inhibición de renina

Como indican una gran cantidad de recientesrevisiones, es probable que el desarrollo de po-tentes inhibidores de la renina tenga una impor-tante repercusión clínica1-8. Skeggs et al9 en sudescripción de la enzima conversora de angio-tensina (ECA) indicaban que “puesto que la re-nina es la sustancia inicial y limitadora de la ve-locidad en el sistema renina angiotensina (SRA),lo más probable es que la inhibición de la reni-na fuese lo que mejor funcionara”.De hecho, el desarrollo de inhibidores de la re-nina se quedó muy rezagado del bloqueo a ni-vel del paso de la ECA o del receptor de AT1.Ningún farmacólogo habría elegido el paso dela ECA como parte de un método planificadopara interrumpir el sistema renina2. Su desarro-llo fue un subproducto del estudio de la toxico-logía del veneno de serpiente. El desarrollo delos bloqueadores del receptor AT1 estuvo másplanificado, pero la identificación del primer

agente fue producto de un cribado de alto ren-dimiento que identificó el bloqueo del receptorAT1 en una molécula inverosímil, un derivadodel imidazol.¿Cómo soporta la inhibición de la renina la com-paración con otras alternativas? Los únicos estu-dios comparativos sobre la inhibición de la reninaimplican respuestas de tensión arterial compara-das con las de un inhibidor de ECA o de un blo-queador de los receptores de la angiotensina(BRA), revisados a continuación. Por ahora elresto de la información se refiere a la considera-ción del mecanismo, la farmacología de los fár-macos, la fisiopatología de la enfermedad, laepidemiología y la genética y la tolerabilidad delos agentes disponibles. En este ensayo se desa-rrollarán estos temas.

Presión arterial

Al igual que los inhibidores de ECA y los BRA,los inhibidores de la renina fueron desarrolladoscomo agentes antihipertensivos. En la figura 1 secomparan los efectos de aliskiren sobre la pre-sión arterial con las respuestas a un BRA en unode los principales estudios. Con aliskiren se pro-duce un descenso de la presión arterial relacio-nado con la dosis que es superior a la respuesta

70 Hipertensión (Madr.). 2008;25(2):70-6

Inhibición de reninaN. K. Hollenberg

Departments of Medicine and Radiology. Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital. Boston. Massachusetts. EE.UU.

Existen pruebas convincentes de que el bloqueo delsistema renina resulta útil en muchos pacientes conhipertensión. Dos recientes líneas de investigación in-dican que un bloqueo más completo produce mejo-res resultados clínicos. En una se utiliza una combi-nación de un inhibidor de la enzima conversora deangiotensina con un bloqueador de los receptores deangiotensina (BRA). En la segunda se utilizan dosismuy elevadas de BRA. La interacción de la renina conel sustrato es el paso limitante de la velocidad en lacascada de la renina; así pues, el reciente desarrollode un potente inhibidor de la renina también favore-ce un bloqueo más completo del sistema, lo que pro-bablemente conducirá a una mejora del tratamiento.

Palabras clave: aliskiren, inhibidores de la enzima con-versora de la angiotensina, bloqueantes de los recep-tores AT1, hipertensión.

Renin inhibitionPowerful evidence indicates that renin system blocka-de is useful in many patients with hypertension. Tworecent lines of investigation suggest that more com-plete blockade leads to improved clinical outcomes.One involves the use of a combination of an angio-tensin-converting-enzyme inhibitor with an angioten-sin-receptor-blocker (ARB). The second involves theuse of very high dose ARB. The interaction of reninwith substrate is the rate-limiting step in the renin cas-cade: Thus, the recent development of a powerful renin inhibitor also favors more complete blockade ofthe system, which likely to lead to improved treat-ment.

Key words: aliskiren, angiotensin converting enzymeinhibitors, AT1 receptor blockers, hypertension.

