INDICE

1. INTRODUCCION 2

2. CARACTERISTICAS 2

3. CAUSA 4

4. DIAGNOSTICO 5

5. PRONOSTICO 6

6. SINTOMAS Y DIAGNOSTICO 7

7. PROCESOS MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD 11

8. CONCLUSIONES 18

9. GLOSARIO………………………………….……………………………………….19

10. BIBLIOGRAFIA 21

INTRODUCCION

Progeria es una enfermedad genética de la infancia extremadamente rara, caracterizada por un gran envejecimiento brusco y prematuro en niños entre su primer y segundo año de vida. Se estima que afecta a uno de cada 7 millones de recién nacidos vivos. No se ha evidenciado preferencia por

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ningún sexo en particular, pero se han comunicado muchos más pacientes de etnia blanca (97% de los pacientes afectados). La progeria puede afectar diferentes órganos y tejidos: hueso, músculos, piel, tejido subcutáneo y vasos. Desarrollan baja estatura, cráneo de gran tamaño, alopecia, piel seca y arrugada, ausencia de grasa subcutánea, rigidez articular. Al no existir cura ni tratamiento, las personas que lo padecen, no exceden los 13 o 15 años de vida. La forma más severa de esta enfermedad es la llamada síndrome de Hutchinson-Gilford nombrada así en honor de Jonathan Hutchinson, quien fue el primero en descubrirla en 1886 y de Hutchinson-Gilford quien realizó diferentes estudios acerca de su desarrollo y características en 1904.

SÍNDROMES PROGEROIDES

Los SP segmentales comprenden una serie de afecciones, desde un punto de vista clínico, muy heterogéneas, causadas por alteraciones genéticas que afectan a un gen concreto (monogénicas). Son varios los genes que se han identificado como subyacentes a cada una de estas alteraciones (tabla 1) y se han clasificado en subcategorías que corresponden a alteraciones en los genes que codifican factores de reparación del ADN, y genes que afectan a la estructura o maduración de filamentos intermedios nucleares (laminopatías). Recientemente, diversos estudios han permitido establecer la relación funcional entre la reparación del ADN y los síndromes asociados a las láminas nucleares, lo que evidencia la relación entre estos síndromes, el envejecimiento fisiológico y el cáncer13.

SÍNDROME DE HUTCHINSON-GILFORD

Este proceso de envejecimiento prematuro en la infancia se denomina progeria infantil y fue descrito por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson14, que describió los primeros dos casos; posteriormente Gilford15, en 1904, realizó un nuevo estudio basado en estos dos casos y aportó uno nuevo. Este autor propuso el término progeria para este síndrome, que en la actualidad también se denomina síndrome de Hutchinson-Gilford (OMIM: 176660). Se estima que el SHG afecta a 1 de cada 8 millones de recién nacidos y se caracteriza por que los niños afectados tienen un desarrollo fetal y posnatal temprano normal, pero hacia el final del primer año de vida comienzan a presentar las manifestaciones del inicio de un pro-ceso acelerado de envejecimiento. Los signos inicia-les del SHG consisten en falta de crecimiento lipodistrofia grave, anormalidades en la osificación, nariz aguileña y pérdida completa del cabello. Los cambios histológicos más importantes se localizan en los tejidos cutáneos, cartilaginoso, óseo y del sistema cardiovascular, lo que hace que estas personas parezcan tener muchos más años que su edad real. El progreso de la enfermedad se acompaña de una arteriosclerosis grave que determina alteraciones vasculares (infartos) que conducen a la muerte, generalmente, antes de finalizar la segunda década de vida. Un importante aspecto destacable es que las personas con SHG no presentan alteraciones neurológicas y por esta razón su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el envejecimiento fenotípico.

EL NÚCLEO CELULAR Y EL ENVEJECIMIENTO ACELERADO

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El núcleo celular representa el compartimento que aloja las cadenas de ADN que contienen la información genética para la síntesis de proteínas. El mantenimiento de la integridad del genoma, por medio de un complejo sistema de reparación, y el control de su expresión durante el ciclo vital son funciones importantes para mantener la integridad celular y del individuo en general.

Recientemente se ha comprobado que la envoltura nuclear, que representa la estructura membranosa que se-para el contenido nuclear del citoplasmático y desempeña un papel fundamental en el mecanismo de regulación de los intercambios moleculares entre el núcleo y el cito-plasma, también participa en procesos de mantenimiento de la correcta estructura del ADN.

Para mantener la integridad de la envoltura nuclear, un grupo de filamentos intermedios, las láminas, polimerizan en la vertiente nuclear de esa envoltura formando la denominada lamina nuclear, cuya misión es mantener la correcta estructura y morfología del núcleo celular. La lamina nuclear era considerada como un elemento pasivo que sólo intervenía en el mantenimiento de la estructura nuclear pero en la actualidad se considera un elemento multifuncional que actúa en la transducción de señales de tipo mecánico al núcleo, la transcripción, replicación y reparación del ADN, acciones que cobran máxima importancia durante el proceso de envejecimiento. La lamina nuclear está formada por la agregación en la faceta nuclear de la envoltura nuclear de un grupo de filamentos intermedios que se denominan la-minas, de los cuales existen 4 tipos diferentes (laminas A, B1, B2, y C). Las láminas A y C están codificadas por el mismo gen (LMNA), que se localiza en el cromosoma 1 mientras que la B se codifica en un gen (LMNB) ubicado en el cromosoma 5.

El estudio de fibroblastos de personas con SHG ha puesto de manifiesto que el núcleo de esas células pre-sentaba alteraciones morfológicas consistentes en pro-fundas invaginaciones de la envoltura nuclear y abundan-te heterocromatina periférica. Se ha visto que la base molecular de estas alteraciones morfológicas está causa-da por una alteración en el proceso de polimerización de los componentes fibrilares de la lámina nuclear y, concretamente, en la expresión del gen LMNA que contiene la información para la síntesis de las láminas A y C. No obstante, aunque aquí nos centramos en el SHG, mutaciones del gen LMNA pueden originar otras enfermedades progeroides (tabla 1) o enfermedades variadas, entre las que destacan; la distrofia muscular tipo IB, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la cardiomiopatía dilatada, la lipodistrofia tipo Dunningan y la displasia acromandibular25. El descubrimiento de alteraciones en la síntesis de algunos de los componentes de la lámina nuclear y su relación con el proceso de envejecimiento patológico ha abierto la puerta de estudio a un grupo de modificaciones moleculares denominadas laminopatías.

LAMINOPATÍAS Y ENVEJECIMIENTO

Las laminopatías comprenden un grupo de enfermedades genéticas (que incluyen el SHG y son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica la in-formación para la síntesis de las láminas A-C. El ARN mensajero (ARNm) que contiene la información para la síntesis de la lámina C se forma por la transcripción del gen LMNA hasta el exón 10, mientras que para la lámina A continúa la transcripción hasta el exón 12. Esto origina dos ARNm de diferente longitud que, al ser traducidos

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en los ribosomas del citoplasma, originarán las dos laminas: C o A. Por este origen común, la lámina A (∆150LMNA) se considera como una lámina C a la que se añade un segmento extra de 77 aminoácidos. En el caso concreto de la lámina A, su segmento carboxiterminal posee 4 aminoácidos (CAAX, donde C es cisteína, A un aminoácido alifático y X cualquier aminoácido) que le confieren unas importantes particularidades porque son asiento de una serie de cambios pos traducción (farnesilación, metilación), que serán fundamentales para originar la lámina A madura y correctamente activa. Este grupo característico de aminoácidos terminales no existe en la la-mina C.

