imunomoduladores (2)
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Marilia Tavares Coutinho da Costa PatrãoSetor de Endocrinologia Experimental
Departamento de FarmacologiaUNIFESP-EPM
FFáármacos rmacos imunomoduladoresimunomoduladores
Outubro 2008
Imunomoduladores: definiImunomoduladores: definiçção e principais aplicaão e principais aplicaççõesões- Imunossupressores
- Imunoestimulantes
Resposta imune: visão geralResposta imune: visão geral- Resposta imune adaptativa
- Regulação da resposta imune:
rejeição a aloenxertos,
doenças autoimunes,
imunodeficiências.
Imunossupressores:Imunossupressores:- Inibidores da calcineurina
- Glicocorticóides
- Drogas citotóxicas
- Anticorpos
Imunoestimulantes:Imunoestimulantes:- Levamisol
- BCG
- Citocinas recombinantes
ImunomoduladoresImunomoduladores são fármacos que podem alteraralterar (exacerbar ou (exacerbar ou
reduzir)reduzir) a resposta imunea resposta imune, modificando o curso das doenças por corrigir
sistemas imunes desbalanceados.
Efeito desejado sobre resposta imune:
ImunossupressoresImunossupressores ImunoestimulantesImunoestimulantes
Doenças auto-imunes
Transplantes de órgãos
Infecções
Imunodeficiências
Neoplasias
(diminuição) (aumento)
Imunomoduladores: definição e principais aplicações
Sistema imune apresenta dois componentes…
Imunidade
Inata Adaptativa
Granulócitos Macrófagos
Neutrófilos Eosinófilos Basófilos
Linfócitos
Linfócitos T Linfócitos B
(fagocitose, lib.
de mediadores)
(fagocitose, lib.
de mediadores)
(lib. de mediadores)
(anticorpos)(citotoxicidade,
lib. de mediadores)
Resposta imune: visão geral
Resposta imune: visão geral
Medula óssea
Células tronco pluripotentes
Precursores linfóides
Precursores eritróides(eritrócitos, granulócitos,
plaquetas, mastócitos)
Precursores mielóides(células dendríticas,
macrófagos)
Linfócito T CD4+ Linfócito T CD8+
Linfócito B(produção de
anticorpos)
timo
Th1(ativação de células
fagocíticas e
citotóxicas)
Th2(ativação de
linfócitos B)
Linfócitos T e B
(helper) (citotóxico)
ativação ativação
O que confere especificidade à resposta imune?
Imunidade adaptativa
Proliferação
IL-2
Célula Th não diferenciada
Imunidade mediada por
célula
Imunidade humoral
Célula apresentadora
de antígeno
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper
TCR
(T helper)
Receptor das células T
Marcador fenotípico de linfócitos T
Presente apenas em linfócitos T CD4+
Órgão linfóide secundário
Imunidade adaptativa
Célula
apresentadora
de antígeno
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Imunidade adaptativa
T CD8+
MHC-I
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Órgão-alvo
Imunidade adaptativa
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Timo
Órgão-alvo
Imunidade adaptativa
Th2
Th1
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
T CD4+
T CD8+
(Th2)
(Th1)
Ativação
RespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Proliferação
Timo
Órgão-alvo Célula-alvo
Imunidade adaptativa
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado
macrófago
T citotóxico
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
T CD4+
T CD8+
(Th2)
(Th1)
Ativação
BRespostaResposta imuneimune –– visãovisão geralgeral
Proliferação
Célula-alvo
RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo direto
Tecido transplantado
MHC- I
Reconhecimento
Linfócito T
CD8+
(citotóxico)
do receptor
Células apres. de
antígeno do doador
ATAQUE
Célula apres. de
antígeno do doador
Linfócito T CD4+
do receptor
ativaçãoExpansão
clonal
Th1 Th2IL-2
(+)IL-2
(+)
Circulação
Imunidade adaptativa
RejeiRejeiçção a aloenxertosão a aloenxertosMecanismo indireto
Imunidade adaptativa
Reconhecimento
Linfócito T
CD8+
(citotóxico)
do receptor
ATAQUE
Célula apres. de
antígeno do receptor
Fagocitose
Expressão do
MHC-II
Linfócito T CD4+
do receptor
Órgãos linfóides secundários
IL-2
(+)
Circulação
Tecido transplantado
MHC- I
Células
estranhas
do doador
ativação
antígeno
Proliferação
Th1 Th2
IL-2
(+)
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
- Prednisona
- Prednisolona
- Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
- anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Escolha; Associação � eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo
IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunossupressores:nicas para terapia com imunossupressores:
- Transplante de órgãos
- Tratamento de desordens autoimunes
Fatores limitantes do uso de imunossupressores:Fatores limitantes do uso de imunossupressores:
-Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria
- Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes
Efeitos colaterais da terapia:Efeitos colaterais da terapia:
-Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias, fungos, vírus, oportunistas)
- Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas
- Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas associações de imunossupressores.
