inflamación y dolor
TRANSCRIPT
Mecanismos Mecanismos fisiopatolfisiopatolóógicosgicos de de la inflamacila inflamacióón relacionados con n relacionados con
el dolor. Nuevos y clel dolor. Nuevos y cláásicos sicos mediadores: mediadores: citoquinascitoquinas, , cininascininas
y prostaglandinasy prostaglandinas
InflamaciInflamacióónn
DefiniciDefinicióónn
Es una respuesta de carEs una respuesta de caráácter protector cuyocter protector cuyoobjetivo objetivo úúltimo es liberar al organismo de laltimo es liberar al organismo de lacausa inicial de lesicausa inicial de lesióón tisular (infeccin tisular (infeccióón,n,isquemia, etc.).isquemia, etc.).
En esta respuesta estEn esta respuesta estáán involucrados losn involucrados losvasos sanguvasos sanguííneos, factores humorales yneos, factores humorales ycelulares.celulares.
Fases del proceso inflamatorioFases del proceso inflamatorio
nn InflamaciInflamacióón agudan agudaEvoluciEvolucióón breven breveDuraciDuracióón corta n corta (minutos, horas, d(minutos, horas, díías)as)
CaracterCaracteríísticassticas1) Modificaciones 1) Modificaciones vascularesvasculares2) Migraci2) Migracióón de n de leucocitos (leucocitos (neutrneutróófilosfilos))
nn InflamaciInflamacióón crn cróónicanicaMayor duraciMayor duracióón n (semanas, meses)(semanas, meses)
CaracterCaracteríísticassticas1) Presencia de 1) Presencia de linfocitos y macrlinfocitos y macróófagosfagos2) Proliferaci2) Proliferacióón de vasos n de vasos sangusanguííneos y tejido neos y tejido conjuntivoconjuntivo
1) Modificaciones vasculares1) Modificaciones vasculares
VasodilataciVasodilatacióónn, da lugar a, da lugar aun un aumento en el flujoaumento en el flujosangusanguííneoneo
Aumento de laAumento de lapermeabilidadpermeabilidad vascular,vascular,permite la salida depermite la salida deproteproteíínas plasmnas plasmááticas yticas yleucocitosleucocitos
InflamaciInflamacióón agudan aguda
2) Migraci2) Migracióón celularn celular
Una de las funciones mUna de las funciones máásscaractercaracteríísticas e importantessticas e importantesde la inflamacide la inflamacióón es el n es el aporteaportede leucocitosde leucocitos a la zona de laa la zona de lalesilesióónn
SecuenciaSecuenciaAdhesiAdhesióónnTransmigraciTransmigracióónnQuimiotaxisQuimiotaxisFagocitosis y liberaciFagocitosis y liberacióón de n de enzimasenzimas
InflamaciInflamacióón crn cróónicanicann Puede suceder al la inflamaciPuede suceder al la inflamacióón aguda on aguda opresentarse desde el comienzo en formapresentarse desde el comienzo en formasolapadasolapada
nn Se caracteriza por:Se caracteriza por:ØØ InfiltraciInfiltracióón por cn por céélulas lulas mononuclearesmononucleares
(macr(macróófagos y linfocitos)fagos y linfocitos)ØØ DestrucciDestruccióón tisularn tisularØØ Intentos de reparaciIntentos de reparacióón: fibrosis y n: fibrosis y
angiogangiogéénesisnesis
CaracterCaracteríísticas clsticas clíínicas del proceso nicas del proceso inflamatorioinflamatorio
nn Rubor debido al incremento del flujoRubor debido al incremento del flujonn Calor sanguCalor sanguííneoneonn Tumor debido al edemaTumor debido al edemann Dolor debido a la compresiDolor debido a la compresióón yn y
estimulaciestimulacióón de terminalesn de terminalesnerviosas (nerviosas (nociceptoresnociceptores) )
Es la percepciEs la percepcióón n displacenteradisplacentera generada generada en respuesta a un esten respuesta a un estíímulo sensorial mulo sensorial ((nocicepcinocicepcióónn). Tiene como objetivo ). Tiene como objetivo prevenir al organismo del daprevenir al organismo del dañño tisular.o tisular.
DolorDolor
ViaVia del dolordel dolor
NociceptoresNociceptores polimodalespolimodales
Potencial de acción
Estímulo Térmico VR1
Estímulo Químico ASIC-3
Estímulo Mecánico ?
