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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA E INDUSTRIAS

EXTRACTIVAS

“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COPOLÍMEROS BIODEGRADABLES:

POLIÁCIDO (L+) LÁCTICO-CO-GLICÓLICO”

TESIS

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE INGENIERO QUÍMICO INDUSTRIAL

P R E S E N T A:

IDUNAXII VALLEJO LÓPEZ

ASESOR

DRA. MÓNICA DE LA LUZ COREA TÉLLEZ

MÉXICO, D.F. SEPTIEMBRE 2012

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA EINDUSTRIAS EXTRACTIVAS

DEPARTAMENTO DE EVALUACiÓN Y SEGUIMIENTO ACADÉMICO

T·123·12 México, D. F., 30 de agosto del 2012.

A la C. Pasante: Boleta: Carrera: Generación: IDUNAXII VALLEJO LÓPEZ 2007320681 IQI 2006·2011 Av. San Juan de Aragón No. 600, Edif. 37 Depto. 302 Constitución de la República Gustavo A. Madero México, D.F. C.P. 07469

Mediante el presente se hace de su conocimiento que este Departamento acepta que la

C. Dra. Mónica de la Luz Corea Téllez sea orientadora en el tema que propone usted desarrollar como

prueba escrita en la opción Tesis Individual, con el titulo y contenido siguiente:

"Síntesis y caracterización de copolímeros biodegradables: poliácido (L +) láctico-co-glicólico."

Resumen. Introducción.

1.- Polímeros biodegradables. 11.- Metodología experimental.

111.- Resultados y análisis. Conclusiones. Bibliografía.

Se concede un plazo máximo de un año, a partir de esta fecha, para presentarlo a revisión por el Jurado asignado.

Lic. Guillermo Albe Jefe del Departamento Evaluación y

Seguimiento Académico

c. C. p.- Control Escolar. GATA/ams

ca de la Luz Corea Télle Profesor Asesor o Director

Cedo Prof 4493040

Dra.~

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA EINDUSTRIAS EXTRACTIVAS

DEPARTAMENTO DE EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO ACADÉMICO

SECRETARiA DE

EDUCACiÓN PUBLICA

T·123·12 México, D. F., 14 de septiembre de12ü12.

A la C. Pasante: Boleta: Carrera: Generación: IDUNAXII VALLEJO LÓPEZ 2007320681 IQI 2006·2011 PRESENTE

I

Los suscritos tenemos el agrado de informar a usted, que habiendo procedido a revisar el

borrador de la modalidad de titulación correspondiente, denominado:

"Síntesis y caracterización de copolímeros biodegradables: poliácido (L+) láctico-co-glicólico".

encontramos que el citado Trabajo de Tesis Individual, reúne los requisitos para autorizar el

Examen Profesional y PROCEDER A SU IMPRESIÓN según el caso, debiendo tomar en , consideración las indicaciones y correcciones que al respecto se le hicieron.

Atentamente

~~q Ing. Ana Rosalba Leal Zava/eta

Secretario

c.c.p.- Expediente GATA/rcr

SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COPOLÍMEROS BIODEGRADABLES: POLIÁCIDO (L+) LÁCTICO-CO-GLICÓLICO

AGRADECIMIENTOS

Al Instituto Politécnico Nacional y en especial a la Escuela Superior de Ingeniería

Química Industrial (E.S.I.Q.I.E) por ser mi casa de estudios y permitirme formar

parte de una generación más de triunfadoras.


DEDICATORIAS

A Dios.

Por haberme dado salud y fuerza para poder alcanzar un peldaño más en la vida.

A mi papá.

Porque aunque ya no está conmigo, su recuerdo siempre ha sido el aliento más

importante en mi vida para alcanzar todas mis metas.

A mi mamá.

Por haberme apoyado a lo largo de mi formación profesional, por la paciencia y la

dedicación, enseñándome que al final del camino siempre existe una recompensa.

A mi hermano.

Gracias por ser mi soporte en todo momento, por tus palabras de aliento y esa

confianza que siempre pusiste en mí.

A la familia Medina Vallejo.

Gracias por haberme enseñado que el mejor camino no es siempre el más corto.

Por todas las bendiciones y alegrías que han traído a mi vida.

A Carlos Héctor Reyes Martínez.

Por tu amor, paciencia y todas las noches de desvelos en que me acompañaste.

Por enseñarme a no desistir aun cuando todo se torne gris y brindarme tu mano

para emprender el camino nuevamente.


A la Dra. Mónica de la Luz Corea Téllez.

Por la enseñanza, paciencia y sobre todo la confianza de haber creído en mi para

la realización de este proyecto final de carrera.

A Claudia Patricia Rueda Martínez.

Por tu amistad, apoyo y paciencia en la realización de este proyecto final de

carrera.

A mis amigos.

Por haber recorrido conmigo toda la formación profesional, por todas la aventuras

que juntos emprendimos y el apoyo incondicional que siempre me brindaron.

A los alumnos de LAIIQA.

Por el apoyo y compañerismo brindado durante la realización de este proyecto.

.


ÍNDICE

RESUMEN…………………………………………………………………………………..

i

INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………..

iii

CAPÍTULO 1 – POLÍMEROS BIODEGRADABLES………………………...………...

1

1.1 Desarrollo histórico…………………………………………………………………….

2

1.2 Clasificación de polímeros…………………………………………………………....

5

1.3 Síntesis de polímeros biodegradables……………………………………………....

9

1.4 Mecanismos de biodegradación en polímeros……………………………………..

21

1.5 Aplicaciones del poliácido láctico-co-glicólico………………………………………

30

CAPÍTULO 2 – METODOLIGÍA EXPERIMENTAL…………………………………….

33

2.1 Reactivos utilizados……………………………………………………………………

34

2.2 Síntesis de polímeros…………………………………………………………………

35

2.3 Técnicas de caracterización para polímeros……………………………………….

44

CAPÍTULO 3 – RESULTADOS Y ANALÍSIS…………………………………………..

50

3.1 Síntesis del ácido L(+) láctico, ácido glicólico y su copolímero (PLGA)…………

51

3.2 Técnicas de caracterización para copolímeros de ácido láctico-co-glicólico……

58


CONCLUSIONES………………………………………………………………………….

76

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………..

79

ÁPENDICE A……………………………………………………………………………….

83


i

Idunaxii Vallejo López

RESUMEN

Este trabajo de tesis tiene como objetivo la síntesis del poliácido L(+) láctico

y el poliácido glicólico, al igual que su serie de copolímeros derivados de estos con

las proporciones 90/10 %v, 80/20 %v, 70/30 %v, 60/40 %v, 50/50 %v, 40/60

%v,30/70 %v respectivamente.

Se propuso la realización de la síntesis de los materiales antes

mencionados por policondensación por apertura de anillo, buscando obtener

materiales de alto peso molecular. De datos de bibliografía, se sabe que la

policondensación directa del ácido L(+) láctico y ácido glicólico, produce

materiales de bajo peso molecular.

Para la síntesis se usaron iniciadores organometálicos como el acetato de

zinc y el octoato de estaño, los cuales al ser evaluados en dichos procedimientos

arrojan polímeros con las características deseadas (pesos moleculares altos). Así

mismo se utilizó el 1,4-butanodiol como co-iniciador en la síntesis del poliácido

L(+) láctico (PLA) con la finalidad de generar cadenas largas.

