İnfeksiyonlar ve Mikrobiyom İlişkisi

Dr. Murat Akova

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları

Ankara

İnsan Mikrobiyomunun Temel

Özellikleri

• Kolonizasyon ve gelişme

– Doğumla başlar, erişkinde matürasyona ulaşır

• Modifikasyon

– Diyet ve konak genetik faktörleri

– İnfeksiyonlar ve antibiyotik kullanımı mikrobiyota

hasarına yol açar (disbiyozis)

• Doğal ve adaptive immun hücrelerle interaksiyon

– Mukozal immün sistemin gelişimi

• Antimikrobiyal peptidler

• İmmün hücre aktivasyonu

– Sistemik immünite gelişimi

Clarke TB, Brown RL. Immunology 2016; doi:10.1111/imm.12634

İnsan Barsak Mikrobiotası

• Yaklaşık 100 trilyon bakteri

• 4 major fila

– Firmicutes (Clostridia, streptokok, stafilokok

ve enterokoklar)

– Bacteroidetes (Gram – anaeroblar)

– Actinobacteria (Bifidobacterium)

– Proteobacteria (Enterobacteriaceae)

Becattini S, et al. Trends Mol Med 2016;22:458

Bazı Tanımlar…

• ¨Microbe associated molecular patterns

(MAMPs)¨– Mikrobiota tarafından salınan özgül moleküller

• ¨Pattern recognition receptors (PRRs)¨– MAMPs tanıyan konak reseptörleri

– Sistemik immün yanıtı indükler

Bartfeld, S. Dev Biol 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.09.014i

Kolonizasyon Direnci

McKenney PT, Pamer EG. Cell 2015;163:1327

* Antimikrobiyal

peptidler

* Sekonder safra

asidleri

* Kısa zincirli

yağ asitleri

* Sialik asid ve

süksinat yapımı

Kolonizasyon Direnci

Pamer EG. Science 2016;352:535

C. difficile ve S. Typhimurium

Üremeleri için sialik asid gerekli

Bacteroides thetaiotaomicron

Antibiyotik tedavisi

Süksinat yapımı

Baumler A, Sperandio V. Nature 2016:535:85

Mukustan fukoz

salınımı

Antibiyotik Kullanımının İntestinal

Mikrobiyota Üzerine Etkisi

Bau

mle

rA

, S

pera

nd

ioV

. N

atu

re 2

016:5

35:8

5

C. difficile ve Safra Tuzu

Metabolizması

Baumler A, Sperandio V. Nature 2016:535:85

Tekrarlayan C. difficile

İnfeksiyonlarında Duodenal Donör

Dışkı İnfüzyonu

Vankomisin 4 x 500 mg, po,

4 gün+ barsak lavajı

+ duodenal inf.

16 hasta

Vankomisin 4 X 500 mg, po

14 gün

13 hasta

Vankomisin 4 x500 mg, po

14 gün+ barsak lavajı

13 hasta

13/16 (81%) 4/13 (31%) 3/31 (23%)

P<0.001

Van Nood E, et al. N Engl J Med 2013;368:407

Gastrointestinal Organoidlerİnfeksiyon Hastalıkları ve Konak-Mikroorganizma

Etkileşimini Modelleme

• Kök hücre teknolojisi ile geliştirilen 3

boyutlu, çeşitli organ benzeri yapılar

– İntestinal kriptler içindeki kök hücreler in vitro

çoğaltılarak intestinal mukozaya bire bir

benzer 3 boyutlu yapılar oluşturuluyor

– Bu yapılarda mikrop-konak etkileşimi in vivo

koşulları oluşturarak çalışılabilir

– Sadece insan için patojenik mikroorganizmalar

• Örn: İnsan norovirus ve rotavirus

– H. pylori

• Kişiye özgül faktörler

Bartfeld, S. Dev Biol 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.09.014i

Bartfeld, S. Dev Biol 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.09.014i

Mikobiyom ve Solunum Yolu

İnfeksiyon Direnci

• Bakteriyel pulmoner infeksiyona karşı doğal

bağışıklık

– Mikrobiyotası yokedilmiş farelerde K. pneumoniae

ve E. coli pnömonisinde erken klirens ↓↓↓

• Mortalite yüksek

• IL-6 ve TNF-∝ düzeyleri düşük

– İntranasal S. pneumoniae verilen farelerde

mikrobiyota deplesyonu dalak ve kemik iliğinde

bakteri yükünü ve mortaliteyi ↑↑↑

• Normal intestinal mikrobiyota transplantasyonu,

akciğerlerde pnömokokla klirens ve sitokin yanıtını ↑↑↑

Clarke TB, Brown RL. Immunology 2016; doi:10.1111/imm.12634

Barsak-Akciğer Aksı

Hong B-Y, et al. Clin Microbiol Rev 2016;29:915

Tüberküloz ve Mikrobiyom

Hong B-Y, et al. Clin Microbiol Rev 2016;29:915

Antitüberküloz Tedavi ve

Mikrobiyom• M. avium subsp. paratuberculosis

– Crohn hastalığı etkeni (?)

