifikantforskjellpåresulta‐tenemedoguten0‐korreksjon(14).Viharderforvalgtåbruketallmed0‐korreksjonidetallenevividereformidler.Densamletesensitivitetenvarlavereistudienederdeltakernevarfradengenerellepopulasjonenavgravide,sammenlignetmedstudiermedhøyrisikopopulasjon;2pro‐sentpoenglaverefortrisomi21,9prosentpoenglaverefortrisomi18og26prosentpo‐englaverefortrisomi13(statistisksignifikantkunfortrisomi13)(14).Forfatterneavbeggedesystematiskeoversiktenefanttegntilpublikasjonsskjevheterimetaanalysene(14)(vedlegg7).Bådesensitivitetenogspesifisitetenvarlavereitvillingsvangerskap(14),menviharvalgtåikkeoppsummereseparatetallfordette,datalleneerusikre.

Inkonklusiveresultater

Avalleprøversomsendestilanalysevilnoenkommetilbakemedetinkonklusivtre‐sultat(dvs.utenetkonkretpositivtellernegativttrisomi‐svar).Bådehvorofteoghvor‐forinkonklusiveresultaterforekommerbørutredesførennytestskalimplementeres.ForNIPTerdethovedsakeligtreårsakertilattestresultaterblirinkonklusive;(a)pre‐analytiskefeilsomforliteblod,feilmerkingavprøver,forlangtransporttidellerhemo‐lyseavblodprøven,(b)utydeligeresultaterhvorprøvenliggeriettmellomsjiktsomhverkenkanklassifiseressompositivellernegativ,(c)uleseligeresultater(ingenresul‐tater)vedanalyse.Uleseligeresultaterkanimangetilfellerblitydeligevedretestingavprøvene.HvisårsakenerlavtcffDNAfraksjonimorsblodvilretestingderimotikkeværetilnytte.Ibeggedesystematiskeoversiktene(14,15)erforekomstenavinkonklusiveresultateroppsummertetterårsakstypenenevntovenfor(tabell7).Beggeoversiktenepåpekeratkompleksitetenibeskrivelsenavinkonklusiveresultatererstor.Detervariasjonihvordandeinkludertestudieneharbeskrevetinkonklusiveresultateritilleggtilatdis‐seresultateneofteermangelfulltbeskrevet.Oversikteneviserikketilettsvarpåhvorstorandelavtestenesommåtaspånytt.Viangirresultateneknyttettildeulikeårsa‐kene,fordideterslikoversikteneharoppsummertresultatene.


Deterenvariasjoniforekomstavinkonklusiveresultaterogvioppgirbredden(range)avhvastudieneideinkludertesystematiskeoversiktenerapporterer.Inkonklusivere‐sultatersomskyldespre‐analytiskefeilliggeristørrelsesorden0,14‐10,6%avalleprøvesvar(14).Utydeligeresultatersomhverkenkanklassifiseressompositiveellernegative,liggeristørrelsesordenfra0,0til11,1%avalleprøvesvar(14).Uleseligeprøverelleringenresultat,hovedsakeliggrunnetforlitecffDNAiblodprøven,liggeristørrelsesordenfra0,0til12,7%(medgjennomsnitt2,5%)avprøvesvarene(14,15).Taylor‐Phillips(14)viserogsåtiltallforprøversometterførsteanalysehvorsvarenevarinkonklusivereanalyseresmednyblodprøve,avdisseprøvesvarenevilfortsattgjennomsnittlig13,9%væreuleselige.

Tabell7:InkonklusiveresultatervedbrukavNIPTsomscreeningstest.

Pre‐analytiske feila

Utydelig resultatb

Uleselig resul‐tatc

Uleselig resultat etter gjentatt prø‐ved


Range (gj.snitt)

0,14‐10,6 % 0,0‐11,1 % 0,0‐12,7 % (2,5 %)

2,8‐100 % (13,9 %)

Basert på 16 studier 5 studier 50 studier 363 572 graviditeter

14 studier, 5789 graviditeter

SBU 2015 Range (gj.snitt)

Ikke oppgitt Ikke spesi‐fisert

0,9‐4,6 % Ikke oppgitt

Basert på 10 studier

aFor lite blod/plasmavolum, feilmerkede prøverør, lang tid fra prøvetagning til laboratoriet, hemoly‐

se. bTesten gir uleselig eller ikke noen resultat, kalles «analytic failure» på engelsk. cTesten gir resul‐

tat som ikke kan tolkes hverken som positiv eller negativ da det er for lite cffDNA. dFeilrate etter

gjentatt ny blodprøve.

Taylor–Philipsetal.(14)påpekerisinoversiktatresultatenekanværespesieltvanske‐ligeåtolkenårdetersnakkomgraviditetermedtvillinger,maternellovervektoginvitrofertilisertesvangerskap,ogatenisliketilfellervilfåhyppigereinkonklusivesammenlignetmedandresvangerskapstyper.DensystematiskeoversiktenfraTaylor‐Philipsetal.(14)harønsketåinkluderedein‐konklusiveresultateneellertestensfeilrateisinesammenstillingeravtestensnøyak‐tighet,ogharderfortatthensyntildetteisinemetaanalyserien«intentiontodiagno‐se»analyse.Dekonkluderermedatdetimetaanalyseneikkeutgjørnoenstatistisksig‐nifikantforskjellisensitivitetogspesifisitet,menatdetgirenlitenelleringenreduk‐sjon.Vedinklusjonavtestensfeilratevilsensitivitetenfortrisomi21gånedfra97%(KI96‐98%)til96%(KI94‐97%),fortrisomi18vilsensitivitetengåfra93%(KI90‐95%)til91%(KI87‐93%)ogfortrisomi13vilsensitivitetengåfra83%(KI74‐89%)til80%(KI73‐86%).Tilsvarendevedinklusjonavtestensfeilrateien«intention


todiagnose»analysevilspesifisitetenbliredusertfra99,8%(KI99,7‐99,9%)foralletretrisomienetil97%(KI96‐98%)fortrisomi21,98%(KI97‐98%)fortrisomi18og98%(KI96‐98%)fortrisomi13.Reduksjonenisensitivitetkanværeenoveresti‐meringsiden«intentiontodiagnose»analyseneeret«worstcasescenario»,ogfordidetalleredeergjorten0‐cellekorreksjon(14).Reduksjonenkanogsåværeenundere‐stimeringdaikkeallestudieneharrapportertantallinkonklusivetestresultaterogsomdermedharblirantattåværenull(perprotokoll).

SammenligningavNIPTmeddagenspraksis

Nårennydiagnostiskmetodeskalinnføresbøregenskapenetiltestenvurderesienkliniskhverdaghvortestenentenskalerstattesellergjøresitilleggtilannendiagnos‐tikk.ITaylor‐Phillips(14)sinsystematiskeoversiktinkluderteforfatternefemkliniskeobservasjonsstudiersomsammenlignerNIPTmeddagenspraksis.Studienebleikkesammenstiltimetaanalyserdadeikkevarlikemedhensynpåpopulasjonogreferanse‐test.Detteerogsågrunnentilatviharvalgtårapporteredatafrahverenkeltstudie(25‐29).Spesifisitetentilkombinerttest(KUB)ervesentligdårligereNIPT(25‐27,29).NIPTfortrisomi21harlaverefalskpositiv‐rate,(0,04%til0,3%)ennreferansetestenKUB(3,6til5,4%).Denpositiveprediktiveverdiensomersannsynligheten for at en person med utslag på testen er positiv, er også vesentlig høyere for NIPT sammenlignet med referansetesten. Tallenevarierernoepåtversavstudiene,bl.a.pågrunnavforskjelligepopulasjonermedulikprevalensavtrisomi.NIPTførersammenlignetmedKUBtilfær‐refalskepositiveogførertilatfærregravidemågjennomgåeninvasivtestforåfåenbekreftelseelleravkreftelsepåsintrisomi‐status(tabell8ogvedlegg6).Fortrisomi18erdetvanskeligereågjøresammenligninger,daprevalensenavtrisomi18erlav,ogtallenedermedmerusikre.Deoppgitteresultatenegjengirvisamletita‐bell8(spesifisertivedlegg6).Resultateneantyderenlaverefalskpositiv‐ratemedNIPT,sammenlignetmedreferansetest,ogenhøyerepositivprediktivverdi(vedlegg6)Fortrisomi13erdetogsåvanskeligågjøresammenligningerpga.lavprevalens.Deresultatenesomerrapportertgjengirvisamletitabell8(spesifisertivedlegg6).Resul‐tateneantyderenlaverefalskpositiv‐ratemedNIPTsammenlignetmedreferansetest,ogenhøyerepositivprediktivverdi.Denlaveprevalensengjørimidlertiddataenesværtusikre.


Tabell8:SammenligningavNIPTmeddagenspraksis(KUBtestellerannenreferanse‐test).Formerinformasjonsevedlegg6.

Referanse Populasjon Antall svangerskap (n)

Trisomi NIPT Kombinert test (KUB)*

FP rate %

PPV (95 % KI) FP rate %

PPV (95 % KI)

Norton et al. 2015 (29)

Alle gravide 15 841 T21 0,06 % 80,9 (66,7‐90,9)

5,4 % 3,4 (2,3‐4,8)

Song et al. 2013*(28)

Under 35 år 1 741 T21,T18,T13 0,06 % 91,67 (59,8‐99,6)

14,05 % 2,41 (0,98‐5,4)

Quezada et al. 2015 (27)

Alle gravide 2 851 T21 0,04 % 97,0 (82,5‐99,8)

5,0 % 19,7 (14,2‐26,5)

Quezada et al. 2015 (27)

Alle gravide 2 851 T21,T18,T13 0,3 % 84,3 (70,9‐92,5)

4,4 % 28,3 (21,9‐35,8)

Nicolaides et al 2012 (26)

Alle gravide 1 949 T21, T18 0,1 % 83,3 (50,9‐97,1)

4,5 % 10,3 (5,3‐18,6)

Bianchi et al 2014(25)

Alle gravide 1 914 T21 0,3 % 45,5 (16,7‐76,6)

3,6 % 4,2 (0,9‐11,7)

*serumscreeningikkeultralydsomikombinerttestiSongetal2013(28).Resultateneitabellenovenforviseratresultateneerkonsistentepåtversavdefemstudiene.Studieneerdessutengjennomførtiensettingsomgjøreresultateneoverfør‐baretilnorskeforhold.IvårGRADE‐vurdering(vedlegg7)nedgradertevikvalitetenpådokumentasjonentilmiddelskvalitet.Grunnentilnedgraderingvarfarenforsystema‐tiskefeilideinkluderteprimærstudiene,noesombetyratviharmoderattillittilatdeestimerteverdieneforsensitivitetogspesifisitetliggernærdesanneverdiene.Medutgangspunktispekteretforsensitivitetogspesifisitetsomerrapportertidefemstu‐diene(14),beregnetvihvainnføringavrutinemessigbrukavNIPTistedenforKUBtest,vilbetyipraksis.DetvilleværtønskeligåhadatafrastudierderNIPTblesammenlignetmedKUB‐testienhøyrisikopopulasjonalene.Noenslikstudiefinnesforeløpigikke,såviharberegnetkonsekvenserbådeavåinnføreetprogrammedrutinemessigtestingfortrisomi21medNIPTforallegravide(prevalens0,25%),ogforenhøyrisikopopulasjon(prevalens1,72%).Fireavstudieneitabell8(25‐27,29)brukteKUBsomreferansetestmenvarikkesammenstiltinoenmeta‐analyseiTaylor‐Phillips(14).Viharderforbruktrangeavsensitivitetogspesifisitetfradefirestudiene.Alletalleroppsummertpr1000gra‐vide.Antallberegnedesannepositiveogsannenegative,samtfalskepositiveogfalskenegativeergjengittitabell9(GRADE).Prevalensforgenerellgravidpopulasjon(0,25


%)oghøyrisikopopulasjon(1,72%)ertattfraSBUsinetall(15),daviikkeharnorskeprevalenstall.

Tabell 9. NIPT sammenlignet med dagens KUB‐test I forskjellig populasjoner. Setting: Range of sensitivities NIPT: 0.99 to 1.00 | Range of specificities NIPT: 0.99 to 1.00 Range of sensitivities combined test: 0.79 to 1.00 | Range of specificities combined test: 0.95 to 0.96

Test result

Number of results per 1000 patients tested (95% CI) Number of par-

ticipants (studies)

Quality of the Evi-dence (GRADE) Prevalence 0.25% Prevalence 1.72%

NIPT CUB NIPT CUB

True positives (patients with trisomy)

2 to 3 2 to 3 17 to 17 14 to 17

22380 (4)

⨁⨁⨁◯

MODERATE 1

0 fewer to 0 fewer TP in NIPT

3 more to 0 fewer TP in NIPT

False negatives (patients incorrectly classi-fied as not having trisomy)

-1 to 1 -1 to 1 0 to 0 0 to 3

0 fewer to 0 fewer FN in NIPT


True negatives (patients without trisomy)

988 to 998

944 to 962

973 to 983

930 to 947

22380 (4)

⨁⨁⨁◯

MODERATE 1

44 more to 36 more TN in NIPT


False positives (patients incorrectly classi-fied as having trisomy)

-1 to 10 36 to 54 0 to 10 36 to 53

44 fewer to 37 fewer FP in NIPT


1. Most of studies have high RoB (QAUDAS

Iheledengravidepopulasjonenvilbeggetesteneklassifiserelikemange(2‐3pr1000)medtrisomi21korrekt.IenhøyrisikopopulasjonvilNIPTføretilat0–3flereblikor‐rektklassifisertmedtrisomi21.Iheledengravidepopulasjonenvil36‐44flereutentrisomi21blikorrektklassifisertmedNIPTiftKUB,mensforhøyrisikopopulasjonerforskjellenliknende(36‐43flerepr1000).Forhøyrisikopopulasjonvil0‐3færrefostreforventesåblifeilaktigklassifisertutentrisomi21nårdeegentlighartrisomi21(fals‐kenegative)hvertårhvisNIPTbyttesutmedKUB,mensiengenerellpopulasjonvildetsannsynligvisværelikemangefalskenegativemedKUBogNIPT(‐1til1).Ibeggepopulasjonenesberegningervilrundt40færrefostre(37‐44alle,36‐43høyrisiko)pr1000somblirfeilaktigklassifisertsompositivepåtesten,selvomdeikkehartrisomi21(falskepositive)hvertårhvisNIPTbyttesutmeddagensKUBscreening(setabell9ogvedlegg7).

41 Helseøkonomiskevaluering

Helseøkonomiskevaluering

METODE

Generelt

Enfullstendighelseøkonomiskevalueringerensammenlignendeanalyseavbehand‐lingsstrategierellerintervensjonerhvorbådekostnaderogkonsekvenseravhelsetiltakundersøkes.Helsegevinsterkanuttrykkesenteni«naturligeenheter»somforeksem‐pelantallleveår,antallnyetilfeller,hendelsesfriedager,reduksjoniblodtrykk,ellersomkvalitetsjusterteleveår(quality‐adjustedlife‐years,QALYs).Hvisnaturligeenheterbrukesforåmålehelseeffekter,kallesevalueringenforenkostnadseffektivitetsanalyse(cost‐effectivenessanalysis,CEA).ICEAberegnermankostnadperkliniskeffektenhet,foreksempelvunnetleveår,redusertsykelighet,symptomreduksjonellerunngåttehendelser(foreksempelhoftebrudd).DersomhelseeffektereruttryktiQALYs,kallesanalysenenkostnad‐per‐QALYanalyse(cost‐utilityanalysis,CUA).HelsedirektoratetsveilederiøkonomiskevalueringavhelsetiltakanbefalerCUAsomanalyseogQALYssommålforhelsegevinst(30).IdetteprosjektetharviimidlertidvalgtåbrukeenCEAforåestimerehelseøkonomis‐kekonsekvenseravåinnføreNIPTforpåvisningavtrisomi.Dennetypenanalyseerhensiktsmessighviseffektmåleterkliniskeffektaleneogerliktforallehelsetiltakene(herscreeningscenarioerforpåvisningavtrisomi)somersammenlignet.IdenneproblemstillingenanservidetåbrukeQALYsommålpåstørrelsenavhelsegevinstersometiskutfordrende.DessutenerQALY‐estimeringavfosteretsfremtidigelivskvalitetoglivslengdesåkrevendeatdetliggerutenforrammenavprosjektet.Dehelseeffekteneviharvalgtforvårproblemstillinger:antallkorrektidentifisertetilfellertrisomi(san‐nepositive),antalluoppdagedetilfellertrisomi(falskenegative)ogantallinvasiveun‐dersøkelser.Ivåranalyseberegnerviogsåtotalekostnaderforhvertavscenarioene,inkrementellekostnaderiforholdtildagenspraksis(budsjettkonsekvenser),kostnaderperoppdagettilfelleavtrisomi21,18og13oginkrementellekostnaderperettytterli‐gereoppdagettilfelle.Usikkerheterimodellensparametereerhåndtertvedåutføreénveissensitivitetsanalyser.Selvomviskreviprosjektplanenatetsamfunnsperspek‐tivetskullebenyttes,harvibesluttetåutføreanalyseneiethelsetjenesteperspektiv.Detteperspektiveteritrådmedbestillerensbehov.Vihardessutenvurdertindirektekostnaderfordengravideogsamfunnetsomlaveogdermedneglisjerbare.Tidsper‐spektivetianalyseneerettår.


ItilleggtilågjøreenCEA,harvisystematiskgåttgjennomtilgjengeligeøkonomiskeevalueringeravNIPTforpåvisningavtrisomiogoppsummertdemestrelevante.

TidligerelitteraturomøkonomiskeevalueringeravNIPTfortrisomier

Itidligfaseavprosjektetidentifisertevienrelativtnyligpublisert(2014)oversiktoverkostnadseffektivitetsstudierogveilederefraCanadianAgencyforDrugsandTechnolo‐giesinHealth(CADTH)(31).Litteratursøketidenneoversiktenvaravsluttetifebruar2014.Vivalgtederforåavgrensevårtlitteratursøktilperioden2014tilaugust2015.Forskningsbibliotekar(SSO)utarbeidetogutførtesøketterøkonomiskeevalueringerifølgendedatabaser:‐ TheCochraneLibrary:HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)ogNHS

EconomicEvaluationDatabase(NHSEED)‐ CRDdatabaser:HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)ogNHSEconomic

EvaluationDatabase(NHSEED)‐ OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMEDLINE(R)

Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)‐ OvidEmbase‐ PubMedDetblesøktetteralletyperøkonomiskeevalueringer.Søketbleavsluttet19.august2015.Fullstendigoversiktoversøkestrategienefinnesivedlegg2.Toprosjektmedar‐beidere(MKKogASS)gikkgjennomabstrakterogtitleruavhengigavhverandre.Uenigheterrundtinkluderingavstudierblediskutertogløstmellomdetomedarbei‐derne.Deinkludertestudieneblestudertifulltekst.

Modellstrukturen

Viharkonstruertetbeslutningstremedfirealternativescreeningscenarioersomsam‐menlignes.Modellenskalreflekteredagenspraksis(scenario1)ogallerelevantekom‐paratorer(scenarioer2–4).Scenarioenebleutarbeidetisamrådmedfagekspertgrup‐pen.Deulikescenarioeneersomfølger(seogsåfigur4):

1) DagenspraksisinnbefatterKUB‐testsomtilbyspågrunnavkvinnensalder(over38årvedtermin),tidligerebarnmedkromosomsykdomellerandreindikasjonerforprenataldiagnostikkregulertviaretningslinjer(1).IfølgeveilederenifødselshjelpiNorge,gjelderdetencut‐offrisikogrensenpå1:250(1).KUB‐testenbeståravtidligultralydundersøkelsemedvurderingavvæskeansamlinginakkeregionen(«nuchaltranslucency,NT»),kombinertmedbiokjemiskeanalyseravPAPP‐A(pregnancy‐associatedplasmaproteinA)ogfrittbeta‐hCG(chorion‐gonadotropin)framorsblod.Vedenrisikopå1:250


ellerhøyerebasertpåKUB‐testtilbysinvasivtestingiformaventenamniocentese(AC)ellerchorionbiopsi(chorionicvillussampling,CVS)(1).

