immunotherapies - what nurses need to know
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Gestione degli effetti collaterali
Dott.ssa Anita Zeneli IRCCS IRST
“Considerazioni pratiche nella gestione infermieristica delle immunoterapie:’’
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Immunoterapie … cosa sono
Un’alternativa terapeutica contro i tumori che sfrutta la capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali attraverso:
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Armstrong AC, et al.(2001)BMJ; O’Day SJ, et al. (2000)Cancer
Induzione RI Modulazione RI Introduzione cellule immunitarie effettrici attivate
Rimozione chirurgica ed osservazione
Rimozione chirurgica ed osservazione
Rimozione chirurgica ed osservazione
BRAF (-): Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, IL-2 HD, clinical trial
BRAF (+): Dabrafenib +/- Trametinib, o Vemurafenib. Ipilimumab, Nivolumab, o IL-2 HD, Immunotherapy.
Stadio I
Stadio II
Stadio III
Stadio IV
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version 3.2015.
Come vengono impiegate le immunoterapie sul melanoma
Melanoma
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Citochine immunostimolanti: I-L2 HD;
Vaccini: peptidici, virali, a cellule dendritiche
Immunoterapie di nuova generazione:
Ab monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab);
Ab monoclonali anti PD-1 e PD-L1, PD-L2(Nivolumab, Pembrolizumab )
Immunoterapie melanoma
Agenti targati anti-CTLA-4 AB anti-CTLA-4 determina l'attivazione delle cellule T.
Agenti targati anti-PD-1 AB anti-PD-1 e PD-L1 si traduce in una significativa attività antitumorale
Gestione infermieristica consolidata negli anni
Interleukina-2 (cytokine)
Ipilimumab (mAb targeting CTLA-4)
Pembrolizumab (mAb targeting PD-1 receptor)
Nivolumab (mAb targeting PD-1 receptor)
Immunoterapie approvate dall’FDA per i melanomi:
….. quali sono
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Considerazioni infermieristiche come funzionano le immunoterapie?
Le immunoterapie vanno gestite secondo programmi REMS (prescrizione, preparazione,
somministrazione, monitoraggio e gestione AEs, sospensione);
Il ritardo nella risposta rispetto gli altri agenti citotossici è normale;
Ci può essere un’apparente progressione della malattia prima della risposta;
Risposte migliori e più durature in termini di outcome;
Gli eventi avversi (immune-related adverse events);
Importante la vigilanza e gestione tempestiva degli IR-AE per completare i trattamenti;
Comparsa tardiva IR-Aes, regolare follow-up;
Non c’è una relazione forte tra gli SAE e una migliore risposta al trattamento;
IR-AEs si possono risolvere completamente con l’impiego degli immunossopressori
senza precludere la risposta della malattia;
I pazienti che sospendono i trattamenti per IR-AEs possono comunque avere ottimi
outcome a lungo andare.
