PREPARACION DE LA ASPIRINA (ACIDO ACETILSALICILICO)

Rojas Rincón, Leidy Solanyi

Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Facultad de Ciencias de la Educación, Licenciatura en Ciencias Naturales y Educación Ambiental.

ABSTRAC

The aspirin is at the moment the medication of more consumption for the society, because he/she has analgesic great action, antipirética and anti-inflammatory on the organism. It is thought that the aspirin acts interfering with the prostaglandinas synthesis, implied in the inflammatory processes and in the fever. It also possesses anticoagulant effects. The main component of the aspirin is the sour acetilsalicílico, which is extracted of several plants as the sallow; used, among other, for the old ones Greek and the indigenous American towns to combat the fever and the pain. However, the sour salicílico is bitter and it irritates the stomach. During the development of the practice they were carried out the steps for the extraction of the sour acetilsalicílico with the purpose of averaging out their yield percentage and of observing their recristianización transformations until their obtaining pulverulenta.

KEY WORDS: sour acetilsalicilico, sour salicílico, analgesic, antiinflamantorio, acetic anhydride, sulfuric acid.

INTRODUCCION

El hombre siempre ha tratado de dar con el remedio para sus dolores. En la antigüedad, el remedio lo encontraba en la propia naturaleza. En concreto, el extracto de la corteza del sauce blanco (Salix alba), cuyo principio activo es la base sustancial de la Aspirina, poseía unas cualidades terapéuticas tales como calmar la fiebre y aliviar el dolor. Con el tiempo, los remedios naturales abrieron paso a las investigaciones científicas y a las

soluciones químicas. Las posteriores investigaciones y modificaciones de la corteza de sauce dieron con el principio activo de esta planta que los científicos llamaron salicina, que sirve para sintetizar el ácido salicílico y su proceso de acetilación da lugar al ácido acetilsalicílico.

La Aspirina contiene un único principio activo: el ácido acetilsalicílico. Es un ésteracetilado del ácido salicílico. Su estructura molecular es:

La reacción química de la síntesis de la aspirina se considera una esterificación. El ácido salicílico es tratado con anhídrido acético, un compuesto derivado de un ácido, lo que hace que el grupo alcohol del salicilato se convierta en un grupo acetilo (salicilato-OH → salicilato-OCOCH3). Este proceso produce aspirina y ácido acético, el cual se considera un subproducto de la reacción.[19] La producción de ácido acético es la razón por la que la aspirina con frecuencia huele como a vinagre.[20]

Como catalizador casi siempre se usan pequeñas cantidades de ácido sulfúrico y ocasionalmente ácido fosfórico. La aspirina que se ha hidrolizado así despide un olor a vinagre (en realidad es ácido acético) y no debe ingerirse. La aspirina se hidroliza parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a través del hígado. Este metabolismo hepático está sujeto a mecanismos de saturación, por lo que al superarse el umbral, las concentraciones de la aspirina aumentan de manera desproporcionada en el organismo. También es hidrolizada a ácido acético y salicilato por esterasas en los tejidos y la sangre.

MARCO TEORICO

ASPIRINA

La historia de la aspirina se remonta al año 1763 cuando se descubrió que el extracto de corteza de sauce era capaz de reducir los síntomas febriles de la malaria. El mismo producto natural se utilizó un siglo más tarde para alviar los síntomas del reumatismo. Al poco tiempo se identificó el verdadero principio activo que era el ácido salicílico. Dicha sustancia podía sintetizarse químicamente en grandes cantidades para su uso en medicina. Se trata de un producto que presenta propiedades de analgésico y antipirétrico.

Pronto dejó de utilizarse debido a sus propiedades ácidas ya que producía irritación en las mucosas de la boca, el esófago y el estómago.

La solución llegó en el 1893: Félix Hoffman, químico de Bayer, sintetiza el ácido acetilsalicílico, con las mismas propiedades farmacológicas que el ácido salicílico pero con menor acidez.

Es la más barata y más usada droga anticoagulante y tiene la más baja incidencia de efectos adversos severos en comparación a cualquier otra droga anticoagulante.

Tiene actividad antiinflamatoria, analgésica, antipirética y antiagregante plaquetaria por acetilación irreversible de la prostaglandina sintetasa presente en el citoplasma plaquetario.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Biodisponibilidad oral 80-100%. t max 1-2 horas, aunque se alcanzan concentraciones importantes en menos de 30 minutos. C max y t max varían con el preparado: a una dosis convencional con comprimidos de liberación rápida t max 1 h, comprimidos de cubierta entérica t max 4-6 h; a dosis tóxica, comprimidos de cubierta entérica t max 24 h.