REVISIÓN

Correspondencia:N. K. Hollenberg.Brigham and Women’s Hospital.75 Francis Street.Boston, MA 0215. EE.UU.Correo electrónico: [email protected]: 26 de septiembre de 2007.Aceptado: 1 de octubre de 2007.

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con placebo y que se corresponde con la res-puesta a una dosis completa de un BRA10. Ladosis óptima de aliskiren para inducir un des-censo de la presión arterial es de 300 mg, elaumento de la dosis no aumenta el efecto antihi-pertensivo. Se han publicado otros estudios simi-lares comparando dosis graduales de aliskiren conlosartán11, ramipril12, hidroclorotiazida, sola y encombinación13, amlodipina14 y lisinopril15. En ca-da caso, aliskiren iguala pero no supera al agentede comparación y, en cada caso, se demuestraque 300 mg es la dosis óptima de aliskiren.Si el descenso de la presión arterial asociadocon la inhibición de la renina se parece al indu-cido por los inhibidores de ECA o los BRA, queson agentes muy bien estudiados y muy bien to-lerados, y que además o son ya genéricos o loserán pronto, ¿por qué habríamos de estar inte-resados en la inhibición de la renina? La res-puesta no está en el efecto en la presión arterialsino en el potencial para una mayor eficacia anivel tisular: la protección de los tejidos se pro-ducirá a nivel tisular.

La cascada renina

El hecho de que la interacción de la renina consu sustrato fuese limitante de la velocidad fue loque resultó tan interesante para Skeggs y sus co-laboradores9. ¿Qué significa en realidad el tér-mino “limitante de la velocidad”? Existen treslocalizaciones en la cascada renina angiotensi-na aptas para el bloqueo. En primer lugar, estála interacción de la renina con su sustrato, el an-giotensinógeno (fig. 2). Después está el paso dela ECA, responsable de la conversión de angio-tensina I (Ang I) a angiotensina II (Ang II). Porúltimo, está el receptor de AT1. Una cascada enzimática consta de varios pasos de compo-nentes que limitan la velocidad de la reacciónglobal en grados diferentes. Cada paso se carac-teriza por una constante de velocidad y la cons-tante de velocidad más baja es limitante de lavelocidad como determinante de la velocidad

de la reacción global. Hay excepciones2. Unaalteración en las condiciones puede influir demodos diferentes en la actividad específica dediferentes reacciones enzimáticas. Como alter-nativa, el paso limitante de la velocidad es elpaso de mayor sensibilidad, el paso que puedeprovocar al cambio más grande en la velocidadglobal si se altera. Navar16 incluyó en su des-cripción de la cascada renina no sólo los pasos,sino también la concentración de diversos sus-tratos y productos del proceso (fig. 2). La con-centración de Ang II, el potente vasoconstrictory estímulo para la liberación de aldosterona, es-taba entre 30 y 70 fmol/ml. La concentraciónde Ang I, el sustrato para la ECA y precursor de Ang II, era aproximadamente el doble de la con-

Hipertensión (Madr.). 2008;25(2):70-6 71

HOLLENBERG NK. INHIBICIÓN DE RENINA

n = 1660

–5

–10

–15

–20

300

–11,1***

PAD

Aliskiren (mg)

n = 167

150

–10,3***

n = 163

Placebo

–4,9

n = 166

600

–12,5***

n = 166

300

–14,7***

PAS

Aliskiren (mg)

n = 167

150

–13,0***

n = 163

Placebo

–3,8

n = 166

600

–15,8***

Cambio medio con respecto al control basalen la PA media sentado (mmHg)

*** p < 0,0001 frente a placebo

Fig. 1. Respuestas de la presiónarterial en dosis graduales dealiskiren y a un bloqueador dereceptores de angiotensina (BRA)en pacientes con hipertensiónarterial idiopática de leve a mo-derada. La dosis óptima de alis-kiren fue 300 mg/día. PAD:presión arterial diastólica; PAS:presión arterial sistólica. Re-producida de Gradman AH, etal10.