Los materiales obtenidos se caracterizaron por espectroscopía de infrarrojo

(IR) identificando los siguientes grupos funcionales: –CH, –CH2, –CH3 en la región

(2850-3000 cm-1), carbonilos –C=O (1700-1800 cm-1), C–O (1050-1250 cm-1), y –

OH en la región (3200-3500 cm-1).

En la mediciones de viscosidad, se comprobó que el copolímero con mayor

peso molecular fue el copolímero con la proporción 80/20 %v, esto debido a que

existe una mayor contribución del peso molecular del ácido L(+) láctico.


ii


Finalmente en las pruebas de microscopia electrónica de barrido se

observó, que la superficie del copolímero 90/10 %v presentó mayor uniformidad en

su superficie que los copolímeros 30/70 %v y 10/90 %v, donde la presencia de

catalizador ocluido fue muy notoria, esto debido a que en estas relaciones existe

mayor proporción del ácido glicólico, el cual requiere de mayor tiempo para

reaccionar en comparación con el ácido L(+) láctico.


iii


INTRODUCCIÓN

La principal propiedad que permite que los polímeros puedan competir con

otros materiales como el vidrio y los metales es su resistencia química, física y

mecánica. Por este motivo las investigaciones en este campo siempre han ido

encaminadas a aumentar la vida de ciertos polímeros. No obstante, la longevidad

puede derivar en problemas (Collet & Rodríguez, 2011).

Desde finales del siglo XIX, y especialmente a lo largo del siglo XX, se ha

producido un gran incremento en el número y variedad de polímeros, en sus

propiedades y aplicaciones, consiguiéndose desarrollar materiales de gran

importancia en la ingeniería (Martínez, 2008).

La disposición de los materiales plásticos después del uso, actualmente se

convierte en un problema de tipo ambiental puesto que los polímeros

convencionales no se degradan en tiempos razonables y muchos de ellos no se

reciclan quedando como opción más probable la incineración, sin ser ésta la

opción más adecuada ya que por los elevados calores de combustión de los

polímeros pueden ocasionar daños en los equipos (hornos) y la formación

excesiva de gases que generan un impacto ambiental negativo que se traduce en

fenómenos tales como el calentamiento global, lluvia ácida y en algunos casos

toxicidad (Terado, y otros, 2003).

A causa de los problemas ambientales, la importancia de los polímeros

biodegradables y biocompatibles está continuamente en crecimiento,

constituyéndose en una alternativa frente a los polímeros tradicionales obtenidos

de fuentes no renovables como son los hidrocarburos.


iv


Como resultado, los científicos han cambiado de dirección, orientándose

hacia la síntesis de polímeros degradables, ya sea por efecto de la temperatura

(degradación térmica), debido al contacto con el agua (degradación hidrolítica), o

por efectos medioambientales como la luz solar (fotodegradación) o los

microorganismos (biodegradación) (Collet & Rodríguez, 2011).

En los últimos años se han hecho varios intentos para definir términos como

“degradación” y “biodegradación”. Sin embargo, la comunidad científica no ha

llegado a un consenso para una definición específica desde un punto de vista

químico.

La definición de degradabilidad no siempre es clara y está abierta a una

gran variedad de interpretaciones. Por tanto en el contexto del presente Proyecto,

entenderemos por degradación de polímero, a los cambios significativos que

experimenta en su estructura química (pérdida de uno o más átomos de carbono

en una cadena abierta o en un ciclo), bajo la acción de determinadas condiciones

medioambientales, resultando en una pérdida de propiedades del material (Collet

& Rodríguez, 2011).

Por otra parte, La norma ASTM D 5488-944 define la biodegradabilidad

como la capacidad de un material de descomponerse en dióxido de carbono,

metano, agua y componentes orgánicos o biomasa, en el cual el mecanismo

predominante es la acción enzimática de microorganismos (Fritz, Seidenstucker, &

Bolz, 1994).


v


Existen varios factores requeridos para que pueda darse un proceso de

biodegradación como son: presencia de microorganismos, de aire (en caso de que

se requiera), humedad y minerales necesarios, temperatura adecuada

dependiendo del tipo de microorganismo (entre 20 y 60 °C) y un valor de pH

adecuado entre 5 y 8 (Fritz, Seidenstucker, & Bolz, 1994).

Por otra parte, es importante recalcar que cuanto más bajo sea el peso

molecular de un polímero la degradación será más rápida y para los polímeros con

mayor peso molecular, la combinación de grupos funcionales fotosensibles e

hidrolizables hace más efectiva la degradación medioambiental (Collet &

Rodríguez, 2011).


1


CAPÍTULO 1

POLÍMEROS BIODEGRADABLES


2


En este capítulo se hablara de los antecedentes y generalidades de los

polímeros biodegradables, así como de la síntesis de los mismos y las diversas

aplicaciones en las que son utilizados y desarrollados. Cabe recalcar que se hará

énfasis en los polímeros obtenidos a partir del ácido (L+) láctico y el ácido

glicólico.

1.1 Desarrollo histórico

Desde la antigüedad, el hombre ha utilizado polímeros naturales como la

madera, la resina, ceda, pieles y algunas naturales (algodón) etc., en múltiples

aplicaciones. Sin embargo, la necesidad de obtener nuevos tipos de materiales

con propiedades particulares condujo al desarrollo de los primeros polímeros

sintéticos. Estos se fabricaron inicialmente a escala industrial, sin haber sido

estudiados previamente. De esta forma, los científicos dedicados a los polímeros

realizaron numerosos descubrimientos empíricos antes de que se desarrollase la

ciencia de los polímeros.

Así, Charles y Nelson Goodyear transformaron el caucho en un elastómero

termoestable de utilidad (caucho vulcanizado) o en un plástico duro termoestable

(ebonita), incluso antes de que Kekulé desarrollase la técnica de formulación de

compuestos orgánicos (Primo, 1995).

Inicialmente, las propiedades de los polímeros (debidas a su estructura

macromolecular) parecían anómalas respecto a las de los materiales conocidos, lo

que condujo a rechazar algunos de los resultados experimentales obtenidos por

considerarlos erróneos.


3


La baquelita, sintetizada por Leo Baekeland mediante cantidades

controladas de fenol y formaldehído, se considera como el primer polímero

realmente sintético en ser comercializado, cuya producción se inició en 1910

(Collet & Rodríguez, 2011).

Antes de la Primera Guerra Mundial, se encontraban a disposición del

público una gran variedad de plásticos, como el celuloide, la laca, la baquelita y el

caucho, entre otros. No obstante, la mayoría de innovaciones adicionales en la

tecnología de los polímeros no se produjeron hasta después de la Segunda

Guerra Mundial, debido al escaso conocimiento de la naturaleza y química de los

polímeros.

En los años veinte, el premio Nobel de química Hermann Staudinger

estableció las bases de la ciencia moderna de los polímeros, al demostrar que los

polímeros naturales y sintéticos no eran agregados, sino moléculas de cadena

larga con grupos terminales característicos (Collet & Rodríguez, 2011).