Distribución: Vd 0,15-0,2 l/kg, que se incrementa significativamente al aumentar la dosis en caso de intoxicación, debido a los cambios del pH sanguíneo; por ejemplo a más de 300 mg/kg el Vd es de 0,5 l/kg. Fijación a proteínas plasmáticas 50% el acetilsalicilato, y 80-90% el salicilato.

Eliminación: la semivida del acetilsalicilato es 15-30 min, aunque, en términos de salicilato, dependiendo de la dosis y pH urinario, varía entre 2-3 horas a dosis bajas, y hasta 15-30 horas en casos de intoxicación. Metabolizado en hígado en diversos metabolitos, presenta un importante efecto de primer paso, es decir, metabolismo hepático masivo, que disminuye significativamente la biodisponibilidad oral. Si ocurre intoxicación, este proceso puede saturarse, disminuyendo el potencial efecto protector.

Presenta cinética no lineal o de orden 0 (dependiente de la dosis), y por tanto saturable. Por consiguiente, pequeños incrementos en la dosis pueden producir

incrementos muy marcados de los niveles plasmáticos, como consecuencia de la saturación en el metabolismo hepático.

El ácido acetilsalicílico es hidrolizado rápidamente en hígado y plasma a salicilato, y éste a ácido salicilúrico (75% de la dosis), glucurónido fenólico salicílico (10%) y glucurónido de acilo salicílico (5%). La eliminación es renal, sobre todo en forma de ácido salicilúrico (75%), y un 10% en forma de ácido salicílico libre. Los salicilatos son ácidos débiles con 82 J. López un pKa en torno a 3,5, por lo que la excreción del AAS y sus metabolitos por la orina es dependiente del pH, con aumento de la excreción cuando se alcaliniza la orina, ya que el bicarbonato transforma la forma no ionizada a ionizada, que es eliminada por la orina. A pH urinario de 8 puede eliminarse en forma de salicilato libre más del 30% del fármaco ingerido.

TOXICOLOGÍA

Los signos y síntomas clínicos iniciales, la estimación de la dosis ingerida, y la medición de niveles de salicilato sirven para indicarnos la severidad de la intoxicación aguda por aspirina, a diferencia del salicilismo terapéutico crónico, en el que el cuadro clínico es la guía más útil.

El rango terapéutico de salicilatos es 15-30 mg/dL. Para valorar la severidad potencial de un ingestión aguda de salicilatos son útiles las siguientes consideraciones:

• Cantidades de 150 a 300 mg/kg se asocian con toxicidad leve a moderada

(leve 150-200 mg/kg, y moderada 200-300 mg/kg).

• 300 a 500 mg/kg con toxicidad severa.

• Más de 500 mg/kg con toxicidad potencialmente letal.

Con toxicidad leve (concentraciones séricas de 30 a 50 mg/dL), las manifestaciones pueden estar limitadas a vómitos, tinnitus y discreta taquipnea. Con intoxicación moderada (niveles séricos de 50 a 80 mg/dL), aparecen signos más visibles de toxicidad, como fiebre, sudoración, cambios del estado mental como irritabilidad o letargia, deshidratación, trastornos electrolíticos, y acidosis metabólica con anión gap aumentado acompañada de alcalosis respiratoria.

Tras intoxicación severa (concentraciones séricas de 80 a 100 mg/dL), los signos y síntomas son principalmente neurológicos y consisten en disartria, coma y convulsiones; pueden aparecer edema pulmonar, hipotensión y fallo renal. Niveles séricos por encima de 120 mg/dL son a menudo letales.

En pacientes con salicilismo crónico, esta misma clínica aparece a concentraciones séricas de salicilato significativamente menores, ya que en estos casos aumenta el volumen de distribución. Dosis repetidas mayores de 100 mg/kg/d durante 2 o más días pueden resultar en salicilismo crónico.

METODOLOGIA

En un matraz de fondo redondo de 100 mL agregar por este orden, 2.5 g de ácido salicílico, 5 mL de anhídrido acético y 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Se añade un trocito de porcelana porosa y se acopla al matraz un refrigerante (engrasar los esmerilados).El medio de reacción se mantiene a 60-70°Cdurante diez minutos, introduciendo para ello el matraz en un baño de agua previamente calentado a unos 60-70°C utilizando la placa calefactora. Comprobar cuidadosamente la temperatura del baño con un termómetro.