Angiotensinógeno(500-600 pmol/ml)

Angiotensinógeno I(50-100 fmol/ml)

Angiotensinógeno II(30-70 fmol/ml)

ReceptoresAT AT AT1A 1B 2

Otros péptidosde angiotensinaAng IV, 1-7, etc.

Renina

ECA

Bloqueantesdel receptor

Fig. 2. La cascada de renina y el paso limitante de la velo-cidad. Las concentraciones de angiotensinógeno, angioten-sina I (Ang I) y angiotensina II (Ang II) se muestran en losrecuadros. Obsérvese que la concentración de Ang I supera ala de Ang II aproximadamente en 2 veces. La concentra-ción de AGT, el sustrato de la renina, supera a la concen-tración de Ang I en 5.000 veces. Éste es el paso limitantede la velocidad. ECA: enzima de convesión de la angioten-sina. Reproducida de Navar L, et al16.

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centración de Ang II, de 50 a 100 fmol/ml. Laconcentración del sustrato, angiotensinógeno,está aproximadamente en 500 a 600 pmol/ml.Así pues, el paso catalizado por la renina desdeel sustrato hasta Ang I está favorecido por ungradiente de concentración de 5.000 veces. Es-tá claro que si se desea bloquear el sistema elpaso de la renina sería el principal objetivo.

Rutas

Si se acepta la perspectiva clásica del SRA comoun sistema definido por concentraciones de losmediadores correspondientes en la circulación,como algunos creen todavía, el bloqueo en elpaso de renina, el paso de la ECA y el receptorde AT1 deberían inducir una respuesta equiva-lente. De hecho, esto es lo que sucede cuandose utiliza la presión arterial como marcador. Demodo que es razonable considerar que quizáesta visión clásica proporcione una descripciónadecuada de la relación entre la presión arterialy el sistema renina. Aunque existe un debateconsiderable sobre si diferentes clases de antihi-pertensivos influyen o no de manera diferenteen la evolución natural, nadie discute la eficaciade estas diversas clases de fármacos sobre lapresión arterial, son muy similares17,18. Así que sitiene que haber una diferencia es a nivel tisular,donde un bloqueo más efectivo puede tener unainfluencia sobre la evolución natural de la enfer-medad que vaya más allá de la presión arterial.Existen varios modelos diferentes del clásico.Por ejemplo, se han elaborado argumentos so-bre rutas importantes que no implican a la ECAen la generación de Ang II19. Si las rutas que noincluyen la ECA son importantes, el bloqueo in-ducido por un bloqueador del receptor de AT1 oun inhibidor de la renina podría inducir una res-puesta considerablemente mayor que la induci-da por un inhibidor de la ECA. Esa posibilidadse considera más adelante para el riñón. Otroshan optado por una amplia gama de produc-tos del metabolismo de la Ang I, cada uno deellos con una farmacología característica20. Estafascinante faceta sigue siendo polémica y hastaahora hay pocas pruebas de que tenga un papelimportante en los seres humanos. Otro modelopotencialmente importante incluye a la prorre-nina. De hecho, como se acumulan las pruebasde que la prorrenina tiene un importante papelen patología y dadas sus implicaciones para el bloqueo de la renina, la historia de la prorre-nina merece una revisión especial.

Prorrenina

La prorrenina está estrechamente relacionadacon la enfermedad microvascular, la nefropatía