Esta hipótesis fue posteriormente corroborada por Herman Mark y Kurt

Meyer, mediante el estudio cristalográfico de la celulosa y el caucho natural. Así

como por el trabajo de Wallace Carothers en la preparación de poliésteres y

poliamidas, estas últimas conocidas con el nombre genérico de nylons.

Durante las dos décadas posteriores se incrementaron enormemente los

estudios e investigaciones en el campo de los polímeros, estableciéndose los

principios fundamentales de la ciencia de los polímeros. A partir de la década de

1940 el desarrollo de la tecnología de los polímeros ha sido extremadamente

rápido, sustituyendo, en pocas décadas, en un gran número de aplicaciones a

otros materiales de naturaleza metálica y cerámica tradicionalmente utilizados.


4


Por otra parte, los polímeros sintéticos han ido reemplazando a los

naturales, como el caucho y la celulosa, en numerosos campos debido a la

facilidad de transformación, a sus mejores propiedades mecánicas y resistencia

frente a la acción de sustancias químicas agresivas (Collet & Rodríguez, 2011).

Así, los plásticos sintéticos se han venido desarrollando por parte de la

industria química desde las primeras décadas del siglo XX, teniendo un máximo

impulso durante la II Guerra Mundial. Debido a su utilidad, el crecimiento de la

industria del plástico ha sido muy elevado, generando avances, innovaciones y

satisfacción de infinidad de necesidades, razones que convierten a los plásticos en

un material de consumo masivo que está presente en gran cantidad de artículos

de la actualidad

A fines del siglo XX, el precio del petróleo disminuyó, y de la misma manera

decayó el interés por los plásticos biodegradables. En los últimos años esta

tendencia se ha revertido, además de producirse un aumento en el precio del

petróleo, se ha tomado mayor conciencia de que las reservas petroleras se están

agotando de manera alarmante.

La problemática generada por el uso intensivo de los plásticos radica en su

baja biodegradabilidad (alta recalcitrancia) y, por consiguiente, en su elevada

generación de residuos (Collet & Rodríguez, 2011).

Debido a que son macromoléculas de gran estabilidad estructural, los

plásticos son muy resistentes a las agresiones del medio, son livianos en

comparación con otros materiales utilizados para los mismos fines y son de bajo

costo debido a su alta producción en escala industrial, características que los

hacen productos muy demandados por las empresas y los consumidores finales.


5


A la misma velocidad con que los plásticos se demandan, también se

desechan. Son productos cuya utilización como material de empaque para todo

tipo de elementos ha sido muy exitosa, lo cual les representa un ciclo de vida muy

corto y, por lo tanto, un alto volumen de eliminación (Collet & Rodríguez, 2011).

1.2 Clasificación de polímeros

Los polímeros son macromoléculas que se producen por la unión de

moléculas más pequeñas denominadas monómeros, que constituyen enormes

cadenas de formas muy diversas mediante el proceso de polimerización (Silvina,

2006).

Los polímeros se clasifican, de acuerdo a su estructura en polímeros por

condensación y por adición, por el mecanismo de polimerización en

polimerizaciones de pasos y en cadena. Según su origen, en naturales o

sintéticos, biodegradables o no biodegradables y orgánicos e inorgánicos (Odian,

2004) (Figura 1.1).

Figura 1.1 Clasificación de polímeros

Polímeros

Estructura

Condensación

Adición

Mecanismo de polimerización

Por pasos

En cadena

Origen

Naturales o sintesticos

Bodegradables o no biodegradables

Orgánicos e inorgánicos


6


Dentro de los polímeros degradables, existe otro nivel de clasificación

basado en los mecanismos de erosión. El término degradación se refiere

específicamente al rompimiento de enlaces, mientras que la erosión se refiere al

agotamiento del material. La degradación es un proceso químico, y la erosión es

un fenómeno físico, que depende de procesos de disolución y difusión. Se pueden

identificar dos mecanismos de erosión, superficial y de masa (Uhrich, 1999).

La erosión superficial ocurre cuando la velocidad de erosión excede la

velocidad de permeación de agua al interior del polímero; mientras que por otra

parte, la erosión en masa ocurre cuando las moléculas de agua son capaces de

ingresar al interior de la matriz polimérica a una velocidad mucho más rápida que

la erosión. Como consecuencia, las moléculas de polímero al interior pueden

hidrolizarse y la cinética de degradación/erosión del polímero es más compleja

que para los polímeros con erosión superficial (Uhrich, 1999).

Desde un punto de vista químico, los polímeros de origen natural, incluyen

seis sub-grupos (Clarinval & Halleux, 2005):

1. Polisacáridos

2. Proteínas

3. Lípidos

4. Poliéster producidos por microorganismos o plantas

5. Poliéster sintetizados de monómero bioderivados

6. Polímeros misceláneos


7


Los polímeros naturales son muchas veces biocompatibles y

enzimáticamente biodegradables.

Sin embargo, las desventajas de los polímeros naturales radica en que

pueden inhibir la función de la degradación enzimática dependiendo de su

aplicación. Además la velocidad de esta degradación no puede controlarse

fácilmente.

De forma adicional, los polímeros naturales son débiles en términos del

esfuerzo mecánico, pero una mezcla de estos polímeros enriquece su estabilidad

estructural (Fisher & Yoon, 2007).

Los biopolímeros sintéticos incluyen cuatro categorías (Clarinval & Halleux,

2005):

1. Poliésteres alifáticos

2. Poliésteres aromáticos o mezclas de los dos tipos

3. Alcoholes polivinílicos

4. Poliolefinas modificadas

Las aplicaciones tradicionales de los polímeros sintéticos se basan

principalmente en que sus productos de degradación son inertes (hidrólisis,

oxidación, biodegradación, etc) (Bastioli, 2005).

La ventaja principal de los polímeros sintéticos sobre los polímeros de

origen natural, es que pueden adaptarse a funciones específicas y así adquieren

propiedades controlables. Los polímeros sintéticos más comunes son los

poliésteres. Otros tipos incluyen los polianhídridos, policarbonatos, y

polifosfacenos (Fisher & Yoon, 2007).


8


La mayor parte de la investigación y el desarrollo de los polímeros se han

realizado en el terreno industrial y sólo una pequeña parte en aplicaciones

médicas. Los fenómenos inflamatorios y las posibles consecuencias tardías de

estos polímeros son hoy sujeto de un intenso debate en medicina y obligan con

cierta urgencia a la investigación y desarrollo de polímeros y fármacos destinados

a su aplicación en el territorio de la medicina.

Tipos de polímeros biodegradables

Los polímeros biodegradables se clasifican además en cuatros categorías

principales basándose en su origen y producción (Castrillón, 2012):

1. Polímeros directamente extraídos de fuentes naturales. Son polímeros

naturales, fácilmente disponibles, extraídos de animales marinos o

vegetales. Algunos ejemplos son los polisacáridos (almidón, celulosa) y las

proteínas (caseína, gluten).

2. Polímeros producidos por síntesis química clásica a partir de monómeros

biológicos renovables. El mejor ejemplo es el ácido poliláctico, un

biopoliester obtenido a partir de monómeros de ácido láctico.

3. Polímeros producidos por microorganismos o bacterias modificadas

genéticamente. Los principales polímeros de este grupo son los

polihidroxialcanoatos.

4. Polímeros sintéticos a partir de derivados del petróleo: el ejemplo más claro

es la policaprolactona.