2) NIPTsomsekundærtestforgravidemedrisikopå1:250ellerhøyereetterKUB‐testen.GravidemedpositivtfunnellerinkonklusiveresultaterfraNIPTtilbysinvasivtesting

3) NIPTsomsekundærtesttilintermediærerisikogruppergravide.GravidesometterKUB‐testenharrisikolavereenn1:100oglikellerhøyereenn1:1000testesmedNIPT.GravidemedpositivtfunnellerinkonklusiveresultaterfraNIPTtilbysinvasivtesting.Gravidemedrisikolik1:100ellerhøyereetterKUB‐testenhenvisesdirektetilinvasivtesting

4) NIPTsomprimærtestsomtassamttidligultralydunderøkelse.GravidemedpositivtfunnfraNIPTtilbysinvasivtesting.VedinkonklusiveresultaterfraNIPTskalnyeprøvertasogtestes.Vedfortsattinkonklusiveresultatertilbysgravideinvasivtesting.Hensiktenmedultralydundersøkelseeråblantannetfinnevitalitet,graviditetslengde,tvillingsvangerskapogavdekkeeventuellestrukturelleavvik

Forhvertavdefirealternativescreeningscenarioeneharviberegnet:antalloppdagedetilfelleravtrisomi21,18og13,antalluoppdagedetilfeller(falskenegative)avtrisomi,antallutførteinvasivetester,totalekostnaderogkostnadpertilfelle.Itilleggharviforscenarioer2‐4beregnetinkrementellekostnaderperytterligeoppdagettilfelleavtrisomiiforholdtildagenspraksis(scenario1),såkaltICER(Incrementalcost‐effectivenessratio).ICERestimerespåfølgendemåte:

ICER =

Kostnad nytt program ‐ Kostnad dagens praksis

Effekt nytt program ‐ Effekt dagens praksis Fordealternativescenarioene(scenarioer2‐4),harviogsåberegnetNIPT‐prisnivåhvoretnyttalternativvilleværekostnadsnøytralt,detvilsikostnadperoppdagettil‐felletrisomiforblirliktsomveddagenspraksis.Analyseneerutførtiettårsperspektiv.Figur4nedenforpresentererbeslutningstreetmedsamtligescenarioer


Modellparametere

Analyseneerutførtpåenteoretiskkohortav4000gravidekvinnersomifølgeveilede‐ren(1)eraktuelleforogharakseptertettilbudomKUB‐test.BakgrunnenfordettevaratanalyseneskulleundersøkehelsemessigeogøkonomiskekonsekvenseravbrukavNIPTinøyaktigsammepopulasjonavgravidesomidagtilbysKUB‐test.IfølgeAvde‐lingformedisinskbiokjemivedSt.Olavshospital,harover3800gravideutførtKUB‐testeni2014iNorge(24).Gjennomsnittsalderhosdissekvinneneer38årogmedianener38,7år.Disseverdieneharværtstabilegjennomdesisteårene(24).Viharderforantattatdennepopulasjongravidebærerenforhøyetrisikofortrisomiersammenlignetmeddengenerellepopu‐lasjonen.Estimatetfordenneunderliggenderisikoen,ogsåkaltaprioririsikofortrisomi21harvitattfraSBUrapporten(15).Tilsvarenderisikoestimaterfortrisomi18og13tokvifrastudientilSavvaetal.2010(32)forkvinnersomer39årgamle,isam‐svarmedmedianivårmodellpopulasjon.Deterantattat95%avgravidesomtarimottilbudetomKUB,gårvideremedinvasivtestingomdefårpåvisthøyrisiko.Sammean‐tagelsegjeldergravidesomgjennomgårNIPT.Foråbeholdemodellenenkelharvian‐tattatgravidefravårteoretiskekohortbærerkunettfosterhver.ViharvalgtåbrukeresultaterforhøyrisikopopulasjonenframetodevurderingentilTaylor‐Phillipsetal.2015(14)somNIPTnøyaktighetsestimateristandardanalysen.Komplettlisteoverhovedantagelserformodellparametereliggeritabell10nedenfor.

Tabell10:Antagelserbruktimodellen

Beskrivelse Estimat/Anslag Kilde

A priori‐sannsynligheten for trisomi 21 0,0172 SBU 2015 (15)

A priori‐sannsynligheten for trisomi 18 0,0049 Savva et al. 2010 (32)

A priori‐sannsynligheten for trisomi 13 0,0025 Savva et al. 2010 (32)

KUB‐test – sensitivitet 0,86 (0,75‐0,92) Yang Liu et al. 2015 (33)

KUB‐test – spesifisitet 0,96 (0,95‐0,97) Yang Liu et al. 2015 (33)

NIPT for trisomi 21‐ sensitivitet 0,970 (0,948‐0,983) Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

NIPT for trisomi 21‐ spesifisitet 0,998 (0,994‐0,998) Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

NIPT for trisomi 18 – sensitivitet 0,927 (0,889‐0,953) Taylor‐Phillips et al.

2015(14)

NIPT for trisomi 18 – spesifisitet 0,997 (0,995‐0,999) Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

NIPT for trisomi 13 – sensitivitet 0,864 (0,763‐0,926) Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

NIPT for trisomi 13 – spesifisitet 0,996 (0,992‐0,998) Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

DNA‐basert trisomi test av fostervanns‐

morkakeprøve – sensitivitet

1 Antatt gullstandard


DNA‐basert trisomi test av fostervanns‐

morkakeprøve – spesifisitet

1 Antatt gullstandard

Andel med risiko ≥1:100 post‐KUB 0,052 Avdeling for medisinsk bio‐

kjemi, St. Olavs (24)

Andel med risiko <1:100 og ≥1:1000 post‐KUB 0,161 Avdeling for medisinsk bio‐


Andel med risiko <1:1000 post‐KUB 0,787 Avdeling for medisinsk bio‐


Andel identifiserte ved KUB med risiko ≥1:100 0,75 (T21); 0,58

(T18); 0,58 (T13)

Huderer‐Duric et al. 2000

(34)

Andel identifiserte ved KUB med risiko

<1:1000

0,054 (T21); 0,057

(T18); 0,134 (T13)

Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

Andel identifiserte ved KUB med risiko <1:100

og ≥1:1000

0,196 (T21); 0,363

(T18); 0,286 (T13)

Beregnet

Andel NIPT med inkonklusive resultater 0,025 Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

Andel NIPT med inkonklusive resultater etter

gjentatt prøve

0,139 Taylor‐Phillips et al. 2015

(14)

Andel gravide som går videre til invasiv dia‐

gnostikk om de får påvist høy risiko

0,95 Uttalelsene fra faggruppen

(35)(Cathrine and Guttorm)

Avskrivningstid på laboratorieutstyr 8 år UiT (36), antagelse

Arbeidstid per én NIPT test 0,5 h Antagelse

Andel gravide med krav på refusjon av pasi‐

entreise

0,6 Antagelse basert på Syke‐

transportforskriften (37) og

SSB

Kostnader

Istandardanalysenharviinkluderthelsetjenestekostnaderforoppfølgingavgravidesomharforhøyetrisikoforåfåbarnmedtrisomi.Kostnadeneknyttettilvanligoppfølgningsomerfellesforallegravide,foreksempelforførstekontroll,erikkeinkludert.Viharinkludertkostnadervedscreeningogdiagnostisketesterframtilutelukketellerbekreftetdiagnose.Viharogsåinkludertkostnaderknyttettilpasientreisefordenandelengravidedetteeraktueltfor,sidendissekostnadeneerdekketavdetlokalehelseforetaket.Tabeller11og12presentererenhetskostnaderogvolumtallbenyttetianalysene.NIPTkostnaderPrisenbruktianalyseneretgrovtestimatbasertpåopplysningerfraénavleverandørene(prislistenfraAriosaiVedlegg8)ogpåantagelsenatdetutføresminst4000testerårligvedettogsammediagnostiskesenter.DeterestimertatforåfåetablertetsliktsenterforNIPTfortrisomi,krevesdetinvesteringerpåcirca7,1millionerkronerforinnkjøpoginstallasjonavutstyrsamtopplæringavpersonell.Itilleggkommerårligeutgifterpåca.1,1millionkronerforserviceogstøttesomfaste


kostnader,uavhengigavantallutførtanalyser.Forbruksmateriellaleneerestimerttilåkosteca.2100kronerpertest.Detkanutføres96analysersamtidig(ikkefærreenn68).DeterantattaténenkelttestkreverenhalvarbeidstimeforenbioingeniørogatadministrasjonskostnadererlikesomvedbiokjemiskeanalyseneforKUB‐test.Antattlineæravskriviningforlabolatorieutstyret(samtinstallasjonogopplæring)over8år,liggerprisestimatforselveanalysenpå3082kroner.NIPT‐testinkludertprøvetakingvedenlegetimekoster3882(strategi2,3)og4119nårdetsammelegebesøketogsåinkludererenultralydundersøkelse(strategi4).

Tabell11:Enhetskostnaderbruktimodellen.

Kostnadsbeskrivelse Takstkode / DRG/Annen

Norske kro‐ner*

Kilde

Tidlig ultralyd med nakkeoppklaring

DRG 914P 1 037 ISF 2015 (ref)

Analyse av PAPP‐A og fritt βhCG

Takstkode 707E+fakturering

930* Helse‐ og omsorgsdepartementet (38) og Avdeling for medisinsk biokjemi, St. Olavs (24)

KUB‐test totalt 1 967

Undersøkelse ved en‐het for fostermedisin, prøvetaking

DRG 914 Q 1 285 ISF 2015 (ref)

DNA‐basert trisomitest av fostervanns‐morkakeprøve

Kostnadskartlegging OUS

2 434 Avdeling for medisinsk genetikk, Kli‐nikk for diagnostikk og intervensjon, OUS (39)

Invasiv testing totalt 3 719

Legebesøk hos le‐gespesialist

Takstkode 201b 800* Helse‐ og omsorgsdepartementet (38)

Gjennomsnittlig ar‐beidskostnad (per 1 time), bioingeniør

384 Haukeland universitetssjukehus (40)

Laboratorieutstyr for NIPT

6 058 000 Ariosa prisliste (41), konvertert til norske kroner den 05.11.2015

Installasjon, opplæring og konsulent bistand ved oppstart NIPT

1 043 840 Ariosa prisliste (41)(ref. Robert), kon‐vertert til norske kroner den 05.11.2015

NIPT oppstartskostna‐der uten avskrivning det 1. året

7 101 840

Årlig serviceavgift 1 118 400 Ariosa prisliste (41), konvertert til norske kroner den 05.11.2015

Enhetskostnad for NIPT‐analyse forutsatt

3 082 Beregnet på basis av Ariosa prisliste og antagelser om arbeidstid


*tallene omfatter både refusjonssatser knyttet til takstkoder (40 %) og driftstilskudd fra Regionale HF (60 %);

**inkluderer sosiale kostnader (pensjonskostnader, arbeidsgiveravgift og feriepenger).

Tabell12.Volumtallbruktimodellenforforskjelligescreeningsstrategier

Kostnadsbeskrivelse Strategi 1

Dagens praksis

Strategi 2

NIPT‐

sekundærtest

til høyrisiko‐

grupper

Strategi 3

NIPT‐

sekundærtest

til inter‐

mediærrisiko‐

grupper

Strategi 4

NIPT‐ primær‐

test med ultra‐

lyd

Analyse av PAPP‐A og

fritt βhCG

4 000 4 000 4 000 0

Invasiv prøvetaking

(fostervannsprøve

eller morkakeprøve)

561 95 264 128

DNA‐basert trisomitest

av fostervanns‐

morkakeprøve

561 95 264 128

NIPT analyse 0 561 644 4 100

Pasient tur‐retur reiser 2 736 2 794 2 945 2 477

Sensitivitetsanalyser

Usikkerhetknyttettildeparameternesominngårianalysenharviundersøktmedenveisdeterministiskesensitivitetsanalyser(tabell13).

1. Isensitivitetsanalyse1harvibenyttetenkostnadpå7286kronerforNIPT(vs.3882kronerbruktistandardanalysen).NIPTtesterkommersielttilgjengelighosprivateaktøreriutlandet,blantannetiDanmark(42).

4 000 tester per år

NIPT totalt eksklusiv ultralydundersøkelse

3 882 Beregnet på basis av Ariosa prisliste og takstkode 201b

NIPT totalt med ultral‐ydundersøkelse

4 119 Beregnet på basis av Ariosa prisliste og DRG 914P

NIPT Harmony test utført ved Ultralydkli‐nikken for gravide i København

7 286 Pris for Harmony test hos Ultralydkli‐nikken for gravide i København, kon‐vertert med XE til norske kroner den 21.11.2015 (42)

Pasientreise tur‐retur 504 Knoph Kvamme oppdatert til 10/2015 SSB (43)


2. Isensitivitetsanalyse2harvibenyttetNIPTmeddiagnostisknøyaktighetfra

høyrisikopopulasjonenidennyesvenskemetodevurderingen(15).

Tabell13.Sensitivitetogspesifisitetbenyttetisensitivitetsanalyse2

Beskrivelse Estimat/Anslag Kilde

NIPT for trisomi 21‐ sensitivitet 0,998 SBU 2015 (15)

NIPT for trisomi 21‐ spesifisitet 0,999 SBU 2015 (15)

NIPT for trisomi 18 ‐ sensitivitet 0,977 SBU 2015 (15)

NIPT for trisomi 18 ‐ spesifisitet 0,997 SBU 2015 (15)

NIPT for trisomi 13 ‐ sensitivitet 0,975 SBU 2015 (15)

NIPT for trisomi 13 ‐ spesifisitet 0,999 SBU 2015 (15)

Budsjettvirkninger

Budsjettvirkningerdefineressommerutgiftene,detvilsidetotaleutgiftenevedåinn‐føredennyemetodenminusdetotaleutgiftenevedåvidereføredagenspraksis.Bud‐sjettvirkningerforspesialisthelsetjenestenietnasjonaltperspektiverbelyst.AntallgravidesomfårtilbudomKUB‐testidagharværtstabiltgjennomflereår(24),noeviderforogsåantaribudsjettkonsekvensanalysen.Budsjettvirkningerforscreeningalter‐nativeneervurdertietettårsperspektiv.


RESULTATER

Resultateravlitteratursøket

Litteratursøketetterøkonomiskeanalyserresultertei184treff.Toprosjektmedarbei‐dere(MKKogASS)gikkgjennomabstrakterogtitleruavhengigavhverandre.Detbleselektert19publikasjonertilgjennomgangifulltekst.Uenigheterrundthvilkestudiersomskulleinkluderesblediskutertogløstmellomdetomedarbeiderne.Detbleinklu‐dert13publikasjoner.Litteraturgjennomgangenogutvelgelsesprosesseneroppsum‐mertifigur5.Figur5.ResultateravsøketterøkonomiskeevalueringeravNIPT.


Blantde13inkludertepublikasjonenefantvidentidligerenevnteoversiktenfrakana‐diskeCADTH(31),enmetodevurderingfrasvenskeStatensBeredningförMedicinskochSocialUtvärdering(15),enmetodevurderingfraBelgianHealthCareKnowledgeCentre(KCE)(44),1studiefraNederland,1fraSverige,1fraStorbritannia,1fraCana‐da(omtaltogsåiCADTHrapporten),1fraAustraliaog4fraUSA.Idennerapportenomtalerviikkeallepublikasjonene,menoppsummererogomtalerdesomviansersommestrelevante.Denkanadiskeoversiktenrapporterertidligerepublisertekostnad‐effekt‐analyserogretningslinjer(31).Oversikteninkludererfireøkonomiskeevalueringerogenretnings‐linje.SamtligeavdeøkonomiskeevalueringenesammenlignetkonvensjonelltestingmedforskjelligestrategiersominkluderteNIPT.Fratotilåttestrategierblesammen‐lignet.Samtligeevalueringersammenlignetoppdagedetilfelleravgraviditetermedtrisomi.DenførsteavdeinkludertestudienevarfraCanadaogsammenlignetåttestra‐tegier.DeseksstrategienesominkluderteNIPTreduserteantallinvasivediagnostiskeprosedyrerogetøktantallgraviditetermedtrisomibleoppdaget.Kostnadeneblehøy‐estmedNIPTsomprimærtest(45).EnstudiefraUSApresenterteresultatenesommerkostnadperunngåtttilfelleavtrisomi21vedfødsel.Effektenavpris‐forandringerforNIPTbleanalysertisensitivitetsanalysermedUS$2000antattsomethøyestepris‐estimatogUS$500sometlavesteestimatperenkeltest.Dettilsvarermellomkr16600ogkr4100(xe.comSeptember2015).DetdyrestealternativetvaruniversellNIPTogdetrimeligstealternativetvarKUB‐testetterfulgtavNIPT(46).EnanneninkludertstudiefraUSAundersøktekonvensjonellscreeningtilsvarendeKUB‐testversusNIPTforhøyrisikogravide.ResultatenevisteatbrukavNIPTredusererantallinvasivetesterogøkerantalletoppdagedetilfelleravtrisomi21.DetrimeligstealternativetidennestudienvaråinkludereNIPTforhøyrisikogravide(28).Densisteavdeinkludertekostnad‐effektanalysenevarfraAustraliaogsammenlignetkonvensjonellscreeningmedNIPTforkvinneridentifisertmedenhøyrisiko.StrategiensominkluderteNIPTresulterteifærreinvasiveprøver,ilikhetmedideandrestudiene.Strategiensomink‐luderteNIPTvardyrest(47).Enpåfallendeforskjellmellomstudienevaratitretilfel‐lervardetdyrereåinkludereNIPTienscreeningsstrategiennåbrukekonvensjonellscreeningmensdetidetfjerdetilfelletvarrimeligere(31).«Statensberedningförmedicinskochsocialutvärdering»(15)utførteenkostnadskon‐sekvensanalysei2015somevaluerteulikealternativestrategierforNIPTfortrisomi21.Densvenskeanalyseninneholdtseksstrategier.1)Ingentest,2)Kombinertultra‐


lydogblodprøve(KUB)plusinvasivtestforhøyrisikokvinner(>1av200),3)KUBet‐terfulgtavNIPTforkvinneridentifisertsomhøyrisiko.VedpositiveNIPT‐svargistil‐budominvasivtest,4)KUBetterfulgtavNIPTforkvinnermedenrisikomellom1:51‐1:1000.Kvinnermedenrisiko>1:50henvisesdirektetilinvasivtest,ogvedpositivtNIPT‐svartilbysinvasivtest,5)NIPTtilsamtligegravide.AllemedpositivtNIPT‐svartilbysinvasivtest,6)NIPTplussultralyd(UL)tilsamtligegravide,derallemedpositivtNIPT‐svartilbysinvasivtest.KostnadenperNIPTvarantattåvære5000svenskekro‐ner.Utfallenevarantalloppdagedetilfelleravtrisomi21,antallfalskepositiveogantallfalskenegativemedtrisomi21,antallinvasivetester,samtantallprosedyrerelatertespontanaborteretterinvasivtinngrep.Kostnaderper10000gravidebleberegnet.Re‐sultatenevisteatantallsantidentifisertetilfellervarhøyestmedstrategiene5og6(universellNIPTmedellerutenUL)ogantallspontanaborteretterinvasivtestvarla‐vestmeddesammestrategiene.Kostnadenevarrundtsvenskekr50000000forstra‐tegi5og6mensdevarsvenskekroner18‐19000000fordeøvrigestrategieneunntattstrategi1(ingentest)(15).Denbelgiskekunnskapssenterforhelsetjenesten(FederaalKenniscentrumvoordeGezondheidszorg,KCE)publiserteenfullstendigmetodevurderingomNIPTfortrisomi21i2014(44).Somdelavrapportenblehelseøkonomiskeaspekterundersøkt.Detblevurderttohovedstrategier:1)NIPTsomsekundærtestetterKUB‐testforvarierendeKUB‐baserterisikonivåersomindikasjonforNIPT,2)NIPTsomprimærtesterstatterbiokjemiskeanalyseravPAPP‐Aogfrittbeta‐hCG.NIPTkostnadenpå460Euro(tilsva‐rende4250Norskekroner,xe.comSeptember2015)blebruktianalysen.Resultaterblefølgende:NIPTentensomprimær‐ellersekundærtestredusererantallinvasiveinngrepogantallprosedyrerelatertespontanaborter.NIPTsomprimærtestredusererogsåantallfalsknegativeresultater.NIPTsomsekundærtesttilbyrkostnadsbesparel‐ser,noesomikkeertilfelleforNIPTsomprimærtest.MedNIPTsomprimærtestmåttekostnadenreduserestilca.150EuropertestforatstrategienikkeskalblidyrereennmedKUBsomprimærtest.EtteravsluttetsøkfantviinformasjonomenpåbegyntfullstendigmetodevurderingomNIPTfortrisomi21,18og13fraStorbritannia,somskullepubliseressenti2015.Vikontaktetforfatterneogfikktilsendtetutkasttilrapporten(14).Idenhelseøkonomis‐keanalysenblefølgendestrategiervurdert:1)dagenspraksismedKUB‐testderinva‐sivtesttilbyskvinnermedberegnetrisikopå1:150ellerhøyere,2)NIPTsomsekun‐dærtestetterKUBmedberegnetrisikopå1:150ellerhøyerefulgtavinvasivtest,3)NIPTsomsekundærtestetterKUBmedcut‐offpå1:1000,4)NIPTsomprimærtesttil‐budtallegravide.Kostnadenbruktianalysenvar232pund(tilsvarende3041norskekroner,xe.com1.desember).Rapporterteutfallsmålvar:prosedyrerelatertspontana‐bort,antalldiagnoser,antalluoppdagedetilfeller(falsknegativ),kostnadperdiagnoseogtotalekostnader.Resultatenevarfølgende:strategi2)gafærrestprosedyrerelatertespontanaborter,menflestuoppdagedetilfeller;strategi3)oppdagetfleretilfellermedfortsattsterkreduksjoniantallprosedyrerelatertespontanaborter,mensstrategi4)varmesteffektivpåantalloppdagedetilfeller,noemindreeffektivpååbegrensepro‐sedyrerelatertespontanaborterogdetmestkostbarealternativet.