El primer paso que debe experimentar la proteína inicialmente traducida del ARNm (prelamina A) es la farnesilación (unión de un grupo farnesilo [lípido de 15 carbonos]) al grupo tiol del aminoácido cisteína (C) del segmento CAAX (fig. 2). Esta unión ocurre en el citoplasma, se realiza por la intervención de una farnesiltransfera-sa (FTasa) citosólica que cataliza ese enlace, lo que representa un proceso fundamental para dirigir esta molécula hacia el núcleo celular y su correcto posicionamiento en la envoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de 3 aminoácidos terminales (-AAX) se separa de la pre lamina dejando del aminoácido terminal la cisteína farnesilada. Este paso se realiza en la membrana del retículo endoplásmico por acción de una enzima denominada FACE-1 en humanos y Zmpste24 en ratones. El tercer paso consiste en la metilación de la cisteína farnesilada por la acción de una isoprenilcisteína también localizada en el retículo endoplásmico. Finalmente, por una proteólisis por acción, nuevamente de la FACE1 (Zmpste24) se corta la pre lamina A (RSY-LLG) en dos segmentos; uno que es de-gradado contiene los últimos 15 aminoácidos de la pre lamina A, incluida la cisteína farnesilada y metilada, y la otra forma la lámina A madura 29. Cada uno de los cambios postraducción convierte a la prelamina A en una molécula más hidrófuga, lo cual es importante para su fijación a la membrana de envoltura nuclear por intermedio de di-versas proteínas de unión (p. ej., emerina).

El SHG se origina por una mutación de novo en el exón 11 del gen de la pre lamina A (LMNA) que consiste en la sustitución de una citosina por una timina en la tercera base del codón 608. Esta mutación no cambia el aminoácido codificado (G608G), pero activa un punto de corte (GTGGGC>GTGGGT) que origina la pérdida de una región en la molécula de ARNm y se forma una proteína (lamina A∆50) que carece de 50 aminoácidos cerca de la región carboxiterminal (607-656). Esto no afecta al motivo CAAX que es codificado por el exón. Esta proteína más corta sufre los cambios de farsenilación y metilación ya comenta-dos pero su segmento terminal de 15 aminoácidos no puede cortarse y origina una proteína «anormal», que se denomina progerina (fig. 2). Es la acumulación nuclear de progerina lo que ocasiona la afección asociada al SHG, ya que esta proteína altera la estructura íntima de la envoltura nuclear y, consiguientemente, la función nuclear21,31. El conocimiento de la síntesis de la lámina A y de sus alteraciones en el SHG ha abierto una esperanzadora puerta de investigación que, basándose en los comentados descubrimientos en humanos, ha iniciado una vía de experimentación en modelos animales con el objetivo de profundizar en el conocimiento de esta afección. En los apartados siguientes analizaremos esos conocimientos.

CARACTERISTICAS:

* Baja estatura.

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* Piel seca y arrugada.

* Calvicie prematura.

* Canas en la infancia

* Ojos prominentes.

* Cráneo de gran tamaño.

* Venas craneales sobresalientes.

* Ausencia de cejas y pestañas.

* Nariz grande y respingada.

* Mentón retraído.

* Problemas cardíacos

. * Pecho angosto, con costillas marcadas.

* Extremidades finas y esqueléticas.

* Estrechamiento de las arteriascoronarias.

* Articulaciones grandes y rígidas.

* Manchas en la piel semejantes a las de la vejez por mal metabolismo de la melanina.

* Presencia de enfermedades degenerativas como la artritis o cataratas, propias de la vejez.

* Mitosis con retardo reticoendoplasmático.

* Falta de gametos sexuales y pensativos.

* Alteración en la dentición.

* Osteólisis del tercio distal de las clavículas.

* Osteólisis de falanges distales en manos y pies.

* Osteoporosis.

* Arterosclerosis.

CAUSA

La progeria está reconocida como una laminopatía, asociada a mutaciones en el gen LMNA que codifica para la lámina A/C, el componente principal de las láminas nucleares. La mutación más frecuente es una mutación puntual en la posición 1824 en el exón 11, que crea una mutación en el

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codón 608 y activa el sitio críptico de splicellevando a una lámina A truncada. Como consecuencia, se produce la pérdida de 50 aminoácidos en el terminal-C de la forma de la proteína conocida como progerina o lámina AD50. Esto lleva a la disrupción del ensamblaje normal de la envoltura nuclear, la función nuclear y la función de la lámina A. Afecta específicamente la maduración de la prelaminina A a la laminina A; por lo tanto, la progeria es un desorden que tiene un efecto profundo en la integridad del tejido conectivo. Esto es crítico para el soporte nuclear y para la organización de la cromatina. Teniendo en cuenta lo anterior, los estudios se han basado en fibroblastos, ya que la enfermedad se manifiesta en el tejido conectivo. Se han encontrado cambios en la glicosilación de los fibroblastos, pero aún no se sabe si esto se debe a algún estado de la enfermedad, o a la adquisición de mutaciones genómicas. Las células presentan un núcleo con alteraciones estructurales (herniaciones y lóbulos) así como defectos en la organización de la heterocromatina. Molecularmente presentan un defecto en el mecanismo de reparación del ADN como consecuencia de la rotura de la hélice doble.

DIAGNOSTICO

Al nacer, en los niños con progeria no se aprecian características especiales, aunque en algunos casos pueden percibirse: forma esculpida de la nariz, esclerodermas y cianosis facial. Los síntomas se manifiestan durante el primer año, con una o varias de las siguientes anomalías: retardo en el crecimiento, alopecia y anomalías en la piel, debido a la disminución de la producción de sudor por parte de las glándulas sudoríparas. Hacia el segundo año se añaden otros síntomas, como la caída del cabello. Las manifestaciones clínicas de la progeria se clasifican en criterios mayores y signos que usualmente están presentes. Los criterios mayores incluyen facies delgadas o finas, alopecia, venas prominentes en la calota, ojos grandes, micrognatia, dentición anormal yretardada, tórax "acampanado" en apariencia de pera, clavículas cortas, piernas arqueadas como jinete, extremidades superiores delgadas con articulaciones prominentes, talla baja, peso bajo para la talla, maduración sexual incompleta y disminución de la grasa subcutánea. Los signos que usualmente están presentes son piel esclerodérmica, alopecia generalizada, orejas prominentes con ausencia de lóbulos, nariz ganchuda, labios delgados con cianosis periodal, paladar alto, fontanela anterior permeable, voz de tono alto y uñas distróficas. En conclusión, el diagnóstico de la progeria es fundamentalmente clínico y se declara en niños que presentan los signos iniciales de la enfermedad mencionados al comienzo y que manifiesten todos los criterios mayores. Cabe mencionar que no existe un examen concluyente que certifique el diagnóstico de la progeria.

PRONOSTICO

El promedio de vida en niños enfermos es de 13 años, pero puede estar entre 7-27 años, aunque la supervivencia más allá de la adolescencia es inusual, se ha descrito un paciente que falleció a los 47 años por un infarto del miocardio. En más del 80% de los casos la muerte se debe a complicaciones que surgen, como la arteroesclerosis, fallos en el corazón, infarto de miocardio y trombosis coronaria.No existe cura ni medicamento para este tipo de enfermedad, tampoco un tratamiento de probada eficacia; sin embargo, en recientes estudios se comprobó que la progerina, responsable de la degeneración celular, podía ser reducida, aunque el medicamento usado es aún un prototipo, se espera que ayude no sólo a curar la aneuploidía, sino también frenar el proceso de "envejecimiento", e incluso detener el envejecimiento, aumentando así increíblemente la esperanza de vida.

