Critères diagnostiques et classification des maladies

systémiques

Kim Heang Ly

Service de Médecine Interne A

CHU de Limoges

DES de Neurologie- Limoges 28-29 juin 2012

PLAN• Définitions

– Critères diagnostiques # de classification

– Maladies systémiques, maladies auto-immunes, collagénoses, vascularites, granulomatoses systémiques

• Maladies auto-immunes : – Introduction

– Signes cliniques évocateurs– LES, PM/DM

– Diagnostic

• Vascularites– Introduction

– Signes cliniques évocateurs

– Vascularites gros, moyen et petit calibre– Diagnostic

DéfinitionsCritères diagnostiques # de classification

• But : disposer d’un outil pour reconnaître une maladie chez un individu

• Critères diagnostiques : (clinicien)

– aide pour établir un diagnostic devant un

patient présentant un ou des symptômes

• Critères de classification : (Chercheur)

– aide pour reconnaître un patient souffrant

d’une maladie au sein d’une population

– langage commun international

Se : 85%, Spe : 95%

Mais….Manque de sensibilité au début de la maladieDélai de 9 à 20 ans pour remplir les 4 critères

PNDS Lupus systémique, HAS

janvier 2010

DéfinitionsMaladies systémiques….

• M. Systémique : Plusieurs organes

• M.auto-immune : liée à la présence d’auto-anticorps

• Vascularites systémiques :Inflammation de la paroi des vaisseaux touchant plusieurs organes

• Collagénoses, connectivites : atteintes du collagène ou tissu de soutien

• Granulomatoses systémiques : granulomes présents dans au moins deux organes + manifestations générales

DéfinitionsMaladies systémiques….

Maladiessystémiques

Maladies Orphelines

Vascularites

MaladiesAuto-immunes

Granulomatoses Systémiques

MALADIES AUTO-IMMUNES

Introduction

• Auto-agressivité du système immunitaire vis à

vis de nos propres constituants

• Rupture du traité de non agression entre le

système immunitaire et l’organisme qui

l’abrite

EPIDEMIOLOGIE des MAI

• 81 maladies auto-immunes

• Prévalence : 4,5%

• Femme +++ : 6,4%, homme : 2,7%

• Age : – 20-39 ans : LED, Sclérodermie, SEP, Basedow,

Myasthénie, Addison, vascularites

– 50-65ans : SGS, DPM, PR, Wegener,

Hayter SM et al. Autoimmunity reviews juin 2012

CLASSIFICATION

Spécifiques d’organes• Thyroïde : Hashimoto, Basedow

• Pancréas : DID

• Foie : CBP, HAI

• Estomac/intestin : Biermer/mal. Coeliaque

• Surrénales : Addison

• SNC : SEP….

• Peau : D. Bulleuses

• Sang : AHAI, PTI..

• Muscle/nerf : myasthénie/neuropathie

• Œil/oreille : uvéite, rétine/surdité

Non spécifiques d’organes• PR

• LES / SAPL

• SGS

• DM/PM

• Sclérodermie

• Connectivite mixte

• Wegener/ PAM/ Churgh et Strauss

PATHOGÉNIE

Pathogénicité

• Destruction cellules cibles: AHAI..

• Acs bloquants : Myasthénie, DID

• Acs stimulants : Basedow

• Complexes immuns : LED

Déclenchement multifactotiel

• Prédisposition génétique

• Système immutaire autoréactif

• F. déclenchants (environnement,

virus, UV, médicament, hormones)

• Susceptibilité individuelle

Lien de causalité auto-anticorps et

MAI1. Direct si MAI quand:

– Injection de sérum du patient à un animal (pemphigus)

– Transmission materno-fœtale (SSA)

– Test in vitro positif (indice de rosner SAPL)

2. Indirect si MAI quand :

– Immunisation par un antigène spécifique (thyroglobuline)

– Particularités génétiques animales (LES)

– Animaux chimériques (KO)

3. Prédisposition « familiale » (SAM)

Signes cliniques évocateurs de MAI• Polyarthrite ou oligoarthrite

• Myalgies

• Peau : – Rash malaire, photosensibilité

– Purpura, nodules

– Papules érythémateuses

– Oedèmes des paupières

– Livedo

– Raynaud, ulcération digitale

• Muqueuses :– Aphtes, ulcérations

• Sd Sec oculo-buccal

Lupus érythémateux systémique

PleurésieRash malaire

Péricardite, myocardite,

valvulopathie

Phénomène de Raynaud

Arthrite

Néphrite

Signes Neuro-

psychiatriques,

AVC quand SAPL

associé

•Prévalence : 20-40/100 000•Femme (80%) entre 20-40 ans•Manifestations cutanéo-articulaires prédominantes•Pronostic rénal

ACR ad hoc committee on neuropsychiatric lupus nomenclature.