5. Otros polímeros degradables: plásticos fotobiodegradables, PVOH, EVOH.


9


Así mismo podemos encontrar mezclas entre estos; existen variadas

razones que llevan a realizar estas combinaciones de los distintos polímeros

biodegradables existentes, como pueden ser (Castrillón, 2012):

1. Reducir costes de producción

2. Adaptar las velocidades de degradación a las condiciones existentes

3. Lograr combinaciones de propiedades de los materiales singulares

4. Aumentar la efectividad del proceso

Los polímeros biodegradables sintéticos tienden a complementar sus

propiedades unos con otros, así como las del poliácido láctico (PLA), almidón y

otros materiales orgánicos. Algunos ejemplos de mezclas de polímeros los

encontramos de la siguiente manera (Castrillón, 2012).

1. Almidón + polietilen tereftalato modificado (PET)

2. Almidón + poli (ε-caprolactona) (PCL)

3. Almidón + polibutileno succinato (PBS)/ polibutileno succinato

adipado (PBSA)

4. Almidón + alcohol de polivinilo (PVOH)

5. Poliácido láctico (PLA) + polihidroxialcanoatos (PHAs)

1.3 Síntesis de polímeros biodegradables

Recientemente se han sintetizado un número considerable de esta clase de

polímeros, al mismo tiempo que se han identificado varios microorganismos y

enzimas capaces de degradarlo. Como consecuencia de esto, uno de los campos

de investigación y aplicación en auge actualmente, es la síntesis de biomateriales

(Ver Figura 1.2).


10


Figura 1.2 Ejemplos de polímeros biodegradables

Las poliamidas

Las poliamidas, también denominadas nylons o nilones, son polímeros

cuyas unidades repetitivas contienen grupos amida (-CONH-). El enlace CO-NH

recibe el nombre de enlace amida o peptídico.

Las poliamidas presentan, en principio, unas características muy atrayentes

para su uso como materiales biodegradables.

Polímeros Biodegradables

Naturales

Naturaleza proteica

Albúmina

Colágeno

Polisacáridos

Glucosaminoglucanos

Carboxicelulosa

Sinteticos

Polifosfacenos

Policarbonatos

Poliesteres alinafaticos

Polidioxanona

Poliecaprolactona

Polialfahidroxácidos

Poliglicólico

Poliláctico

Policianoacrilatos

Polianhidridos

Polialfaaminoácidos


11


En primer lugar, contienen nitrógeno, un elemento necesario para el

crecimiento de microorganismos. En segundo lugar, la presencia de grupos amida,

por su carácter fuertemente polar y la presencia de puentes de hidrógeno,

confieren al polímero unas excelentes propiedades mecánicas, como altas

temperaturas de fusión y excelentes propiedades mecánicas.

Sin embargo, las poliamidas presentan una velocidad de degradación

excesivamente lenta para poder considerarse biodegradables (Collet & Rodríguez,

2011).

Los poliésteres

Los poliésteres constituyen un grupo importante de polímeros y se

caracterizan por la presencia de enlaces éster (-CO–O-) en la cadena principal

(Figura 1.3). Su interés como biomateriales radica en que los grupos éster son

degradables hidrolíticamente de manera que, al contrario que las poliamidas, los

poliésteres no presentan interacciones intermoleculares fuertes y, por lo tanto, sus

propiedades son mucho más sensibles a su estructura. A continuación se

describen los poliésteres que son de mayor importancia en la actualidad así como

los que se están investigando (Collet & Rodríguez, 2011).

Figura 1.3 Unidad estructural del polietilentereftalato (PET)


12


Poliácido glicólico

El poliácido glicólico (PGA) es el poliéster alifático lineal más simple –[-

(CH2)2-CO-O-]n-; tiene una temperatura de transición vítrea (Tg), entre 35-40 °C y

temperatura de fusión entre 224—227 °C. Debido a su estructura química y

regularidad, presenta diferentes grados de cristalinidad, desde completamente

amorfo a un máximo de cristalinidad del 52%. Se utilizó para desarrollar la primera

sutura sintética totalmente absorbible, comercializada como Dexon en la década

de los 70 en siglo el XX por Davis y Geck (Collet & Rodríguez, 2011).

Mediante la dimerización del ácido glicólico (Figura 1.4) se obtiene el

monómero, el cual polimeriza por apertura de anillo produciendo un material de

alto peso molecular y con un porcentaje de monómero residual comprendido entre

el 1 y el 3 %. Debido a su elevada cristalinidad, no es soluble en la mayoría de los

disolventes orgánicos pero tiene una alta sensibilidad a hidrolizarse; la excepción

la constituyen los compuestos orgánicos altamente fluorados como el

hexafluoroisopropanol.

Puede procesarse por extrusión, inyección y compresión. Lo atractivo del

PGA como un biopolímero en aplicaciones médicas es el hecho de que su

producto de degradación (ácido glicólico) es un metabolito natural (Clarinval &

Halleux, 2005).

Figura 1.4 Obtención del poliácido glicólico (PGA)

m n

OHOH

OH

O

OH

O

H

O

OH

O

-H2O depolimerización

oligómero

O

O

O

O

Glicólido

ROP

PGA

Ácido Glicólico


13


En el proceso de obtención de este polímero, se requiere de una

purificación exhaustiva del glicólido para obtener un polímero de alto peso

molecular. En el sistema de policondensación de PGA, existen principalmente dos

equilibrios de reacción. Uno es el equilibrio de deshidratación para la esterificación

y la otra el equilibrio en el anillo que involucra la depolimerización hacia glicólido

(Figura 1.5).

Figura 1.5 a) Deshidratación para la esterificación, b) equilibrio en el anillo para la

depolimerización hacia glicolido.

Esto se debe a que las condiciones de reacción de alta temperatura y vacío

inducen a la deshidratación, y a la formación de glicólido en equilibrio con el PGA.

Una forma de obtener un polímero de alto peso molecular es el uso de iniciadores

que pueden enriquecer la velocidad de deshidratación del oligómero sin estimular

la depolimerización del glicólido como se muestra en la Figura 1.6.


14


OH COOH

Estado líquido H

O

OH

O

oligómero

m

Estado sólido

Zn(II)

H

O

OH

O nPGA

Figura 1.6 Deshidratación del oligómero de ácido glicólico.

La Figura 1.7 esquematiza algunas rutas por la cual se puede llevar a cabo

la síntesis de este polímero (PGA) (Tiwari, Singh, & Meena, 2010) .

Figura 1.7 Rutas de síntesis del poliácido glicólico

Síntesis PGA

Bajo peso molecular

Polimerización por policondensación

directa

Alto peso molecular

Condensación azeotrópica

Oligomerización ROP del Glicólido

Melt and Bulk Solución Suspensión o

emulsión


15


Poliácido láctico

El poliácido láctico (PLA) existe en tres formas isoméricas D(-), L(+) y la

mezcla racémica (D, L) (Figura 1.8). El monómero cíclico tiene dos carbonos

asimétricos por lo que es factible preparar polímeros con diferentes tacticidades.