Genereltvardeflesteavdetidligereanalyseneentenenkostnad‐per‐effektanalyse(CEA)ellerenbrederetypekostnad‐konsekvensanalyse.Antalloppdagedetilfeller,antallfalskenegative,antallinvasiveundersøkelserunngått,totalekostnaderogkost‐nadperdiagnosevarblantdehyppigstanalyserteograpporterteutfallsmålene.

Standardanalyser

Itabellen14nedenforpresentererviresultatenesamletforvårefirevalgtescenarier.Itabell15viserprogramkostnadenefordeulikescenarienefordeltpådeulikekostnads‐typene.Tabell14.Hovedresultaterforsamtligescenarioer

Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4

Antall oppdagede trisomier

84,6 80,5 92,2 93,5

Antall uoppdagede trisomier

13,8 17,8 7,4 4,8

Antall invasive un‐dersøkelser

560,6 97,1 265,9 139,9

Antall unngåtte in‐vasive un‐dersøkelser*

463,5 294,7 420,7

Programkostnader 11 332 188 11 814 063 12 841 525 18 635 452

Kostnad per trisomi diagnose

133 979 146 729 139 258 199 269

ICER ‐118 532 (dominert)

197 750 4 439 589

*VariabelenberegnetiforholdtilScenario1(dagensscreeningpraksis)

Tabell15.OversiktoverkostnadeneforsamtligescenarioerKostnader

Totalt


KUB 7 868 000 7 868 000 7 868 000 0

NIPT 0 2 176 286 2 499 838 16 474 945

Invasiv undersøkelse 2 085 048 361 262 988 929 520 416

NIPT‐repetert testing 0 0 0 388 174

Pasientreise 1 379 140 1 408 515 1 484 758 1 251 916


Scenario1–dagenspraksisIscenario1utføresårligscreeningav4000kvinnermedKUB‐testetterfulgtav560in‐vasiveundersøkelser,og85gravidefårbekreftettrisomihosfosteret.14tilfellerforbliruoppdaget.Programmetskostnaderanslåstil11,3millionerkroner,dvs.134000kro‐nerpertrisomidiagnose.Oppsummerteresultaterforscenario1erpresentertitabell16.


Tabell16.Resultateriformaveffektogkostnaderforscenario1.

Utfall ResultaterAntall diagnostiserte T21 59,2

Antall uoppdagede T21 (falsk negative) 9,6

Antall diagnostiserte T18 16,9




TOTALTAntall diagnostiserte trisomier 84,6

Antall uoppdagede trisomier 13,8

Antall invasive undersøkelser 560,6

KOSTNADERProgramskostnader 11 332 188

Kostnad per trisomi diagnose 133 979

Scenario2–NIPTsomsekundærtesttilgravideklassifisertsomhøyrisikoetterKUB‐testIdettescenarioetmedtotrinnsscreeningreduseresantallinvasiveundersøkelserkraf‐tigsammenlignetmedscenario1(97vs.561),mennoenfleretilfelleravtrisomibliruoppdaget(81vs.85).Detotaleprogramkostnadeneernoehøyere.VurderingavICERerutvetydig:scenario2erbådedyrereoghardårligereeffektiformavfærreoppdage‐deogflereuoppdagedetilfellertrisomienndagenspraksis(scenario1).Medandreorderscenario2ensåkaltdominertstrategi,setabell17.Tabell17.Resultateriformaveffektogkostnaderforscenario2.







TOTALT

Antall diagnostiserte trisomier 80,5



Antall unngåtte invasive undersøkelser 463,5



ICER ‐116 277*

*strategierdominert


Scenario3–NIPTsomsekundærtesttilintermediærerisikogruppergravideetterKUB‐testIscenario3blirdetoppdaget92tilfelleravtrisomi,antalluoppdagedetilfellerblirhal‐vertiforholdtildagenspraksis(scanario1).Antallinvasiveundersøkelserreduseresmedover50%.Totaleprogramkostnaderstigermedca.13%.Vikanseatbådeeffektiformavoppdagedetilfellerogkostnadererhøyereennvedscenario1ogkostnadenforettytterligeoppdagettilfelle(ICER)erca.196000kronersammenlignetmeddagenspraksis.Foråholdekostnadperdiagnosekonstantiforholdtildagenspraksis,måNIPT‐kostnadensenkestil3126kronerpertest.Seresultateneforscenario3samletitabellen18nedenfor.








TOTALT

Antall diagnoserte trisomier 92,2






ICER (sammenlignet med dagens praksis) 196 370

NIPT ‐ pris påkrevd å gjøre alternativet kostnadsnøytral ifht dagens praksis 3 126

Scenario4‐NIPTsomprimærtestsamttidligultralydunderøkelseIdettescenarioetobserverervienøkningiantallkorrektidentifisertetilfelleravtrisomiogkraftigreduksjoniantallinvasiveundersøkelser(75%nedgang).Omtrent5tilfellerforbliruoppdaget,somerreduksjonpå65%sammenlignetmedscenario1og35%sammenlignetmeddetnestbestescenarioet–scenario3.Etprogramsombe‐skrevetiscenario4koster18,5millionerkroner,noesomtilsvarerøkningpå64%iforholdtildagenspraksisogpå45%iforholdtilscenario3.Kostnadenforettytterligeoppdagettilfelle(ICER)erca.810000kronernårsammenlignetmeddagenspraksisog4,5millionerkronersammenlignetmeddetnestbestescenarioet–scenario3.Foråholdekostnadperdiagnosekonstantiforholdtildagenspraksis,måNIPTkostnadensenkestil2624kronerpertest.Resultateneforscenario4presenteressamletitabell19.









TOTALT

Antall oppdagede trisomier 93,5




KOSTNADERProgramkostnader 18 568 392


ICER (sammenlignet med dagens praksis) 817 140

ICER (sammenlignet med scenario 3) 4 439 589

NIPT ‐ pris påkrevd å gjøre alternativet kostnadsnøytral ifht dagens praksis 2 624

Sensitivitetsanalyser

Enveissensitivitetsanalyse1

Idennesensitivitetsanalysenharvibenyttetenkostnadpå7286kronerforNIPTivåreanalyser(vs.3882kronerbruktistandardanalysen).Alleandreparameterneforblirdesammesomistandardanalysen.Somforventetforblireffektiformavantalldiagnosti‐serteoguoppdagedetilfelleravtrisomioginvasiveundersøkelseruendret.Vikanob‐servereenkraftigøkningikostnaderiallescenarioersominnbefatterNIPT.Dettegjel‐dersærligscenario4,hvorNIPTutføressomprimærscreening.Dastigerdetotalekostnadenetilomtrentdettredoble.Detkosterover2millionerkroneråoppdageettekstratilfelleavtrisomisammenlignetmeddagenspraksisognesten16millionerkro‐nersammenlignetmeddetnestbestealternativet–scenario3.Konkusjonerforscena‐rio2forbliruendret.Detinvolvererdårligereeffektiformavlavereantalloppdagedetilfelleroghøyerekostnaderennvedscenario1.Samlederesultaterforsensitivitets‐analyse1presenteresitabell20nedenfor.Tabell20.ResultatermedNIPTkostnadpå7286kronerforsamtligescenarioene


Antall oppdagede trisomier

84,6 80,5 92,2 93,5


13,8 17,8 7,4 4,8

Antall invasive un‐ 560,6 97,1 265,9 139,9


dersøkelser


463,5 294,7 420,7

Program kostnader 11 332 188 13 722 655 15 033 871 35 792 933

Kostnad oppdaget tilfelle trisomi 133 979 170 433 163 032 382 733

ICER dominert 484 987 15 906 604

*VariablerberegnetiforholdtilScenario1(dagensscreeningpraksis)

Enveissensitivitetsanalyse2

Isensitivitetsanalyse2harvibrukttallfordiagnostisknøyaktighetavNIPTihøyrisi‐kopopulasjonfradensvenskemetodevurderingen(15).Estimatenefordiagnostisknøyaktigheterhøyereenndefradenbritiskemetodevurderingenbruktistandarda‐nalysen.Somforventetpåvirkerdettebådeeffekt,kostnaderperoppdagettilfelleogICER(tabell21).Tabell21.ResultatermednøyaktighetdatafraSBU2015 Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4

Antall diagnostiserte

T21 59,2 59,1 66,2 68,7

Antall uoppdagede

T21 (falsk negative) 9,6 9,7 3,7 0,1


T18 16,9 16,5 18,6 19,1

Antall uoppdagede

T18 (falsk negative) 2,7 3,1 1,3 0,4


T13 8,6 8,4 8,5 9,7

Antall uoppdagede

T13 (falsk negative) 1,4 1,6 1,4 0,2

Antall diagnostiserte trisomier

84,6 83,9 93,2 97,5


13,8 14,5 6,4 0,8


560,6 97,3 263,2 120,6


463,3 297,4 440,1

Program kostnader 11 332 188 11 819 128 12 835 714 18 588 832

Kostnad per oppda‐get tilfelle trisomi 133 979 140 906 137 667 190 623

ICER ‐693 674 173 706 1 325 068

*VariabelberegnetiforholdtilScenario1(dagensscreeningpraksis)


HøyeestimaterfordiagnostisknøyaktighetavNIPTredusererkraftigforekomstavfalsktnegative(uoppdagede)tilfeller,somerspesieltsynligiscenario4,hvorNIPTbrukessomprimærtest.DetteførerogsåtilreduksjonavICERforscenarioer3‐4.Sce‐nario2forblirdominert,detvilsibådedyrereogdårligereenndagenspraksis.Tabell22visersammenlignenderesultatenefrastandardanalysenogsensitivitetsana‐lysenmedhøydiagnostisknøyaktighetavNIPT.Tabell22.Sammenligningavresultaterfraanalysenvedbrukava)nøyaktighetestima‐terfraTaylor‐Phillipsogb)nøyaktighetestimaterfraSBU2015 Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4

Antall diagnostiserte trisomier

a) 84,6

b) 84,6

80,5

83,9

92,2

93,2

93,5

97,5


a) 13,8

b) 13,8

17,8

14,5

7,4

6,4

4,8

0,8


a) 560,6

b) 560,6

97,1

97,3

265,9

263,2

139,9

120,6


a)

b)

463,5

463,3

294,7

297,4

420,7

440,1

Programkostnader 11 332 188 11 814 063

11 819 128

12 841 525

12 835 714

18 635 452

18 588 832

Kostnad per oppda‐get tilfelle trisomi

133 979 146 729

140 906

139 258

137 667

199 269

190 623

ICER ‐118 532 ‐ 693 674

(dominert)

197 750

173 706

4 439 589

1 325 068

*VariabelberegnetiforholdtilScenario1(dagensscreeningpraksis)

Budsjettvirkninger

Tabell23nedenforvisermerkostnaderforhelsetjenestenvedinnføringavNIPTforpåvisingtrisomi.


Tabell23.Budsjettvirkningerpåtversavscreeningscenarioer Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Scenario 4


Budsjettvirkninger per år

481 875 1 509 337 7 303 264

60 Etiskeaspekter

Etiskeaspekter

METODE

VibelyserheretiskeaspektervedbrukavNIPTforscreeningavtrisomierellerforkjønnskromosom‐bundnesykdommerhosfoster.Vibasererosspåenmetodeforvur‐deringavetiskeaspektervedhelsetiltaksomerutvikletforKunnskapssenteret(22).Målsettingeneråbelyseetiskeutfordringerknyttettilhelsetiltaket(trisomiellerforkjønnskromosom‐bundnesykdommer)gjennomenrekkeetiskrelevantespørsmål,dermanogsåtarhensyntildenkontekstenhelsetiltaketinngåri.

RESULTATER

NIPTgiropphavtilenrekkeetiskeutfordringer.Endelavdemergodtbeskrevetideninternasjonaleetiskefaglitteraturen.Andreetiskeutfordringerertydeligereiennorskkonteksthvorlokalebegreperharpregetdenetiskedebattenomfosterdiagnostikkimangetiår(jfrbegrepet«sorteringssamfunnet»).Idettekapitletvilviforetaengjen‐nomgangavdeulikeetiskehensynene–avhvasom«stårpåspill»‐vedeneventuellinnføringavNIPTihelsetjenesten.Nødvendigvisforutsetterenslikgjennomgangogsåenanalyseavhvemdetstårnoepåspillfor–hvemsomerberørteparter.Avslutnings‐visvilviforsøkeåantydenoenalternativeetiskerammeverkforreguleringogtilbudavNIPTidennorskehelsetjenesten.EtiskerammerforfosterdiagnostikkeniNorgedag

Etiskespørsmålvedfosterdiagnostikkdiskuteresinternasjonalt,menetiskevurde‐ringerformesogsåistorgradavlokaleforhold,somikkesålettfangesoppideninter‐nasjonalefaglitteraturen.Teknologienesomutgjør«fosterdiagnostikk»erselvsagtdesammeverdenover.Menreguleringenavdemogdebatteneomdemkanvarierefralandtilland.Norgekansiesåavvikefralandvivanligvissammenliknerossmedpåtomåter:Viharhattennoestrengerereguleringavfosterdiagnostikktilnå,ogviharhattenmerintensetiskdebattomfosterdiagnostikk.StrenghetenireguleringenavfosterdiagnostikkiNorgekommertiluttrykkiformavetalderskriteriumpå38årsomogsåreguleringsmessigomfattertidligultralydundersø‐kelse(ogdermedipraksisgjørtidligultralydmedmålingavsåkaltnakkeoppklaringforbudtforkvinnerunder38årutenhøyrisiko).Enrekkeandrelandharentenopphe‐vetalderskriterietvedatfosterdiagnostiskultralydtilbysalleiførstetrimester,ellerdetpraktiseresenlaverealdersgrensefordirektetilgangtilinvasivdiagnostikk.

61 Etiskeaspekter

Enintensnorskoffentligetiskdebattomfosterdiagnostikkharforegåttoverflereti‐år.FosterdiagnostikkharblittetpolitiskspørsmåliNorge,ogdeflestepolitiskepartierhareksempelvistattstillingtilhvademenerom«tidligultralyd»isineprogrammer.EtsøkimediearkivetRetrievergirfleretusentreffpådettetemaet.Hvorfordennorskedebattenharblittmerintensennimangeandreland,eretkompleksttema.HernøyerviossmedåkonstatereatvimåtahøydefordettenåretiskesidervedNIPTskalvur‐deres,nettoppfordietiskevurderingeravnoenytt,alltidmåtautgangspunktihvorvibefinnerossfraførav.DeetiskerammenerundtfosterdiagnostikkeniNorgeerogsåspesiellidenforstandatmanharforsøktådraetskarptskillemellom«engodbruk»ogen«problematiskbruk»avenogsammeteknologi.IforarbeidenetilBioteknologilovenav2003skillesdetek‐sempelvisskarptmellom«fosterdiagnostiskbrukavultralyd»og«ultralydsomendelavdenalminneligesvangerskapsomsorgen»(48).Dettetiltrossforatultralydbruktisvangerskapsomsorgen(ultralydiuke18)åpenbartinnebærerdiagnostikkavfosteret‐ogsådiagnostikksomkangiopphavtilavgjørelseromabort.SkilletsombletrukketvarpolitiskbegrunnetoghenvisteblantannettilenbekymringforatscreeningforDownssyndromskulleblienrealitet,bioteknologilovensier;«Somanførtistortingsmeldingenønskerikkedepartementetatscreeningavallegravideforåkunnepåviseøktrisikoforsykdomellerutviklingsavvikhosfosteret,skalblienetab‐lertpraksisiNorge.DepartementeteravdengrunnblantannetkritisktilengenerellbrukavmetoderhvordettasblodprøveravgravideforåberegnerisikoenforDownssyn‐drom.Departementetvilfremheveatdetaldriharværtetmålfornorskemyndigheteråfinneallefostremedetutviklingsavvik»(48).Reguleringenavfosterdiagnostikkogskilletmellomfosterdiagnostikkogsvangers‐kapsomsorgblemøttmedprotesterfrafagmiljøene.Likevelvarikkebioteknologilovenutenforankringidetkliniskemiljøet.Norskeklinikereharimangetiårfremholdtatflereavteknologienesominngåribegrepet«fosterdiagnostikk»eråansesommedisinforfosteret(49).«Fostermedisin»harsånnsettblittethonnørordsomharpregetdenetiskeogjuridiskedebattentroligistørregradiNorgeennienrekkeandreland.Medi‐sinforfosteretharblittfremhevetsomdenkliniskeambisjonenogønsketvelkommenavpolitikerne.Denintenseetisk‐politiskedebattenom«tidligultralyd»kanforståssomenstridomdetteermedisinogteknologi«for»eller«mot»fosteret.NIPTogberørteparteriennorskkontekst

Iendiskusjonomnyefosterdiagnostiskemetoderfinnesdetnoenberørtepartersomgirsegselv,mensforandrevildetherskeuenighetomenstatussom«berørtpart».Ulikenasjonalediskusjoner,sombeskrevetovenfor,vilpåvirkehvemvi«naturlig»ten‐kererenberørtpart.Enetiskvurderingavnyeteknologierogmetodervilalltidmåttevurderehvordanberørteparterrammesellerfårdetbedreellerverre.Derforerdetnyttigåavklarehvemsomerberørteparter.Ifosterdiagnostikkenerdetåpenbartatdengravidekvinnenerenberørtpart.Deterhunsombærerfosteretisinkropp,ogviharlangtradisjonforåanerkjenneatkvinnenharråderettoversinkropp.Samtidigerdettypiskesvangerskapetifosterdiagnostik‐kenetønsketoggjerneplanlagtsvangerskap,hvilketgjørdetnaturligåtenkeparet(idengraddeteretpar)somberørtpart.