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La mayoría de los tratamientos se limitan a prevenir o frenar las complicaciones que puedan surgir de esta enfermedad, como son las complicaciones cardiológicas. Se utilizan aspirina en bajas dosis y dietas hipercalóricos; también se han intentado tratamientos con hormona de crecimiento humano.

Después de descubrir el gen causante de la enfermedad y su funcionamiento, se ha propuesto un tratamiento con un tipo de fármaco anticancerígeno, inhibidor de la farnesyltransferasa (FTIs), probándose su eficacia en modelos con ratones.

A partir de mayo de 2007 se inició un período de pruebas clínicas con pacientes utilizando FTI Lonafarnib. Aunque recientemente se ha descubierto específicamente el gen causante de la progeria, aún no existe cura.

El factor de que los pacientes mueren jóvenes, casi siempre en la segunda década de vida, no ayuda en el descubrimiento de la cura, ya que no se pueden llevar a cabo estudios más completos y especializados, los cuales llevarían años.

A pesar de nacer luciendo saludables, los niños con Progeria comienzan a desarrollar muchas características de envejecimiento prematuro a una edad promedio de 18 a 24 meses. Los signos de Progeria incluyen: deficiencia de crecimiento, pérdida de grasa corporal y de cabello, piel de aspecto octogenario, rigidez de coyunturas, dislocación de caderas, arterioesclerosis generalizada, enfermedades cardiovasculares e infartos. Los niños que padecen progeria tienen una remarcable similar apariencia a pesar de pertenecer a diferentes grupos étnicos. Los niños con Progeria mueren de arterioesclerosis a una edad promedio de 13 años (con una posibilidad de tener entre 8 y 21 años).(3)

SINTOMAS Y DIAGNOSTICO

Los niños con progeria presentan un desarrollo intelectual y emocional normal. Sin embargo, durante sus primeros años de vida, se va a haciendo cada vez más evidente que su desarrollo físico no sigue el curso normal. El crecimiento se detiene, su cabello empieza a caer y van perdiendo grasa subcutánea.La mayoría de los niños con progeria no muestran signos distintivos o defectos físicos de recién nacidos, aunque, generalmente, tienen un peso ligeramente más bajo de lo normal. Los primeros síntomas aparecen unos cuantos meses después. Los rasgos característicos de la progeria se hacen visibles más adelante, en el transcurso de los primeros años. En consecuencia, los diagnósticos son a menudo tardíos o erróneos. Existe un estudio (1) en el que la edad media en la que se diagnosticó la progeria en una muestra de 72 niños fue a los 2.9 años. El Profesor RaoulHennekam dirigió un estudio sobre los trabajos publicados sobre esta enfermedad e incluyó también la información relativa a 132 pacientes documentados en la literatura médica. Hennekan realizó además un seguimiento de ocho pacientes de progeria durante la mayor parte de su vida y examinó el historial médico de otros 16 casos de progeria en Europa.Para diagnosticar correctamente un posible caso de Progeria, es importante poder compararlo con otros pacientes de Progeria de la misma edad. Los niños aquejados de progeria de una misma edad tienen una

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apariencia significativamente similar. Muchos médicos son capaces de establecer un diagnóstico porque reconocen las características de la enfermedad en el aspecto del niño. La importancia que el diagnóstico tiene para los padres puede ilustrarse con el hecho de que prácticamente todos ellos recuerdan la fecha exacta en la que su hijo fue diagnosticado con la enfermedad.

El primer año de vida

· El peso medio al nacer de los niños con progeria es de 3 Kg. aproximadamente, pero el niño no gana suficiente peso y crece muy lentamente.

· Inicio de la caída del cabello.

· Una pequeña vena azul es visible en el puente de la nariz y, en ocasiones, también en la cabeza.

· Una piel similar al cuero en el pecho y en el estómago, es una piel seca y a veces con un color rojo, la

Acumulación de exceso de tejido graso subcutáneo (lipoedema) (esclerodermia).

· Una movilidad reducida.

· Los niños desarrollan una cara pequeña, con ojos grandes y ligeramente saltones.

A partir del segundo año de vida.

Estatura y peso

En el segundo año de vida se trata de niños activos, pero frágiles, que apenas aumentan de estatura. El crecimiento del niño disminuye ostensiblemente. La estatura media de los pacientes con Progeria de 12 años de edad puede variar entre 96 cm y 1’28 m aunque rara vez superan los 1‘15 m.

El peso a los 12 años de edad oscila entre 9,3 kg y 20,7 kg.

Crecimiento

Los niños con progeria crecen muy lentamente. A menudo, el niño no come bien. El incremento de altura y, especialmente, de peso se va quedando atrás. La curva de peso de los niños de dos años en adelante es prácticamente horizontal. Además, no hay impulso de crecimiento durante la pubertad o pre-pubertad. Los niños suelen crecer ligeramente más que las niñas, pero hay una mayor diversidad en el patrón de crecimiento de los niños que en el de las niñas.

Piel y cabello

Una piel firme y dura (esclerodermia) es uno de los síntomas de la progeria que es visible en primer lugar, pero en la mayoría de los casos este síntoma es de naturaleza temporal. En algunos casos de niños con progeria la esclerodermia ya se observó en el primer día de su vida, pero en la mayoría de los casos se descubre entre los seis meses y el año y medio de edad o incluso más tarde, en torno a los dos años. La piel es gruesa, ligeramente hinchada y presenta edemas en puntos de presión (cuando se presiona con un dedo, aparece un hundimiento, una "abolladura", que desaparece poco

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a poco). A veces la piel es de color rojizo. Este fenómeno se observa principalmente en el abdomen, por encima de las nalgas, en las caderas y los genitales, pero también puede aparecer de forma generalizada. En ocasiones, la zona donde la piel cambia de normal a piel afectada por la esclerodermia presenta un color oscuro. La esclerodermia desaparece entre los seis y los veinticuatro meses. A continuación, la piel se vuelve fina, seca, atrófica, menos elástica y escamosa a veces. El cuello y la parte superior del pecho muestran pigmentación adicional: manchas pequeñas de color marrón claro. Más tarde, estos puntos también se aparecerán en la cabeza y las extremidades.

Pelo Salvo excepciones, los niños con Progeria nacen con cabello normal. Sin embargo, ese pelo inicial apenas crece y, frecuentemente, empieza a caer entre los seis meses y los dos años. Entre los dos y los tres años el pelo desaparece prácticamente aunque, a menudo, se conserva una fina pelusa seca. Es muy infrecuente que los afectados por la Progeria entre los doce y los quince conserven el cabello. De hecho, las cejas y las pestañas también desaparecen casi totalmente con excepción de algunas pestañas en la parte externa de los párpados.

Pérdida de grasa subcutánea y venas claramente visibles

La pérdida de grasa subcutánea puede comenzar desde la edad de seis meses, pero por lo general se vuelve evidente en torno a los tres o cuatro años. En primer lugar es visible en las extremidades, el pecho y el cráneo, y por último la cara. Hasta ese momento los niños a menudo tienen las mejillas redondas y sonrosadas. La grasa subcutánea del vientre y las caderas es la última en desaparecer. De hecho, la grasa del vientre no desaparece por lo que, a menudo, los niños con progeria tienen el vientre hinchado.