The American College of Rheumatology nomenclature

and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes.

Arthritis Rheum 1999;42:599–608.

Fréquence manifestations cliniques

n = 1000 (Cervera et al.Medecine, 1993)

Stade initial (%) Au cours de l’évolution (%)

Rash malaire 40 58

Ulcérations orales 11 24

Photosensibilité 29 45

Polyarthrite 69 84

Myosite 4 9

Sérite 17 36

Néphropathie 16 39

Atteinte neurologique 12 27

Fièvre 36 52

Adénopathie 7 12

Polymyosite/Dermatomyosite

• Maladie inflammatoire primitive du muscle strié

• Faible incidence 5-10

cas/1 million d’hab. /an

• Faible prévalence 50-70

cas/1 million d’hab.

• Sex-Ratio = 2/1 (F/M)

• Association à néoplasie dans 15-30% des cas

• DEFICIT MOTEUR :

bilatéral, symétrique,

proximal, troubles pharyngo-

laryngés (25-30%)

• MYALGIES : 20-70%

• ARTHRALGIES : 15-30%

• ATTEINTES CARDIAQUES

(sous-estimées) :30-70%

myocardite, péricardite, vascularite coronaire

• PNEUMOPATHIES

INTERSTITIELLES(10-15%)

Œdème liliacé des paupières

Signes de la manucure

Papules de Gottron

Autres :

•vascularite cutanée,

•syndrome de Raynaud

•calcinose,

•sclérodactylie

Critères Diagnostiques

1. Critères de BOHAN et PETER

2. Critères de TANIMOTO

3. Critères de l’ E.N.M.C.

CRITERES de BOHAN ET PETER, 1975

1° : Atteinte symétrique des muscles des ceintures avec ou sans atteinte pharyngée,

2° : Histologie musculaire montrant une nécrose des fibres avec une atrophie et des

foyers de régénération associés à des infiltrats inflammatoires mononucléés,

3° : Elévation des enzymes musculaires

4° : Triade électromyographique caractéristique : potentiels d'unités motrices courts

et polyphasiques, fibrillation et décharges répétées à haute fréquence,

5° : Au cours des DM, présence d'un érythème péri-orbitaire, péri-unguéal, ou de la face d'extension des articulations.

Le diagnostic de POLYMYOSITE est dit CERTAIN lorsque les 4 premiers critères sont

présents.

Le diagnostic de DERMATOMYOSITE requiert en plus la présence de signes cutanés.

CRITERES de TANIMOTO, 1995• 1) Lésions cutanées : a) érythème liliacé des paupières; b) papules de Gottron c)

érythème de la face d'extension des grosses articulations

• 2) Déficit moteur proximal

• 3) Elévation des enzymes musculaires : CPK ou aldolase

• 4) Myalgies spontanées ou provoquées

• 5) Tracé myogène a l'électromyogramme

• 6) Anticorps anti-JO-1 positifs

• 7) Arthralgies ou arthrites non destructives

• 8) Signes d'inflammation systémique (fièvre, élévation de la CRP ou de la

• VS > 20 mm/h)

• 9) Histologie musculaire caractéristique

• DERMATOMYOSITE : au moins un des critères cutanés, associé à au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 94,1% et spécificité de 90,3 %.

• POLYMYOSITE : au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 98,9% et spécificitéde 95,2 %.