y la retinopatía o en pacientes con diabetes me-llitus21. La prorrenina está presente en la circu-lación en los seres humanos en una concentra-ción muy elevada, unas diez veces mayor que laconcentración de la renina. Como la prorreninano parecía tener acción sobre la presión arterial,los vasos sanguíneos o la liberación de aldoste-rona, se pensó que era un residuo metabólico.De modo que se consideró que era un “marca-dor” de la enfermedad en vez de ser patogéni-ca. La correspondencia entre la concentraciónde la prorrenina en plasma y la enfermedad mi-crovascular era tan profunda que resultaba difí-cil evitar pensar en una relación mecánica, pe-ro no se había identificado la ruta responsable.En 2002 esa situación cambió drásticamentecon la identificación de un receptor que se unea renina con mucha avidez22. Este receptor nosólo se une a la renina, se une a la prorreninacon la misma facilidad. Sorprendentemente, launión al receptor aumenta la actividad catalíti-ca de la renina 5 veces y proporciona prorreni-na con una actividad catalítica completa. Quizáresulte aún más sorprendente la evidencia cadavez mayor de que la activación de este receptor,ahora conocido como receptor de prorrenina,no sea capaz sólo de generar Ang I y Ang II, sinoque también es capaz de activar rutas intracelu-lares potencialmente importantes sin implicar laintervención de la Ang I o Ang II22-24. Ya que es-tas rutas conducen a la liberación de agentesimportantes en el desarrollo de la fibrosis en te-jidos, existe ahora un vínculo obvio para la patogénesis de enfermedades23,24. Recientemente, Huang et al24 confirmaron y am-pliaron esta línea de investigación. Examinaron lahipótesis de que la renina, independientementede su acción enzimática para potenciar la sínte-sis de angiotensina, condujera a la liberación demediadores importantes de la fibrosis. La reni-na in vitro en concentraciones relativamente ba-jas inducía incrementos inequívocos en TGF-β1.Las respuestas no se alteraban al añadir el anta-gonista del receptor de Ang II losartán ni aña-diendo el inhibidor de la ECA enalapril en con-centraciones elevadas. La renina in vitro tambiénprovocaba un aumento en Pai-1 y ARNm de co-lágeno 1, una respuesta parcialmente bloqueadapor anticuerpos neutralizantes para TGF-β. Porúltimo, emplearon la interferencia del ARN parareducir la expresión del receptor de renina y de-mostraron el bloqueo de la inducción del TGF-βin vitro. Aunque los estudios realizados in vitrodistan mucho de la situación de los pacientes enla clínica, es difícil ignorar estas nuevas observa-ciones. También es difícil ignorar su conclusiónglobal: “así pues, la renina puede contribuir a laenfermedad fibrótica renal, en particular cuandoel bloqueo terapéutico de la Ang II eleva la reni-na en plasma”24.



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El tratamiento de pacientes con inhibidores deECA y BRA, probablemente a través de un brevecircuito de retroalimentación, provoca un incre-mento brusco en la liberación de renina y en laconcentración de renina en plasma. El únicobloqueador del sistema que puede volverlo inac-tivo es la inhibición de renina. La siguiente cues-tión de interés es si también se producirán ac-ciones de inactividad a través del receptor deprorrenina.

Respuestas tisulares

Cuando los agentes que bloquean el SRA soneficaces para cambiar la evolución natural de laenfermedad, su acción se produce principal-mente en los tejidos1. Las diferencias entre es-pecies en las rutas de la generación de Ang IIhacen que la realización de estudios en sereshumanos sea crucial. La lógica aplicada para es-tudiar el riñón humano era sencilla: si toda laAng II que actuaba sobre la circulación renal seformaba a través de la ruta clásica, producién-dose la conversión de Ang I a Ang II sólo en eltránsito de la sangre por el pulmón, se podríapredecir que la inhibición de ECA, la inhibiciónde renina y los antagonistas de la Ang II induci-rían una respuesta renal idéntica medida comoun incremento en el flujo plasmático renal25.Elegimos la inhibición de renina como ruta ini-cial para explorar el mecanismo de control porvarias razones: la notable especificidad por elsustrato de la reacción de renina hacía muy pro-bable la especificidad mecánica del inhibidorde renina. Además, puesto que tanto la inhibi-ción de ECA como de renina provocarían undescenso de la concentración de Ang II en plas-ma, esto facilitaría la comparación del grado debloqueo conseguido. Nuestros resultados pre-vistos eran que la respuesta hemodinámica re-nal a la inhibición de la ECA en voluntarios sa-nos con una dieta baja en sal reflejaría no sólouna caída en la formación local de Ang II, sinotambién una menor degradación de la quinina.El resultado sería la acumulación de productosvasodilatadores entre los que se cuenta la bradi-quinina, la formación de prostaglandinas de-pendiente de quinina y la activación de la libe-ración endotelial de óxido nítrico. Para sorpresanuestra, la respuesta vasodilatadora renal al in-hibidor de renina disponible en aquel momen-to, el enalkiren, superaba a la respuesta al inhi-bidor de ECA, captopril. Debido a nuestrasorpresa, realizamos un estudio más elaborado,doble ciego, en el que fueron estudiados volun-tarios tres veces: una vez recibieron placebo,otro día enalkiren y captopril el tercer día en or-den aleatorio. El placebo en este estudio no tu-vo ningún efecto. El captopril aumentó el flujo