Imunossupressores – características gerais
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimus
-Azatioprina
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Isolada fungos; aum taxa êxito
Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
Inibidores da calcineurina
[Ca2+]
TCR (receptores de celulas T)Receptor
de IL-2
MHC-II + antígeno
1
Linfócito T
Núcleo
CaMCa2+
calcineurina
Ca2+ CaMPO4 NFATc
NFATc
Pi
Proliferação
mRNA para o IL-2
IL-2
8
9
11
12
1
6
10
Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
NFATc7 transcrição
calcineurina
2
3
4 5
Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
Inibidores da calcineurina
[Ca2+]
MHC-II + antígeno
1
Linfócito T
Núcleo
CaMCa2+
calcineurina
PO4 NFATc
1
Gene para o ILGene para o IL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
calcineurina
2
3
4 X
Ciclofilina calcineurina
CiclosporinaTacrolimus:mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12
TCR (receptores de celulas T)
Ciclosporina, Tacrolimus
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
- inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T
- mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune
- não exerce efeito depressor sobre a medula óssea
NFAT
XProliferação
linfócitosX
Inibidores da calcineurina
membrana
Gene IL-2Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Imunidade adaptativa
Th2
Th1
B ativado
macrófago
T citotóxica
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
T CD4+
T CD8+
BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral
IL-2
(+)
IL-2
(+)
IL-2(+)
IL-2
IL-4
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T
IL-2
Ativação
Proliferação
Y Y
YY
anticorpos
IL-2
Inibidores da calcineurina
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T citotóxica
T CD4+
T CD8+
(Ant
ígen
o)
T CD4+
T CD8+
B
IL-2
(+)
IL-2
(+)
IL-2(+)
IL-2
IL-4
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2IFN-γγγγ
(+)
IL-2
Ativação
Proliferacão(exp. clonal)
Inibidores da calcineurina:
Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T; demais etapas da resposta imune são mantidas
Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc
CiclosporinaCiclosporina
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim,
fígado, coração); geralmente em associação com glicocorticóide.
- Uso em doenças auto-imunes (psoríase, artrite reumatóide, lúpus, etc): doses maiores, maior
toxicidade
AdministraAdministraçção:ão:
-Extremamente hidrofóbica � solubilização em etanol + óleo
- Tratamento oral: 4- 24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante.
Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via
endovenosa).
Inibidores da calcineurina
Imunossupressão seletiva � escolha
CiclosporinaCiclosporina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
-Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes);
-Toxicidade medida clearance de creatinina na urina
- Hipertensão, hepatotoxicidade, hirsutismo, toxicidade gastrointestinal (náuseas, vômitos,
diarréia, anorexia, dor abdominal)
InteraInteraçções medicamentosas:ões medicamentosas:
(metabolização hepática pelo citocromo P450 3A)
-Anfotericina B e eritromicina � aumento dos efeitos tóxicos
- Fenobarbital e fenitoína � diminuição dos efeitos da ciclosporina
Inibidores da calcineurina
TacrolimusTacrolimus
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;
- Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em
casos resistentes à ciclosporina)
AdministraAdministraçção e metabolizaão e metabolizaçção:ão:
- Semelhante à ciclosporina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)
Neurotoxicidade (dor de cabeça, insônia, etc.)
Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia)
Inibidores da calcineurina
Maior pot não é menos nefrotoxicidade
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
-Azatioprina
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Prednisona, prednisolona
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune, dentre elas:
INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, entre outros)
INIBIÇÃO da expressão de MHC
- Efeito anti-inflamatório.
Prednisolona Prednisona
Esteróides adrenocorticais
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Núcleo
GR
GR
GRE
Proteínas
Efeitoscelulares
GC
GC
GR
GC
↑↓RNA mensageiro
↑↓ transcrição
transcrição
GR
NF-κB
GC
p50
p65
Citoplasma
↑↓
Gene
Gene
GC
Esteróides adrenocorticais
Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.