La L-lactida es la que contiene el estereoisómero natural, mientras la DL-lactida

está formada por los dos estereoisómeros. El homopolímero derivado del

monómero natural, L-láctico (L-PLA), es un polímero semicristalino (grado de

cristalinidad del 37 %), debido principalmente a su estereoregularidad, tiene alta

resistencia a la tensión y baja elongación, y consecuentemente tiene un módulo de

Young elevado, lo que hace al polímero muy adecuado para aplicaciones que

tienen que soportar una carga como son las suturas y fijaciones ortopédicas.

Térmicamente, se caracteriza por tener un punto de ebullición elevado (175-178

ºC) y una temperatura de transición vítrea comprendida entre 60 y 65 ºC (Collet &

Rodríguez, 2011).

Figura 1.8 Estructura del poliácido láctico


16


El poli (D, L-láctico) (DLPLA) es un polímero amorfo, ya que está formado

por los dos isómeros del ácido láctico con una distribución aleatoria, hecho que

impide que la estructura sea cristalina. Consecuentemente, este polímero tiene

una resistencia a la tensión más baja, alta elongación, y una elevada velocidad de

degradación que hace que sea un material muy atractivo para los sistemas de

liberación de fármacos (Collet & Rodríguez, 2011).

También se preparan copolímeros de L-PLA Y D,L-PLA para disminuir la

cristalinidad del polímero quiral y controlar el proceso de degradación.

El PLA es más hidrofóbico y resiste más la hidrólisis que el PGA. En la

práctica, se escoge preferentemente al isómero (L) del ácido láctico porque es

mejor metabolizado en el cuerpo (Korhone & Helminen, 2001).

Las posibles vías para la producción de ácido láctico incluyen la

degradación catalizada de azúcares, oxidación de propilen glicol, reacción de

acetaldehído, monóxido de carbono, y agua a temperaturas elevadas y presión,

hidrólisis de ácido cloropropiónico y oxidación de ácido nítrico de propileno (John

& Nampoothiri, 2007).

El ácido L- láctico es común en la naturaleza (existe por fermentación al

99.5 % en la forma de isómero L- y 0.5 % de la forma D-) y se encuentra en casi

todo tipo de organismo. El ácido D-láctico puede producirse por microorganismos

o por la racemización del ácido L-láctico (Henton, Gruber, & Lunt, 2005).

Muchas aplicaciones requieren el uso de polímeros de alto peso molecular,

y la ruta común para la síntesis de estos poliláctidos es la polimerización por

apertura de anillo del láctido en presencia de etilhexanoato de Sn(II)2 (Sn(Oct)2.


17


Este iniciador se usa de manera preferente debido a su alta velocidad de

reacción de polimerización, el bajo grado de racemización aún a altas

temperaturas, y su aceptación por la Administración de Medicamentos y Alimentos

de Estados Unidos (FDA) (Schwach, 1997). Además, el Sn(Oct)2 es fácil de

conseguir de manera comercial, fácil de manejar, y soluble en solventes orgánicos

comunes y monómeros cíclicos de ésteres (Möller, Kange, & Hedrick, 2000).

El mecanismo de coordinación-inserción del iniciador se muestra en la

Figura 1.9. El modelo molecular sugiere que dos alcoholes (estos alcoholes

pueden ser iniciadores como metanol (MeOH) o isopropanol (iPrOH) o el láctido

hidrolizado) intercambian ligandos con el octoato seguida por la coordinación del

láctido en el centro metálico. La inserción del alcohol seguida por la polimerización

por apertura de anillo (ROP) genera un monómero lineal y la propagación

empieza. La apertura de anillo (ROP) del láctido con el Sn(Oct)2 produce PLA

superior a 106 g/mol entre 140-180 °C con concentraciones de iniciador de 100-

1000 ppm entre 2-5 horas (Viallier-Raynard, Haidar, & Bilal, 2000).

Figura 1.9 Mecanismo de coordinación-inserción del Sn(Oct)2 para la polimerización del L-

láctido


18


El proceso de apertura de anillo del láctido, que se muestra en la Figura

1.10, involucra cuatro pasos principales. El número de pasos en la producción de

la ROP se considera una desventaja en comparación a la policondensación del

ácido láctico.

Figura 1.10 Apertura de anillo (ROP) del láctido para la obtención del poliácido

láctico.

• producción de oligómeros de bajo peso molecular por polimerización por policondensación

Paso 1

• depolimerización del oligómero del ácido láctido en lactido

Paso 2 • purificación del láctido

Paso 3

• polimerización del láctido en PLA de alto peso molecular (Mw > 100 000 g/mol)6

Paso 4


19


Poliácido láctico-co-glicólico

El Poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), es un poliéster alifático, que

puede biodegradarse completamente en CO2 y agua, no es dañino ni tóxico con el

ambiente. Tiene una excelente compatibilidad y reabsorción biológica.

Por esto tiene aplicación como hilo de sutura, materiales para fijación de

huesos, microesferas para dosificación de medicamentos, e ingeniería de tejidos.

Es importante recalcar que hay una relación entre la composición del copolímero y

las propiedades mecánicas y de degradación de los materiales. Por ejemplo, un

copolímero con 50 % de glicólico y 50 % de D,L-láctico se degrada más

rápidamente que cualquiera de sus homopolímeros puros. El copolímero más

importante presenta un 90 % de glicólico y un 10 % de L-láctico y ha sido

comercializado por Ethicon como sutura absorbible bajo el nombre comercial de

VICRYL (Collet & Rodríguez, 2011).

El poliácido láctico-co-glicólico (PLGA) se sintetiza por la polimerización de

apertura de anillo del 3-metilglicólido, mediante la policondensación lineal de los

hidroxiácidos o mediante la apertura del anillo de las lactonas correspondientes

(Gilding & Reed, 1979) (Figura 1.11).

Figura 1.11 Vía de obtención de los copolímeros de ácido láctico co glicólico.


20


Estos polímeros son solubles en solventes orgánicos como diclorometano

(DCM), cloroformo, acetato de etilo, acetona y tetrahidrofurano (THF); pero no son

solubles en agua. Algunos son semicristalinos y otros amorfos en dependencia de

la proporción de ácido láctico y glicólico, siendo precisamente los amorfos los más

empleados en el diseño de formulaciones de liberación controlada. Ellos difieren,

además de la proporción de los monómeros que lo componen, en su masa

molecular entre 5 y 100 g/mol aproximadamente y en el grupo terminal (–COOH o

–COOR). Estos tres parámetros determinan, en gran medida, su hidrofobicidad y

cinética de degradación y, a su vez, la eficiencia de encapsulación y la velocidad

de liberación de la sustancia encapsulada (Tamber, Johansen, Merkle, & Gander,

2005).

Poli (ε-caprolactona )

La policaprolactona es sintetizada mediante la polimerización por apertura

del anillo 𝜀-caprolactona usando como catalizador el octoato de estaño (Figura

1.12), este polímero es semi-cristalino, además de presentar un punto de fusión a

los 59-64 ⁰C y una Tg igual a 60 ⁰C, este material tiene un intervalo de

degradación de aproximadamente 2 años (Ávila, 2011).

Figura 1.12 síntesis de 𝜀-caprolactona a policaprolactona.