62 Etiskeaspekter

Atfostereterenberørtpart,kanvirkeåpenbart,gittatdeterdiagnostikkpåfosteretvisnakkerom.Viderevildetvirkeurimeligatfosteretsstemmeoginteresseikkeskulleværerelevantalldentidmyeavdenkliniskeaktivitetengårundermerkelappen«fos‐termedisin».Samtidigvildetåsiatfostereterenberørtpart,kunneværekontroversi‐eltsidendetfortledertilfastlåstefronteriendebattomabort.Idennerapportenerdetikkeromforåforfølgedettespørsmåletidybden.Enmuligsnarvei,eråvelgedetsammeperspektivsomifostermedisinen:Viskalivaretainteressenetildetfosteretsomerønsketskalblitiletbarn.Somvisenereskalvise,haretsliktperspektivenin‐teressantfølgeforetiskevurderingerrundtNIPT.Detivaretarhensynetogsåtildetfremtidigebarnet.Inorskoffentligdebattomkringfosterdiagnostikkenharogsåfunksjonshemmedemenneskerogfamilienederesinntattrollensomberørtpart.Deteringenfellesenighetiinternasjonaleetikkmiljøeromatdissegruppeneeråansesomenberørtpart.Blantdemsommenerdeterenforbindelsemellomfosterdiagnostikkenogfunksjonshem‐mede,såfinnesdetensterkogensvakvariantavdenneargumentasjonen:Densterkevilsiatfosterdiagnostikkendiskriminerervedatdenbrytermedprinsippetomatalleerlikemyeverdt(50).Densvakevilsiatfosterdiagnostikkenkankrenkeibetydningensåre,vedatdensenderetsignalellerbudskapomatnoenlivkanskjeikkeerverdtåleve(51‐53).Rimeligvisvildetkunnefølgelangtstrengerekravomreguleringavfos‐terdiagnostikkenommanertilhengeravdenførsteversjonenfremfordenandre.Deterforskjellpåådiskriminereogsåre.Menogså«signaleffektensetikk»kanhevdesårommegodtbegrunnedemuligheterforreguleringavfosterdiagnostikken(54).Itilleggtilåværeenutbredtargumentasjonslinjeinorskermedier,såvisteogsåbefolknings‐undersøkelsenfra2010at42%varheltellerdelvisenigipåstandenomatfosterdia‐gnostikkensendersårendesignalertilbestemtefolkegrupper(55).Enrekkehelseprofesjonerberøreskonkretavfosterdiagnostikkenutendermedatvikanskjeviltenkepådemsomberørtietiskforstand.Helsetjenestensomsådanberøresøkonomiskavfosterdiagnostikk,ogheriliggerdetenmuligetiskdimensjoniformavprioriteringsmessigevurderinger.Menmeraktueltsom«berørtpart»idennorskede‐batten,harværtdennoevagestørrelsen«samfunnet».Bioteknologilovensformålspa‐ragrafsieratlovenskalbidratil«etsamfunnderdeterplasstilalle».Veldigmyeavkritikkenmotfosterdiagnostikkenhargåttpåatdenledertilet«sorteringssamfunn»‐altsåetsamfunnsommanselv,uansettommanharenfunksjonsnedsettelseellerei,ikkevilønskevelkommen.Sånnsettsåerdetvelrimeligåtenke«samfunnet»somnoesomgjøratvialleberøresavfosterdiagnostikken,fordimantenkeratdetervesentligenormerogidealersomkanståforfalldersomreguleringenavfosterdiagnostikkenkommerskjevtut.BerørteparterI:DengravideogNIPT

EtviktigtrekkvedNIPTeratscreeningtestener«ikke‐invasiv»,idenforstandatdetikkestikkesnoennålinnikvinnenforåsugeutfostervann.Kunenblodprøvefradengravideernødvendigforåutføretesten.Sideninvasivdiagnostikkerforbundetmedrisikoforutilsiktettapavfosterliv,vilensparefosterlivvedåbytteutinvasivdiagnos‐tikkmedikke‐invasivscreening.Idetteliggerenklaretiskgevinst,hvorberørtepartersomkvinnen,paretogfosteretvilværevinnerne.Detteharogsåværtmyeavdrivkraf‐

63 Etiskeaspekter

tenforåutvikleNIPT,nemligdetåkunnetilbygravidekvinnerrisikofrifosterscreen‐ingfremforrisikofyltfosterdiagnostikk.EtannettrekkvedNIPTerattestensspesifisitetogsensitivitetersågodatmanenstundmentedenkunneklassifiseressomendiagnostisktest.Fraetetiskperspektivertestersomgirklaresvar,bedreåforholdesegtilenntestersomgiruklaresvar.Grun‐nentildetteeratvalgenesomomgirtesteneblirenklereåforholdesegtilogdeterdermedlettereåforbindeøktevalgmulighetermedøktautonomi.Foråundersøkeomfosterethartrisomi13,18eller21,synesNIPTåværeoverlegenKUB.KUB‐testengiretrisikoestimatsomkanværevanskeligforgravideåforholdesegtil(hvaerhøyoghvaerlavrisiko?)medbetydeliginnslagavfalskpositivogfalsknegativproblematikk.Det‐teernestenfraværendevedNIPT.Dengravides(oghennespartners)forutsetningerforåkunnetreffeopplystevalgøkerdermed.Enbekymringideninternasjonalelitteraturenpådettefeltet,eratfraværetavrisikoforbundetmedprøvetakningen,kanbidratildetsomharblittkalten«rutinisering»avtesten(56‐58).Fosterdiagnostisktestinggårsomregelhåndihåndmedetfokuspågenetiskveiledning,refleksjonogselvstendigebeslutninger.Nårrisikoenvedtestenbortfaller,ogtestenkunrepresenterer«enblodprøve»,såkandetmedføreenfareforatgravideikketenkertilstrekkelignøyegjennomdemuligefølgeneavtesten.Manserogsåforsegathelsevesenetslakkerpåkravenetilinformasjonoggenetiskveiledningfordiscreeningtestenerrisikofri(59).Idetteliggerogsåenbekymringforatlangtflerevilgjennomføreensliktestenndetantalletsomhaddevært«naturlig»dersomallegravidehaddetenktsegnøyeom.EmpiriskestudierfraUSAkantydepåatdetergrunntilåtadennebekymringenpåalvor(60).Densvenskeetikk‐rapportenomNIPTvierogsåmyeplasstildettehensynet(15).Ikkebareantyderrapportenfarenfor«rutinisering»somvilgåutoverveloverveidevalg,mendenpekerogsåpåatrutiniseringenkanbidratilenforventninghosgravideomatNIPTernoeallebørgjennomgå:”Omprovetuppfattassomenrutinåtgärdfinnsdetenriskattdengravidakvinnangörprovetutanattreflekteraöverochförståvadprovetkangesvarpåochvaddetintekangesvarpå.Attsjälvaprovetärenkeltattta,attdetgeretttillförlitligtsvarochinteinnebärnågonmissfallsriskellerobehag,kaninnebäraattdengravidakvinnan/paretuppleverenförväntanfrånomgivningen(ellersigsjälva)attgenomgåprovtagning.”(61).InorsksammenhengvilrelevansenavdenneinnvendingenistorgradhvilepåhvordanNIPTeventueltviltilbysgravide.Sålengealderskriterietopprettholdes,ogNIPTkuntilbysgravideover38årsomerstatningellertilleggtilKUB,vilikkepraksisnødven‐digvispåvirkesnevneverdig.Kunetfåtallgravidetilbysdatesten,ogbetingelseneforgodveiledningogrefleksjonburdeværetilstede.SkulleallegravidefåtilgangtilNIPT,vildetværeenrelevantbekymringatdettevilledetil«rutinisering».Mottiltaketmot«rutinisering»,slikdetfremkommerilitteraturen,erøktvektleggingavveilednings‐oginformasjonstjenestersomunderstrekerviktighetenavåforetagjennomtenktevalg.DeterforeslåttatNIPTbørintroduseresmedkravomskriftligsamtykkeogpåtvungenbetenkningstid(62).Detteviløkedengravidesbevissthetomatdeteralvorligeogtungevalgforbundetmedscreeningtesten.

64 Etiskeaspekter

BerørteparterII:NIPTogfunksjonshemmede

Dersomvianerkjenneratpersonermedaktuellefunksjonsnedsettelserogderesfami‐liererberørteparterifosterdiagnostikken,viletviktigspørsmålværeomNIPTberø‐rerdempånoensomhelstannenmåteenndenfosterdiagnostikkenvialleredelevermedogtilenvissgradharakseptert.Enviktigpåpekningilitteraturenrelevantfordettetemaet,eratformåletmedNIPTsynesåværemerspesifiktennformåletmedannenikke‐invasivdiagnostikksliksomtidligultralyd/KUB.KUBangirrisikofortrisomier,mentidligultralyd/KUBkanogsågigenerellforsikringomatfosteretleveroghardetbra,omdetertvillingersomdelermorkakeogtrengerekstraoppfølging,omdetkanværefareforhjertefeil,etc.Gravidekvinnersmotivasjonforåønsketidligultralyd/KUBerogsåtroligmangfoldige.NIPT,derimot,manglerdisseandreaspektenesompregerultralydteknologien.Denfremstårsomenrettettestmottrisomier.NIPTerikkeenvisualiseringsteknologi,oggravidekanikketadennetestenmedønskeomåsebarnetsitt.Hensiktenmedtestenereneogaleneåavdekkerisikoforkromosomavvik.DetinnebærerogsåatettilbudavNIPTmedrimelighetkanopplevessomåsendeetsterkeresignaltilmenneskersomleveruteisamfunnet,primærtmenneskermedDownssyndrom,vedatdeter«derestilstand»mantesterforidenhensiktåkunnegietabortvalg.Ermantilhengeravdensterkefortolkningensomhevderatfosterdiagnostikkkrenkeribetydningendiskrimi‐nerer,såvilogsåenmerrettetfosterdiagnostikkuttrykkeentydeligerediskriminering.Sammenliknermanderimotmedinvasivetestersomgravideover38årharblitttil‐budtsidentidligpå1980‐tallet(fostervannsprøveogmorkakeprøve),fremstårikkeNIPTsomvesensforskjellig.Devilalleværetesterrettetmotåavdekkekromosomav‐vik.SålengeNIPTblirtilbudtinnenfordennerammen,erdetvanskeligåhevdeatNIPTrepresenterenetiskrelevantforskjellfrapraksisenviharidag.FørstdersomNIPTskulletilbystilallegravide,snakkerviomennysituasjon,hvormangemedrimelighetvilkunnemeneat«signalet»eller«budskapet»erkvalitativtforskjelligfradagenspraksis.Deterverdtåmerkesegatargumentetomatfosterdiagnostikkenkrenkerellersårer,seruttilåværenærmereknyttettilnoendiagnoserennandre.Ilikhetmeddebattenomtidligultralyd,erdettroligatdetogsåmedNIPTvilværeDownssyndromsomerfokusfordebatten,menstrisomi13og18ogkjønnskromosom‐bundnesykdommer,ikkeeretlikestorttema.DetteharselvsagtsammenhengmedatdetåhaDownssyn‐dromerforenligmedåkunneleveetlangtoggodtliv,samtatdenermyehyppigereforekommendeenntrisomi13og18.ItilleggkommerdetatDownssyndromsynesåuttrykkenettoppdenannerledeshetsombioteknologilovenrefererertilisinformåls‐paragrafomålageetsamfunnsomharplasstilalle(63).Hererdetkunromforåpå‐pekeatselvommananerkjenneratfosterdiagnostikkengenereltogNIPTspesieltharetsårendeellerkrenkendepotensial,sågjelderdettetroligistørregradfortrisomi21ennforandretilstander.

BerørteparterIII:Prediktivinformasjonogbarnetsretttilenåpenfremtid

NIPTerenmetodesomiprinsippetogsåmuliggjørtestingavhelefosteretsDNAogdermedkangiprediktivinformasjonomaltfrasentutbrytendealvorligenkeltgen(monogen)sykdomtilmertriviellegenetisketrekksom«disposisjoner»bestemtatferdogaktivitet(ekstypemuskelfibresomgjørbarnetspesieltegnettilbestemteaktivite‐

65 Etiskeaspekter

ter).Detteliggerdelvisutenformandatetidennemetodevurderingen.Likevelerdetviktigåantydehvasomstårpåspilldersommanutviderpaneletavsykdommerogtil‐standerdettestesforgjennomNIPT.Denrasketeknologiskeutviklingenogprisfalletpågenomsekvensering,kanmedføretilatdenneproblemstillingensnartbliraktuell.Viskalsepåtreutfordringervedåutvidepaneletavsykdommerogtilstander:Abortvedsentutbrytendesykdommer.SpørsmåletomdisposisjonerforalvorligsykdomsombryterutsentilivetbørinkluderesipaneletforNIPT,reiserforfulltdiskusjonenomhva«alvorlighetskriteriet»ifosterdiagnostikkeninnebærer.Økteaborttallpå«let‐tere»tilstander,ansesavmangesomenuønsketutvikling.Debattenomdetsombefin‐nersegmellom«lett»og«alvorlig»vilnokøkeiårenesomkommer,sidendetteknolo‐gisksettvilværeenkeltåinkludereflereogfleresykdommerienogsammetest(64).Veiledningvedutvidetepaneler.NIPTharnoeavsinattraksjoniatdenkanhevdesåværeenklereåveiledeomennf.eks.KUB.NIPTkanforståssomenrettettestmottrisomier,ogernærmereenja‐nei‐situasjonenndenkompliserterisikovurderingenforbundetmedKUB.MenidetøyeblikkNIPTeventueltutvidestilåomfatteenrekke(sjeldne)sykdommerogsamtidigtilbystilgravidesomførstetest,oppstårenannenveiledningsutfordring:Hvordaninformeregodtpåforhåndomallesykdommenedettestesfor?Praktiskeogøkonomiskehensyntilsieratdetvilværetilnærmetumuligåfåtil(64).Nårkvinnensretttilåvitegårpåbekostningavdetfremtidigebarnetsretttilikkeåvite:Atdengravideharretttilinformasjonomfosteretkaniførsteomgangvirketrivielt.NIPTharetenormtpotensialsominformasjonskildeomfosteret.Ifremtidenerdetmuligåforestillesegatgravidevilønskedenneblodprøvenrettogslettforåfåinfor‐masjonomfosteret,forståttsominformasjonomsittfremtidigebarn,ogikkemedtan‐kepååavsluttesvangerskapet.Iartikkelen«TheethicalacceptabilityofusingNIPTtotest‘purelyforinformation»tarforfatternesterkavstandfraenslikbruk(57).Begrun‐nelseneratdetteikkeerforenligmedbarnetsretttilikkeåvite.Idennorskebiotekno‐logilovenunderstrekesogsåhensynettilbarnetsretttilikkeåvite,uttryktgjennometforbudmotprediktivgentestingavbarnunder16årmedmindregentestingenvilgibarnetenhelsemessiggevinst.Barnskalselvfåtastillingtilomdevilviteomgenetiskepredisposisjonerforsykdomellerforandretrekknårdeerstorenok,ertanken.Bio‐teknologilovenharimidlertidikkenoeforbudmotågjørepresymptomatiskellerpre‐diktivtestingavetfoster.Sålengeformåletmedsliktestingharværtågjøreabort,hardettesortertinnunderenannenproblematikk.Idetøyeblikkdengravideønskersliktestingkunforåfåinformasjonombarnet,derimot,blirfosteretsomfremtidigbarnenberørtpart.Barnetsretttilikkeåvite,detsretttil«enåpenfremtid»ogdetsretttilselvåvelgegentestingellerei,blirtilsidesatt.Detteerenetiskutfordringutennoenenkelløsning.Mendeteråpenbartatdetergodegrunnerforåforsøkeåmotvirkeenutvik‐linghvorgravidesøkerprediktivgeninformasjonomfosteret,bareforåvite.

Utenforregulering:NIPTsomDTC‐test(directtoconsumer)

SpesieltmedNIPTerattestenkanbestillesoverInternett.NorskegravidekanbestilleNIPT‐testfraenrekkeulikeland.SelvomNIPTikkeskullegodkjennesiNorge,eller

66 Etiskeaspekter

baretilbystilbestemtegrupper,vilslikereglerkunneomgåsvedåbestilletest‐kitfrautlandet(ellervedådratilutlandet).1DenlettetilgjengelighetentilNIPToverInternett,reisernoennyeetiskeproblemstil‐lingerforreguleringeniNorge(65).NIPT‐tilbydernepånettgirsvarpåhvilketkjønnbarnethar.Inorskloverdetforbudtåoppgibarnetskjønnførutgangenav12.svang‐erskapsuke,medmindredetermistankeomkjønnsbundetsykdom.IpraksisvilNIPTtilbudtovernettgiinformasjonomkjønnførutgangenav12.uke–altsåinnentids‐rommetforselvbestemtabortiNorge.UtfordringenmedNIPTogtidligkjønnsinforma‐sjonertroligvesentligstørreidedeleravverdensomalleredeslitermedkjønnsbaser‐teaborterogdemografiskulikevektmellomkjønnene(66).Detvilneppeblienstorstrømavnorskegravidesomsøkerinformasjonomfosteretskjønnmedtankepååvurdereabort.Menmulighetenertilstede.TilbudoverInternettreiserogsåspørsmålomoppfølgingenavgravideinorskhelsetjenestesomharfåttettestresultatiposten.Viderefølgerrettferdighetsspørsmåletvedatnoenbetalersegtiltesterandreikkefår.Detteerforsåvidtikkenyespørsmålihelsesektoren.Menifosterdiagnostikkenerdetnyttatdengravideikkeselvbehøveråforflyttesegforåfåutførtavansertfosterdia‐gnostikkiutlandet.Bådemedinvasivdiagnostikksommorkakeprøveogfostervanns‐prøve,ogmedikke‐invasivdiagnostikksomultralyd,såhardengravidemåttetforflyttesegutavlandetforåfåtilgangpådiagnostikksomhunikkeharhattadgangtilherhjemme.MedNIPTerdetteforandret.AlttyderdermedpåatNIPTvilkunnepregenorskfosterdiagnostikk,ogsåiensituasjonhvormaneventueltskullevelgeikkeåtilbytesten.Detteerargumenterforatdetkanværemerfornuftigåtilbytesteninnenforetoffentligtilbudomfosterdiagnostikkennutenfor.

HvembørtilbysNIPT?

MangeavdeetiskeutfordringenevedNIPTpåvirkesavhvilkegruppersomeventueltfårtilbudomNIPT.Determedandreordvanskeligellerumuligåpåpekeetiskeutford‐ringerveddennetestenutenåtahensyntilhvemettilbudvilrettesegmot.Sålangthardenforeløpigekonklusjonenidettekapitletværtatsålengealderskriterietopp‐rettholdes,vilNIPTikkereisefundamentaltandreetiskespørsmålennhvadagenspraksisgjør.Spørsmåleterimidlertidomdetermuligåopprettholdealderskriterietifosterdiagnos‐tikkenmedennoenlunderimeligargumentasjonnårNIPTerenrealitet.Teknologiendrerverden,ogNIPTogalderskriteriettilhørerulikeverdener.Forklaringeneren‐kel:Risikoenvedinvasivtestingharlengefungertsometmuligargumentforhvorforvitrengeretalderskriterium:Omalleskullefåtilgangtilinvasivtesting,villeantalletutil‐siktedeoguønskedetapavfosterlivblisåpasshøytattilbudettotaltsettkunnehevdesåskademerenndetvillegagne.MedKUBbledetteargumentetutfordret,menfremde‐leskunnemanargumenteremedatKUButenetalderskriteriumvilleføretiletbetyde‐ligforbrukavinvasivetester(fordisåmangeantallgravidevilfåenforhøyetrisikopå

1Enmuligbegrensningliggeriblodprøvetakningen.Dersom(fast‐)legemåinvolveres,liggerdetjuridiskefølgerforhelsepersonelliåmedvirketilbruddpåbioteknologilo‐ven.

67 Etiskeaspekter

KUB‐testen).MedNIPTreduseresbehovetforinvasivdiagnostisktestingbetydelig(selvomdetikkeforsvinnerhelt).SelvdetåtilbyNIPTtilallegravidesomførstescreeningtest,villetroligføretiletbehovforfærreinvasivediagnostisketesterenntil‐felleteridagmedetstrengtalderskriterium.DermedutfordrerNIPTselveorganise‐ringenavfosterdiagnostikkeniNorge.Testenerselvsagttekniskmuligåinnføreinnen‐fordagensorganiseringogalderskriterium.Mendetervanskeligereenntidligereåar‐gumentereforatnoengravide,ogikkeandre,børfåtilbudomfosterdiagnostikkiformavensliktest.Sidenrettferdigheteretnøkkelordireguleringogtilbudavtesterogdiagnostikkihelsetjenesten,såerdetetiskproblematiskommanikkekanbegrunneogforsvareforskjelleritilgangogtilbud.NIPTutfordrerosssånnsetttilennygjennom‐tenkningavfosterdiagnostikkensmålogmening.