Al cabo de este tiempo, se interrumpe la calefacción y el matraz se enfría exteriormente con agua hasta alcanzar la temperatura ambiente observándose la formación de una masa solida de producto blanco.

Se añade entonces 25mL de agua fría, se agita bien la suspensión y los cristales se recogen por filtración a vacío. Se presiona el producto sobre el filtro con una espátula para eliminar la mayor cantidad posible de la disolución acuosa acida. Se extiende el producto sobre el papel de filtro y se seca minuciosamente.

El ácido acetilsalicílico una vez seco, se pesa para determinar el rendimiento obtenido en su preparación. Una pequeña parte del producto se recristaliza utilizando una mezcla de disolventes (etanol /agua, calentando en un baño en

de agua) y se determina su punto de fusión.

RESULTADOS.

Al agregar ácido acético y 4 gotas de ácido sulfúrico y el acido salicílico se observa la solubilizacion de los reactivos y la presencia de una reacción exotérmica. El posterior calentamiento en baño de maria hace que comience la reacción de transesterificacion, se solubilizan los reactivos y se espera que el producto obtenido se pueda separar por filtración que anticipa una cristalización por diferencia de solubilidades causada principalmente por la acetilación que disminuye la solubilidad del compuesto comparada con su antecesor de reacción, el acido salicílico con un grupo hidroxilo.

Finalmente se filtró al vacío para obtener el producto resultante da ácido acetilsalicílico y se coloco a secado teniendo como producto final 2,82g.

RENDIMIENTO OBTENIDO DE LA PREPARACION DE LA ASPIRINA.

En la síntesis del acido acetilsalicilico (AAS) se produjeron y se utilizaron las siguientes cantidades de acido salicílico (AS) y anhídrido acético (AnhA) (D anhídrido = 1.8g/ml).

Cantidad

AS AnhA AAS

Ecuación Gramos

(g)138.12 g

102.09 g

180.15 g

Moles(n) 1 1 1

Teóricos Gramos

(g)2.56 9 3.33

Moles(n)0.018

50.088

10.018

5

Experimental Gramos

(g)2.56 9 2.82

Moles(n)0.018

50.053

70.015

6

ANÁLISIS DE RESULTADOS

La reacción que se llevo a cabo fue una reacción de transesterificacion debido a que no se utilizo acido acético para formar el ester sino anhídrido acético un ester, que se convertirá en otro ester el acido acetilsalicilico (aspirina).

Según la ecuación: teóricamente se espera que una mol de acido salicílico produzca una mol de acido acetilsalicílico. En este caso debemos tener en cuenta cual es el reactivo limitante de la reacción:

2.56 g. AS (102.09 g. AnhA138.12 g. AS )= 1.8921 g. AnhA

9 g. AnhA (138.12 G. AS102.09 g. AnhA )= 12.17 g. AS

1. Los anteriores cálculos permiten definir cuál es el reactivo que limita la formación de AAS, en este caso es el

AS, entonces en base a la cantidad real que utilizamos (2.56 g AS) hallaremos la cantidad teórica que se esperaría:

2.56 g . AS (180.15 g . AAS138.12 g . AS )=3.33 g . AAS

Producto teorico=3.33g . AS

RENDIMIENTO DE LA REACCIÓN

Producto experimental=2.82 g. AS

Rendimiento= productoexperimentalproducto teorico

X100

Rendimiento=2.82g . AAS3.33 g . ASS

x 100

Rendimiento=84.68 %

La distinta solubilidad del producto principal (acetilsalicilico) y de la impureza (salicílico) nos permite purificar al producto solido mediante una recristalización. Este proceso consiste en disolver la sustancia en una mínima cantidad de disolvente en ebullición. Si hubiera impurezas insolubles, estas se pueden eliminar filtrando la disolución caliente por gravedad. El filtrado se deja entonces enfriar lentamente hasta que el sólido disuelto vuelva a precipitar. Para separar las impurezas solubles, el precipitado obtenido se separa del liquido sobrenadante (las guas madres) mediante filtración a vacio y se lava con pequeñas porciones del mismo disolvente empleado para la recristalización (las aguas madres retienen también mas impurezas). En

ocasiones, una recristalización sencilla no proporciona el grado de pureza deseado y el proceso se repite una o más veces. No obstante, siempre se pierde una porción del producto de interés en cada ciclo de recristalización.