21


Por otra parte este polímero se comporta como un material biocompatible y

se utiliza como sutura biodegradable. Debido a que la policaprolactona (PCL) tiene

un tiempo de degradación muy elevado, se han preparado copolímeros de este

(PCL) con D,L láctico para así aumentar la velocidad de bioabsorción. También se

utilizan copolímeros en bloque de policaprolactona (PCL)-co-poliácido glicólico

(PGA) (Monocryl), materiales que ofrecen una menor rigidez comparado con el

homopolímero de PGA puro (Collet & Rodríguez, 2011).

1.4 Mecanismos de biodegradación en polímeros

La principal propiedad que permite que los polímeros puedan competir con

otros materiales como el vidrio y los metales es su resistencia química, física y

mecánica. Por este motivo las investigaciones en este campo siempre han ido

encaminadas a aumentar la vida de ciertos polímeros. No obstante, la longevidad

puede derivar en problemas. En los últimos años, los residuos poliméricos

sintéticos han aumentado su porcentaje dentro de los residuos sólidos totales.

Como resultado, los científicos han cambiado de dirección, orientándose hacia la

síntesis de polímeros degradables, ya sea por efecto de la temperatura

(degradación térmica), debido al contacto con el agua (degradación hidrolítica), o

por efectos medioambientales como la luz solar (fotodegradación) o los

microorganismos (biodegradación) (Collet & Rodríguez, 2011).

La definición de degradabilidad no siempre es clara y está abierta a una

gran variedad de interpretaciones. En el contexto de este proyecto, entenderemos

por degradación de un polímero los cambios significativos que experimenta en su

estructura química (pérdida de uno o más átomos de carbono en una cadena

abierta o en un ciclo) bajo la acción de determinadas condiciones

medioambientales, resultando en una pérdida de propiedades del material (Collet

& Rodríguez, 2011).


22


Por lo tanto, un requisito indispensable para que los materiales poliméricos

sean considerados degradables es que contengan grupos en la cadena principal

que se puedan romper fácilmente por la acción de agentes externos de naturaleza

física o química. Lo que se pretende conseguir es el mantenimiento de las

propiedades durante el periodo de utilización del polímero y posterior cambio de

estructura química para descomponerse en componentes compatibles con el

medio ambiente (Collet & Rodríguez, 2011).

Las reacciones que tienen lugar pueden ser de oxidación o de hidrólisis y

generalmente presentan una disminución del grado de polimerización del material.

Como consecuencia de la degradación, en un polímero pueden ocurrir cambios

físicos o químicos. Los cambios físicos pueden consistir en la decoloración,

pérdida del brillo superficial, formación de grietas, superficie pegajosa, erosión

superficial y pérdida de propiedades como la resistencia a la tracción y el

alargamiento. Los cambios químicos consisten en la rotura de cadenas, cambios

en los sustituyentes laterales, aparición de reacciones de entrecruzamiento, etc


Por otra parte, es importante recalcar que cuanto más bajo sea el peso

molecular de un polímero la degradación será más rápida y para los polímeros con

mayor peso molecular, la combinación de grupos funcionales fotosensibles e

hidrolizables hace más efectiva la degradación medioambiental (Collet &

Rodríguez, 2011).


23


Fotodegradación

Existen dos maneras de obtener polímeros fotodegradables:

1. Introduciendo en el polímero grupos funcionales sensibles a la radiación

ultravioleta, como los grupos carbonilo, mediante la modificación del polímero y

copolimerización con monómeros portadores del grupo carbonilo (G.Scott,

1990), tales como cetonas vinílicas.

2. Introduciendo aditivos fotosensibles, catalizadores y peroxidantes que aceleren

el proceso de degradación.

La fotodegradación empieza con la producción del macro-radical (P’) en las

regiones amorfas del substrato polimérico. Este radical reacciona rápidamente con

el oxígeno para dar el radical peróxido (POO*), que extrae un átomo de hidrógeno

de la cadena principal del polímero para producir un grupo hidroperóxido (POOH).

Este grupo está fuertemente adherido de manera que se producen los radicales

altamente reactivos que permiten continuar el ciclo de degradación de la cadena

en el polímero. El ciclo termina cuando se combinan dos radicales (Collet &

Rodríguez, 2011).

Degradación térmica

En el procesado de polímeros interviene de forma muy directa el calor, y por

este motivo la degradación térmica es de gran importancia. El proceso está

acompañado por la ruptura hemolítica de los enlaces covalentes de la cadena o de

los grupos laterales como consecuencia del aumento de la temperatura.

Dependiendo de la reactividad de cada radical se producirán unas reacciones u

otras.


24


Tanto si hablamos de fotodegradación como de degradación térmica, los

mecanismos fundamentales de degradación de los polímeros están basados en

los mismos principios. La única excepción es que la fotodegradación tiene lugar a

una velocidad más rápida que la degradación térmica y que los hidroperóxidos

están térmicamente adheridos a los radicales reactivos en la degradación térmica


Una de las líneas de investigación más importante de la ciencia de los

polímeros se encuentra dirigida al desarrollo de los polímeros termoestables, en

los cuales el calor no produce pérdida de propiedades. Para conseguir este

objetivo podemos actuar de dos formas: aumentando la rigidez del polímero o

aumentando la cristalinidad. Esto se consigue con la inclusión de grupos rígidos

(anillos) en la cadena polimérica y también con polímeros estereoregulares. Estos

dos hechos hacen aumentar la temperatura de reblandecimiento, con lo que la

resistencia térmica se acentúa.

Degradación hidrolítica

La degradación hidrolítica de un polímero se produce como consecuencia

del contacto del material con un medio acuoso. La penetración del agua dentro de

la matriz provoca el inflamiento, ruptura de puentes de hidrógeno intermoleculares,

hidratación de las moléculas y finalmente la hidrólisis de los enlaces inestables. La

ruptura de los grupos funcionales por hidrólisis, puede suceder tanto en los grupos

situados en la cadena principal como en los sustituyentes laterales.

El concepto de degradación de un polímero se asocia con el decrecimiento

del peso molecular, por este motivo, es necesario que la cadena principal se

rompa en diferentes puntos. Por tanto, la degradación implica la hidrólisis de los

grupos funcionales que estén situados en la cadena principal (Collet & Rodríguez,

2011).


25


Biodegradación

El término biodegradación hace referencia a la transformación y deterioro

que se produce en el polímero debido a la acción de enzimas y/o microorganismos

como bacterias, hongos y algas (Cit-Cotec, 1998). La biodegradación puede ser

parcial o total.

La biodegradación parcial consiste en la alteración en la estructura química

del material y la pérdida de propiedades específicas.

Por el contrario, en la biodegradación total el material es degradado

totalmente por la acción de microorganismos con la producción de CO2 (bajo

condiciones aeróbicas) y metano (bajo condiciones anaeróbicas), agua, sales

minerales y biomasa (Collet & Rodríguez, 2011).

A continuación se presentan los factores de los cuales dependen los

mecanismos de biodegradación en los polímeros.

El medio fisiológico

En teoría los materiales poliméricos tienen una importante ventaja sobre los

metales o cerámicas en el campo de aplicaciones biomédicas, ya que el medio

fisiológico extracelular (solución salina isotónica) es extremadamente hostil para

los metales, pero afecta relativamente poco a la degradación de polímeros

sintéticos de elevado peso molecular. A pesar de ello, la mayor parte de los

sistemas poliméricos conocidos son susceptibles de degradación en condiciones

más o menos severas, que pueden variar sustancialmente de unos sistemas a

otros. De forma general se pueden considerar dos tipos de procesos (Collet &

Rodríguez, 2011):


26


1. Aquellos que se inician mediante la absorción de algún tipo de energía, lo que

origina el desarrollo y propagación de la degradación molecular mediante

reacciones secundarias.