Como resultado de la pérdida de grasa subcutánea la piel se vuelva más delgada, las venas se hacen más visibles. Una vena prominente sobre el puente de la nariz, es a menudo uno de los primeros síntomas de la progeria clásica. Más tarde, las venas en la cabeza se hacen más pronunciadas y, finalmente, acaban apareciendo por todo el cuerpo. Debido a que la grasa en la cara también desaparece, los ojos parecen redondos y un tanto saltones. Sin embargo, cuando se realizan mediciones, se observa que el tamaño de los ojos es normal.

Esqueleto y articulaciones- Un aumento de la rigidez en las articulaciones (artritis), la cual, en su mayoría se inicia en las articulaciones de los dedos y de las rodillas. También pueden aparecer problemas reumáticos. - Una desviación en la posición de las piernas: rigidez y rodillas ligeramente dobladas. En los rayos X se puede observar que la posición de la pierna es anormal, tiene una posición hacia arriba y hacia fuera (coxa valga). - El mentón se hace más pequeño durante 1-2 años. El niño tiene una mandíbula relativamente pequeña en la que los dientes tienen muy poco espacio. - La interrupción del crecimiento en los pacientes con Progeria puede ser en parte determinada mediante la observación de la clavícula con rayos X. Ya a temprana edad, los rayos X muestran que la clavícula está seriamente reducida. La parte externa de la clavícula parece disolverse, por así decirlo.

PROCESOS MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD

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Una mutación genética causante de una nueva forma de progeria, enfermedad rara de origen genético caracterizada por un envejecimiento acelerado. Para tratar de identificar la alteración genética responsable de esta nueva enfermedad, los investigadores secuenciaron toda la parte del genoma codificante de proteínas de uno de los pacientes así como de sus padres. Identificaron así una mutación en un gen denominado BANF1, que hasta el momento no se había descrito como responsable de ninguna enfermedad.

Los niveles de la proteína codificada por el gen BANF1, lo que da lugar a defectos en la envoltura nuclear. Esta estructura es la cubierta que envuelve el núcleo de una célula, donde se encuentra el ADN, por lo que su alteración provoca numerosos cambios en el organismo. Además, el trabajo también ha demostrado que la introducción del gen normal en las células aisladas de estos pacientes es suficiente para recuperar la estructura correcta de la envoltura nuclear.

Mutaciones en el gen LMNA, LAMINA A/C; originan un grupo de desórdenes genéticos que pueden ser clasificados en cuatro grupos: enfermedades de músculo estriado y cardiaco, síndromes lipodistroficos, neuropatías periféricas y progeria . El Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford (OMIM 176670), es una enfermedad rara que se presenta en 1 de cada 4 millones de nacidos vivos, caracterizada principalmente por el envejecimiento prematuro, el cual se empieza a presentar en el primer año de vida; el promedio de vida es 13 años y la causa común de muerte es enfermedad arterial coronaria .Se hace el diagnóstico clínico de Progeria de Hutchinson Gilford, y se confirma molecularmente al hallar una mutación en el exón 11.(5)

GEN LMNA

La alteración en el gen LMNA produce un efecto a nivel celular que acelera el envejecimiento. Este gen es el responsable de la producción de la proteína Lamina A. A su vez, esta proteína es el componente básico del citoplasma que rodea al núcleo de las células. Los niños con progeria se

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produce una Lámina A alterada. Esa proteína defectuosa afectaría la manera como se presentan otros genes. Todos los genes están formados de exones, "oraciones" clave de información genética, así como por intrones, considerados como incoherencias genéticas a mutación del gen lamina A, causa que la revisión genética se realice en el lugar equivocado, recortando la cantidad de exones, perdiéndose así información crucial.

La alteración en el gen LMNA produce un efecto a nivel celular que acelera el envejecimiento.

Este gen es el responsable de la producción de la proteína Lamina A; a su vez, esta proteína es el componente básico del citoplasma que rodea al núcleo de las células, además regula múltiples procesos celulares.

La mayoría de pacientes afectados de HGPS presentan una mutación en el exón 11 del gen LMNA, es una proteína CAAX ,fácilmente enlazable a las membranas celulares, que provoca la producción de una proteína mutada que se denomina progerina. La mutación ocurre en una de las dos copias del gen LMNA que hay en cada célula, por lo que los pacientes producen tanto Lamina A como progerina.

La progerina tiene la característica de estar permanentemente farnesilada. La farnesilaciónes una modificación que también sufre la proteína normal, pero cuando no hay mutación, la farnesilación se pierde al final del proceso de maduración de la Lamina A; es decir, habrá una acumulación de un modo inadecuado sobre la membrana nuclear.

Por lo que la farnesilación de la progerina sería la causante principal de la sintomatología de la enfermedad. Y aquí es donde interviene la enzima ICMT (Proteína-S-isoprenilcisteína O-metiltransferasa ), que cataliza el proceso de metilación y es especialmente activo en la progeria, por lo que el punto de partida podría ser intentar disminuir o bloquear la actividad ICMT.

El gen LMNA no causa la enfermedad por sí solo. El gen proporciona el código con el cual pueden crearse la proteína Lamina A y la proteína Lamina C. El defecto en el código genético hace que la proteína Lamina A se estructure incorrectamente y, como resultado, que no funcione como debería. Esta proteína incorrectamente estructurada de la Progeria recibe el nombre de es ‘Progerin’.

En la Figura puede verse que el gene LMNA se encuentra en la posición 1q21.2. Su posición aparece indicada por una flecha amarilla. Cada cromosoma tiene un brazo p y un brazo q. P (Petit = pequeño) es el brazo corto, y q (la siguiente letra del alfabeto) es el brazo largo. Los brazos están separados por una sección denominada centrómero.(6)

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Funciones de la Lamina A

La Lamina A es necesaria para construir la capa lamina nuclear en el núcleo celular.En el cromosoma 1, el gene localizado en 1q21.2 contiene el código para crear Lamina A y Lamina C. La Lamina A crea una fuerte capa en la parte interior de la membrana de núcleo celular (sobre nuclear). Esta capa se denomina lámina nuclear. La Lamina nuclear se crea en las dos fases de un proceso conocido como farnesylation.

Paso 1: La proteína Lamina A se une a aminoácidos, [2] y forma un llamado grupo de Farnesyl. Estas sustancias pueden unirse porque contienen códigos compatibles. La nueva sustancia así formada es una estructura fibrosa de proteína que se une al interior de la pared de núcleo celular.

Paso 2: Posteriormente el Lamina A todavía debe desprenderse de otros 15 aminoácidos que se asemejan a una pequeña cola de grasa. Cuando esta cola de grasa se “corta”, la Lamina A puede

formar la fuerte capa de Lamina en la membrana de núcleo celular.

La capa de Lamina en el núcleo celular está formada por una red de proteínas. Esta capa crea un sobre, y separa el núcleo celular del citoplasma. Se sospecha que la capa de Lamina también está implicada en la comunicación entre el núcleo celular y el citoplasma del exterior.

Lamina-A con Progeria

En los pacientes con Progeria, el segundo paso en el proceso de farnesylation no se completa correctamente. En consecuencia, la Lamina A que no se ha deshecho de las pequeñas colas de grasa, se adhiere al interior de la membrana de la célula como una sustancia flácida.

La Lamina A mutada no forma una textura apropiada. La proteína no puede reconocer las enzimas, que normalmente romperían los aminoácidos que forman las pequeñas colas de grasa. Como resultado, la capa de Lámina es débil.

