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Impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN dans
l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques
non à petites cellulesJuliette Mathiaux
Service des maladies respiratoires
CHU de Bordeaux
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I- Introduction
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Prise en charge des CBNPC opérables
Depuis 2004, mise en évidence du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante des CBNPC pour les stades II à IIIA
Protocoles à base de Platine
Arriagada R et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351-60
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Platine et Mécanismes de réparation de l’ADN
Les platines créent des adduits entre les nucléotides empêchant la réplication.
Existence de voies de réparation de l’ADN qui corrigent les lésions induites par les platines : Système NER - Nucleotide Excision Repair
N+
N
N
NH
O
NH2
Pt
N+
N
HN
N
O
H2N
H3N NH3
dR dR
N+
N
N
NH
O
NH2
Pt
N+
N
HN
N
O
H2N
H3N NH3
dR dR
intra-brin inter-brin
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Les étapes de la réparation par excision de nucléotides par les différentes protéines du NER
5’
XPC5’
TFIIH
XPGXPA
RPA
XPC
XPBXPD5’
TFIIH
XPA
RPA
XPBXPD
XPGXPF/ERCC1
5’
XPCDNA Ligase
RPA
Pol
+ PCNA+ RFC
5’
5’
XPGTFIIH
XPA
RPA
XPBXPD
XPF/ERCC1
5’
XPC
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Olaussen KA et al. DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med 2006 ; 355 : 983-91.
Système NER et résistance aux platines en situation adjuvante
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Système NER et résistance aux platines ERCC1 en immunohistochimie = facteur pronostique
et facteur prédictif de réponse aux platines.
Traduit une variation inter-individuelle d’efficacité des platines par différence de capacité de réparation de l’ADN.
Mais ne reflète pas toutes les causes de défaut de réparation.
Intérêt de la pharmacogénétique : étude des polymorphismes génétiques.
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Polymorphisme génétique et réparation de l’ADN
Variations fréquentes de séquence de l’ADN non délétères.
Le plus fréquent : variation d’une base : Single Nucleotide Polymorphism SNP
Modifications qualitatives ou quantitatives de la protéine.
Variations interindividuelles des capacités de réparation de l’ADN.
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Polymorphismes et résistance au Platine
Ryu JS et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy. Lung Cancer 2004; 44: 311-6.
Survie en fonction du polymorphisme
rs11615 de ERCC1 chez des
patients métastatiques
traités par cisplatine
(p = 0,0058)
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Objectifs de l’étude
Evaluer l’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la survie sans progression (SSP) des patients opérés d’un CBNPC et ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine.
3 Polymorphismes étudiés de 3 protéines du NER ( ERCC1, ERCC2 et ERCC5)
Objectifs secondaires : La toxicité de la chimiothérapie en fonction de chaque
polymorphisme. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et le
polymorphisme rs11615. La corrélation entre l’expression de ERCC1 et la SSP. La concordance génétique entre le tissu tumoral et le tissu sain.
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II- Matériels et Méthodes
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Recueil des données cliniques et anatomo-pathologiques
Identification rétrospective des patients de 2004 à 2008 (services de chirurgie thoracique du CHU de Bordeaux, de la Clinique Lafourcade à Bayonne et de la Clinique Bordeaux Nord).
Recueil des données cliniques concernant le traitement adjuvant et le suivi auprès des équipes médicales.
Analyse génétique par technique de pyroséquençage.
Etude immunohistochimique de l’expression tumorale de ERCC1
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III- Résultats
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Caractéristiques cliniques des patients (n = 104)
Age moyen au diagnostic 59 ans (38-78 ans)
Sexe : -Masculin-Féminin
8123
77, 9 %22, 1 %
Anatomo-pathologie : -Adénocarcinome-Carcinome épidermoïde-Autres
613310
58, 6 %31,7 %9, 6 %
Type de chirurgie : -Lobectomie-Bi-lobectomie-Pneumonectomie-Autres
7310192
70,2 %9,6 %
18,2 %2 %
Stades à partir du pTNM -IA-IB-IIA-IIB-IIIA-IIIB-IV
2147
2342115
2 %13,4 %6,7 %
22,1 %40,4 %10,6 %4,8 %
> 60 %
2/3
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Traitements (n = 104)
Radiothérapie post-opératoire médiastinale 37 35,5 %
Protocoles de chimiothérapie-Carboplatine-Paclitaxel-Cisplatine-Vinorelbine-Cisplatine- Gemcitabine-Cisplatine- Docetaxel-Carboplatine-Gemcitabine-Carboplatine- Vinorelbine-Carboplatine-Docetaxel-Cisplatine-Paclitaxel-Autres
383412642215
36,5 %32,6 %11,5 % 5,8 %3,8 %
2 %2 %
0,9 %4,8 %
Nombre de cycles réalisés-4-3-2-1-> 4-Non précisé
58324325
55,8 %30,7 %3,8 %2,9 %2 %
4,8 %
> 85 %
> 65 %
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Suivi des patients (n = 104)
Suivie médian 2,9 ans
Progression 45 43,2 %
Sites de progression-Thorax-Cerveau-Os-Foie-Sous-diaphragmatique-Multi-site
1210714
11
11,5 %9,6 %6,7 %0,9 %3,8 %
10,6 %
Décès 35 33,6 %
Toxicités de grade 3 et 4-Hématologique-Neurologique-Digestive-Auditive-Rénale
142511
13,5 %2 %
4,8 %0,9 %0,9 %
~ 20%
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G/G ------ C/G + C/C
Pas de différence significative de survie sans progression pour les 3 polymorphismes étudiés.
Pas de différence de toxicité selon génotype
p = 0,4307 p = 0,9473
p = 0,7194
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Analyse des données d’immunohistochimie de ERCC1.
Expression d’ERRC1 fortement liée au type histologique : Epidermoïde ++ (p = 0,002).
Non corrélée avec le polymorphisme rs11615
Pas d’impact sur la survie sans progression
Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200) Adénocarcinome - immunomarquage nucléaire de ERCC1 (×200)
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IV- Discussion
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Première étude évaluant l’impact du polymorphisme des gènes de réparation de l’ADN sur l’efficacité des platines en situation adjuvante dans le poumon.
Etude rétrospective multicentrique.
Echantillon représentatif de la cancérologie thoracique.
Discussion (1)
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Pas d’impact des polymorphismes des gènes de réparation de l’ADN sur la SSP en situation adjuvante
Limite de la population de l’étude ? Limite de la durée du suivi des patients ? Intérêt d’une étude de sous groupe ?
Pas de différence de toxicité selon le génotype
Discussion (2)
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Discussion (3)
Pas de corrélation entre l’expression de ERCC1 et le polymorphisme du codon rs11615.
Expression de ERCC1 fortement corrélée au type histologique.
Expression de ERCC1 non corrélée à la survie Problème de démasquage de l’antigène ? Problème de spécificité de l’anticorps ?
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Conclusion
Nécessité d’affiner les marqueurs prédictifs et pronostiques.
Approche pharmacogénétique en pleine extension.
Encore beaucoup d’interrogations : meilleur outil prédictif ? Méthode d’analyse ?
Nécessité de mettre en place des études prospectives de grande échelle.
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Je vous remercie de votre attention