Diagnostic des Collagénoses• Signes cliniques d’orientation

• Hémogramme : cytopénie

– Anémie hémolytique

– Leucopénie

– Lymphopénie

– Thrombopénie

• Troubles de la coagulation

• Peu ou pas de Sd inflammatoire (sauf quand polyarthrite, PM/DM)

• Fonction rénale et Sédiment urinaire : protéinurie/hématurie

• Bilan immunologique

• Imagerie : En fonction

des atteintes

• Cœur : Echo, IRM

• Poumons : EFR+TLCO

• EMG

• Histologie = Biopsie ++

– Peau

– Muscle

– Nerf

– Rein

Bilan Immunologique

• EPP et IEPP

• Anticorps anti-nucléaires

• Anticorps anti-ADN natif

• Anti-ENA (extractible nuclear antigens)

• Anticorps antiphospholipides

• Complément

• Cryoglobulinémie

TECHNIQUES DE RECHERCHE DES AUTO-ACS

• IFI :

– Titre et aspect

– Seuil de positivité

– Valeur prédictive

– Détection des anticorps

• Elisa :

– Unités arbitraires

– Pas de standardisation

– Caractérisation de la cible antigénique

Anticorps anti-nucléaires• IFI avec cellules Hep-2 : lignée cellulaire humaine

issue de carcinome Laryngée

• Positif si > 1/160, à interpréter avec l’âge, infection..

Homogène (ADN , histone,

nucléosome) : LES, PR

Moucheté (RNP, sm, ssa,

ssb, ku, pcna) : LES, SGS, ScS, connectivite mixte)

Nucléolaire (PM/Scl) : ScS, PM,

Connectivite mixte

Cytoplasmique (Jo1,

ribosome P,golgi, cytokératine ) :PM, LES, Connectivite

mixte

Contexte cliniqueFréquence de

la positivité

des ANA

Maladies où la détection des ANA est très utile pour le diagnostic

•Lupus érythémateux systémique (LES)

•Syndrome de Sjögren

•Sclérodermie systémique

•95-100%

•40-70%

•60-80%

Maladies où la détection des ANA est utile pour le pronostic ou le suivi évolutif

•Myopathies inflammatoires chroniques (dermato-

et polymyosite)

•Arthrite chronique juvénile

•Syndrome de Raynaud

•30-80%

•20-50%

•20-60%

Contexte cliniqueFréquence de la

positivité des

ANA

Circonstances où la détection d'anticorps est un critère diagnostique

•Lupus induit

•Hépatite auto-immune

•Connectivite mixte

•100%

•100%

•100%

Maladies où il est inutile de dépister des ANA

•Polyarthrite rhumatoïde (sauf diagnostic avec LES)

•Sclérose en plaques

•Purpura thrombopénique idiopathique

•Maladies de la thyroïde

•Lupus discoïde

•Maladies infectieuses

•Cancers

•Patients ayant des implants en silicone

•Fibromyalgie

•Parents de patients ayant un LES ou une sclérodermie

•30-50%

•25%

•10-30%

•30-50%

•5-25%

•variable

•variable

•15-25%

•15-25%

•5-25%

Caractérisation des antinoyaux

• Anti-DNA : IF ou Elisa, IgG+++

– Spécifiques du LES, corrélés avec l’activité du

LES

• Anti-ENA : Elisa

– SSA, SSB,Sm, RNP, Jo1, Pm/Scl, Scl70, PCNA

• Anti-histones : Elisa, lupus induit

ANTICORPS ANTIGENES MALADIES ASSOCIEES

anti-RNP U1 snRNPConnectivite mixte

LES, Sclérodermie

anti-Sm U(l-6) snRNP LES

anti-SS-A (Ro) Ro et ARN YC1-5) SGS, LES

anti-SS-B (La)La, ARN produits par l'ARN

polymérase IIISGS, LES

anti-PCNAProtéine auxiliaire d'une ADN

polyméraseLES

anti-Scl-70 Topoisomérase I Sclérodermie

anti-Jo1 Histidyl-tRNA transférase Polymyosite

anti-Pm/Scl NucléolairePolymyosite

Sclérodermie

Anti-ENA

ACS ANTI-PHOSPHOLIPIDES

1) Anti-cardiolipines (sérum, Elisa) : IgG+++

2) Anti-ß2 glycoprotéine 1 (sérum, Elisa)

3) ACC (hémostase)

4) Dissociation VDRL/TPHA

5) Anti-phosphatidyl-choline/-éthanolamine

COMPLEMENT

• Complément hémolytique global : CH50– : Inflammation

– : Activation du complément par auto-anticorps, cryo

– Effondrement : déficit

• C3 et C4 diminués : poussée de LES, Vascularites, Cryoglobulinémies mixtes

• Oedéme angioneurotique : C4 bas et CH50 bas quand poussée

VASCULARITES

VASCULARITE

• Inflammation de la paroi vasculaire :