La capa de Lamina estructuralmente incompleta resultante se denomina progerin.(7)

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Representación esquemática de la estructura de las laminas. (A) Modelo esquemático de la estructura de la lamina A dímero con el dominio de cabeza representado en naranja, la vara de dominio se muestra en azul, el dominio C-terminal cola representa en color rosa y la región prelamina A específico en verde claro. Los diferentes sub-dominios se indican. Actualmente, sólo 2B bobina y el dominio Ig se han resuelto en la resolución atómica [ 4]. (B) Frecuencia de los residuos mutados en los diferentes sub-dominios de la lamina A humana que causan enfermedades hereditarias humanas. Los datos de (b) se obtuvo de la Leiden Distrofia Muscular Páginas l). Curiosamente, sólo hay una mutación causante de enfermedad conocidos asociados con el dominio de cola desplegada, que se une las histonas del núcleo [ 51]. (C) Comparación del modelo atómico de dominio Ig 105-residuo que muestra la conservación evolutiva entre las laminas humanos A / C, Drosophila Lamin DM0 y C. elegans Ce-lamina.

Las laminas nucleares son proteínas de filamentos intermedios de tipo V. Ellos son los principales bloques de construcción de la lámina nuclear periférica, una compleja red de proteinas que subyacen a la membrana nuclear interna. Además de proporcionar la forma nuclear y la estabilidad mecánica, que son necesarios para la organización de la cromatina, la regulación de la transcripción, la replicación del ADN, el montaje y el posicionamiento nuclear nuclear. En los últimos años, el interés en las laminas se ha incrementado debido a la identificación de al menos 12 enfermedades humanas distintas asociados con mutaciones en el gen LMNA, que codifica las laminas A de tipo. Estas enfermedades, laminopathies colectivamente denominados, afectan a los músculos, tejido adiposo, hueso, nervios y células de la piel y el rango de las distrofias musculares de envejecimiento acelerado.

El montaje de las laminas en filamentos se produce en etapas distintas.En la vesícula germinal Xenopus, las regiones de la lámina nuclear se disponen como una celosía tetragonal de 10-nm en todo filamentos [ 7], Aunque una organización similar no se ha encontrado en otros tipos de células. Los estudios in vitro de montaje han demostrado que la subunidad básica de la lamina de polímero es un dímero paralelo formado por interacciones espiral de la bobina entre los dominios de varilla. Estos dímeros se asocian más a largo itudinally a través de la cabeza a la cola asociaciones para hacer 2-3-en todo nm protofilamentos [4,8 ]. Estos protofilamentos forman paracristales, que normalmente no se observan in vivo [ 4]. Un gran avance en la comprensión de conjunto de lamina in vitro fue la formación de filamentos estables de 10 nm de la C. elegans lamina que se asemejan a la estructura de filamentos de 10 nm de FI citoplasmáticas, así como la lámina nuclear de las vesículas germinales [ 9]. Los filamentos de 10 nm-Ce lamina nos ayudarán a comprender el papel

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de las proteínas de unión a Lamin-y el efecto de las mutaciones que causan enfermedades en el montaje de filamentos lamina, que son objetivos difíciles para futuros estudios.

Las mutaciones en LMNA causan muchas enfermedades hereditarias.Actualmente no hay enfermedades humanas conocidas asociadas con LMNB1 o LMNB2. Se supone que las mutaciones en estos genes son letales, desde regulación a la baja de cualquiera de LMNB1 o LMNB2 en células HeLa provoca la apoptosis]. En contraste, >150 mutaciones en LMNA se han relacionado con varias enfermedades hereditarias, llamado los "laminopathies. Estas incluyen enfermedades que afectan a los tejidos musculares (autosómica recesiva y Emery Dreifuss distrofia muscular [EDMD], autosómica dominante del anillo óseo mus-cular distrofia y miocardiopatía dilatada, todas con defectos de conducción cardiaca), los tejidos adiposos (autosómica dominante de tipo Dunnigan familiares lipo-distrofia parcial y síndrome Seip), y las neuronas axonales (trastorno de Charcot-Marie-Tooth recesiva de tipo 2). Recientemente, las enfermedades del envejecimiento prematuros con síndrome de progeria Gil-ford Hutchison (HGPS), síndrome de Werner atípica y displasia mandibuloacral (MAD) también se han relacionado con mutaciones en LMNA .Las mutaciones en LMNA también causan la enfermedad prenatal restrictiva dermopatía (RD) Y la pérdida completa de las laminas A de tipo conduce a la letalidad prenatal.Las mutaciones que causan enfermedades se distribuyen esencialmente a lo largo de todo el gen LMNA ( Figura 1b) y la única enfermedad para la que mutaciones parecen cluster es la lipodistrofia parcial (70% en el pliegue de Ig). Además, algunos pacientes con una única mutación sufren múltiples laminopathies], Y el fenotipo de cualquier mutación LMNA determinada puede variar entre los individuos y entre los hermanos. RD y acelerados enfermedades del envejecimiento aparecen también en los pacientes con mutaciones en el gen ZMPSTE24, que codifica la metaloproteinasa-A-procesamiento lamin Las mutaciones en los genes que codifican proteínas de la lámina-asociado (PLA), incluyendo LBR, emerina, man1 y la isoforma no de membrana de LAP2 (LAP2un), También pueden causar enfermedades hereditarias similares a laminopathies

¿Cómo las mutaciones en LMNA causan muchas diferentes Laminopatías es una pregunta sin respuesta importante. Se ha planteado la hipótesis de que las estructuras lamina proporcionan un andamio que se utiliza para secuestrar, montar y regular diversos complejos proteicas implicadas en la integridad nucleares, la expresión de genes, la replicación del ADN, posicionamiento nuclear y progresión del ciclo celular Sobre la base de esta hipótesis, varios modelos diferentes, que no son mutuamente excluyentes, se han propuesto modelos.

El primer modelo tiene en cuenta la idea de que una de las funciones principales de la lámina nuclear es para proteger la integridad estructural del núcleo. De acuerdo con este modelo, una lamina mutante Un debilita la estructura de la lámina y altera sus propiedades mecánicas, incluyendo resistencia

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Las laminas y envejecimiento

Las dos enfermedades de envejecimiento acelerado clásicos son HGPS ('progeria de la infancia') y el síndrome de Werner ('pro-Argelia de los adultos). HGPS síntomas generalmente se vuelven aparentes en el primer o segundo año de vida y se caracterizan por la piel sclerodermatous, pérdida de cabello, deformaciones óseas, retraso en la dentición, retraso del crecimiento y la pérdida de la grasa subcutánea. Los pacientes mueren entre las edades de 13 y 20 años a partir de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. La mayoría de los casos de HGPS el resultado de un 1824C>T mutación (Gly608Gly) que crea un sitio de corte y empalme de ARNm ectópico que conduce a la expresión de un pre-lamina truncada que carece de un 50 aminoácidos dentro de su dominio de cola [ 34]. Esta proteína mutante, que se denomina LAD50 o progerina

Carece de la segunda sitio de escisión proteolítica para la transformación de la lamina A y la proteína madura contiene ocho residuos de pre-lamina A y es presumiblemente farne glucosilada (Además de la 1824C>T mutación, hay informes de otros 10 mutaciones espontáneas HGPS dominantes en LMNA situadas en las regiones que codifican la lamina A dominio de cabeza, 1B de la bobina, el dominio de Ig veces y la región no Ig veces C-terminal en el dominio de cola . Otros tres mutaciones dominantes que causan fenotipos de envejecimiento acelerado que aparecen a finales de la infancia se caracterizaron como síndrome atípico de Werner [ 35]. También hay una forma recesiva de HGPS causada por a1626 T>C (Lys542Asn) mutación.