plasmático renal en 90-100 ml/min/1,73 m2,esencialmente idéntico al estudio anterior (fig. 3).El inhibidor de renina produjo una respuesta un50% mayor de alrededor de 140-150 ml/min/1,73 m2. Aunque la renina es una enzima exi-gente con una gran especificidad por el sustra-to, una posible interpretación de estos hallazgosera que los inhibidores de renina actuaban a tra-vés de mecanismos no relacionados con la reni-na. El desarrollo de la clase de antagonistas deAng II creó un desempate. Si el inhibidor de re-nina actuaba a través de un mecanismo alterna-tivo no dependiente de angiotensina, se podríapredecir que los antagonistas de la Ang II pro-porcionarían una respuesta renovascular dife-rente en las condiciones de nuestro estudio. Porel contrario, si el inhibidor de renina actuabasólo a través del bloqueo de la formación deAng II dependiente de renina, se podría preveruna respuesta idéntica. Pasamos a estudiar va-rios antagonistas de la angiotensina: en la cimade la relación dosis respuesta, el antagonista dela Ang II indujo una respuesta similar o ligera-



Inhibición de la ECA

Inhibición de la renina

Antagonista de la angiotensina II

n = 23 Todos los casosn = 9 Captopriln = 11 Lisinopriln = 3 Ramipril

n = 24 Todos los casosn = 7 Enalkirenn = 9 Enalkirenn = 8 Zankiren

n = 9 Eprosartánn = 8 Irbesartán

0 50 100

∆FPR (ml/min/1,73 m2)

150 200

••••

•••

•

••

Fig. 3. Metaanálisis de la respuesta renovascular a la inte-rrupción farmacológica del sistema renina en varones jó-venes sanos equilibrados con una ingesta de 10 mEq de so-dio. Cada agente se estudió en el máximo de su relacióndosis-vascular renal. A partir de la relación del aumento deflujo inducido por la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), aproximadamente dos tercios de laformación de angiotensina II (Ang II) en estas condiciones esdependiente de la ECA y un tercio se genera por rutas alter-nativas no dependientes de la ECA. No hay evidencia de generación de angiotensina no dependiente de renina. FPR:flujo plasmático renal. Reproducida de Hollenberg NK et al19.

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mente inferior a la respuesta al inhibidor de re-nina.