2. Mecanismos puramente hidrolíticos que dan lugar a la fragmentación de las

cadenas macromoleculares, lo que normalmente ocurre con polímeros

portadores de heteroátomos en la cadena principal, de tal forma que en varios

sistemas se puede considerar como el proceso inverso a una policondensación.

Las condiciones ambientales para que se produzcan procesos catalogados

en el primer grupo incluyen, temperaturas elevadas especialmente en presencia

de oxígeno para dar lugar a procesos termooxidativos, radiaciones

electromagnéticas, tensiones mecánicas a elevadas temperaturas y vibraciones

ultrasónicas. Lógicamente el entorno del medio fisiológico del organismo humano

no ofrece ninguna de estas condiciones que puedan afectar a un sistema

polimérico implantado.

Sin embargo, el medio fisiológico humano reúne las condiciones apropiadas

para que se puedan producir con facilidad procesos hidrolíticos. Para ello el

polímero debe poseer enlaces hidrolíticamente inestables, debe ser hidrofílico

para que el proceso biodegradativo se produzca en un tiempo razonable y la

hidrólisis se debe poder realizar en condiciones de pH fisiológico entre 7 y 7.4


De forma general, en el organismo la biodegradación tiene lugar por vía

hidrolítica y normalmente se completa con procesos enzimáticos. De esta forma,

en el desarrollo de nuevos materiales es muy importante estudiar

independientemente la resistencia a los distintos tipos de medios.


27


De esta forma, los agentes biodegradativos más comunes en el organismo

humano son: agua, sales (aniones y cationes), pH del medio fisiológico y agentes

enzimáticos (Collet & Rodríguez, 2011).

El agua interacciona eficazmente con polímeros no hidrófobos, dando lugar

a fenómenos de hinchamiento y disolución, por lo que puede ser un agente

responsable de la biodegradación de polímeros en el organismo humano. En

cuanto a los diferentes electrolitos (aniones y cationes salinos en solución) así

como la acidez o basicidad del medio, pueden tener un efecto importante tanto en

la degradación hidrolítica como en la oxidativa (Collet & Rodríguez, 2011).

La interacción de sales con los polímeros implantados en el organismo

humano depende de la solubilidad del propio polímero en la solución salina

isotónica. Los polímeros hidrófobos no absorberán sales, mientras que la difusión

de sales en matrices poliméricas hidrofílicas será similar a la del agua. Una

manera para poder establecer el efecto que tienen las sales en los procesos

biodegradativos que pueden tener en el organismo humano es determinar de qué

tipo de sales se trata y en que concentración se encuentran en el medio

fisiológico.

En cuanto a los enzimas, pueden contribuir considerablemente a la

degradación de polímeros en el organismo humano. Debido a su gran tamaño

molecular, los enzimas normalmente no pueden penetrar y difundirse en un

implante polimérico, por lo que su actividad se desarrolla en la superficie o cuando

se ha producido la fragmentación del implante (Collet & Rodríguez, 2011).


28


Proceso de biodegradación

Como se ha citado con anterioridad, los materiales biodegradables con

aplicaciones en medicina, una vez implantados deben mantener sus propiedades

mecánicas hasta que hayan cumplido su función para, a partir de entonces, ser

absorbidos y excretados por el organismo sin dejar trazas. Una simple hidrólisis

química de los enlaces lábiles (débiles) de las cadenas poliméricas es el

mecanismo predominante de la degradación. Este proceso ocurre en dos fases.

En la primera fase, el agua penetra en el material, atacando a los enlaces

químicos de la fase amorfa y convirtiendo las cadenas poliméricas largas en

fragmentos más cortos solubles en agua. Debido a que este fenómeno ocurre

inicialmente en la fase amorfa, hay una reducción en el peso molecular pero sin

producirse pérdidas en las propiedades físicas, ya que la matriz del material está

soportada aún por las regiones cristalinas (Collet & Rodríguez, 2011).

La reducción del peso molecular es seguida por la pérdida de las

propiedades físicas, mientras el agua continua fragmentando el material.

En la segunda fase tiene lugar el ataque enzimático y la metabolización de

los fragmentos, resultando en una rápida pérdida de la masa del polímero. Este

tipo de degradación en la que la velocidad con que el agua penetra en el material

excede aquella en la cual el polímero es convertido en fragmentos solubles en

agua se llama erosión bulk. Todos los biomateriales comercialmente disponibles

se degradan por este proceso (Collet & Rodríguez, 2011).

Un segundo tipo de biodegradación, conocida como erosión superficial,

ocurre cuando la velocidad a la que el agua penetra en el material es menor que la

velocidad de conversión del polímero en fragmentos solubles. Este ataque

superficial tiene como consecuencia la reducción del espesor del material.


29


Los polianhidridos y los poliortoésteres son ejemplos de materiales que

experimentan este tipo de biodegradación. En general, este proceso es conocido

como bioerosión más que biodegradación (Figura 1.13).

Figura 1.13 Mecanismos de degradación de suturas e implantes biodegradables.

Factores que influyen en la degradación

De forma general, los factores que influyen en la velocidad de degradación son

(Figura 1.14) (Collet & Rodríguez, 2011):

1. Condiciones del medio: temperatura, humedad y pH.

2. Características del polímero: presencia de enlaces químicos susceptibles a la

hidrólisis, hidroficilicidad, estereoquímica, peso molecular, superficie específica,

temperatura de transición vítrea y de fusión, presencia de monómero residual o

aditivos, distribución de la secuencia.

3. Características de los microorganismos: cantidad, variedad, fuente y actividad.

Degradación de polímeros

A. Hidratación

B. Perdida de resistencia

mecánica

C. Pérdida de masa

D. Solubilización


30


Figura 1.14 Factores que intervienen en la degradación del biopolímero.

1.5 Aplicaciones del poliácido láctico-co-glicólico

A continuación se mencionan algunas de las aplicaciones en las que son

empleados este tipo de polímeros biodegradables.

Pueden ser empleados como matrices en la obtención de microesferas, en

la cual su degradación ocurre en dos etapas. La primera comprende la escisión

hidrolítica de los enlaces éster, propiamente llamada degradación, y en la cual se

generan oligómeros y monómeros con la consiguiente disminución de la masa

molecular del polímero original. En la segunda etapa, llamada erosión, ocurre la

pérdida de masa de la matriz y la velocidad de escisión de los enlaces puede

aumentar debido a la acción autocatalítica de los productos de degradación de

naturaleza ácida (Vert, Mauduit, & Li, 1994). Precisamente, el hecho de que estos

polímeros no sean solubles en agua pero puedan ser degradados por ella, los

hace de extraordinaria utilidad en el desarrollo de sistemas de liberación

controlada de fármacos.


31


Por otra parte, los PLGAs son biocompatibles ya que no presentan toxicidad

al ser introducidos en el organismo por diferentes vías (Schoenhammer, Boisclair,

Schuetz, Petersen, & Goepferich, 2010).