Cultivos de fibroblastos procedentes de pacientes HGPS tienen una capacidad limitada de la proliferación celular y someterse a principios de la senescencia [26 ]. A medida que estas células se propagan la cultura en, experimentan cambios significativos en la forma nuclear ,Incluyendo lobulación de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lámina nuclear, pérdida de periférico Heterochromatin y la agrupación de complejos de poro nuclear (NPC); todos estos cambios nucleares se correlacionan con una acumulación de LAD50. Las alteraciones en la estructura nuclear parecen estar causado por un efecto dominante negativo dependiente de la concentración de LAD50, como expresión de la lamina mutante en las células normales conduce a fenotipos similares nucleares ( Figura 3) [26 ]. El silenciamiento de la 1824C>T mutante ARNm se ha informado de regular hacia abajo-LAD50 expresión [29 , 36], Con el resultado de que los núcleos en las células afectadas presentan un retorno a la morfología nuclear normal, como se refleja por una pérdida de lobulación nuclear, los niveles normales de expresión de proteínas de la lámina nuclear, la restauración del patrón normal de los marcadores de heterocromatina proteína heterocromatina 1 y tri -metil lisina 9 de la histona H3 núcleo, y la expresión adecuada de varios genes que se han encontrado para ser mal regulada en los fibroblastos HGPS no tratados, incluyendo MMP3, HAS3, TIM3, MMP14 y CCL8 Curiosamente, estos cambios globales en la organización de la cromatina nuclear y no dependían de la división celular. Estos resultados apoyan la hipótesis de que LAD50 afecta a estructura y la organización de la cromatina nuclear. Sin embargo, los mecanismos por los que las láminas regulan la cromatina son desconocidos. Esta es un área de gran interés para futuras

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exploraciones. El efecto negativo dominante de LAD50 expresión puede ser atribuible a la fracción de la farnesil retenido en el extremo C terminal como resultado de la segunda sitio de escisión proteolítica implicada en el procesamiento de Prelamin Un ser falta . Otra evidencia que apoya este estado de la farnesilación proviene de experimentos que muestran que la forma de los núcleos en células que expresan LAD50 vuelve a la normalidad después del tratamiento con farnesiltransferasa de inhibición de la bitors (FTIs)]. Además, se ha informado del tratamiento de fibroblastos HGPS con la mevinolina IVR en combinación con el inhibidor de histona desacetilasa tricostatina A (TSA) para restaurar la normal de organización heterocromatina. Estos resultados sugieren que los FTIs pueden ser útiles para el tratamiento de pacientes HGPS. Es interesante señalar que otros datos sugieren que FTIs también podría ser útil en el tratamiento de otras laminopathies .Algunos FTIs ya están en fase II y III de los ensayos clínicos y son bien tolerados .Sin embargo, el amplio espectro de proteínas farnesy-cionados dentro de una célula que podrían ser afectadas por estos fármacos, incluyendo todas las láminas de tipo B, podría representar un arma de doble filo.

También se ha demostrado que las mutaciones en la causa la acumulación de ZMPSTE24 farnesylated pre-lamina A en RD y MAD. Estas enfermedades comparten características similares con HGPS. Además, los ratones deficientes en ZMPSTE24 tienen retraso en el crecimiento, envejecimiento acelerado y otros fenotipos observados en HGPS y otros Lamino-patías.Información adicional sobre los mecanismos de envejecimiento acelerado viene de resultados que muestran que las células derivadas de cualquiera de los pacientes HGPS o de ratones nulos ZMPSTE24 tienen respuestas anormales a daños en el ADN y el aumento de aneuploidía .Estas células son defectuosas en el reclutamiento de la reparación del ADN y factores de 53PB1 Rad51 a los sitios de roturas en el ADN, lo que resulta en una respuesta de punto de control de retraso y defectuoso reparación del ADN .HGPS fibroblastos son también hipersensibles a estrés térmico y presentan una respuesta de estrés anormal .Las células derivadas de ratones ZMPSTE24-nulos han upregulated genes diana de p53, lo que indica la existencia de una respuesta de punto de control de la vía de señalización de estrés que se ve afectada por los niveles de umbral de pre-lamina A .Curiosamente, los fenotipos progeroides podrían ser parcialmente rescatado en ratones que son tanto los individuos ZMPSTE24 nulos y Lmna-haploinsufficient y en ratones que son nulas para ambos ZMPSTE24 y p53 .

En C. elegans, la arquitectura nuclear en la mayoría de tipos de células no neuronal sufre estocástico progresiva (célula a célula) alteraciones dependientes de la edad. Específicamente, como los gusanos normales edad, los núcleos se vuelven lobulada y esto se acompaña de cambios en la organización de las láminas, proteínas laminas asociada, nucleoporins y periférica heterocromatina .Estos cambios son similares a los que ocurren en los fibroblastos HGPS tarde-paso. Interesantemente, la tasa de la acumulación de estas alteraciones es influenciado por la vía de señalización insulina/IGF-1-like, que desempeña un papel importante en la regulación de la vida útil de los gusanos. Por ejemplo, los mutantes insu-lin/IGF-1 de corta duración o de larga duración mostraron más rápido o más lento de las tasas de cambio en la arquitectura nuclear, respectivamente.

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Las láminas y su vía de procesamiento

Las láminas son una familia de proteínas nucleares que pertenecen a los filamentos intermedios .Los seres humanos tienen dos tipos de laminas, tipos A y B. láminas de tipo A (lamina A y C) se generan mediante corte y empalme alternativo del ARN transcrito a partir del gen LMNA, mientras que las láminas de tipo B (laminas B1 y B2) son codificadas por distintas transcripciones procedentes de los genes LMNB1 y LMNB2. Hay dos láminas de tipo A adicionales y menos caracterizados: lamina C2, que se identificó en las células germinales humanas,Y es idéntico al Lamina C, a excepción de su región amino terminal que está codificada por un exón alternativo ubicado en el primer intrón del gen LMNA, y lamina A 10, que se ha detectado en muchos tipos de células y tejidos y es una lámina Una isoforma generada por el exón 10 saltos. Mientras que las láminas de tipo B se expresan constitutivamente en cada célula, las láminas de tipo A se expresan sólo después de la gastrulación en una manera específica de tejido. Las láminas se localizan principalmente cerca de la cara interna de la membrana nuclear en la que interactúan con las proteínas asociadas a la membrana para formar la lámina nuclear, una región rica en proteínas del núcleo adyacente a la membrana nuclear. Láminas de tipo B y la lámina A, pero no Lamina C se sintetizan con una CaaX conservados (cisteína-aminoácido alifático-aminoácido alifático-cualquier ácido) motivo amino en su terminal de carboxilo termina que se somete a etapas de procesamiento secuenciales para generar las formas maduras de la lámina A, lamina B1 y B2 lamina. En primer lugar un farnesiltransferasa añade un farnesil isoprenoide 15-carbono a la cisteína terminal de carboxilo (CaaX). Laminas farnesylated son entonces modificados por una endoproteasa prenil-CaaX-específica que elimina el tripéptido en el extremo carboxilo de prelamin A y B. lamina RAS enzima convertidora de 1 (RCE1) es responsable de la escisión del péptido en las laminas de tipo B, mientras RCE1 así como ZMPSTE24, la metalopeptidasa de Zn que también se requiere para el paso proteolítica final del prelamin A, han sido implicados en la escisión de la cola-SIM