Optimización

Después de la aparición de los BRA, se publica-ron cantidades ingentes de artículos sobre la in-fluencia en el riñón de las combinaciones ECA/BRA. Una reciente revisión describió 10 estu-dios sobre la terapia de combinación en pa-cientes con nefropatía diabética y otros 8 estu-dios en pacientes con nefropatía no relacionadacon diabetes26. Esta gran cantidad de artículosreflejaba varios factores. En primer lugar, aun-que los inhibidores de ECA son inequívocamen-te eficaces, con mucha frecuencia en pacientesconcretos su efecto era menos que satisfactorio.En segundo lugar, había un importante proble-ma ético al ocuparse de dos clases de fármacosestrechamente relacionados. En vista de la ine-quívoca eficacia de la inhibición de ECA, ¿cómopodríamos justificar la omisión de los inhibido-res de ECA como parte de un ensayo terapéuti-co? Todos los estudios publicados eran imper-fectos por haberse prestado una atencióninsuficiente a la cuestión de la dosis de fárma-co. En un estudio correcto, al menos uno de losdos agentes utilizados en combinación deberíaadministrarse en una dosis documentada paraconseguir una respuesta máxima. De otro mo-do, los estudios no son interpretables. ¿Hay una justificación para el tratamiento decombinación si ambos implicaran la misma ru-ta final, el bloqueo de la producción de angio-tensina o de su acción? La respuesta es un “sí”en cierto modo provisional. La forma sigmoideade las relaciones dosis-respuesta es, en realidad,la integral de una distribución normal27. Una delas características de esa distribución es una relación predecible entre la dosis y la magnitudde la respuesta. La respuesta aumentará lineal-mente en el intervalo del 16% de máximo al84% de máximo: el punto de inflexión en las re-laciones dosis respuesta se produce en estos dospuntos. Para pasar del 84% a casi el 100% derespuesta máxima se precisa un aumento muyelevado de la dosis. Por tanto, se podría argu-mentar que la parquedad impone que los dosagentes se administren en la dosis necesaria pa-ra conseguir una respuesta máxima del 84%. Es-to reducirá la carga de fármaco y probablemen-te el coste. Por desgracia, para ninguno de losfármacos implicados tenemos idea alguna de larespuesta máxima y de la dosis para conseguirun máximo del 84%.En este aspecto, la combinación de un inhibidorde renina, ya sea ECA o BRA, es más atractivaque las combinaciones ECA/BRA debido al bre-ve circuito de retroalimentación y a la respues-

ta reactiva de la renina a una inhibición de ECAy BRA descrita anteriormente. Hay una posibili-dad razonable de que la respuesta de la reninaal bloqueo contribuya a la patogénesis de la en-fermedad, especialmente en el caso del riñón24.Sólo la inhibición de renina vuelve inactivo elsistema.

Tolerabilidad

Otra cuestión importante es la tolerabilidad,que ha sido importante en la evolución del blo-queo del sistema renina. Cuando se introduje-ron los inhibidores de la ECA, estaba claro queeran mejor tolerados que los agentes disponi-bles hasta entonces, los bloqueadores beta, lametildopa y los diuréticos. En unos años, los es-tudios sobre mediciones de la calidad de vidadejaron claro que los inhibidores de la ECA eranmucho mejor tolerados que los agentes disponi-bles hasta entonces. Los agentes anteriores pro-vocaban mucha fatiga, una depresión importan-te y una frecuencia muy notable de dificultadessexuales. Las medidas de la calidad de vida secentraron en estos aspectos y demostraron quelos inhibidores de la ECA eran mucho mejor to-lerados, no que los inhibidores de la ECA care-cieran de efectos adversos. La tos era frecuentey muy molesta. Casi con la misma frecuencia seproducían erupciones. Quizá lo más importanteera la aparición esporádica de edema angio-neurótico que era potencialmente devastador. Cuando hicieron su aparición los BRA, fue sutolerabilidad lo que los convirtió en un avanceinteresante. Su utilización en pacientes no pro-vocaba tos, no provocaba erupción y no provo-caba edema angioneurótico. Dado que estosagentes son derivados de imidazol y dada la far-macología bastante drástica de esta clase deproductos químicos, se podría haber previstouna frecuencia bastante importante de efectosadversos. De hecho, no ha habido ninguno.Probablemente este factor sólo responde del no-table aumento en su utilización, lo que prece-dió sustancialmente a la aparición de datos so-bre la evolución natural. Dada la especificidad de la renina, que sólo tie-ne un único sustrato y un único producto, se po-dría prever que los efectos adversos asociadoscon la inhibición de renina serían mínimos.Hasta la fecha los ha habido y parecen ser simi-lares a los de los BRA a este respecto.