Na+ / Ca ++
Na+
Na+
Canales de Na +
SNS/PN3
Na+
Dolor inflamatorioDolor inflamatorio
nn En presencia de inflamaciEn presencia de inflamacióón disminuye el n disminuye el umbral de activaciumbral de activacióón de las fibras n de las fibras aferentesaferentes
nn Esto aumenta la sensibilidad al dolorEsto aumenta la sensibilidad al dolor
nn Esta sensibilizaciEsta sensibilizacióón de la vn de la víía a nociceptivanociceptiva se se conoce como conoce como hiperalgesiahiperalgesia y es lo que y es lo que caracteriza al dolor inflamatoriocaracteriza al dolor inflamatorio
Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio
nn Prostaglandinas Prostaglandinas nn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++
TPFP
Ácido araquidónico
PGG2
PGH2
PGF2α TXA2 PGI2PGE2PGD2
DP EP IP
Fosofolípidos de membrana
PLA2
COX-1 / COX-2
Sintetasas específicas
EP1 EP2 EP3 EP4
ProstaglandinasProstaglandinas
Mecanismo de acciMecanismo de accióónn
EP1 EP1 GqGq PLC IP3/DAG PLC IP3/DAG PKCEP2/4 EP2/4 GsGs AMPcAMPc PKA
GsGs AMPcAMPc PKA
EP
IP
SensibilizaciSensibilizacióón mediada por n mediada por prostaglandinas: prostaglandinas: mecanismo perifmecanismo perifééricorico
Na+ / Ca ++
Canales de Na +
SNS
Na+
VR1
Aumento en la frecuencia de descarga
EP1
EP2/4
PKC
PKA
PGI2
PGE2
InflamaciInflamacióónn
IP
SensibilizaciSensibilizacióón mediada por n mediada por prostaglandinas: prostaglandinas: mecanismo centralmecanismo central
nn La sensibilizaciLa sensibilizacióón mediada por la inflamacin mediada por la inflamacióón a n a nivel perifnivel periféérico, desencadena un aumento de la rico, desencadena un aumento de la PGEPGE22 a nivel central por un mecanismo no a nivel central por un mecanismo no conocido con exactitudconocido con exactitud
§§ Las PGELas PGE22 a nivel central genera a nivel central genera hiperalgesiahiperalgesiamediante un aumento en la liberacimediante un aumento en la liberacióón de n de neurotransmisores neurotransmisores excitatoriosexcitatorios ((GlutamatoGlutamato) y una ) y una disminucidisminucióón en la liberacin en la liberacióón de neurotransmisores n de neurotransmisores inhibitorios (Glicina)inhibitorios (Glicina)
ConclusionesConclusionesnn La sLa sííntesis de PG aumenta en inflamacintesis de PG aumenta en inflamacióónn
nn Las PG no producen dolor en forma directa sino Las PG no producen dolor en forma directa sino que sensibilizan la vque sensibilizan la víía a nociceptivanociceptiva a la accia la accióón de n de otros mediadores otros mediadores ((hiperalgesiahiperalgesia))
nn Este fenEste fenóómeno de sensibilizacimeno de sensibilizacióón esta mediado:n esta mediado:a a nivel perifnivel perifééricorico a trava travéés de s de quinasasquinasas que que fosforilanfosforilan canales, disminuyendo el umbral de canales, disminuyendo el umbral de respuesta de los respuesta de los nociceptoresnociceptoresa a nivel centralnivel central aumentando la liberaciaumentando la liberacióón de n de neurotransmisores neurotransmisores excitatoriosexcitatorios y disminuyendo la y disminuyendo la de los inhibitorios.de los inhibitorios.
Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio
nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++
CininasCininas
Mecanismo de acciMecanismo de accióónnB1B1
GqGq PLC IP3/DAGPLC IP3/DAG
InducibleInducible (LPS, IL(LPS, IL--11ββ,etc),etc)
desdes--ArgArg99--bradicininabradicininadesdes--ArgArg1010--calidinacalidina
Media las respuestas a las Media las respuestas a las cininascininas en los procesos en los procesos
inflamatorios crinflamatorios cróónicosnicos
B2B2
GqGq PLC IP3/DAGPLC IP3/DAG
ConstitutivoConstitutivo
BradicininaBradicininaCalidinaCalidina
Media las respuestas a las Media las respuestas a las cininascininas en los procesos en los procesos inflamatorios agudosinflamatorios agudos
AcciAccióón de las n de las cininascininas sobre los sobre los nociceptoresnociceptores
Canales de Na +
SNS
Na+
Aumento en la frecuencia de descarga
B2 / B1
IP3
DAGcininas
PKC
Ca++
PLA2AA PGE2 / PGI2
COX
InflamaciInflamacióónn
ConclusionesConclusionesØØ La producciLa produccióón de n de cininascininas aumenta durante el aumenta durante el
proceso inflamatorioproceso inflamatorio
ØØ Las Las cininascininas actuandoactuando a a travtravééss del receptor B2 del receptor B2 ((inflamaciinflamacióónn agudaaguda) o B1 () o B1 (inflamaciinflamacióónn crcróónicanica) ) provocanprovocan dolor e dolor e hiprealgesiahiprealgesia
ØØ EstoEsto estestáá mediadomediado porpor 2 2 mecanismosmecanismos::directodirecto a trava travéés del aumento del s del aumento del CaCa++++ intracelularintracelularindirectoindirecto a trava travéés de la ss de la sííntesis de mediadores ntesis de mediadores proinflamatoriosproinflamatorios y la fosforilaciy la fosforilacióón de canales n de canales iióónicosnicos
Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio
nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++
CitoquinasCitoquinas
MacrofagosMacrofagos IL1β, IL-6,TNFαDaDaññoo tisulartisular
Na+ / Ca ++VR1
Efecto inmediato(actuando sobre los nociceptores)
Efecto mediato(actuando sobre el ADN)
Canales de Na +
SNS/PN3
Na+
NUCLEONUCLEO
NFkB
Forma Forma ActivaActivaTranslocaciTranslocacióónn
p65p65p50p50p50 p65
p65p65p50p50p50 p65 p65p65p50p50p50 p65
IkB
Forma Forma InactivaInactiva
Aumenta transcripción
de determinados genes
PLA2 / COX- 2/
PGES
B1
Efecto mediato(actuando sobre el ADN) IL1β, IL-6,TNFα
Na+ / Ca ++
Canales de Na +
SNS
Na+
VR1Aumento en la
frecuencia de descarga
PKC
Efecto inmediato(actuando sobre los nociceptores)
IL-1β, IL-6,TNF-α
ConclusionesConclusionesLas Las citoquinascitoquinas ((IL1IL1αα, IL, IL--6,TNF6,TNFββ), ), sintetizadassintetizadas porporloslos macrmacróófagosfagos en el en el sitiositio de de inflamaciinflamacióónn,,sensibilizan la vsensibilizan la víía a nociceptivanociceptiva ((hiperalgesiahiperalgesia) a trav) a travééssde 2 mecanismos:de 2 mecanismos:
nn inmediatoinmediato a trava travéés de la fosforilacis de la fosforilacióón de proten de proteíínasnasnn mediatomediato a trava travéés de la induccis de la induccióón de genes que n de genes que
codifican para enzimas o receptores codifican para enzimas o receptores proinflamatoriosproinflamatorios
Mediadores del dolor inflamatorioMediadores del dolor inflamatorio
nn ProstaglandinasProstaglandinasnn CininasCininasnn CitoquinasCitoquinasnn SerotoninaSerotoninann ATP ATP nn HH++
Aumento en la frecuencia de descarga
Serotonina 5-HT3
ATP P2X3
H+ ASIC
Mediadores de acciMediadores de accióón directan directa
Ca++
Na+ / Ca++
Na+
ConclusionesConclusionesØØ En el proceso inflamatorio se liberan En el proceso inflamatorio se liberan
sustancias como la sustancias como la serotoninaserotonina, ATP y H, ATP y H++
ØØ Estas provocan dolor Estas provocan dolor en forma directaen forma directa al al estimular receptores especestimular receptores especííficos en la ficos en la membrana plasmmembrana plasmáática de los tica de los nociceptoresnociceptores
ØØ Estos receptores estEstos receptores estáán conformando canales n conformando canales iióónicos y al ser estimulados desencadenan nicos y al ser estimulados desencadenan un potencial de acciun potencial de accióón n