HvaerforsvarligebegrunnelserforåtilbyNIPT?

SidentilbudetavfosterdiagnostikkiNorgeharværtpregetavalderskriterietsombleintroduserttidligpå1980‐tallet,vileteventueltbortfallavalderskriterietåpneoppspørsmåletomhvamanskalmeneerformåletmedåtilbyfosterdiagnostikk.Etiskevurderingeravfosterdiagnostikkenkanikkeløsrivesfravurderingerrundthensiktenellerformåletmeddennepraksisen.Itilknytningtildetteliggerogsåspørsmåletomhvasomhørerinnunderenoffentlighelsetjenesteoghvasomkanellerbørtilbyspri‐vat(Munthe2015).MyetalerforatNIPTerenscreeningtestogenteknologisomut‐fordreretablertepraksiserisåstorgradatdetergrunnlagforåbrukeuttrykksom«paradigmeskifte»(67).Spørsmåleterhvilketparadigmevibørskiftetil.Ideninternasjonalelitteraturenfinnermandeltemeningeromhvasomeraktverdigegrunnerforåtilbyfosterdiagnostikk.Someksempelpåmulige,menimangesøyneetiskuakseptablebegrunnelser,nevnesoftesamfunnshensynsomåsparepenger,ellerønsketomåredusereantallfunksjonshemmedemenneskerisamfunnet(68).Ethøy‐verdigetiskhensyn,villeværehensynettilfosteretsellerdetfremtidigebarnetsbesteogønsketomåsparedetforlidelse.Menfåharklartåpåviseatfosterdiagnostikksomlederfremtilenabort,kanhevdesåværetilfosteretsellerdetfremtidigebarnetsbes‐te.Etvesentlighensynsommangepekerpåilitteraturen,erhensynettilkvinnensogpa‐retsautonomi(selvbestemmelse)(69).DettehensynetereksempelvisdetdanskeKUB‐programmetblittbegrunnetmedioffisielledokumenter(Risikoogfosterdiagnostik2003)(70).Menogsåautonomi,ellermaksimeringavautonomi,kanværeenproble‐matiskbegrunnelseforettilbudihelsetjenesten.Somflereharpåpekt,såvildetværevanskeligutfraenrenautonomimodellåbegrensehvavordendeforeldreskalfåviteomfosteret(68,71).DettebliretpresserendespørsmålmedNIPTnettoppfordiNIPTiprinsippetvilkunnegiinformasjonomhelefostergenomet,ogalleredenåkandetgisinformasjonogsåomfosteretskjønn(72).Hvorforskulleikkevordendeforeldrefåtil‐gangtilallinformasjonomfosteretdersomdeterautonomiogvalgfrihetsomerfos‐terdiagnostikkenshovedbegrunnelse?Idetdanskescreeningprogrammetfra2004tokmantilenvissgradhøydefordettespørsmåletdamansaatvalgogautonomivarhovedbegrunnelsenforprogrammet,menikkeforståttsom«valgpåøverstehylle»(70).Deternoenspesiellevalgsomgårigjensomakseptertevalgifosterdiagnostikkeniulikeland,ogdissevalgeneerknyttettildiagnostikkavogeventueltabortvedalvorligetilstander.Alvorligetilstanderrom‐

68 Etiskeaspekter

meretpotensialforlidelse,kanskjeikkesåmyepåbarnetsvegne,mensnareremedtankepåutfordringeravpraktisk,psykologiskogeksistensiellkarakterforforeldreogfamilie.Detertilretteleggingforselvbestemmelseislikealvorligelivsvalg,somifølgedeJongogdeWerterdentypiskebegrunnelsenforfosterdiagnostiskeprogrammerieuropeiskeland(71).Enåpenbar,menlikevelofteoversettbegrunnelseforfosterdiagnostikk,eratmanfo‐rebyggerengstelseelleruroforåfåetbarnmedalvorligsykdomellerfunksjonshem‐ming.Defærrestebærerpåetbarnmedkromosomavvikellerkjønnskromosombundetsykdom.Selvfordemsomtidligereharfåttetfunksjonshemmetbarn,gjelderdette.Sånnsetterfosterdiagnostikkensprimærefunksjonipraksisåberoligegravidevedåfortelleatbarnet(sannsynligvis)ikkeharentilstandforeldreneengstersegfor.Harsådettenoemedalderskriterietågjøre?Vel,vivetatrisikoforkromosomavvikøkermeddengravidesalder.Omgravidesomharhøyrisikoforfosteravvikkanmanmedenvissrettsiatdeharstørregrunntilåengstesegenndemedlavrisiko.Deterrimeligåantaatgravidekvinnerpå45årfølerenstørreuroforatikkealterbramedfosteretenngravidekvinnerpå20år.Risikoenerlangthøyere.Detvirkerogsårimeligåantaatenkvinnesomtidligereharfødtetbarnmedtrisomi13,18eller21følerstørreurovedetseneresvangerskap,ennensomikkeharværtgjennomdette.Detteerenmåteåtenkepå,ogkanskjedeneneste,somfremdeleskanbegrunneulikekriterierifosterdiagnos‐tikken,deriblantalderskriteriet(53).Fosterdiagnostikkensoppgaveblirdaåtryggegravidesomfølerenvelbegrunneturoogengstelseforatikkealterbra.Uroenansessom«velbegrunnet»fordirisikoenerhøy.Forebyggingavengstelseoguroisvangerskapetvilimidlertidværeethensynifoster‐diagnostikkensomikkeerlettforenligmedsterkregulering.Ågirettighetertilfoster‐diagnostikktilnoengravide,mensdeterforbudtforandreåfå,erliteforenligmeduro‐tankegangen,særlignårdetgjelderalderskriteriet.Forskjellenirisikoforkromo‐somavvikmellomen38‐åringogen35‐åringermarginal–såmarginalatdeterrimeligåhevdeatdetdamåleggesbetydeligvektpådensubjektivopplevdeuroenellerengs‐telsen(73,74).Dakanmanikkesetteabsolutteskillerpåscreeningtilbudilovsform.Ommananseratfosterdiagnostikkensrasjonaleerå«behandle»uroogengstelseisvangerskapet,såsynesenliberalpraksisåmåttefølgeavdette.EtspesielttrekkvedNIPT,somdetaltsåpåpekesilitteraturen,eratdetikkebareerennyfosterdiagnostisktest.Deterogsåenscreeningtestsomsynesåtvingefremennygjennomtenkningavhvorforoghvordanvisomsamfunn/helsetjenesteønskeråtilbyfosterdiagnostikktilgravide.

Fostermedisinellerfosterdiagnostikksomfokusihelsetjenesten?

Rekkefølgenpåtester–hvasomerenprimærtestoghvasomerensekundærtest–kansespåsometmedisinsk‐tekniskspørsmål.ImidlertidharvitidligerebeskrevetNIPTsomenscreeningtestrettetmotkromosomavvik,ikontrasttilultralydsomkanhevdesårommebådefosterdiagnostiskeogfostermedisinskeelementerienogsammeunder‐søkelse.Detbetyrogsåatrekkefølgenpåtesterharennormativdimensjon,ogvilbetynoeforoverordnethensiktogformål.Valgavprimærscreeningtestvilderforgietiskekonsekvenserforfosterdiagnostik‐ken/svangerskapsomsorgen.NIPTkanbliensekundærtestetterunormalefunnpåru‐tineultralydi18.uke.Eller,dersomtidligultralyd(medellerutenbiokjemisktest,skul‐

69 Etiskeaspekter

lebliettilbudtilalle,villeNIPTkunnefungeresomsekundærscreeningtesther.Fos‐termedisinenogdetbehandlingsmessigeetosetvilledaværedenoverordnederam‐men,mensNIPTkommerinnsomenrisikofrimåteåfåavklartmistenkeligefunnpå2.Detpotensieltkrenkendesignaletfrafosterdiagnostikkennedtones.Samtidiginnebæ‐rerdetatfærregravidefårkunnskapompotensiellekromosomavvikhosfosteret,ogfårdermedhellerikkemulighetentilåvelgeomdevilbærefremellersøkeomåabor‐teresittfoster.Enslikforslagsmodellvilfremdelesikkeløsealleutfordringer.Fremdelesvilgravide,uansettalder,kunneønskesegNIPTsomprimærscreeningtest.Spørsmåleterdaomdetbørfinnesegnekriterierfortilbudomfosterdiagnostikk,slikvihardemidag,hvormaternellalderinngårsomettkriteriumforslikttilbud,elleromviburdegiallegravi‐deettogsammetilbud,slikdanskenegjør,hvorfosterdiagnostikkogsvangerskapsom‐sorgikkeerforsøktskiltfrahverandre.Dennerapportenerikkeegnetforåforfølgedettetemaetidetalj.IHelsedirektoratetsrapportomBioteknologilovenfra2011erfleremuligereguleringsscenarierbeskrevet(75).IBioteknologirådetsinnstillingomfosterdiagnostikkfra2015ertemaetytterligereutdypet(76).HovedpoengetidenneinnstillingeneråillustrerehvordanetikkenrundtNIPTvanskeligkansesløsrevetfrahvordansamfunnetvelgeråorganiserefosterdiagnostikkenogsvangerskapsomsorgen.Enytterligerekompliserendefaktoreratvalgenerundtorganiseringenavfosterdia‐gnostikkogsvangerskapsomsorgogsåinflueresavatulikefagmiljøerkantilskrivesuli‐keinteresser(54).Defostermedisinskefagmiljøenesomharsatsettungtpåultralyd‐undersøkelser,vilkunnetenkesåfremheveverdienavultralydundersøkelsesompri‐mærtest.Medisinsk‐genetiskemiljøersomharforholdtsegtilhøyrisiko‐gravideoggjernefamiliermedarveligsykdomogfunksjonshemming,vilantakeligivremerforNIPTsomprimærscreeningtest.Deteretiskmaktpåliggendeatbeslutningenesomtasomfremtidigorganiseringavfosterdiagnostikken/svangerskapsomsorgenergodtbe‐grunnedeoggjennomsiktige(54).

2Forutsetningenforenslikinnrammingerselvsagtetpremissomattidligultralydundersøkelsermedfosterdiagnostikkharengunstigeffektpåsykelighet/dødelighetpgafostermedisinsktilpassetsvangers‐kapsoppfølging,ogdermederuttrykkforetterapeutisketos.

70 Diskusjon

Diskusjon

Hovedfunn

Hovedfunnenefradensystematiskeoppsummeringen

NIPTerennyscreeningtestfortrisomisomkanbrukesforåidentifisereenhøyrisiko‐gruppeforvidereutredningmedinvasiveundersøkelser.Sensitivitetenogspesifisite‐tenavNIPTfortrisomierikke100%ogoversikteneinkludertidennerapportenkon‐kluderermedatscreeningstestenderforikkebørbrukessomendiagnostisktesttiler‐statningfordiagnostiskinvasivtesting(fostervanns‐ellermorkakeprøve)(14,15).TestensegenskaperervesentligbedreenndagensKUB‐testmtp.screeningfortrisomi21ogtrisomi18,medgoddeteksjonsrateogenlavfalskpositivrate(14).Testensde‐teksjonsrateogfalskpositivrateernoedårligerefortrisomi13(14).DeførstestudienesomblepublisertvisteatNIPThargoddiagnostisknøyaktighetforgravidekvinnerover35årellersomavandregrunnerhaddeforhøyetrisikofortriso‐mihosfosteret.IstudieravnyeredatoharNIPTogsåvistgoddiagnostisknøyaktighetblantgravidegenerelt.Densamletesensitivitetenvarlikevelnoelavereidengenerellepopulasjonsammenlignetmedenhøyrisikopopulasjon(14).DenøktediagnostiskenøyaktighetentilNIPTiforholdtildagenspraksis(KUB),tilsieratfærregravidevilgjennomgåinvasivediagnostisketesterforåavklareev.trisomihosfosteret.

Kvalitetenpåforskningsresultatene

Kvalitetenpåforskningsresultateneomdiagnostisknøyaktighetogsammenlig‐ningmedKUB‐testfradesystematiskeoppsummeringene

Viharbasertosspåtosystematiskeoversikteravhøykvalitet(14,15).Beggesystema‐tiskeoversikteneomfattermangetverrsnitts‐ogkasus‐kontrollstudier,somervanligestudiedesignvedevalueringavdiagnostisknøyaktighet.Nyerestudierioversikteneomfatterogsåkohortstudiersomprospektivtserpånøyaktighetvedtestingavtrisomi,ognoenstudiersammenlignertestingenmeddagensstandardscreeningmedultralydogserumtester(KUB).Deflestestudienesomerinkludertidissetosystematiskeover‐sikteneharmiddelskvalitet,menenseratnyerestudierharvesentligbedredesignog

71 Diskusjon

kvalitet.HovedtyngdenavstudierersponsetavNIPT‐produsenter.Denenesystema‐tiskeoversiktenomfatterkunstudieravhøyellermiddelskvalitet,mensdenandreharinkludertallestudieruavhengigavkvalitet.Ibeggeoversikteneharforfatternebereg‐netdiagnostisknøyaktighetpåtversavdeinkludertestudiene(14,15).Påtrossavatdetooversiktenebaserersegpåmangeavdesammestudiene,konkludererdenene(14)mednoelaveresensitivitetenndenandre(15).ViharvalgtåværekonservativeogbrukeestimatenefraTaylor‐Phillipsivåreøkonomiskeberegninger.Diagnostisknøyaktighetsomfremkommerved«intentiontodiagnose»visernoesvakeretall,mendisseerikkestatistiskforskjelligfratallutendennekorrigeringen.Andrenyesystematiskeoversikter(4,77)visertilsammegoderesultaterpådiagnos‐tisknøyaktighetfortrisomi21,ognoelaverefortrisomi18og13.

Resultatenesbetydningforpraksis

NIPTerenrisikofriscreeningtestsomkantastidligisvangerskapet,ogsommedstorgradavsannsynlighetkanfastslåometkromosomavvikforeliggerellerei.TilbudomNIPTsomenprimær‐ellersekundærtestinnenfordetnåværendefosterdiagnostisketilbudetmedetalderskriteriumpå38årvilantakeligmedførefærreinvasivediagnos‐tisketester,ogdermedogsåenreduksjonavutilsiktedeoguønskedetapavfosterliv.GenereltkanNIPTtenkesåbliimplementertpåtremåter.1.NIPTkanerstatteKUB‐testenforåavgjørehvorvidtdetergrunnlagforågåvideremedinvasivdiagnostisktest(scenario4),2.NIPTkanbrukesitilleggtilKUB‐testen,førev.invasivdiagnostisktesting(scenario2og3),3.NIPTkanblibruktsomerstatningforinvasivdiagnostiskprosedyre(ingenscenarioidenhelseøkonomiskeutredning).NIPTharrimeliggoddiagnostisknøyaktighet,mendetvilfortsattværenoenfalskepositiveognoenfalskenegativevedtestingen.DerforvilNIPTregnessomenscreeningtestogikkesomendiagnostisktest.NIPTanbefalesperidagikkeinoenlandsomerstatningforinvasivdiagnostiskprosedyre(9,16).VedinnføringavNIPTsomscreeningtestetterdagenslovgivningvildetbligjortfærrediagnostiskeinvasiveprosedyrerenndersomKUBbrukessomscreeningtest.MangeavdeinvasivetestenesomgjøresidagerpåkvinnersomerfalskepositivevedenKUB‐test,ogdenneandelenvilblivesentligmindremedNIPTsomscreeningtest.Deterenfareforatfærreinvasivetesterkanreduserekvalitetenpåinvasivtestingfordispesial‐isterbørutføreettvisstminimumantallavprosedyrenforatkvalitetenskalværetil‐strekkeliggod(16).Ennyligmetaanalysevisteatmindreenn0,11%avfostervanns‐prøveneog0,22%avmorkakeprøveneførtetilspontanabort(2).Endanskregister‐studievisertillitthøyeretallhvor1,4%avfostervannsprøveneog1,9%avmorkake‐prøveneførtetilspontanabort(11).KonsekvensenavåinføreNIPTsomsekundærtesterundersøktretrospektivtienstorpopulasjonstudiefraDanmark,ogviseratvedNIPTsomdignostisktestvilværeeffek‐tiviåfangeopptrisomi21,menatendelandreavkromosomfeilvilikkevilblifangetoppmedenslikendringiscreeningsprogammet(78).

72 Diskusjon

Helsepersonellharenviktigoppgaveiåformidlegodinformasjontilkvinnene/parenesomviltestesogideflestelandsomvurdereråtilbyNIPTfortrisomiregnesenformforgenetiskveiledningsomnødvendig(16).IdeflesteandreeuropeiskelandserdetuttilatdehelseøkonomiskevurderingenesomgjørestilsieratNIPTfortrisomivilblibruktetterKUB(sekundærtest)forlandhvorKUBtestenalleredeerimplementertsomtilbudtilallegravide.DaNIPTerenenkleretestogkuninnebærerenblodprøve,erdetensannsynlighetforatfleregravidevilønskeåtesteseg,ogkanskjesærligistørregradennidaggjelderdettegravidesomeryngreenn38år.Klarekriterierforhvemsomkanrekvireretestenvilmåttefølgeenanbefalingombruk,ogdetmåvurderesomenbørgienformforgenetiskveiledningitilknytningtilrekvireringavtesten,ogomden‐neilavrisikopopulasjonenkaneffektiviseres(feksiformavnettbasertinformasjon)iftdagensen‐til‐enkonsultasjoner.EndelkvinnervilkanskjeiutgangspunktetikkegåvideremedinvasivdiagnostisktestingdadefølersegsikrepånegativtresultatfraNIPT,ogdeterenlitenrisikovedinvasivtesting.AllyseetalfremheverderforatdetkanværefareforatNIPTblirbruktsomendiagnostisktestalenehvisikkegodnokin‐formasjonblirgitt(16).Flerelandlagerverktøyforsamvalg(decisionaid)førtestingfortrisomi(79).Disseverktøyenekanværemedågigodinformasjon(62,80),damyeinformasjonogreklameliggerutepåwebsider,dissesammenfallerikkealltidmeddeprofesjonelleanbefalingerframyndigheterogfagmiljøer(81).NIPTscreeningtesterfortrisomivilimangetilfellerogsågietsvarpåkjønnsærligdakjønnstestingersværtvanligågjøresamtidigmedtrisomitesting(tabell1).Helseper‐sonellmådaværetydeligpåhvaparetetterspøroghvilkesvardeskalgidengravide.Dettevilværesærligutfordrendeilandmedmindreutvikletehelsesystemerogsann‐synligvisikkesåutfordrendeiNorge.NyteknologisomNIPTvilginyemuligheter,ognytilleggsinformasjonkanrasktblitilgjengeligisammetest.NIPTtilbysfrakommersielleaktøreroverInternett,slikatdengravidenåkanfåforetattavansertfosterdiagnostikkiutlandet,utenåmåttefor‐flytteseg.TilgjengelighetentiltestenevilværemyeenklereennenKUB‐testogdetkanblienklereforenkeltpersoneråtaenNIPTtestutenågåviahelsetjenesteniNorge.SamtidigerNIPT‐teknologienistadigutviklingognyeogbedretestermedfleremuligegenetiskesvarvilværetilgjengeligifremtiden.NIPTerforeløpigenrelativtkostbartest.BrukavcellefrittDNAvilseesalleredeiflerenyeutvidetemedisinskeområder(foreksempelinnenkreftdiagnostikkoghjerte/kardiagnostikk),dettevilsannsynlig‐gjøreatteknologienviblibilligerepåsikt(9).Nyetesterbasertpåmikroarray‐teknologienvisergoddiagnostisknøyaktighetfortrisomi(82).Mikroarrayvilkunnegiveldigmangemuligheterforgenetiskkartleggingogdetvilværeviktigmedgodeetiskeretningslinjersomfølgesavdenyetestene(9).NIPTvilgifærreinvasivediagnostisketesterogdettekanreisespørsmåletomalders‐kriterietpå38årlarsegforsvarenårabortrisikovilrammevesentligfærregraviditetermedfærreinvasivetesterogdermedikkelengererenfaktorsombørbalanseresmotrisikofortrisomier.Ensamfunnsøkonomiskeffektavatflerekvinnerkanønske(ogdettillates)NIPTsomprimærscreeningfortrisomiersammenlignetmeddagensbegrense‐deKUB‐praksisforhøyrisikogravideiNorgebesvaresikkeidennerapporten.