Preguntas sin contestar

Ya sabemos que el aliskiren, el primer inhibidorde renina efectivo por vía oral, es bien toleradopor una serie de estudios clínicos1-8,10-15. Tam-



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bién sabemos por esos estudios en pacientescon hipertensión arterial idiopática de leve amoderada sin complicaciones que la respuestade la presión arterial al aliskiren no difiere de larespuesta inducida por BRA y los inhibidores dela ECA. Todavía no conocemos la respuesta a es-te agente en pacientes que tengan la posibilidadde ser especialmente sensibles, incluidos sub-grupos de pacientes con hipertensión que seadifícil de tratar o asociada con diabetes mellitusu obesidad o arteriosclerosis avanzada. La evolución primera del papel del captoprilproporciona un excelente ejemplo. La primeraexposición humana al captopril se produjo a fi-nales de 1976. La investigación clínica en plenaescala comenzó en 1977. El fármaco fue apro-bado para el tratamiento de la hipertensión difí-cil en 1981, con mucho el espacio de tiempomás breve para cualquier agente en el campo delos antihipertensivos. ¿Por qué? Se descubrióque captopril era notablemente eficaz en pa-cientes con hipertensión difícil que habían res-pondido mal a la “terapia triple estándar”, unacombinación de un diurético, un bloqueadorbeta y un vasodilatador. Con la clara evidenciade que el captopril satisfacía una necesidad has-ta entonces no cumplida, era fácil para la agen-cia reguladora facilitar una revisión acelerada yuna pronta aceptación.La protección de los tejidos es decisiva. Es fácilolvidarse de que tratamos la presión arterial ele-vada no para reducir el valor de la presión arte-rial, sino más bien para cambiar la evoluciónnatural de la enfermedad. Hay motivos convin-centes, revisados arriba, para esperar que la inhibición de la renina, que proporciona un gra-do de bloqueo del sistema que no se consiguefácilmente con agentes alternativos, preste unamejor protección tisular. El candidato evidentees la lesión renal, pero a la larga, la lógica seamplía a la lesión vascular, el infarto de miocar-dio, la insuficiencia cardíaca y el ictus. Un papel para la interferencia con el receptorde renina y en la forma de contribución de pro-rrenina representa un objetivo igualmente atrac-tivo. Aunque aún no tenemos las respuestas, los es-tudios necesarios para afrontar estos temas yaestán en marcha. ¿Qué tenemos que hacer has-ta que dispongamos de los datos pertinentes? Lamayoría de nosotros es probable que hagamoslo que hemos hecho en el pasado. Hay pacien-tes en los que la elaboración desarrollada en es-te ensayo es especialmente atractiva, en particu-lar si no responden bien a la terapia actual. Nopodemos decirles a los pacientes que tienenuna necesidad actual que vuelvan tres añosatrás, que es cuando tenemos los datos necesa-rios para tomar una decisión definitiva. En nues-tra práctica clínica tenemos que actuar ahora

para tratar los problemas ahora, y muy a menu-do tenemos que hacer lo oportuno con la mejorinformación disponible. La introducción de lainhibición de renina no es una excepción. En elpaciente con diabetes mellitus de tipo 1 y pro-teinuria, por ejemplo, en el que hay una res-puesta insuficiente a un inhibidor de la ECA, estotalmente razonable probar la inhibición de re-nina, vigilando la influencia en la proteinuria.Probablemente es asimismo adecuado añadir elinhibidor de renina al inhibidor de la ECA. Ba-sándose en una lógica idéntica, el captopril seutilizó ampliamente en pacientes con proteinu-ria mucho antes de la aparición de la evidenciaconvincente necesaria para la aprobación regu-ladora28. Afortunadamente, considerando la experienciaanterior de éxito con la inhibición de la ECA yel bloqueo del receptor de AT1, tendremos la in-formación necesaria sobre la influencia del in-hibidor de renina mucho antes en su desarrollo.

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inhibición de renina

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