Prednisona, prednisolona
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores)
- Controle de doenças autoimunes
- Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais)
Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:
- Aumento do risco de infecções
- Hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing)
Esteróides adrenocorticais
Prednisolona Prednisona
Imunossupressão generalizada, terapia prolongada evitada
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Imunossupressores - classes
Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos
Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
Interferência no DNA da célula � inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e
da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.
-- AzatioprinaAzatioprina � inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento)
-- Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil � inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)
- CiclofosfamidaCiclofosfamida � alquilação do DNA
DNA
transcrição
RNA
tradução
Proteína
PurinasAdenina, guanina
PirimidinasTimina, citosina
Drogas citotóxicas
Especif; mec ação; tabela
AzatioprinaAzatioprina
Azatioprina 6-mercaptopurina(nucleotídeo ‘fraudulento”)
S
O2N
SH
SEMELHANTE A
Conversão não
enzimática
Drogas citotóxicas
1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina.
2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP
3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA
4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.Tríade clássicos mais azatioprina
AzatioprinaAzatioprina
UsosUsos terapêuticosterapêuticos::
- Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide, lúpus, psoríase)
- Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim), associação com
ciclosporina e/ou prednisona
- Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina
--AdministraAdministraççãoão::
-Via oral ou intravenosa
-1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante, seguido de ajuste de dose.
- Excreção principalmente pela urina
S
O2N
Drogas citotóxicas
AzatioprinaAzatioprina
EfeitosEfeitos ttóóxicosxicos::
-Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral(inibe a produção das células imunes pela medula óssea)
- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve
- Uso prolongado � associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.
InteraInteraççõesões medicamentosasmedicamentosas::
(metabolismo pela xantina oxidase)
- Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina
Drogas citotóxicas
S
O2N
Medula óssea div rápida e mantida; dif admin quimioterápico e imunossupressor
Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil
- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) � início da ação
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase � envolvida na biossíntese de novo de purinas
nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) � ação
antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.
- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada
por células)
Drogas citotóxicas
Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais
(dose inicial em ~72 h após cirurgia; usado em associação com ciclosporina/corticosteróides)
- Excreção principalmente pela urina.
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
- Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea
Drogas citotóxicas
Depr só leucopenia
CiclofosfamidaCiclofosfamida
Mecanismo de aMecanismo de açção:ão:
- Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre
grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas � inibição da síntese de DNA.
- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada
por células)
Drogas citotóxicas
Retirado de Rang & Dale, 6a ed, 2007
CiclofosfamidaCiclofosfamida
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.
- Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide)
refratários a outros tratamentos.
AdministraAdministraçção:ão:
- Via oral ou endovenosa.
- Excretada pela urina
Efeitos tEfeitos tóóxicos:xicos:
- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.
Drogas citotóxicas
Muito usada neoplasias
Imunossupressores - classes
1)1) Inibidores da calcineurinaInibidores da calcineurina
2) Glicocortic2) Glicocorticóóidesides
3) Drogas citot3) Drogas citotóóxicasxicas
4) Anticorpos4) Anticorpos
-Prednisona
- Prednisolona
-Ciclosporina
- Tacrolimo
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Alto custo x especificidade
Anticorpos gerados em animais (policlonais):Anticorpos gerados em animais (policlonais):
- Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.
- Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva; doença hemolítica do recém-nascido.
- Soro coletado, fração purificada usada como imunossupressor.
- Problemas associados:
- eficácia variável dependendo da fonte e do lote.
- riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas,
mesmo no paciente imunossuprimido.
Anticorpos
Anticorpos produzidos por tAnticorpos produzidos por téécnica de hibridoma (monoclonais):cnica de hibridoma (monoclonais):
-- Mais puros e específicos; contra diferentes alvos protéicos.
- anti-CD3 (muromonab-CD3, OKT-3).
- anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab, basiliximab).