73 Diskusjon

ViharidetetiskekapitletforsøktåviseatetiskeutfordringervedNIPTistorgradbe‐rorpåhvordanmanvelgeråorganiserefosterdiagnostikkenogsvangerskapsomsorgeniNorge.DetsynesvanskeligåinnføreNIPTutenatmansamtidigsettertydeligereordpåhvaformåletmedfosterdiagnostikkenerellerbørvære.OmNIPTskullebli(lett)tilgjengeligforallegravidesomenprimærtestutenførståhagjennomgåttKUB,erdenstørstefryktenilitteraturenattestenskalfåetrutinepregnettoppfordidenerenkel,ufarligogkantastidligisvangerskapet.DetanbefalesattiltaksettesinnforåmotvirkeatNIPTfåretsliktrutinepreg,eksempelvisiformavkravtilsamtykke,genetiskveiled‐ningogbetenkningstid.NIPTerenmålrettetscreeningtesthvorDownsyndromeretsentraltfokus.Idengradmanmenerfosterdiagnostikkenkrenkerellersårermenneskersomlevermedtilsva‐rendediagnoseruteisamfunnet,vilNIPTtilbudtsomprimærscreeningtesttilallegra‐videforsterkeslikesignalerog/ellerkrenkelse.Innenfordagensreguleringogorgani‐seringsynesdeturimeligåhevdeateninnføringavNIPTskullebidratiløktstigmati‐seringellerdiskriminering.Spørsmåleterimidlertidomdagensreguleringogorgani‐seringermuligåbeholdevedinnføringavNIPT.NIPTgiriprinsippetmulighetforav‐lesningavhelefostergenomet.Dersomdetskullebliaktueltåinkluderetestingforsent‐utbrytendesykdommerogtrekk,oppstårdetetiskespenningermellomdengra‐videsønskeomåvite,ogdetfremtidigebarnetsretttilikkeåvite.FaglitteraturenrommeranbefalingeromatNIPTikkebørtillates/tilbysbruktforreneinformasjons‐formål.Prioriteringshensynmåogsåvurderesmedtankepåom,oghvordan,testeneventueltbørtilbysidenoffentligehelsetjenesten.

Helseøkonomiskevurderinger

FordenøkonomiskeevalueringenavNIPTforpåvisinngavtrisomiharvivalgtåutføreenCEAmedutfallsmåliformaveffekt,kostnaderogkostnaderpereffektmål.SelvomHelsedirektoratetsveilederforøkonomiskevalueringavhelsetiltak(30)anbefalerbrukavQALYssommålpåstørrelsenavhelsegevinsterogCUAsomanalysemetode,harvivurdertbrukavQALYidenneproblemstillingensometiskogmetodiskutford‐rende.Ivåranalysefølgervidengravideogfosteretframtildiagnosebekreftetellerutelukketgjennominvasivdiagnostikk.Kostnaderoghelseeffekterutoverdetteerikkeinkludertianalysen.Viharinkludertallekostnaderknyttettilscreeningogdiagnostis‐keprosedyrersamtreisekostnadersidendissedekkesavRHFene.Kostnaderforeven‐tuellebivirkningeravdeaktuelleprosedyrene,somforeksempellekkasjeavfoster‐vannerikkeinkludert,sidenslikehendelseneersværtsjeldne(35).Vianserhelsetjenesteperspektivetsomdetmestrelevanteperspektivetforvårbestil‐ler‐BeslutningsforumiNyemetoder.Utoverdettevurdertevidemuligekostnadeneutenforhelsetjenestesomsværtlaveogderforneglisjerbare.PrisforNIPTerengrunnleggendeparameteridenforeliggendeanalysen.ForholdetmellomdenneogkostnadeneforbundetmedinvasiveundersøkelserogKUB‐testeneravgjørendeforkostnadsresultatene,noesomblebekreftetavsensitivitetsanalyse1.Deterstorusikkerhetknyttettilprisestimaterbruktianalyseneogtilgjennomførbar‐hetenavnoenavscenarioene.NIPTfortrisomierikketilgjengeligidennorskehelse‐

74 Diskusjon

vesenperidag.Såvidtvivet,tilbyringenprivateaktører(laboratorierellerklinikker)iNorgetesten.Prisensomerbruktianalyseneretgrovtestimatbasertpåopplysningerfraénavleverandøreneogpåantagelsenatdetutføresminst4000testerårligpåettdiagnostisksenter.Itoavscenarioeneivåranalyse,utføresdetfærreanalyserenndetsomerforutsattsomminimumstall.Ifølgeleverandørenkrevesforoptimaltdriftatdetutføresminst5000NIPT‐testerårlig.Bakgrunnenfordetteeratdetkanutføres96analysersamtidig(ogikkefærreenn68).Foråklargjøreresultaterinnenénuke,måentestmatrisetestesminsténgangperuke.Forutsattatkungravidemedhøyrisiko(gra‐videsomfårtilbudomKUB‐testidag)erdenaktuellepopulasjonen,villedetværeak‐tueltatetsenterbetjenerikkebareNorge,menheleSkandinavia(41).PågrunnavusikkerhetrundtgjennomførbarhetenogprisenpåNIPTbørkostnadsresultateneavdenneanalysentolkesforsiktig.ScenarioenemedNIPTsomførstelinjescreening(scenarioer4)omfatterentidligultra‐lydundersøkelse.Selvomtidligultralydifølgevårmodellikkepåvirkerantalloppdage‐detrisomier,erdenneundersøkelsentenktåavdekkeeventuellestrukturelleavvik.Inkluderingellerekskluderingavultralydundersøkelsenpåvirkernaturligviskostnaderogdetvarønskeligåbelysedisseforskjellene.Valgavscenarioertilvurderingblegjortisamrådmedfaggruppen.ToscenarioermedNIPT(scenario3og4)avdekkerfleretilfelleravtrisomiogsamtligeNIPTscenarioerredusererantallinvasiveundersøkelser.Redusertantallinvasiveun‐dersøkelsermedførerredusertantallprosedyrerelatertespontanaborter.Konsekven‐seravdennereduksjonenerikketattmedianalysene,verkenhelsemessigeellerøko‐nomiske.Kostnaderperoppdagettilfelletrisomiforscenarioene3og4økermedmel‐lom4og40%iforholdtildagenskostnader.Marginalkostnadforettekstraoppdagettilfelle(ICER)viserogsåenstorvariasjonpåtversavscenarioene.Tolkingavresultateravenkostnadseffektivitetsanalyseellerenbrederekonsekvensanalysekanværeut‐fordrende.Konklusjonenkanvariereavhengigavformåletmedintervensjonensomivårttilfellevaråavdekketrisomi.HvisformåletmedåintrodusereNIPTeråavdekkeflestmuligtilfelleravtrisomi,erscenarioetmedNIPTsomførstelinjescreeningdetmesteffektive.Hvisformåleteråbegrenseantallinvasiveprosedyrer,serscenario2medNIPTsomandrelinje(sekundærtest)etterKUB‐testmeddagenscut‐offutforåværebestmedkunenbeskjedenøkningikostnader.Scenario2kommerderimotdår‐ligstutmedhøyestantalluoppdagedetilfeller.Videre,nårmanvilkombinerebestmu‐ligeffektmedgodressursbruk,kanICERværeengodindikatorforkostnadseffektivi‐tet.TolkningavICERerrelativtukompliserthvismanharQALYsomutfallsmålogenklartdefinertbetalingsvillighet.Selvomdetteerikketilfelleivåranalyse,kanICERfortsattværeetnyttigverktøy.Hvisviserpåantalloppdagedetilfellersomhovedmålforeffekt,kommerScenario2dårligstut(erbådedyrereogmindreeffektivenndagenspraksis)ialleundersøktescenarioer(hovedstrategienogsensitivitetsanalysene).Sce‐nario3oppdagermangefleretilfellertilhøyereprisiforholdtildagenspraksis(ICER=ca.200000kronerperettytterligereoppdagettilfelle).Scenario4oppdagerflesttilfel‐lersammenlignetmeddagenspraksis,mennårmansammenlignerdettescenarioetmeddetnestbestealternativet(dvs.scenario3),erforbedringenieffektmoderatmenskostnadenermyehøyere(ICER=4,4millionerkroner).

75 Diskusjon

DiagnostisknøyaktighetavKUB‐testfortrisomi18og13kanværenoeoverestimert.ViharbruktestimaterfraennyligpublisertsystematiskoversikttilYangLiu(33)somgjeldertrisomi21.Resultateneeritrådmedtidligereestimater(73,74).

Kunnskapshull

Storekohortstudiererpublisertforgravideiengenerellogenhøyrisikopopulasjon.StudierhvorNIPTertattibrukienkliniskhverdagsomsammenlignermeddagenstilbudtilgravideernødvendig,dettekangjøresvedinnføringavetevtnytthelsetiltak.Testenvurderesdautifraomdennårsineforutsattemål(kliniskeeffekter).Dettekanevalueresvedåvurdereompasientenegjennomgårfærrediagnostiskeinvasiveprose‐dyrer,ellervedatfærreunngårunødvendigbehandlingetterinnføringenavnyttdia‐gnostiskverktøy.Detkanderforværeønskeligmedslikestudiersettfraetthelsetje‐nesteperspektivhvorstudienharkliniskeutfallsmålogmålpådeetiskeutfordringerenforventeretterinnføringavensliktest.Randomisertekontrollertestudierkanværedetforetruknestudiedesignetforåbesvaredette,menvilsannsynligvisværepraktiskkrevendeågjennomføreistormålestokkogutenseleksjonsbiasipopulasjonenavgra‐videkvinnersomdeltarbasertpåinformertsamtykke.

76 Konklusjon

Konklusjon

NIPTerennyscreeningtestsomkanbrukesforåidentifisereenhøyrisikogruppesomtrengervidereutredningvedhjelpavdiagnostiskeinvasiveundersøkelser.Sensitivite‐tenogspesifisitetenavNIPTfortrisomierikke100%,ogdenbørikkekanoppfattessomendiagnostisktestsomkanbrukesistedenforinvasivdiagnostisktesting,hverkenihøyrisikopopulasjonelleriengenerellpopulasjonavgravide.TestensegenskaperergodogvesentligbedreenndagensscreeningmedKUB‐testbådefortrisomi21ogtrisomi18,medengoddeteksjonsrateogenlavfalskepositivrate.Testensdeteksjon‐rateogfalskepositiverateernoedårligerefortrisomi13.Denhelseøkonomiskeanaly‐serviseratNIPTbruktistedetforKUB‐testellersomsekundærtesttilintermediærerisikogruppergravide,vilgiøktantalloppdagedetilfelleravtrisomi.BrukavNIPTre‐dusererkraftigantallinvasiveundersøkelserisamtligealternativehelseøkonomiskescenarioer.Kostnaderperoppdagettilfellefordissescenarioeneøkermedmellom4og40%iforholdtildagenskostnader.EtspesielttrekkvedNIPT,somdetpåpekesilitte‐raturen,eratdetikkebareerennyfosterdiagnostisktest.Deterogsåentestsomsy‐nesåtvingefremennygjennomtenkningavhvorforoghvordanvisomsam‐funn/helsetjenesteønskeråtilbyfosterdiagnostikktilgravide

77

Referanser

1. Norskgynekologiskforening.Veilederifødselshjelp2014.Prenataldiagnostikk.

2014 2. AkolekarR,BetaJ,PicciarelliG,OgilvieC,D'AntonioF.Procedure‐relatedriskof

miscarriagefollowingamniocentesisandchorionicvillussampling:asystematicreviewandmeta‐analysis.UltrasoundObstetGynecol2015;45(1):16‐26.

3. Lov200312‐05‐100.Lovomhumanmedisinskbrukavbioteknologimm

(bioteknologiloven). 4. GilMM,QuezadaMS,RevelloR,AkolekarR,NicolaidesKH.Analysisofcell‐free

DNAinmaternalbloodinscreeningforfetalaneuploidies:updatedmeta‐analysis.UltrasoundinObstetrics&Gynecology2015;45(3):249‐266.

5. NyetallomDownsyndromiNorge.Tilgjengeligfra:

http://www.fhi.no/artikler/?id=1172476. Trisomi18.NorskHelseinformatikk(NHI)2014.Tilgjengeligfra:

http://nhi.no/pasienthandboka/sykdommer/sjeldne‐tilstander/trisomi‐18‐34292.html.

7. Trisomi13.NorskHelseinformatikk(NHI)2014.Tilgjengeligfra:

http://nhi.no/pasienthandboka/sykdommer/sjeldne‐tilstander/trisomi‐13‐34380.html.

8. Helsedirektoratet.Veiledenderetningslinjerforbrukavultralydisvangerskapet.https://helsedirektoratet.no/publikasjoner/veiledende‐retningslinjer‐for‐bruk‐av‐

ultralyd‐i‐svangerskapet.2004.9. EvansMI,AndrioleS,EvansSM.Genetics:updateonprenatalscreeningand

diagnosis.ObstetGynecolClinNorthAm2015;42(2):193‐208.10. TaborA,PhilipJ,MadsenM,BangJ,ObelEB,Norgaard‐PedersenB.Randomised

controlledtrialofgeneticamniocentesisin4606low‐riskwomen.Lancet1986;1(8493):1287‐1293.

11. TaborA,VestergaardCH,LidegaardO.Fetallossrateafterchorionicvillus

samplingandamniocentesis:an11‐yearnationalregistrystudy.UltrasoundObstetGynecol2009;34(1):19‐24.

78

12. IllanesS,DenbowM,KailasamC,FinningK,SoothillPW.Earlydetectionofcell‐

freefetalDNAinmaternalplasma.EarlyHumDev2007;83(9):563‐566.13. LoYM,ZhangJ,LeungTN,LauTK,ChangAM,HjelmNM.Rapidclearanceoffetal

DNAfrommaternalplasma.AmJHumGenet1999;64(1):218‐224.14. Taylor‐PhillipsS,FreemanK,GeppertJ,MadanJ,UthmanOA,AgbebiyiA,etal.

Systematicreviewandcost‐consequenseassessmentofcell‐freefetalDNAtestingforT21,T18andT13inUK‐finalreporthttp://legacy.screening.nhs.uk/fetalanomaliesinpress2015.

15. SBU.Analysavfoster‐DNAikvinnanablod:icke‐invasivfosterdiagnostikk(NIPT)

förtrisomi13,18och21.HealthTechnologyAssessment2015.16. AllyseM,MinearMA,BersonE,SridharS,RoteM,HungA,etal.Non‐invasive

prenataltesting:areviewofinternationalimplementationandchallenges.IntJWomensHealth2015;7:113‐126.

17. TheUKNSCrecommendationonFetalanomalyscreeninginpregnancy.

Tilgjengeligfra:http://legacy.screening.nhs.uk/fetalanomalies.18. NeytM,HulstaertF,GyselaersW.Introducingthenon‐invasiveprenataltestfor

trisomy21inBelgium:acost‐consequencesanalysis.BMJOpen2014;4(11):e005922.

19. NIPTintheNetherlands’healthcaresystem‐aprosjectsummaryofanational

study.2016.20. BalliniL.PersonalcommunicationLucianaBallini,Agenziasanitariaesociale

regionale,RegioneEmilia‐Romagna,Bolognia,Italy.2015. 21. FrybackDG,ThornburyJR.Theefficacyofdiagnosticimaging.MedDecisMaking

1991;11(2):88‐94.22. Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.Slikoppsummererviforskning.

HåndbokforNasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.3.2.reviderteutg.Oslo:Nasjonaltkunnskapssenterforhelsetjenesten.2014.

23. Taylor‐PhillipsS,FreemanK,GeppertJ,AgbebiyiA,UthmanOA,MadanJ,etal.

Accuracyofnon‐invasiveprenataltestingusingcell‐freeDNAfordetectionofDown,EdwardsandPatausyndromes:asystematicreviewandmeta‐analysis.BMJOpen2016;6(1):e010002.

24. HovGG.PersonligkommunikasjonmedGunhildGarmoHov,overlegeved

Avdelingformedisinskbiokjemi,St.OlavsHospital.2015. 25. BianchiDW,RavaRP,SehnertAJ.DNAsequencingversusstandardprenatal

aneuploidyscreening.NEnglJMed2014;371(6):578.26. NicolaidesKH,SyngelakiA,AshoorG,BirdirC,TouzetG.Noninvasiveprenatal

testingforfetaltrisomiesinaroutinelyscreenedfirst‐trimesterpopulation.AmJObstetGynecol2012;207(5):374.e371‐376.

79

27. QuezadaMS,GilMM,FranciscoC,OroszG,NicolaidesKH.Screeningfortrisomies

21,18and13bycell‐freeDNAanalysisofmaternalbloodat10‐11weeks'gestationandthecombinedtestat11‐13weeks.UltrasoundObstetGynecol2015;45(1):36‐41.

28. SongY,LiuC,QiH,ZhangY,BianX,LiuJ.Noninvasiveprenataltestingoffetal

aneuploidiesbymassivelyparallelsequencinginaprospectiveChinesepopulation.PrenatDiagn2013;33(7):700‐706.

29. NortonME,JacobssonB,SwamyGK,LaurentLC,RanziniAC,BrarH,etal.Cell‐free

DNAanalysisfornoninvasiveexaminationoftrisomy.NEnglJMed2015;372(17):1589‐1597.

30. Helsedirektoratet.Økonomiskevalueringavhelsetiltak–enveileder[Economic

evaluationofhealthcareinterventions‐aguide].IS‐1985. 31. CADTH.Non‐invasiveprenataltesting:areviewofthecosteffectivenessand

guidelines.HealthTechnologyAssessmentDatabase2014(3).32. SavvaGM,WalkerK,MorrisJK.Thematernalage‐specificlivebirthprevalenceof

trisomies13and18comparedtotrisomy21(Downsyndrome).PrenatDiagn2010;30(1):57‐64.

33. LiuY,YeX,ZhangN,ZhangB,GuoC,HuangW,etal.Diagnosticvalueof

ultrasonographiccombiningbiochemicalmarkersforDownsyndromescreeninginfirsttrimester:ameta‐analysis.PrenatDiagn2015;35(9):879‐887.

34. Huderer‐DuricK,SkrablinS,KuvacicI,SonickiZ,RubalaD,SuchanekE.Thetriple‐

markertestinpredictingfetalaneuploidy:acompromisebetweensensitivityandspecificity.EurJObstetGynecolReprodBiol2000;88(1):49‐55.

35. EbbingC.PersonligkommunikasjonmedCathrineEbbing,PhD,overlegeved

Seksjonforfostermedisin,Kvinneklinikken,Haukelanduniversitetssykehus.2015.

36. UniversitetetiTromsø.Veiledningstabellforvurderingavaktivering/utgiftsføring

aveiendelervedUniversitetetiTromsø.UniversitetetiTromsø;2011. 37. Helse‐ogomsorgsdepartementet.Forskriftomretttildekningavutgifterved

pasientersreiseforundersøkelseellerbehandling(syketransportforskriften).2008.

38. Helse‐ogomsorgsdepartementet.Forskriftomendringiforskriftomgodtgjørelse

avutgiftertilhelsehjelpsomutførespolikliniskvedstatligehelseinstitusjonerogvedhelseinstitusjonersommottardriftstilskuddfraregionalehelseforetakogforskriftomegenandelstak1.FOR‐2007‐12‐19‐1761.

39. SkinningsrudB.PersonligkommunikasjonmedBeateSkinningsrud,

Seksjonsleder,PhD,Seksjonforlaboratoriediagnostikk,Avdelingformedisinsk

80

genetikk,Klinikkfordiagnostikkogintervensjon,OsloUniversitetssykehusHF.2015.

40. WilhelmsenLÅF.PersonligkommunikasjonmedLivÅseFloWilhelmsen,

Konstituertseksjonsleder,SeksjonforØkonomistyring,Haukelanduniversitetssjukehus.2016.