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desde prelamin A .El farnesylcysteine carboxilo terminal es entonces metilado por una metiltransferasa carboxilo isoprenylcysteine (ICMT). Mientras que las laminas de tipo B se farnesilada y carboximetilados permanentemente, prelamin A sufre un paso adicional mediado por ZMPSTE24, que escinde las carboxilo terminal de 15 aminoácidos de liberación de los maduros, unfarnesylated y unmethy Lated lamina A. Es intrigante que la cola carboxilo terminal de lamina A sufre grandes modificaciones antes de ser escindido, y el papel preciso de estos eventos de procesamiento no se entiende bien. Como farnesilación y carboximetilación aumentan la hidrofobicidad de una proteína, es probable que estas modificaciones facilitan la orientación precisa de la lamina final de un producto a la envoltura nuclear. Sin embargo, hay pruebas de que madure la lamina A generado sin pasar por las etapas de procesamiento se incorpora en la lámina nuclear, aunque con distinta cinética .El destino del péptido carboxilo terminal liberado por ZMPSTE24 escisión no es clara, y podría permanecer anclado a la membrana o se degrada rápidamente,

RESUMEN

El síndrome de Hutchinson-Gilford es un síndrome progeroide que se caracteriza por un envejecimiento acelerado que comienza tem-pranamente en la infancia. El estudio de células de pacientes y el desarrollo de modelos animales (Zmpste24–/–, Zmpste24–/–Lm-na+/–, LmnaLCO/LCO) que reproducen esta dolencia ha aportado nuevos conocimientos para entender las bases genéticas de esta enfermedad y así también profundizar en las del envejecimiento fi-siológico. El fenotipo característico de este síndrome se debe a al-teraciones en la lamina nuclear, estructura formada por un conjun-to de filamentos intermedios (laminas A, B y C) que permiten mantener la organización de la envoltura nuclear. Se ha demostra-do que una mutación del gen LMNA, que sintetiza la lamina A, es la del depósito de lamina A farnesilada (progerina) que es la cau-sante de las alteraciones en la envoltura nuclear y del fenotipo de este raro síndrome. El empleo de moléculas que actúan sobre dife-rentes pasos en la síntesis de progerina se está revelando como un futuro terapéutico prometedor para revertir los efectos nocivos de su síntesis.

El síndrome de Hutchinson-Gilford (SHG), también de-nominado progeria infantil (fig. 1), es un SP que presenta su inicio en edades tempranas de la infancia (general-mente, antes de los 2 años) y se caracteriza por un patrón fenotípico de envejecimiento acelerado que determina un corto ciclo vital y la muerte del individuo en la segunda década de la vida6. Por esta circunstancia el SHG, que tiene su curso en la infancia-adolescencia, representa un modelo de extraordinario valor para el análisis de los me-canismos genéticos que subyacen al envejecimiento. En este sentido, los recientes hallazgos moleculares obteni-dos en el estudio de diversas estirpes celulares de perso-nas con SHG y los modelos animales que las reproducen han servido para correlacionar de forma muy precisa las alteraciones genéticas subyacentes, el patrón de enveje-cimiento acelerado y posibles enfoques terapéuticos.

PROGERINA

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La presencia de grasa distorsiona todo tipo de procesos dentro de la célula. Las 'puertas' por las cuales se transporta la información desde los cromosomas en el núcleo celular hasta el citoplasma se bloquean. Esto impide que la información del núcleo celular pase al resto del cuerpo. Los problemas que los pacientes de Progeria experimentan son, muy probablemente, debidos a un subdesarrollo de la Lamin A.

La pared del núcleo celular tiene muchas proteínas adheridas y, en ocasiones, a medio camino: una parte en el exterior y una parte en el interior. En el exterior estas proteínas reciben un estímulo o una señal, eléctrica o de una sustancia química, y la pasan al interior con el mensaje de que se requiere más o menos esfuerzo, por ejemplo. De este modo toda tipo de estímulos externos alcanza el interior del núcleo celular. Hay miles de estas proteínas. Si dichas proteínas no funcionan correctamente, esto provoca desviaciones o enfermedades. La Lamina A incorrectamente estructurada provoca un funcionamiento defectuoso de algunas proteínas que deben recibir y transmitir ciertos estímulos. La grasa que continua adherida a la Lamina A interrumpe procesos de transmisión de información en la célula. De esta manera, la Lamina A influye en el funcionamiento de miles de otras sustancias.Y como resultado, la mutación de la Lamina A, o progerin, puede causar Progeria.(8)

Células

Primera figura se muestra una célula epitelial sana. La figura 2 es una célula epitelial de un paciente con Progeria. La diferencia es claramente visible. Una célula sana tiene un contorno regular, mientras que la célula de Progeria tiene una forma irregular. Esta diferencia se debe a la capa Lámina que, en el paciente con Progeria, carece debido a su incompleta estructura.

DNA

Los fibroblastos de pacientes con las enfermedades graves, laminopathydermopatía restrictiva (RD) y el síndrome de progeria Hutchinson

Gilford (HGPS), se caracterizan por la falta de crecimiento en cultivo, la presencia de núcleos en forma anormal y la acumulación de roturas de doble hebra de DNA (DSB). Aquí mostramos que la acumulación de OSD y pobre crecimiento de los fibroblastos, pero no la presencia de núcleos en forma anormalmente son causados por niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) y una mayor sensibilidad al estrés oxidativo. Los niveles basales de ROS y la sensibilidad a H 2 O 2 se compararon en los fibroblastos de la normalidad, RD y HGPS individuos que usan los ensayos basados en la clasificación de células activados por fluorescencia. Los niveles basales de ROS y niveles estimulados de ROS eran 5 veces más altos que en los fibroblastos con progeria. Niveles elevados de ROS se correlacionaron con índices de proliferación más bajos, pero no con la presencia de núcleos de forma anormal. OSD inducida por etopósido fueron reparadas de manera eficiente en, RD y HGPS fibroblastos normales. Por el contrario, OSD inducida por ROS fueron reparadas de manera eficiente en los fibroblastos normales, pero en RD y fibroblastos HGPS muchos OSD inducida por ROS eran no-reparable. La acumulación de ROS inducida OSD pareció causar el mal crecimiento de RD y HGPS fibroblastos, ya que la cultura, en presencia de la ROS

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scavenger N-acetil cisteína (NAC) redujo los niveles basales de la OSD, eliminó un-reparables OSD inducida por ROS y mejorado en gran medida los tiempos de duplicación de la población. (9)

En una proteína, una caja CAAX es una zona situada en el extremo carboxílico terminal, es decir, en uno de los extremos de la cadena que contiene esa secuencia en la que C significa un aminoácido prenalizado (con un grupo químico del tipo farnesilo o geranilo unido); A puede ser cualquier aminoácido alifático (usualmente, de cadena química abierta); y X varía, determinando su propia identidad la del enzima que puede actuar sobre la proteína. Entre tales enzimas están las farnesiltransferasas y las geraniltransferasas que, respectivamente, catalizan la transferencia de grupos farnesilo y geranilo respectivamente. Por otra parte, las proteínas Ras y Rab están íntimamente relacionadas con los procesos de señalización, división celular y proliferación, por lo que sus alteraciones (determinadas por las de sus genes) están estrechamente conectadas a diversas patologías y malignizaciones. Las enzimas procesadoras de las proteínas CAAX como blanco en el tratamiento del cáncer y de la progeria'. Y, permitiendo un fácil juego de palabras, el DrBergö ha dado en el blanco, a través de la regulación de la actividad de la enzima ICMT (acrónimo de isoprenilcisteínacarboxilmetiltransferasa).