Aspetti da conoscere per:
Informare ed educare adeguatamente il paziente trattato Riconoscere, segnalare e gestire tempestivamente gli eventi avversi correlati
Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Weber JS, et al. (2012) J Clin Oncol; Weber JS, et al. (2015) J Clin Oncol; Topalian SL, et al. (2012) N Engl J Med; Patnaik A, et al. (2012) ASCO; Brahmer JR, et al. (2012) N Engl J Med ; Herbst RS, et al. (2013) ASCO; Wolchok JD, et al. (2010) Lancet Oncol
IR-AEs da immunoterapie sono principalmente di Grado 1-2, i più frequenti sono: rash, diarrea e fatigue
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Treatment-Related AEs Associated With Nivo and Ipi in a phase III study La combinazione delle due categorie di farmaci può risultare in aumento della
probabilità di AE G3/4
Select Treatment-Related AEs, %
Nivo + Ipi (n = 313)
Nivo (n = 313)
Ipi (n = 311)
All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Any select AE 88 40 62 8 74 19
Skin Pruritus Rash Maculopapular rash
59 33 28 12
6 2 3 2
42 19 22 4
2 0
< 1 < 1
54 35 21 12
3 < 1 2
< 1
Gastrointestinal Diarrhea Colitis
46 44 12
15 9 8
20 19 1
2 2
< 1
37 33 12
12 6 9
Hepatic ALT increase AST increase
30 18 15
19 8 6
6 4 4
3 1 1
7 4 4
2 2
< 1
Endocrine Hypothyroidism
30 15
5 < 1
14 9
< 1 0
11 4
2 0
Pulmonary Pneumonitis
7 6
1 1
2 1
< 1 < 1
2 2
< 1 < 1
Larkin J, et al. (2015) N Engl J Med
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Jeryl Villadolid, Asim Amin (2015) Transl Lung Cancer Res
Tempistica IR-AEs comparsa e risoluzione
Tempo medio
Risoluzione
circa
6 settimane,
se la tossicità è di grado
1-2,
il tempo di risoluzione è più breve
Comparsa 3
Settimane
47 settimane
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Principi generali gestione IR-AEs da Immunoterapie
1. La buona comunicazione con il paziente è fondamentale
2. Il monitoraggio dei sintomi è un elemento chiave nel definire la strategia di approccio
3. Gli AEs associati alle IT sono dovuti alla risposta immunitaria e ai suoi meccanismi
4. Gli AE più frequenti sono di grado 1-2 e si risolvono con il trattamento della sintomatologia (es, loperamide per il diarrea, trattamento topico per il rash)
5. Le reazioni da infusione sono rare ma trattabili
6. Gli AEs vanno trattati tempestivamente
7. Per gli AEs di grado ≥3, è indicato il metilprednisolone EV HD per 1-2 giorni a seconda della severità dell’evento (0.5 - 2 mg/kg/die)
8. Riduzione graduale del dosaggio Steroidi in 30-45 giorni
9. Se i sintomi non si risolvono entro 3-7 giorni con il cortisone , valutare farmaco immunosoppressore alternativo
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook
• Comune il rash cutaneo di basso-grado
– Eritema reticolare
– Papule a placche
• Gestione
– Documentazione tramite foto per il follow-up
– Consulenza dermatologica e biopsia
– Trattamento sintomatico(ad es, antistaminici)
– Applicazione topica steroidi
– Steroidi per via orale se sintomi severi
– La Necrolisi epidermica tossica è un evento raro
– Sospendere il farmaco per la tossicità di grado 2-3
– Sospendere definitivamente per la tossicità di grado 4
Weber J, et al. (2012) J Clin Oncol
Dermatiti da Ipilimumab : sintomatologia Rash e Prurito
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
TRATTAMENTO ALGORITMO DECISIONALE GESTIONE IR-AEs
ww
w.h
cp.y
ervo
y.co
m/p
df/
rem
s-m
anag
emen
t-gu
ide.
pd
f
Sintomi di AE G≥3
IR-AE G≥3
Sintomi di AE G≥3
Iniziare corticosteroidi per via sistemica (es, 0.5 mg/kg/die prednisone o un suo equivalente)
Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone se clinicamente appropriato.
Riprendere la somministrazione di Ipilimumab se i sintomi sono migliorati ad almeno grado medio di severità e lo steroideo è ad un dosaggio di ≤ 7,5 mg
SE I SINTOMI PEGGIORANO FINO A DIVENTARE SEVERI VEDI DI SEGUITO
Gestione Eventi Avversi da Ipilimumab: Esempio: diarrea e colite
Somministrare antidiarroici e indagare le cause della diarrea
Sospendere l’Ipilimumab
Ipili
mu
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e. A
vaila
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ide.
pd
f
4-6 scariche/die più del baseline Dolore addominale Presenza di muco o sangue nelle feci
Moderato
≥ 7 scariche al die + del baseline Segni e sintomi peritoneali che fanno pensare la
perforazione intestinale Ileo; febbre
SINTOMI SEVERI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
Escludere perforazione intestinale (se presente, non somministrare corticosteroidi) Considerare valutazione endoscopica Inizia corticosteroidi sistemici (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente)
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
Riprendere la somministrazione di ipilimumab dopo che I sintomi sono migliorati a severità once symptoms improve to mild severity or resolve
Sintomi Risolti
Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone in un tempo di almeno un mese.