41. BulteR.PersonligkommunikasjonmedRobertBulte,BusinessDevelopment

ManageratAriosaDiagnosticsInc2015. 42. Harmony™PrenatalTest.Lansdale,PA:HAYESInc;2012. http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=3201200057843. KvammeMK,LieE,KvienTK,KristiansenIS.Two‐yeardirectandindirectcosts

forpatientswithinflammatoryrheumaticjointdiseases:datafromreal‐lifefollow‐upofpatientsintheNOR‐DMARDregistry.Rheumatology(Oxford)2012;51(9):1618‐1627.

44. HulstaertF,NeytM,GyselaersW.Thenon‐invasiveprenataltest(NIPT)for

trisomy21–healtheconomicaspects.HTADatabase2014.45. OkunN,TeitelbaumM,HuangT,DewaCS,HochJS.Thepriceofperformance:A

costandperformanceanalysisoftheimplementationofcell‐freefetalDNAtestingforDownsyndromeinOntario,Canada.PrenatalDiagnosis2014;34(4):350‐356.

46. CuckleH,BennP,PergamentE.MaternalcfDNAscreeningforDownsyndrome‐‐a

costsensitivityanalysis.PrenatalDiagnosis2013;33(7):636‐642.47. O'LearyP,MaxwellS,MurchA,HendrieD.PrenatalscreeningforDownsyndrome

inAustralia:costsandbenefitsofcurrentandnovelscreeningstrategies.AustNZJObstetGynaecol2013;53(5):425‐433.

48. Helseogomsorgsdepartementet.Ot.prp.nr.64(2002‐2003)Omlovom

medisinskbrukavbioteknologim.m.(bioteknologiloven).2013.49. Ultralydensforsvarer.avSkogstrømL.Aftenposten05.03.1995.1995.50. MagelssenM,MatertvedtLJ.Ågranskehjerterognyrer:Ultralydensetikk.Nytt

norsktidsskrift.Nr.1/2013:28–40.2013.51. AlbertiA,SalomonLJ,LeLorc'hM,CoulouxA,BussieresL,GoupilS,etal.Non‐

invasiveprenataltestingfortrisomy21basedonanalysisofcell‐freefetalDNAcirculatinginthematernalplasma.PrenatalDiagnosis2015;35(5):471‐476.

52. GillamL.Prenataldiagnosisanddiscriminationagainstthedisabled.JMedEthics

1999;25(2):163‐171.53. SolbergB.[Thenewbiotechnologylawandtheoldmaternalagecriterium].

TidsskrNorLaegeforen2003;123(19):2741‐2743.

81

54. HofmannB.Etiskeutfordringermednon‐invasiveprenataletester(NIPT).Etikkipraksis.NordicJournalofAppliedEthics,8(1),s.67–87.2014.

55. Helsedirektoratet/Perduco(2010).Bioteknologiloven.Undersøkelseom

holdningertiletiskeproblemstillinger.56. deJongA,MayaI,vanLithJM.Prenatalscreening:currentpractice,new

developments,ethicalchallenges.Bioethics2015;29(1):1‐8.57. DeansZ,HillM,ChittyLS,LewisC.Non‐invasiveprenataltestingforsinglegene

disorders:exploringtheethics.EurJHumGenet2013;21(7):713‐718.58. LewisC,SilcockC,ChittyLS.Non‐invasiveprenataltestingforDown'ssyndrome:

pregnantwomen'sviewsandlikelyuptake.PublicHealthGenomics2013;16(5):223‐232.

59. VanstoneM,KingC,deVrijerB,NiskerJ.Non‐invasiveprenataltesting:ethicsand

policyconsiderations.JObstetGynaecolCan2014;36(6):515‐526.60. MozerskyJ.HopingSomedayNeverComes:DeferringEthicalThinkingAbout

NoninvasivePrenatalTesting.AmericanJournalofBioethics‐EmpiricalBioethics,vol6,issue1.Volume6,Issue1.2015.

61. Statensmedicinsk‐etiskaråd(Sverige).Analysavfoster‐DNAikvinnansblod:

icke‐invasivfosterdiagnostik(NIPT)förtrisomi13,18och21‐etiskaaspekter.2015‐10‐22Statensmedicinsk‐etiskaråd(Sverige).2015.

62. SkirtonH,GoldsmithL,ChittyLS.Aneasytestbutaharddecision:ethicalissues

concerningnon‐invasiveprenataltestingforautosomalrecessivedisorders.EurJHumGenet2015;23(8):1004‐1009.

63. SolbergB.FryktenforetsamfunnutenDownssyndrom.Etikkipraksis.Nordic

JournalofAppliedEthics,nr1/2008:33‐52.2008.64. VanLithJM,FaasBH,BianchiDW.Currentcontroversiesinprenataldiagnosis1:

NIPTforchromosomeabnormalitiesshouldbeofferedtowomenwithlowaprioririsk.PrenatDiagn2015;35(1):8‐14.

65. SkirtonH.Directtoconsumertestinginreproductivecontexts‐‐shouldhealth

professionalsbeconcerned?LifeSciSocPolicy2015;11:4.66. ChandrasekharanS,MinearMA,HungA,AllyseM.Noninvasiveprenataltesting

goesglobal.SciTranslMed2014;6(231):231fs215.67. ChittyLS,BianchiDW.Noninvasiveprenataltesting:theparadigmisshifting

rapidly.PrenatDiagn2013;33(6):511‐513.68. ClarckeAJ.Prenatalscreening.Paradigmsandperspectives.InHarperPS&

ClarckeAJ(eds).Genetics,societyandClinicalpractice.Abingdon,Oxon:Biosscientificpublishers;1997:19‐140.1997.

69. MuntheC.Anewethicallandscapeofprenataltesting:individualizingchoiceto

serveautonomyandpromotepublichealth:aradicalproposal.Bioethics2015;29(1):36‐45.

82

70. DendanskeSundhedsstyrelsen.Fosterdiagnostikogrisikovurdering(2003).Rapportfraenarbejdsgruppe..2003.

71. deJongA,deWertGM.Prenatalscreening:anethicalagendaforthenearfuture.

Bioethics2015;29(1):46‐55.72. DondorpWJ,Page‐ChristiaensGC,deWertGM.Genomicfuturesofprenatal

screening:ethicalreflection.ClinGenet2015.73. ReinarLM,SmedslundG,FretheimA,HofmannB,ThürmerH.Rutinemessig

ultralydundersøkelseisvangerskapet.RapportfraKunnskapssenteretnr11–20082008.

74. LauvrakV,NorderhaugIN,HagenG,MovikE,AcharyaG,ForusA,etal.Tidlig

ultralydisvangerskapsomsorgen.Notat–2012.ISBN978‐82‐8121‐444‐6.2012.

75. Helsedirektoratet.Evalueringavbioteknologiloven.Statusogutviklingpå

fagområdenesomreguleresavloven.IS‐1897978‐82‐8081‐224‐7:139‐150.2011.

76. Bioteknologirådet.Fosterdiagnostikk.Evalueringavlovenskap.4.13.08.2015.

2015.77. GilMM,AkolekarR,QuezadaMS,BregantB,NicolaidesKH.Analysisofcell‐free

DNAinmaternalbloodinscreeningforaneuploidies:meta‐analysis.FetalDiagnosis&Therapy2014;35(3):156‐173.

78. PetersenOB,VogelI,EkelundC,HyettJ,TaborA.Potentialdiagnostic

consequencesofapplyingnon‐invasiveprenataltesting:population‐basedstudyfromacountrywithexistingfirst‐trimesterscreening.UltrasoundObstetGynecol2014;43(3):265‐271.

79. LeivaPortocarreroME,GarvelinkMM,BecerraPerezMM,GiguereA,RobitailleH,

WilsonBJ,etal.DecisionaidsthatsupportdecisionsaboutprenataltestingforDownsyndrome:anenvironmentalscan.BMCMedInformDecisMak2015;15:76.

80. LewisC,HillM,SkirtonH,ChittyLS.Developmentandvalidationofameasureof

informedchoiceforwomenundergoingnon‐invasiveprenataltestingforaneuploidy.EurJHumGenet2015.

81. SkirtonH,GoldsmithL,JacksonL,LewisC,ChittyLS.Non‐invasiveprenatal

testingforaneuploidy:asystematicreviewofInternetadvertisingtopotentialusersbycommercialcompaniesandprivatehealthproviders.PrenatDiagn2015;35(12):1167‐1175.

82. StokowskiR,WangE,WhiteK,BateyA,JacobssonB,BrarH,etal.Clinical

performanceofnon‐invasiveprenataltesting(NIPT)usingtargetedcell‐freeDNAanalysisinmaternalplasmawithmicroarraysornextgenerationsequencing(NGS)isconsistentacrossmultiplecontrolledclinicalstudies.PrenatDiagn2015.

83

Vedlegg

Vedlegg1.Ordlisteoverstatistiskeuttrykk

Falskpositivrate(FPrate)

Etukorrektpositivtfunn.Idiagnostisketester:enkonklusjonomatenpersonlideravensykdomellertilstandsomdettestesfor,mensdetteivirkelighetenikkeertilfellet.

Konfidensintervall(KI)

Statistiskuttrykkforfeilmarginfrafrekvensstatistikk.Detangirintervalletsommedenspesifisertsannsynlighet(vanligvis95%)inneholderden”sanne”verdienavvariabelenmanharmålt.Presisjonenpåresultatetangissomytterpunkteneforetintervall,f.eks.nårmanskriver10,5±0,5(95%KI),såbetyrdetteatmålingenvar10,5,ogatkonfidensintervalletstrekkersegfra10,0til11,0.Josmalereintervall,destostørrepresisjon.

Meta‐analyse Statistisketeknikkeriensystematiskoversiktforåintegrereresultateneavinkludertestudier.

Negativprediktivver‐di(NPV)

Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Angirandelenavdemsomharetnegativttestresultatsomikkeharsykdommen.Kantolkessomsannsynlighetenforatetnegativttestresultaterkorrekt.Beregnesslik:NPV=antallmednegativttestresultatutensykdommen/antallmednegativttestresultat.

Negativsannsynlighetsratio/likelihoodratio(LR‐)

Ratiosomangirsannsynlighetenforåfåetnegativttestresultatdersomensykdomellertilstandforeligger,iforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.

NR Forkortelsefor«NotReported».Brukesnårinformasjonenikkeeroppgittideinkludertepublikasjonene.

Positivprediktivverdi(PPV)

Etmålpånyttenavenscreeningtest/diagnostisktest.Deterande‐lenavdesomharetpositivttestresultatsomharsykdommen,ogkantolkessomsannsynlighetenforatetpositivttestresultaterkorrekt.Verdienberegnesslik:PPV=antallmedpositivttestresul‐tatsomharsykdommen/antallmedpositivttestresultat.

Positivsannsynlighetsratio/likelihoodratio(LR+)

Ratiosomangirsannsynlighetenforåoppnåetpositivttestresul‐tatdersomensykdomellertilstandforeliggeriforholdtilåfåsammetestresultatdersomsykdomikkeforeligger.

84

Prevalens Uttrykkforhvormange/myeavettilfellesomfinnespåetgitttidspunkt.Eksempel:hvormangepersonerienbyharenspesiellsykdompåetgitttidspunkt.

Sensitivitet Etmålpåentestsevnetilkorrektåoppdagemenneskermedensykdom.Deterandelenavpersonermedsykdommensomfaktiskidentifiseresmedtesten.Beregnesslik:sensitivitet=antallmedsykdomsomharenpositivtest/antallmedsykdom.

Spesifisitet

Etmålpåentestsevnetilkorrektåidentifiseremenneskersomikkelideravensykdom.Deterandelenavpersonersomikkelideravsykdommen,somfaktiskidentifiseresmedtesten.Deterdetmotsatteavfalskpositivrate(FPR=1‐spesifisitet).Beregnesslik:spesifisitet=antallsomikkelideravsykdommenidentifisertviaennegativtest/antallsomikkelideravsykdommen.

85

Vedlegg2.Søkestrategi

Kontaktperson:LeneKristineJuvetSøk:SariSusannaOrmstad

Søkettersystematiskeoversikter:

Database:TheEUnetHTAPlannedandOngoingProjects(POP)databaseDato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:0;Søk2:5;Søk3:0Søk1:Keywords:nipdnipt(kombinertmedOR)Søk2:Keywords:non‐invasiveprenatal(kombinertmedAND)Søk3:Keywords:noninvasiveprenatal(kombinertmedAND)Database:PROSPERODato:27.05.2015Antalltreff:Søk1:2;Søk2:3;Søk3:1

Søk1:nipd(Allfields)ORnipt(Allfields)

Søk2:non‐invasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)

Søk3:noninvasive(Allfields)ANDprenatal(Allfields)Database:EpistemonikosDato:27.05.2015Antalltreff:110(Overview:2;Structuredsummary:17;Systematicreview:91)Kommentar:Søketbleavgrensettilpublikasjonsårene2010‐2015.

TitleORAbstract:nipdORniptOR(“non‐invasive”ANDprenatal)OR(noninvasive

ANDprenatal)

OR

TitleORAbstract:(fetalANDdna)OR(foetalANDdna)OR(fetalAND“nucleicacid”)

OR(fetalAND“nucleicacids”)OR(foetalAND“nucleicacid”)OR(foetalAND“nucleic

acids”)ORffdnaORfdnaORcffdnaOR“cff‐dna”OR“cell‐freedna”

OR

TitleORAbstract:((((maternalORpregnan*)AND(bloodORserumORplasma))OR

genotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticAND(test*ORscreening)))AND(fetal

86

ORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)) Database:TheCochraneLibrary:

CochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR),Issue5of12,May2015 DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE),Issue2of4,April2015 HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA),Issue2of4,April2015

Dato:27.05.2015Antalltreff:106(CDSR:79;DARE:14;HTA:13)

1. (((nonnextinvasive)ornoninvasive)near/2prenatal)ornipdornipt:ti,ab,kw

(Wordvariationshavebeensearched)

2. MeSHdescriptor:[Cell‐FreeSystem]thistermonly

3. ((fetalorfoetal)near/6dna):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

4. ((fetalorfoetal)next(nucleicnextacid*)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

5. ffdnaorfdnaorcffdnaor(cffnextdna)or(cellnextfreenextdna):ti,ab,kw(Word

variationshavebeensearched)

6. #2or#3or#4or#5

7. (maternalnear/2(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

8. (pregnan*near/3(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

9. #7or#8

10. genotyp*orgenogroup*ortyping:ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

11. (geneticnear/2(test*orscreening)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

12. #10or#11

13. fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfetoorfetomaternalorfoetomaternalor

maternofetalormaternofoetalorprenatalorantenatal:ti,ab,kw(Wordvariations

havebeensearched)

14. #9and#13

15. #12and#13

16. #1or#6or#14or#15PublicationYearfrom2010to2015,inCochraneReviews

(ReviewsandProtocols),OtherReviewsandTechnologyAssessmentsDatabase:CRDdatabaser:

DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE) HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTA)

Dato:27.05.2015

87

Antalltreff:45(DARE:23;HTA:22)

1. (nipdORniptOR(non‐invasiveNEAR2prenatal)OR(noninvasiveNEAR2

prenatal))

2. MeSHDESCRIPTORCell‐FreeSystem

3. ((fetalNEAR6dna)OR(foetalNEAR6dna)ORfetalnucleicacid*ORfoetalnucleic

acid*ORffdnaORfdnaORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna)

4. #2OR#3

5. MeSHDESCRIPTORMaternalSerumScreeningTests

6. MeSHDESCRIPTORGenotypingTechniques

7. MeSHDESCRIPTORGenotype

8. MeSHDESCRIPTORGeneticTesting

9. ((maternalNEAR2(bloodORserumORplasma))OR(pregnan*NEAR3(bloodOR

serumORplasma))ORgenotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticNEAR2

(test*ORscreening)))

10. #5OR#6OR#7OR#8OR#9

11. MeSHDESCRIPTORMaternal‐FetalExchange

12. MeSHDESCRIPTORFetomaternalTransfusion

13. MeSHDESCRIPTORFetalBlood

14. MeSHDESCRIPTORFetus

15. MeSHDESCRIPTORPrenatalDiagnosis

16. MeSHDESCRIPTORPrenatalCare

17. (fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)

18. #11OR#12OR#13OR#14OR#15OR#16OR#17

19. #10AND#18

20. #1OR#4OR#19

21. (#1OR#4OR#19)INDARE,HTAFROM2010TO2015

Database:OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(MayWeek32015;May26,2015)Dato:27.05.2015Antalltreff:127

1. (nipdornipt).tw.

2. ((non‐invasiveornoninvasive)adj2prenatal).tw.

3. 1or2

4. Cell‐FreeSystem/

5. ((fetalorfoetal)adj6dna).tw.

88

6. ((fetalorfoetal)adjnucleicacid*).tw.

7. (ffdnaorfdnaorcffdnaorcff‐dnaorcell‐freedna).tw.

8. 4or5or6or7

9. MaternalSerumScreeningTests/

10. (maternaladj2(bloodorserumorplasma)).tw.

11. (pregnan*adj3(bloodorserumorplasma)).tw.

12. 9or10or11

13. Genotype/orGenotypingTechniques/orGeneticTesting/

14. (genotyp*orgenogroup*ortyping).tw.

15. (geneticadj2(test*orscreening)).tw.

16. 13or14or15

17. Maternalfetalexchange/orFetomaternalTransfusion/orFetalBlood/orFetus/

orPrenatalDiagnosis/orPrenatalCare/

18. (fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfeto).tw.

19. (fetomaternalorfoetomaternalormaternofetalormaternofoetal).tw.

20. (prenatalorantenatal).tw.

21. 17or18or19or20

22. 12and21

23. 16and21

24. 3or8or22or23

25. "2010".yr.

26. "2011".yr.

27. "2012".yr.

28. "2013".yr.

29. "2014".yr.

30. "2015".yr.

31. 25or26or27or28or29or30

32. 24and31

33. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor

medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.

34. 32and33 Database:OvidEmbase1974to2015May26Dato:27.05.2015Antalltreff:235

1. noninvasiveprenataldiagnosis/

2. (nipdornipt).tw.


89

4. 1or2or3

5. noninvasiveprocedure/ornoninvasivemeasurement/

6. prenatal.tw.

7. 5and6

8. 4or7

9. cellfreesystem/orcellfreefetaldna/




13. 9or10or11or12

14. maternalserumscreeningtest/ormaternalblood/ormaternalplasma/or

maternalserum/



17. 14or15or16

18. genotype/orgenotypingtechnique/orgeneticscreening/



21. 18or19or20

22. fetomaternaltransfusion/orfetusblood/orfetusbloodsampling/orfetus/or

prenataldiagnosis/orprenatalcare/orprenatalscreening/




26. 22or23or24or25

27. 17and26

28. 21and26

29. 8or13or27or28

30. "2010".yr.

31. "2011".yr.

32. "2012".yr.

33. "2013".yr.

34. "2014".yr.

35. "2015".yr.

36. 30or31or32or33or34or35

37. 29and36

38. ((systematic*adj2review*)ormeta‐anal*).mp.or(review.mp.and(pubmedor

medline).ab.)or((systematic*ordatabase*orliterature)adj2search*).mp.