– Nature

– Calibre des vaisseaux

– Mécanismes pathogéniques

• Trois types :

– Nécrosante : Nécrose fibrinoïde (média)

– Non nécrosante : Infiltrats de cellules géantes

– Leucocytoclasique sans nécrose ni cell. géante

Anatomie d’une artère

Média

Adventice

Intima

Limitante élastique interne

Nature de la vasculariteVascularite

nécrosante avec nécrose fibrinoïde

Vascularitenon nécrosante, infiltration de

cellules géantes

Inflammation

Destruction limitante élastique

interne

Hyperplasie intimale

Vascularite Leucocytoclasiquenon nécrosante et non infiltrative

Généralités

• Maladie rare : 2 à 35 /100 000 habitants

• Cause inconnue mais dérèglement du système immunitaire

• A tout âge mais certaines tranches d’âge plus touchées en fonction du type de vascularite

Vascularites systémiques

Primitives

• Maladie de Horton

• Maladie de Takayasu

• Périartérite noueuse

• Maladie de Kawasaki

• Granulomatose de Wegener (GW)

• Polyangéite Microscopique (PAM)

• Syndrome de Churg-Strauss (SCS)

• Purpura rhumatoïde

• Syndrome de Goodpasture

• Cryoglobulinémie mixte

• Maladie de Behcet

Secondaires

• Connectivites (Polyarthrite rhumatoïde, Lupus …)

• Infectieux

• Cancers

• Hémopathies

• Médicaments

CLASSIFICATION CHAPEL HILL (1993)

CLASSIFICATION CHAPEL HILL (1993)

Symptômes• Signes généraux :•Fièvre •&sthénie•Amaigrissement•Anorexie

• Douleurs articulaires inflammatoires

• Signes neurologiques :•Céphalées•Déficit moteur•Déficit sensitif•Atteintes NC

• Signes rénaux :•Oedèmes•Hématurie•Protéinurie•Insuffisance rénale

Vascularites systémiques des vaisseauxde gros calibre

Maladie de Horton

Maladie de Takayasu

Maladie de Horton

• Sujets ≥≥≥≥ 50 ans, femme

• Aorte et branches de la carotide externe (artère temporale)

• Signes systémiques

• Risque de cécité

A. temporale anormaleCéphalées, hyperesthésie cuir chevelu ,

Claudication des mâchoires

Pseudo-polyarthriteRhizomélique(PPR)

Fièvre, Asthénie, amaigrissement

Flou visuelDiplopieCécité

Aortite

Maladie de HortonDiagnostic

•Signes cliniques céphaliques•Syndrome inflammatoire (VS, CRP)•Examen du Fond d’œil•TEP –scanner

HistologieBiopsie de l’artère

temporale (BAT)+++

Maladie de Takayasu

• Femme < 40 ans

• Aorte et branches

• Deux phases :

– Inflammatoire

– lésionnelle

• Asie (Japon)

Céphalées, syncope, AVC

HTA par sténose A. rénales

Asymétrie tensionnelle, souffle vasculaire

Abolition des poulsClaudication des membres

Nodules

Fièvre, Asthénie, Amaigrissement

PolyarthriteDouleur thoracique

Maladie de TakayasuDiagnostic

•Signes cliniques ischémiques des membres •Syndrome inflammatoire

IMAGERIE++++•Angiographie•Angio-TDM•Angio-IRM

•TEP- Scanner

Vascularites systémiques des vaisseaux

de moyen calibre

Périartérite noueuse

Maladie de Kawasaki

Périartérite noueuse•Homme de 30 à 50 ans•Infection virus hépatite B (10%)•Artères de moyen calibre

•Peau•Rein •Cœur

Fièvre, Asthénie, amaigrissement

Arthralgies Myalgies

Neuropathie périphérique : Mononévrite multiple

HTA par atteinte des A. rénales

AVC, convulsion

Périartérite noueuseDiagnostic

• Purpura, myalgies, neuropathie

• Syndrome inflammatoire

• Imagerie des artères digestives et rénales avec sténoses et dilatations

• Tep-ScannerHistologie

Biopsie (peau, nerf, muscle)