¿CUANTOS GRAMOS DE AAS PODEMOS OBTENER A PARTIR DE 2g de ACIDO SALICILICO Y 2g DE ANHIDRIDO ACETICO?

Teniendo en cuenta la ecuación de síntesis de acido acetilsalicilico expuesta anteriormente podemos obtener la cantidad de acido acetilsalicilico sabiendo que el reactivo limitante es el acido salicílico, por estequiometria tenemos:

2g . AS( 180.15 g . ASS138.12g . AS )=2.60g . ASS

Sabemos que el rendimiento real por lo general no se va a acercar al teórico porque en el laboratorio al momento de realizar la experiencia se tiende a cometer errores de medición o de manipulación, que inciden en el % error y en el rendimiento de la reacción. En este caso podríamos pensar que el porcentaje de rendimiento es alto, aunque todavía la muestra de AAS posee impurezas, como presencia de AnhA (que se detecta por el olor). Teóricamente se encuentra que se obtienen resultados positivos, con un rendimiento de

reacción del orden de 70-75%, considerando este valor aceptable.

CONCLUSIONES

La reacción de esterificación producida para la síntesis de acido acetilsalicilico (aspirina), ocurre cuando se calienta una mezcla de alcohol (o fenol en este caso) y un acido carboxílico en presencia de un acido mineral (H2SO4) donde se efectúa una deshidratación generalmente para formar el ester, pero en el presente estudio como se utilizo anhídrido carbónico se genera acido acético.

El rendimiento de la reacción se vio afectado probablemente por errores de mediciones, es decir, quizás por problemas en el pesaje de reactivos, error en la transferencia cuantitativa de los reactivos dentro de la reacción, o inestabilidad de tiempo y temperaturas de reacción.

Tradicionalmente la síntesis se usa como prueba final de la estructura molecular de productos naturales aislados de fuentes animales y vegetales, como fue en la antigüedad la síntesis del AS a partir del sauce blanco (Salix alba), pero este causaba problemas gástricos, de ahí que buscaran alternativas de fármacos que no causaran efectos secundarios indeseables, entonces surge la síntesis

de AAS o aspirina que disminuye los efectos secundarios.

La cristalización es una técnica utilizada para la purificación de sustancias sólidas, basada en general en la mayor solubilidad que suelen presentar los sólidos en un disolvente en caliente que en frío.

En nuestro caso, se utilizó un enfriamiento rápido, lo cual genera cristales de un menor tamaño que si se deja enfriar lentamente el sistema. Además, se agregó agua fría al balón, lo que produce un doble efecto, tanto al disminuir la temperatura del sistema, como al producir un efecto de “cambio de solvente”.

Para hallar el rendimiento teórico es importante tener en cuenta a la luz de la ecuación balanceada, cuál de los reactivos utilizados AS o AnhA es el que limita la formación de AAS, en este caso fue el AS a partir del cual se halló la cantidad máxima que se formó AAS.

El rendimiento de la reacción de síntesis de AAS fue de 86.31 %, relativamente alta si la comparamos con los referentes teóricos, que estiman que con esos reactivos y en esas condiciones de temperatura y tiempo debería estar entre el 70-75%rendimiento, aunque también se debe tener en cuenta que la muestra no fue sometida a recristalización que permite eliminar impurezas, lo que implica haber pesado y impurezas y

haberlas tomado como producto absoluto de AAS.

BIBLIOGRAFIA

Bates R.B. y Schaefer J.P. Técnicas de Investigación en Química Orgánica..Prentice Hall Internacional, Madrid, 1977.

Brewster R.Q. y Vander Werf C.A. Curso Práctico de Química Orgánica, 3a. ed.Alhambra, Madrid, 1979.

Shriner R.L., Fuson R.C. y Curtin D.Y. Identificación Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa, México, 2001.

Rang PH, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. Churchill Livingstone. New York. 1999.

Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994, 330:1287-1294.

INFOGRAFIA

http://librys.com/aspirina/index.html

http://www.monografías.com

http://www.ull.es/docencia/web_departamentos/quiorg/index.htm

http://www.ugr.es/~quiored/doc/p17.pdf

http://www.invenia.es/oepm:p8601036

http://www.aspirina.com/aspirina.htm