Sintomi Risolti Sintomi che persistono per > 1 Settimana
Valutare continuamente il paziente per eventuale perforazione gastrointestinale o peritonite.
Considerare la ripetizione dell’endoscopia Considerare la terapia con immunosoppressori alternativi
Sintomi Persistenti
Slangen RM, et al. (2013) World J Gastrointest Pharmacol Ther
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Gestione IR-AE s da immunoterapie Checkpoint Inibitori PD1/PD-L1 Algoritmo decisionale
Pem
bro
lizu
mab
an
d N
ivo
lum
ab A
Es m
anag
emen
t gu
ide
Valutare la somministrazione di infliximab (per la tossicità
GI) o micofenolato (per l’epatotossicità) se con gli steroidi non si risolvono i
sintomi
Includono: diarrea, rash, endocrinopatie, ALT/AST > 2.5 x but ≤ 5 x ULN
IR-AEs medio-moderato
Somministrare steroidi HD Continuare il cortisone per al meno un mese e
ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di grado ≤ 1
Sospendere il farmaco
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
Riprendere la somministrazione del PD-1 inibitore dopo che i sintomi sono migliorati (Grado medio) o risolti
Risoluzione dei sintomi
Se i sintomi persistono (rimangono ≥ grado 2 per più di 12 settimane)
Diarrea persistente ≥ 7scariche al die, o con sangue, dermatite, neuropatia che peggiora, AST/ALT > 5 x ULN o bilirubina > 3 x ULN
IR-AEs persistenti o severi
Somministrare steroidi Continuare il cortisone per al meno un mese e
ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di grado ≤ 1
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Manifestazione clinica dell’ipofisite: cefalea, fatigue, disturbi cognitivi, alterazioni valori ematici TSH, ACTH e cortisolo
Tarhini A (2013) Scientifica (Cairo)
Baseline (prima del trattamento)
Immagini ottenute in corso di trattamento in seguito a manifestazione disturbi cognitivi
Immagini radiologiche della Ipofisite
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Durante il triage infermieristico/colloquio telefonico e prima della somministrazione delle immunoterapie raccogliere le seguenti
informazioni:
SEGNI E SINTOMI:
Gastrointestinali
Qualsiasi cambiamento dell’attività intestinale rispetto il baseline (es, ultima settimana, ultima visita)
Diarrea
Dolore addominale
Muco o sangue nelle feci con o senza febbre
Segni di peritonite (compattibili con la perforazione intestinale)
Segni di ileo paralitico
Cutanei
Prurito
Rash
Tossicità epatica
Aumento AST/ALT >2.5 x rispetto livello superiore di normalità Bilirubina Totale >1.5 x rispetto livello superiore di normalità
NB: Consultare sempre il referto di laboratorio e il diario medico prima di infondere il farmaco
Neurologici Monitorare sintomi di neuropatia motoria e sensoriale Debolezza degli arti uni/bilaterale Alterazione visive/uditive Parestesia
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
www.hcp.yervoy.com/pdf/rems-management-guide.pdf
Il completamento o meno del programma terapeutico con immunoterapie è correlato alla gestione tempestiva ed efficace degli eventi avversi ad essi correlati
L’infermiere deve conoscere la sintomatologia di comparsa di tali eventi per potere dare il proprio contributo nel :
educare ed informare il paziente monitorare, segnalare e gestire insieme all’oncologo
Il triage infermieristico/colloquio telefonico è un momento chiave per potere cogliere eventuali segni e sintomi di allarme e attivarsi di conseguenza
La gestione delle immunoterapie richiede professionisti formati e competenze specifiche
Considerazioni conclusive
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Keywords: Immunotherapy, Checkpoint blockade inhibitors, melanoma, immune related adverse events, management Siti web e banche dati consultate: http://www.clinicaloptions.com/Oncology/Topics/Cancer%20Immunotherapy.aspx https://www.ons.org/ http://www.theoncologynurse.com/ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/rems/Yervoy_2012-02-16_Full.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed http://www.uptodate.com/home http://www.melanoma.org/