39. 37and38

90

Database:PubMedDato:27.05.2015Antalltreff:13Kommentar:SøketiPubMedblebegrensettilpublikasjonersomer«Epubaheadofprint»foråfangeoppdeallernyestepublikasjonenesomikkevarinkludertiOvidMEDLINEpåsøketidspunktet.

systematic[sb]AND(((((non‐invasiveANDprenatal)OR(noninvasiveANDprenatal)

ORnipdORnipt)OR(((fetalORfoetal)AND(dnaORnucleicacid*))OR(ffdnaORfdna

ORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna))OR(((maternalORpregnan*)AND(bloodOR

plasmaORserum))AND(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternal

ORfoetomaternalORmaternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))OR

(((genotyp*ORgenogroup*ORtyping)OR(geneticAND(test*ORscreening)))AND

(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)))ANDpubsta‐

tusaheadofprint))

Søketterhelseøkonomiskeevalueringer:

Database:TheCochraneLibrary:

HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTADatabase):Issue3of4,July2015

NHSEconomicEvaluationDatabase(NHSEED):Issue2of4,April2015Dato:19.08.2015Antalltreff:10(HTADatabase:4;NHSEED:6)

1. (((nonnextinvasive)ornoninvasive)near/2prenatal)ornipdornipt:ti,ab,kw

(Wordvariationshavebeensearched)

2. MeSHdescriptor:[Cell‐FreeSystem]thistermonly

3. ((fetalorfoetal)near/6dna):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

4. ((fetalorfoetal)next(nucleicnextacid*)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

5. ffdnaorfdnaorcffdnaor(cffnextdna)or(cellnextfreenextdna):ti,ab,kw(Word

variationshavebeensearched)

6. #2or#3or#4or#5

7. (maternalnear/2(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

8. (pregnan*near/3(bloodorserumorplasma)):ti,ab,kw(Wordvariationshave

beensearched)

91

9. #7or#8

10. genotyp*orgenogroup*ortyping:ti,ab,kw(Wordvariationshavebeensearched)

11. (geneticnear/2(test*orscreening)):ti,ab,kw(Wordvariationshavebeen

searched)

12. #10or#11

13. fetalorfoetalorfetus*orfoetus*orfetoorfetomaternalorfoetomaternalor

maternofetalormaternofoetalorprenatalorantenatal:ti,ab,kw(Wordvariations

havebeensearched)

14. #9and#13

15. #12and#13

16. #1or#6or#14or#15PublicationYearfrom2014to2015,inTechnology

AssessmentsandEconomicEvaluationsDatabase:CRDdatabaser:

HealthTechnologyAssessmentDatabase(HTADatabase) NHSEconomicEvaluationDatabase(NHSEED)

Dato:19.08.2015Antalltreff:16(HTADatabase:10;NHSEED:6)

1. (nipdORniptOR(non‐invasiveNEAR2prenatal)OR(noninvasiveNEAR2

prenatal))

2. MeSHDESCRIPTORCell‐FreeSystem

3. ((fetalNEAR6dna)OR(foetalNEAR6dna)ORfetalnucleicacid*ORfoetalnucleic

acid*ORffdnaORfdnaORcffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna)

4. #2OR#3

5. MeSHDESCRIPTORMaternalSerumScreeningTests

6. MeSHDESCRIPTORGenotypingTechniques

7. MeSHDESCRIPTORGenotype

8. MeSHDESCRIPTORGeneticTesting

9. ((maternalNEAR2(bloodORserumORplasma))OR(pregnan*NEAR3(bloodOR

serumORplasma))ORgenotyp*ORgenogroup*ORtypingOR(geneticNEAR2

(test*ORscreening)))

10. #5OR#6OR#7OR#8OR#9

11. MeSHDESCRIPTORMaternal‐FetalExchange

12. MeSHDESCRIPTORFetomaternalTransfusion

13. MeSHDESCRIPTORFetalBlood

14. MeSHDESCRIPTORFetus

15. MeSHDESCRIPTORPrenatalDiagnosis

16. MeSHDESCRIPTORPrenatalCare

92

17. (fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal)

18. #11OR#12OR#13OR#14OR#15OR#16OR#17

19. #10AND#18

20. #1OR#4OR#19

21. (#1OR#4OR#19)INNHSEED,HTAFROM2014TO2015Database:OvidMEDLINE(R)In‐Process&OtherNon‐IndexedCitations,OvidMED‐LINE(R)Daily,OvidMEDLINE(R)andOvidOLDMEDLINE(R)1946toPresent(AugustWeek12015;August18,2015)Dato:19.08.2015Antalltreff:67Kommentar:Viharavgrensetsøketmedetsøkefilterforhelseøkonomiskeevalue‐ringer.FiltereterbasertpåSIGNfilterforhelseøkonomiskestudier.

1. (nipdornipt).tw.


3. 1or2

4. Cell‐FreeSystem/




8. 4or5or6or7

9. MaternalSerumScreeningTests/



12. 9or10or11

13. Genotype/orGenotypingTechniques/orGeneticTesting/



16. 13or14or15

17. Maternalfetalexchange/orFetomaternalTransfusion/orFetalBlood/orFetus/

orPrenatalDiagnosis/orPrenatalCare/




21. 17or18or19or20

22. 12and21

23. 16and21

24. 3or8or22or23

25. "2014".yr.

93

26. "2015".yr.

27. 25or26

28. Cost‐BenefitAnalysis/

29. (cost*adj2(analys*orbenefit*oreffective*orminim*orutilit*)).tw.

30. cba.tw.

31. cea.tw.

32. cua.tw.

33. Economics,Medical/

34. (healtheconomic?oreconomicevaluation?).tw.

35. TechnologyAssessment,Biomedical/

36. technologyassessment?.tw.

37. 28or29or30or31or32or33or34or35or36

38. 24and27and37 Database:OvidEmbase1974to2015August18Dato:19.08.2015Antalltreff:140Kommentar:Viharavgrensetsøketmedetsøkefilterforhelseøkonomiskeevalue‐ringer.FiltereterbasertpåSIGNfilterforhelseøkonomiskestudier.

1. noninvasiveprenataldiagnosis/

2. (nipdornipt).tw.


4. 1or2or3

5. noninvasiveprocedure/ornoninvasivemeasurement/

6. prenatal.tw.

7. 5and6

8. 4or7

9. cellfreesystem/orcellfreefetaldna/




13. 9or10or11or12

14. maternalserumscreeningtest/ormaternalblood/ormaternalplasma/or

maternalserum/



17. 14or15or16

18. genotype/orgenotypingtechnique/orgeneticscreening/


94


21. 18or19or20

22. fetomaternaltransfusion/orfetusblood/orfetusbloodsampling/orfetus/or

prenataldiagnosis/orprenatalcare/orprenatalscreening/




26. 22or23or24or25

27. 17and26

28. 21and26

29. 8or13or27or28

30. "2014".yr.

31. "2015".yr.

32. 30or31

33. "CostBenefitAnalysis"/

34. "CostEffectivenessAnalysis"/

35. "CostMinimizationAnalysis"/

36. "CostUtilityAnalysis"/

37. (cost*adj2(analys*orbenefit*oreffective*orminim*orutilit*)).tw.

38. cba.tw.

39. cea.tw.

40. cua.tw.

41. EconomicEvaluation/

42. Healtheconomics/

43. (healtheconomic?oreconomicevaluation?).tw.

44. 33or34or35or36or37or38or39or40or41or42or43

45. 29and32and44Database:PubMedDato:19.08.2015Antalltreff:20Kommentar:SøketiPubMedblebegrensettilpublikasjonersomer«Epubaheadofprint»foråfangeoppdeallernyestepublikasjonenesomikkevarinkludertiOvidMEDLINEpåsøketidspunktet.

(((((((cost*AND(analys*ORbenefit*OReffective*ORminim*ORutilit*))OR(cbaOR

ceaORcua))ORhealtheconomic*)OReconomicevaluation*)ORtechnologyassess‐

ment*)AND(((((non‐invasiveANDprenatal)OR(noninvasiveANDprenatal)ORnipd

ORnipt)OR(((fetalORfoetal)AND(dnaORnucleicacid*))OR(ffdnaORfdnaOR

cffdnaORcff‐dnaORcell‐freedna))OR(((maternalORpregnan*)AND(bloodOR

plasmaORserum))AND(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternal

95

ORfoetomaternalORmaternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))OR

(((genotyp*ORgenogroup*ORtyping)OR(geneticAND(test*ORscreening)))AND

(fetalORfoetalORfetus*ORfoetus*ORfetoORfetomaternalORfoetomaternalOR

maternofetalORmaternofoetalORprenatalORantenatal))))ANDpubsta‐

tusaheadofprint)

Vedlegg3.Sjekklisteforsystematiskeoversikter

Sjekkliste for systematiske oversikter* Ja Uklart Nei

1 Beskriver forfatterne klart hvilke metoder de brukte for å finne primærstudiene?

Kommentar

2 Ble det utført et tilfredsstillende litteratursøk? (bruk hjelpespørsmål på neste side for å besvare dette spørsmålet)

Kommentar

3 Beskriver forfatterne hvilke kriterier som ble brukt for å bestemme hvilke studier som skulle inkluderes (studiedesign, deltakere, tiltak, ev. endepunkter)?

Kommentar

4 Ble det sikret mot systematiske skjevheter (bias) ved seleksjon av studier (eksplisitte seleksjonskriterier brukt, vurdering gjort av flere personer uavhengig av hverandre)?

Kommentar

5 Er det klart beskrevet et sett av kriterier for å vurdere intern validitet?

Kommentar

6 Er validiteten til studiene vurdert (enten ved inklusjon av primærstudier eller i analysen av primærstudier) ved bruk av relevante kriterier?

Kommentar

7 Er metodene som ble brukt da resultatene ble sammenfattet, klart beskrevet?

Kommentar

8 Ble resultatene fra studiene sammenfattet på forsvarlig måte?

Kommentar

9 Er forfatternes konklusjoner støttet av data og/eller analysen som er rapportert i oversikten?

Kommentar

10 Hvordan vil du rangere den vitenskapelige kvaliteten i denne oversikten?

96

Kommentar

*Basert på EPOC Checklist for Refereeing Protocols for Reviews. EPOC, Effective Practice and Organisation of Care group, Guide for review authors.

Vedlegg4.Ekskludertestudierelleroversikter

Referanse Eksklusjonsgrunn

Baños Álvarez 2012 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Baños Álvarez 2013 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Gil et al. 2014 Systematiske oversikt har moderat kvalitet da litteratursøket var ufullstendig

Gil et al. 2015 Systematiske oversikt har moderat kvalitet da litteratursøket var ufullstendig

Go et al . 2011 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Hayes 2013 Ikke mulig å hente inn i fulltekst uten betaling men dato tilsa at systematiske oversikt er foreldet

Mersy 2013 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Metcalfe et al 2013 Narrativ review artikkel

Mundy 2010 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Mundy 2012 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

Verweij 2012 Ikke en ny oversikt basert på litteratursøk er foreldet

97

Vedlegg5.Kjennetegnvedinkluderteoversikter

Referanse Tittel Antall inkluderte studier

Populasjon Rapporterte utfall


Systematic review and cost‐consequence as‐sessment of cell‐free fetal DNA testing for T21, T18 and T13 in the UK – Final report

52 studier Alle typer stu‐diedesign Uansett kvalitet på studier (sjekk‐liste QUADAS)

Populasjon alle gravide eller høyrisiko‐populasjon (venligvis alder over 35 år eller høyere)

Diagnostisk nøyak‐tighet for alle tre trisomier T21, T18 og T13. Inkonklusive resul‐tater Sammenligning med eksisterende praksis Helseøkonomisk vurdering (for UK)

SBU 2015 (15)

Analys av foster‐DNA i kvinnans blod: icke‐invasiv forsterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13,18 och 21

31 studier Alle typer studiede‐sign Av høy eller mo‐derat kvalitet (sjekket med QUADAS) 23 studier eksklu‐dert pga lav kva‐litet

Populasjon alle gravide eller høyrisiko‐populasjon (venligvis alder over 35 år eller høyere)

Diagnostisk nøyak‐tighet for alle tre trisomier T21, T18 og T13. Inkonklusive resul‐tater Helseøkonomisk vurdering (for Sve‐rige)

Vedlegg6.StudiersomsammenlignerNIPTmeddagenpraksis

Nortonetal2015(29).

Referanse Populasjon Trisomi Test TP TN FP FN FP rate %

PPV (95 % KI)

Norton et al. 2015 USA, Sweden

Blandet (gjennom‐snitt alder 30,7 år)

T21 cffDNA 38 15794 9 0 0,06 (0,03‐0,11)

80,9 (66,7‐90,9)

KUB test

30 14949 854 8 5,4 (5,1‐5,8)

3,4 (2,3‐4,8)

T18 cffDNA 9 15830 1 1 0,01 (0‐0,04)

90,0 (55,5‐99,7)

T18 KUB test

8 15782 49 2 0,31 (0,23‐0,41)

14,0 (6,2‐25,8)

T13 cffDNA 2 11181 2 0 0,02 (0‐ 50,0

98

0,06) (6,8‐93,2)

T13 KUB test

1 11155 28 1 0,25 (0,17‐0,36)

3,4 (0,1‐17,8)

Songetal2013(28).


PPV (95 % KI)

Song et al. 2013 Kina

Generell under 35 år

T21,T18,T13 cffDNA 11 1729 1 0 0,06 91,67 (59,8‐99,6)

Serum screening

6 1487 243 5 14,05 2,41 (0,98‐5,4)

Quezedaetal2015(27).

Referanse Populasjon Trisomi Test TP TN FP FN FP ra‐te %

PPV (95 % KI)

Quezada et al. 2015 UK

Blandet Median 36,9 år (range 20,4‐51,9)

T21 cffDNA 32 2752 1 0 0,04 97,0 (82,5‐99,8)

KUB test

34 2663 139 0 5,0 19,7 (14,2‐26,5)

T21,T18,T13 cffDNA 43 2730 8 4 0,3 84,3 (70,9‐92,5)

KUB test

49 2663 124 0 4,4 28,3 (21,9‐35,8)

Nicolaidesetal2012(26).


PPV (95 % KI)

Nicolaides et al 2012 UK

Blandet Median 31,8 år (IQR 27,7‐35,4)

T21,T18 cfDNA 10 1937 2 0 0,1 83,3 (50,9‐97,1)

99

T21, T18 KUB test 10 1852 87 0 4,5 10,3 (5,3‐18,6)

IQR–interquartilerangeBianchietal2014(25).


PPV (95 % KI)

Bianchi et al 2014 USA

Blandet mean 29,6 år (range 18,0‐48,6)

T21 cffDNA 5 1941 6 0 0,3 45,5 (16,7 – 76,6)

KUB test*

5(3) 1840 69 0 3,6 4,2 (0,9 – 11,7)

T18 cffDNA 2 1947 3 0 0,2 40,0 (5,3 – 85,3)

KUB test*

2(1) 1894 11 0 0,6 8,3 (0,2‐ 38,5)

*bloodsamplinginalltrimester.

100

Vedlegg7.GraderingavkvalitetenavdokumentasjonenmedGRADE

GraderingavutfallfraSBUrapportbleikkegjortavoss,vividereformidletresultatetavgraderingenSBUalleredehargjort(15). Question: Should NIPT be used to diagnose trisomy 21 in all studies? (14)

Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.95 to 0.98)

Specificity 1.00 (95% CI: 1.00 to 1.00)

Prevalences NR

Outcome

№ of studies (№ of pa-

tients)

Study de-sign

Factors that may decrease quality of evidence

Effect per 1000 patients tested Test accu-

racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-ty of 0 %

True posi-tives (patients with trisomy 21)

41 studies

cohort & case-con-trol type stud-ies

se-rious 1

not serious not serious not se-rious

none 2 NR ⨁⨁⨁◯

MODERA-TE

False nega-tives (patients incorrect-ly classi-fied as not hav-ing tri-somy 21)

NR

True nega-tives (patients without trisomy 21)

41 studies


se-rious 1


None2 NR ⨁⨁⨁◯

MODERA-TE

False posi-tives (patients incorrect-ly classi-fied as having trisomy 21)

NR

1. Most of studies have high RoB (QAUDAS) 2. Publication bias was detected but this concerns only small studies and will unlikely impact the results

101

Question: Should NIPT be used to diagnose trisomy 21 in high risk population? (14)



Prevalences 3.3%

Outcome


tients)

Study de-sign



racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-

ty of 3.3%


23 studies


se-rious1


None2 32 (31 to 32)

⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


1 (1 to 2)


23 studies


se-rious1


None2 965 (961 to 965)

⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


2 (2 to 6)


102

Question: Should NIPT be used to diagnose trisomy 21 in general population? (14)



Prevalences 0.25%

Outcome


tients)

Study de-sign



racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-

ty of 0.25%


6 stu-dies


se-rious 1


None2 2 (2 to 2) ⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


1 (1 to 1)


6 stu-dies


se-rious 1


None2 997 (996 to 998)

⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


1 (-1 to 2)


103

Question: Should NIPT be used to diagnose trisomy 18 in all studies? (14)



Prevalences NR

Outcome


tients)

Study de-sign



racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-ty of 0%


37 studies


serious 1



MODERA-TE


NR


37 studies


Se-rious1



MODERA-TE


NR


104




Prevalences 1.51%

Outcome


tients)

Study de-sign



racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-

ty of 1.51%


20 studies


Se-rious1


None2 14 (13 to 14)

⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


1 (1 to 2)


20 studies


Se-rious1


None2 982 (980 to 984)

⨁⨁⨁◯

MODERA-TE


3 (1 to 5)


105




Prevalences NR

Outcome № of stu-dies

Study de-sign



racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias



5 stu-dies


Se-rious1



MODERA-TE


NR


5 stu-dies


se-rious1



MODERA-TE


NR


106

Question: Should NIPT be used to diagnose trisomy 13 in all studies? (14)



Prevalences NR

Outcome № of stu-dies

Study design


Effect per 1000

patients tested Test accu-

racy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias


True positives (patients with tri-somy 13)

30 stu-dies

cohort & case-control type stud-ies

se-rious 1

not serious not serious serious 2 none 3 NR ⨁⨁◯

◯

LOW


NR


30 stu-dies

cohort & case-control type stud-ies

se-rious 1


◯

LOW

False positives (patients incorrect-ly classi-fied as having trisomy 13)

NR

1. Most of studies have high RoB (QAUDAS) 2. Due to few cases of trisomy 13 3. Publication bias was detected but this concerns only small studies and will unlikely impact the results

107




Prevalences 0.5%

Outcome


tients)

Study design


Effect per 1000 patients tested Test ac-

curacy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias

pre-test probabili-

ty of 0.5%

True posi-tives (patients with tri-somy 13)

14 studies


se-rious 1

not serious not serious serious 2 none 3 4 (4 to 5) ⨁⨁◯

◯

LOW


1 (0 to 1)


14 studies


se-rious 1

not serious not serious serious 2 none 3 991 (987 to 993)

⨁⨁◯

◯

LOW


4 (2 to 8)


108




Prevalences NR

Outcome


tients)

Study design


Effect per 1000 patients tested

Test ac-curacy QoE

Risk of bias

In-directness

Inconsis-tency

Impreci-sion

Publica-tion bias


True posi-tives (patients with tri-somy 13)

5 stu-dies patients


se-rious 1


◯

LOW


NR


5 stu-dies patients


se-rious 1


◯

LOW


NR


109

Question: Should NIPT vs. CUB be used to diagnose trisomy 21? (14) Question: Should NIPT vs. combined test be used to diagnose trisomy in high risk population?

NIPT combined test

Sensitivity 0.99 to 1.00

Sensitivity 0.79 to 1.00

Specificity 0.99 to 1.00

Specificity 0.95 to 0.96

Prevalences 0.25% 1.72%

Outcome

№ of stu-dies

(№ of pa-

tients)

Study

design


Effect per 1000 patients tested

Test accuracy

QoE

pre-test probability of

0.25%

pre-test probability of

1.72%

Risk of

bias

In-di-

rectness

Inconsis-tency

Impre-cision

Publi-cation bias

NIPT

com-bined test

NIPT

com-bined test

True positives (patients with tri-somy)

4 stu-dies 22380 pa-tients

cohort & case-control type studies

se-rious 1

not se-rious

not se-rious

not serious

none 2 to 3

2 to 3 17 to 17

14 to 17

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE 0 fewer to 0

fewer TP in NIPT

3 more to 0 fewer TP in NIPT

False nega-tives (patients incorrect-ly classi-fied as not hav-ing tri-somy)

-1 to 1

-1 to 1 0 to 0

0 to 3



True nega-tives (patients without trisomy)

4 stu-dies 22380 pa-tients

cohort & case-control type studies

se-rious 1

not se-rious

not se-rious

not serious

none 988 to 998

944 to 962

973 to 983

930 to 947

⨁⨁⨁◯

MODE-RATE 44 more to

36 more TN in NIPT


False positives (patients incorrect-ly classi-fied as having trisomy)

-1 to 10

36 to 54

0 to 10

36 to 53



1. Most of studies have high RoB (QAUDAS

110

Vedlegg8.PrislistefraAriosa2015

www.fhi.no

Utgitt av FolkehelseinstituttetApril 2016Postboks 4404 NydalenNO-0403 OsloTelefon: 21 07 70 00Rapporten lastes ned gratis fra Folkehelseinstituttets nettsider www.fhi.no

ikke invasiv prenatal testing (nipt) for påvisning av …...metode diagnostisk nøyaktighet vi...

Documents