• Rifaximin

– Hepatik ensefalopati profilaksisi

• Barsakta amonyum üreten bakterileri ↓↓↓

– C. difficile ishalinde adjuvan tedavi

– İrritabl barsak sendromunda kolonik disbiyozun

tedavisi

• Tüberküloz tedavisi sırasında C. difficile

ishalinin çok nadir olması major tb ilaçlarının

intestinal mikrobiyotaya az etkili olmasından (?)

Hong B-Y, et al. Clin Microbiol Rev 2016;29:915

Mikrobiyomdaki Her Bakteri İnfeksiyon

Direnci İçin Gerekli Değil…

• Farelerde influenza infeksiyon direnci ↓↓↓ için

neomisin duyarlı bakteri deplesyonu gerekli

• Gastrointestinal ¨segmante filamentöz

bakteriler (SBF)¨ MRSA pnömonisinde

korunmada etkili

• SFB, fare barsağında T-hücre diferansiyasyonunu

sağlar

• SBF (+) farelerde pulmoner IL-22 üreten hücreler ↑↑↑

– Epitel bariyer integrasyonu

– Antimikrobiyal peptid üretimi

Clarke TB, Brown RL. Immunology 2016; doi:10.1111/imm.12634

Mikobiyom ve Sistemik İnfeksiyon

Direnci• Mikrobiyotasız farelerde

– Nötrofil üretimi ↓↓↓

– Dalakta monosit ve makrofaj üretimi de

mikrobiyota kontrolünde

– Nötrofil migrasyonu ve baktersiidal aktivite ↓↓↓

• Mikrobiyota makrofajların ve dentritik

hücrelerin sitokin yapımını düzenler

– Dalakta Tip I interferon sentezi ↓↓↓ ise viral

infeksiyon direnci ↓↓↓

– Hepatit B klirensi mikrobiyota tarafından

indüklenirClarke TB, Brown RL. Immunology 2016; doi:10.1111/imm.12634

Mikobiyom ve Santral Sinir

Sistemi İnfeksiyon Direnci

• Mikrobiyota sinyalleri

– Mikroglia, SSS doku makrofajlarını etkiler

• Mikrobiyotası yokedilmiş farede

mikroglialarda konak direncine ilişkin gen

ekspresyonu ↓↓↓

– Mikroglia matürasyonu bozulur

– Mikrogliaların inflamasyon ve viral infeksiyon

yanıtı ↓↓↓

• Kısa zincirli yağ asitleri ile replasman

mikroglia fonksiyonlarını düzeltir

Clarke TB, Brown RL. Immunology 2016; doi:10.1111/imm.12634

HIV ve İntestinal Mikrobiyota¨Inflamm-aging of HIV¨

• 60% CD4+ hücre, barsakla ilişkili lenfoid

doku içerisinde yer alır

• HIV infeksiynu sırasında intestinal

mikrobiyotanın değişimi

– Viral infeksiyonun lokal yayılımı

– Sistemik ART’ye dirençli viral saklanma

alanları

– İntestinal mukozal bariyerde bozulma

• Bakteriyel translokasyon

Zilberman-Schapira G, et al. BMC Medicine 2016;14:83

Kemoterapiye Bağlı İntestinal

Mikrobiyota Hasarı

Taur Y, Pamer EG. Genome Medicine 2016;8:40

Allojeneik Kök Hücre Nakli Sonrası

İntestinal Mikrobiyota Çeşitliliği

Taur Y, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2015:28:155

Allo-KHN Sonrası İntestinal

Mikrobiota Çeşitliliği Tau

rY, e

t al. B

est P

ract

Res C

linH

aem

ato

l2015:2

8:1

55

Engrafman Sonrası Sağkalım

Taur Y, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2015:28:155

Engrafman Sonrası

Transplantasyonla İlişkili Mortalite

Taur Y, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2015:28:155

Özetle…

• İnsan mikrobiyomu konak fizyolojisi

üzerinde çok büyük etkiye sahip

– Fonksiyonel immün sistem

• Antibiyotikler disbiyoz’a neden olarak,

uzun süreli ve bazen kalıcı hasara yol

açabilirler

– İnfeksiyon duyarlılığı

– Direnç

– Allerji

– Metabolik sendrom

– Kemoterapi etkinliğinde azalma