Investigación, la prelamina A es otra proteína CAAX y tiene mucho que ver con ciertas progerias. Es fácilmente enlazable a las membranas celulares. Se conocía que una mutación en el gen que la codifica origina una modificación que es la causa de ciertas progerias, como la Hutchinson-Gilford, donde lo que ocurre es que formas farnesiladas y metiladas de la prelamina A se acumulan de un modo inadecuado sobre la membrana nuclear. Y aquí es donde interviene la enzima ICMT, que cataliza el proceso de metilación y es especialmente activo en la progeria, por lo que el punto de partida podría ser intentar disminuir o bloquear la actividad ICMT.(10)

CONCLUSIONES

Las características Clínicas de individuos que presentan enfermedades raras deben ser compartidas con otros profesionales para permitir el reconocimiento. El Síndrome de progeria de Hutchinson Gilford es una enfermedad extremadamente rara en ocurrencia mundial y los pacientes afectados tienen un corto periodo de vida, lo que dificulta las investigaciones acerca de la enfermedad y su tratamiento; sin embargo con el reporte de cada caso se enriquece el marco de referencia y acción de investigadores. En este caso el reporte y diagnóstico molecular de la mutación en el gen LMNA, como prueba diagnóstica permitió que este paciente fuera incluido en la primera fase de investigación en humanos de una molécula inhibidora de la farnesiltransferasa realizado por la Fundación de Investigación Para la Progeria (ProgeriaResearchFoundation). La Fundación de Investigación Para la Progeria (ProgeriaResearchFoundation) se ha convertido en centro de referencia internacional que agrupa todos los pacientes identificados con este diagnostico en el mundo, y brinda apoyo económico para investigación y tratamiento de estos pacientes. El objetivo de la Fundación es encontrar una cura y tratamiento efectivo para la Progeria y enfermedades relacionadas, a través estudios médicos, ayuda y educación

Conclusiones

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Es claro que las láminas nucleares son componentes esenciales de la arquitectura nuclear. Estudios de su estructura y función están siendo facilitadas a través de una visión de los mecanismos que causan los laminopatías sabe que son causadas por un gran número de mutaciones en LMNA.

Muchas de las propiedades interesantes de las láminas no se habían determinado. Estos incluyen la estructura de los diferentes tipos de conjuntos de lámina, tanto dentro de la lámina y en todo el nucleoplasma, y las funciones precisas de las láminas en la replicación y reparación del ADN, en la transcripción, en la regulación de las transicioneseucromatina heterocromatina, y en el envejecimiento.

Lamina A es un componente de la envoltura nuclear que se sintetiza como un precursor Prelamin Una molécula y luego transformada en la lámina A madura a través de etapas secuenciales de modificaciones postraduccionales y escisiones proteolíticas. Cabe destacar que más de 400 mutaciones puntuales distintas Hasta ahora se han identificado a lo largo del gen LMNA, que se traducen en el desarrollo de al menos diez trastornos humanos distintos, conocidos colectivamente como laminopatias, entre los cuales está la enfermedad de envejecimiento prematuro Hutchinson-El síndrome de progeria Gilford (HGPS). La mayoría de los casos HGPS se asocian con un único punto de mutación en el gen LMNA que causa la producción de una lámina mutante farnesylated permanentemente Un progerina denominado proteína. El mecanismo por el cual progerina conduce al envejecimiento prematuro y el fenotipo clásico de la enfermedad HGPS, así como la relación entre este trastorno y la aparición de los síntomas análogos durante el tiempo de vida de un individuo normal no se comprenden bien. Sin embargo, estudios recientes han proporcionado una visión crítica sobre los procesos celulares que se ven afectados por la acumulación de progerina y han sugerido que las alteraciones celulares en la lámina A vía de procesamiento que lleva a la acumulación de intermediarios farnesilada pre lamina A pueden jugar un papel en el proceso de envejecimiento en el población general. En esta revisión, se proporciona un resumen de los antecedentes de la lámina A y su vía de maduración y discutir el conocimiento actual de cómo se piensa progerina o alteraciones en el pre lámina Una vía de procesamiento de influir en la función celular y contribuyen al envejecimiento humano.

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EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

Dada la importancia de la endonucleasa Zmpste24 (FA-CE-1) para el correcto procesamiento de la lamina A (pri-mero libera los 3 aminoácidos terminales –AAX localiza-dos tras la cisteína farnesilada y, posteriormente, corta el segmento final de 15 aminoácidos para originar la lamina A madura), se procedió a utilizar ratones knockout Zmps-te24-/- para esa enzima y así poder analizar los efectos de su ausencia32,33. En los animales experimentales esta ausencia determina la acumulación de una prelamina A farnesilada que no es cortada en ninguno de los segmentos de aminoácidos. Los resultados han mostrado que estos animales tienen una apariencia normal hasta las 3

semanas de vida posnatal, momento en el cual comienzan a manifestar un proceso de envejecimiento acelerado caracterizado por alopecia, cifosis, osteólisis, deficiencias dentales, debilidad muscular y artritis, y suelen morir en-tre las 24 y 32 semanas. Esto sugiere que la acumulación de prelamina A farnesilada puede ser la causa de las alte-raciones fenotípicas en los núcleos celulares asociadas al SH.

GLOSARIO

Arterias coronarias: Se llaman arterias coronarias a las arterias que irrigan el miocardio del corazón. Se originan en los senos aórticos (de Valsalva) izquierdo y derecho de la válvula aórtica, que regula el flujo de sangre del ventrículo izquierdo hacia la aorta.

Alopecia: es la pérdida anormal o rarefacción del cabello, por lo que el término se considera un sinónimo de calvicie.

Cianosis facial: Cianosis es la coloración azulada de la piel, mucosas y lechos ungulares.

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Dentición :es el desarrollo de los dientes y a su disposición en la boca; y en particular, a la disposición de los dientes, los tipos de ellos y las cantidades de cada tipo y la total que son característicos de una especie determinada a una edad determinada

Osteólisis: Disminución de la densidad o capacidad de atenuación de las estructuras óseas, que puede estar ocasionado por una disminución o destrucción de las trabéculas óseas, o ser consecuencia de una escasa mineralización de las mismas.

Micrognatia:es un término utilizado en medicina para describir una mandíbula muy pequeña. Cuando es extrema puede producir dificultad en la alimentación de los neonatos y posteriormente alteraciones importantes, como malformaciones dentales.

Trombosis: es un coágulo en el interior de un vaso sanguíneo y uno de los causantes de un infarto agudo de miocardio. También se denomina así al propio proceso patológico, en el cual, un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguíneo.

Esclerodermica es un término que abarca un heterogéneo grupo de enfermedades autoinmunes fibrosantes del tejido conjuntivo que afectan principalmente a la piel.

Coxa valga: es una deformidad de la cadera en el que el ángulo formado entre la cabeza y cuello del fémur y su diáfisis .

lipodistrofia :es una condición patológica caracterizada por la ausencia focal o general de tejido adiposo

Dermopatía restrictiva: se caracteriza por la presencia de piel rígida, estirada con tensión sobre la cara, nariz pequeña y afilada, boca pequeña, mandíbula con movilidad reducida.

Etopósito: es un medicamento antineoplásico citotóxico que pertenece a la clase de fármacos inhibidores de la topoisomerasa.

Estrés oxidativo: es causado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad de un sistema biológico de detoxificar rápidamente los reactivos intermedios o reparar el daño resultante.

Coxa valga:es una deformidad de la cadera en el que el ángulo formado entre la cabeza y cuello del fémur y su diáfisis (la parte larga del hueso) está aumentado lipodistrofia es una condición patológica caracterizada por la ausencia focal o general de tejido adiposo.

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