Vascularites systémiques des vaisseaux

de petit calibre

Vascularites à ANCA

Granulomatose de Wegener

Polyangéite microscopique

Syndrome de Churg-Strauss

Granulomatose de Wegener

• Caucasien entre 40 et 60 ans

• Atteinte des voies aériennes hautes et basses

• Atteinte de la peau, rein, œil, nerf

arthrites

Conjonctivite, sclérite, uvéite, névrite optique, pseudotumeur de l’orbite

Sténose trachée

Purpura, nodules

HTA, HématurieGlomérulonéphrite

Sinusite, rhiniteEpistaxis, croûtesDéformation nasale

Toux, douleur, Hémoptysie, hémorragie

Neuropathie périphérique

Fièvre, Asthéniee, amaigrissement

Polyangéite microscopique

• Caucasien entre 40 et 60 ans, Asie

• Atteinte rénale+++ (80%)

• Atteinte de la peau, poumons, nerfs

Toux, douleur, crachats sanglants, hémorragie

HTA, Glomérulonéphrite

Purpura, nodules

Neuropathie périphérique

Fièvre, fatigue, amaigrissementDouleurs musculaires

Syndrome de Churg-Strauss

• Adulte de 35 à 45 ans

• Asthme tardif

• Atteinte ORL, peau, poumons, rein, nerf, TD

• Eosinophiles

• Trois phases : – Allergique

– Éosinonophilie

– Vascularite

Polypose nasaleRhinite allergique

Pneumonie éosinophiliquehémorragie

arthrites

Purpura, nodules

Neuropathie périphérique

Asthme

Douleurs abdominalesUlcèrehémorragie

HTA, sang urinesGlomérulonéphrite

Fièvre, fatigue, amaigrissementDouleurs musculaires

Autres vascularites des vx de petits calibreMaladie de Behcet

• Homme, HLA B51?

• Moyen orient, Méditerrannée, Asie

• Aphtes, peau, œil, veines

• Diagnostic : Faisceau d’arguments cliniques

Autres vascularites des vx de petits calibreCryoglobulinémie

• Protéines qui précipitent au froid, fabriquée par lymphocytes B

• Liée aux hémopathies (type I) au virus de l’hépatite C et à d’autres maladies auto-immunes (type II et III)

• Atteinte de la peau, des reins et des nerfs

• Diagnostic par détection dans le sang et identification du type de cryoglobuline fabriquée

Autres vascularites des vx de petits calibrePurpura rhumatoïde

• Garçon de 2 à 15 ans

• Plus rare chez l’adulte

• Notion de stimulation du système immunitaire (infection, aliments..)

• Atteinte de la peau, des articulations, des reins et parfois tube digestif

• Dépôt d’immunoglobuline A

Diagnostic des vascularites• Signes cliniques

d’orientation

• Syndrome inflammatoire (VS, CRP, fibrinogène)

• Marqueur biologique spécifique : ANCA = Acs anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (GW, PAM, SCS)

• Imagerie : TDM, IRM, angiographie, TEP-scanner

• Histologie = Biopsie ++– Peau

– Muscle

– Nerf

– Rein

– Sous anesthésie locale, fils résorbables

Diagnostic des vascularites à ANCA

• Signes d’orientation clinique : asthme, sinusite, atteinte oculaire

• Signes biologiques : éosinophilie

• Signes radiologiques

HistologieChurg-Strauss granulome avec éosinophiles

ANCAAnticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

G Wegener : 15% 75%

Polyangéite : 50% 35%

Churg-Strauss 60% 10%

p-ANCA : Anti-myelopéroxydase (MPO)

c-ANCA : anti-protéinase 3 (PR-3)

Conclusion• Critères diagnostiques # classification

• M. Systémiques : M. auto-immunes, vascularites…

• Symptômes polymorphes

– Signes généraux

– Peau, articulations

– Organes : en fonction de la maladie systémique

• Diagnostic :

– Signes cliniques d’orientation

Biologie Immunologie

Collagénoses Cytopénie

Peu de syndrome

inflammatoire

ANA, anti-ENA,

anti-DNA, CH50,

C 3, C4

Vascularites Eosino, Sd

inflammatoire

ANCA,

cryoglobulinémie

Pour le Neurologue

Collagénoses Vascularites

SNP Peu fréquent

LES, SGS, PM

Neuropathie périphérique

PRN

Fréquent

Moyen et petit calibre

Mononévrite

Polyneuropathie

SNC Peu fréquent

LES, SAPL, SGS

AVC, troubles neuro-

psychiatriques, convulsions,

myélite

Peu fréquent

Moyen et gros calibre

AVC, NC,

Encéphalopathie