- anti- CD21
- anti- TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab, ethanercept)
Anticorpos
TTéécnica de hibridoma para producnica de hibridoma para produçção de anticorpos monoclonaisão de anticorpos monoclonais
Anticorpos
Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/
Imunidade adaptativa
Th2
Th1
B ativado
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BResposta imune Resposta imune –– visão geralvisão geral
Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y Y
YY
anticorpos
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD3CD3
Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
Y
Y
Y Y
Y
Y
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD25CD25
Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
Y Y
Y
Y
Anticorpos
Y Y
YY
Th2
Th1anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo antiAnticorpo anti--CD21CD21
Se liga em linfócitos B
CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+CD25+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD21+
CD19+
Y
AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideide
Artrite reumatArtrite reumatóóide:ide:
-Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação, proliferação da
sinóvia e erosão da cartilagem e do osso.
-As citocinas TNF-α e IL-1, liberadas pelos macrófagos, têm um papel importante na patogênese, podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.
Anticorpos
Retirado de Brody, 4a ed., 2006
AntiAnti--TNFTNF--αααααααα: papel na artrite reumat: papel na artrite reumatóóideideY Y
XAnticorpos antiAnticorpos anti--TNFTNF--αααααααα::
-Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem.
- Usado em combinação com o metrotexato, um antagonista do ácido fólico utilizado para
inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais.
Anticorpos
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
AnticorposAnticorpos
Usos terapêuticos:Usos terapêuticos:
-Anti-timócitos, anti-CD3, anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em
combinação com outros imunossupresores)
-Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide
-Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam
especificamente a linfócitos B) � inibição da imunidade humoral (ou seja,
inibição da formação de anticorpos!)
Anticorpos
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
AnticorposAnticorpos
AdministraAdministraçção:ão:
- Endovenosa
Efeitos colaterais:Efeitos colaterais:
- Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas � admin concomitante de glicocorticóides
-Febre, calafrios, aumento da susceptibiblidade a infecções
- Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais)
� uso concomitante de outros imunossupressores
� humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes)
Anticorpos
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
1)1) LevamisolLevamisol
2) BCG (bacilo de Calmette e Gu2) BCG (bacilo de Calmette e Guéérin)rin)
3) Citocinas recombinantes3) Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes
ImunoestimulantesImunoestimulantes
IFN-αααα/-ββββ/-γγγγ
IL-2
Ñ mto usados
IndicaIndicaçções clões clíínicas para terapia com imunoestimulantes:nicas para terapia com imunoestimulantes:
- Infecções crônicas
- Imunodeficiências (doenças, imunossupressão prolongada, indivíduos idosos)
-Neoplasias
Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:
- Efeitos sistêmicos generalizados
- Eficácia limitada
Imunoestimulantes – características gerais
LevamisolLevamisol
- Inicialmente usado como agente anti-helmíntico
- Mecanismo de ação não é conhecido; restaura função de células do sistema imune
(linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.
- Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon.
- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).
Imunoestimulantes – Levamisol
BCG (bacilo de CalmetteBCG (bacilo de Calmette--GuGuéérin)rin)
- Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem
bovina, Mycobacterium bovis)
- Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda
desconhecido
- Potente estimulador de resposta Th1.
- Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.
- Efeitos colaterais: febre, calafrios e choque; hipersensibilidade em indivíduos
alérgicos ao BCG
Imunoestimulantes – BCG
Interferons (IFNInterferons (IFN--αααααααα, , --ββββββββ e e --γγγγγγγγ))
- Produzidos por expressão recombinante em E. coli
- Inibição da proliferação celular
- Propriedades antivirais
- Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T
(estimula braço Th1 da resposta imune)
- Usos terapêuticos: IFN-α, por exemplo, é usado no tratamento de hepatite C
- Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre, calafrio e
mialgia), leucopenia, depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas.
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
InterleucinaInterleucina--2 (IL2 (IL--22))
- Também é produzida por expressão recombinante em E. coli
- Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc.
- Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.
- Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular, hipotensão, perfusão diminuída,
podendo levar a morte. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na
função de neutrófilos.
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune
GM-CSF (Sargramostim)
Estimula proliferação de
células da linhagem mielóide
Uso terapêutico:-Transplante autólogo de
medula óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos.
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes
Imunoestimulantes que agem sobre outras cImunoestimulantes que agem sobre outras céélulas da resposta imunelulas da resposta imune
G-CSF (Filgrastim)
Estimula produção e ativação
de granulócitos
(principalmente neutrófilos)
Uso terapêutico:-Transplante de medula
óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos (AIDS,
quimioterapia).
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007
Leitura recomendada
LeituraLeitura recomendadarecomendada ((dispondisponíívelvel nana rederede))