De hecho, desde hace muchos años, estos polímeros se utilizan en la

producción de hilo de sutura biodegradable, así como en la fabricación de

dispositivos ortopédicos de fijación tales como discos, tornillos y pernos (Eppley,

2005).

Para disolver los PLGAs se han utilizado fundamentalmente el acetato de

etilo, el cloroformo y el diclorometano. Este último ha sido el más utilizado por su

elevada volatilidad, bajo punto de ebullición y su inmiscibilidad con el agua.

Además, se ha comprobado que las microesferas obtenidas con diclorometano

como disolvente tienen mayor eficiencia de encapsulación y mejores

características morfológicas (Li, Rouaud, & Poncelet, 2008) (Figura 1.15).

Figura 1.15 (a) microesferas de PLGA y (b) degradación de una micropartícula de PLGA.


32


Existen numerosos métodos para obtener micropartículas agrupados en

tres grupos: fisicoquímicos, químicos y mecánicos (Remuñan & Alonso, 1997). Los

métodos fisicoquímicos, por ejemplo los de coacervación simple y compleja, han

sido muy estudiados a escala de laboratorio pero no han alcanzado una gran

aplicación a nivel industrial.

Los métodos físico-mecánicos han sido ampliamente usados en el

laboratorio y en la industria por la factibilidad de su aplicación y entre ellos se

destacan el de extracción - evaporación del disolvente y el de secado por

aspersión.

Los métodos químicos como la polimerización interfacial y heterogénea

suelen llevarse a cabo bajo condiciones bien toleradas por moléculas frágiles pero

no ha podido evitarse la presencia de residuos del monómero en el producto final.


33


CAPÍTULO 2

METODOLOGÍA EXPERIMENTAL


34


En este capítulo se describen los materiales utilizados para llevar a cabo la

síntesis del poliácido L(+) láctico y poliácido glicólico, así como una serie de

copolímeros a partir de estos, variando las concentraciones de cada uno; al igual

que el método de síntesis que se utilizo para cada uno de ellos.

2.1 Reactivos utilizados

Se detallan a continuación todos los reactivos utilizados en la síntesis y

caracterización de los homopolimeros y copolímeros de poliácido (L+) láctico-co-

glicólico (Tabla 2.1).

Tabla 2.1 Reactivos utilizados

REACTIVO FORMULA QUÍMICA MARCA CARACTERÍSTICAS

Peso Molecular

Densidad (

)

Ácido (L+) láctico 80% C3H6O3 Sigma-Aldrich 90.08 1.2

Ácido glicólico 70% C2H4O3 Aldrich 76.05 1.25

Acetato de zinc (CH3COO)2Zn.2H2O Fermont 219.49 1.735

Octoato de estaño C16H30O4Sn Aldrich 405 1.251

Alcohol etílico CH3CH2OH Fermont 46.07 0.789

1,4-Butanodiol C4H10O2 Sigma-Aldrich 90 1.01


35


2.2 Síntesis de polímeros

La síntesis de los homopolimeros y copolímeros de ácido (L+) láctico y

glicólico respectivamente fue llevada a cabo por el metódo de polimerización por

condensación, basada en los siguientes artículos:

1. Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers

of hydroxyl groups. Korhonen, Harri, Helminen, Antti and Seppälä, Jukka V.

7541-7549, Finlandia : Polymer, 2001, Vol. 42. S0032-3861(01)00150-1.

2. Melt/solid polycondensation of glycolic acid to obtain high-molecular-weight

poly(glycolic acid).Takahashi, K. Taniguchi, I. 2000, Polymer 41, pp. 8725-

8728.

La polimerización por condensación está caracterizada por la obtención de

un subproducto, el cual puede ser agua, alcohol o una cetona.

En la Figura 2.1, se muestra de manera general el arreglo que se manejo

para la síntesis de los homopolímeros como de los copolímeros.

Figura 2.1 Esquema de reacción propuesto


36


El cual consiste en una línea para suministro de nitrógeno y generación de

vacío (Figura 2.2), bomba para generación de vacío, parrilla de agitación, manto

de calentamiento, barra magnética, matraz balón de tres bocas esmerilado 19/22,

condensador y juntas 19/22.

Figura 2.2 Suministro de nitrógeno y generación de vacío.

Síntesis del poliácido L(+) láctico

En la síntesis del Poliácido L(+) láctico (Figura 2.3) se utilizaron 50 mL de

ácido L(+) Láctico al 80 %p (monómero), 0.01 mL de octoato de estaño (iniciador),

1.5 mL de 1,4-butanodiol, el cual se agrego para obtener un polímero de cadena

larga y por ende de alto peso molecular.


37


Figura 2.3 Esquema de reacción del ácido láctico (Porter, 2006).

La reacción de ácido Láctico se lleva a cabo de la siguiente manera:

1. La producción de oligómeros de bajo peso molecular por polimerización por

policondensación

2. Depolimerización del oligómero del ácido láctico en lactido

3. Purificación del láctido

4. Polimerización del láctido en PLA de alto peso molecular (Mw > 100 000 g/mol)6

La síntesis se llevo a cabo en un matraz de bola de tres bocas (reactor) al

cual se le adapto un condensador con la finalidad de extraer el subproducto (agua,

cetona o alcohol) que genera la reacción y recolectarlo en otro matraz.

Se agrego el monómero junto con el 1,4-butanodiol y el iniciador a presión

ambiente, una vez dentro del reactor se hace correr nitrógeno por todo el sistema

hasta saturarlo. Posteriormente se comienza el calentamiento hasta una

temperatura de 160 °C con ayuda de un manto de calentamiento (Figura 2.4); una

vez alcanzadas estas condiciones se mantiene la reacción durante 3 horas.


38


Después se incrementa la temperatura a 200 °C y se continúa la reacción

por 75 minutos más.

Figura 2.4 Fotografía tomada al inicio de la reacción de polimerización del Ácido L(+) Láctico.

Como producto final se obtiene un polímero viscoso de color café oscuro y

un olor semejante al de las galletas de nuez (Figura 2.5), y como subproducto se

obtuvieron aproximadamente 20 mL de líquido transparente.

Figura 2.5 Fotografía tomada al término de la reacción


39


Síntesis del poliácido glicólico

La síntesis del poliácido glicólico se llevó a cabo en tres etapas, a

continuación se describe cada una de ellas.

Primera etapa. Se introdujo en un matraz de bola de dos bocas de 200 mL

(reactor) 40 mL de ácido glicólico al 70 % (monómero) y 0.25g de acetato de zinc

(iniciador), se colocó a agitación constante y se sometió a un vacío de

aproximadamente 3 mmHg generado por una línea de vacío adaptado al sistema

de reacción. Se comenzó el incremento de temperatura con ayuda de un manto de

calentamiento hasta alcanzar 190 °C y se mantuvo la reacción a estas condiciones

durante 5 horas, obteniendo un material solido de apariencia oscura en esta etapa

(Figura 2.6).

Figura 2.6. Fotografía tomada a la primera etapa de la reacción de polimerización de ácido glicólico.

Segunda etapa. Pasadas las 5 horas, se incrementa nuevamente la

temperatura hasta alcanzar los 230 °C, esto con la finalidad de propiciar un

acomodo de cadenas en el polímero, observándose en esta etapa el paso de

sólido a líquido del material.


40


Estas condiciones se mantienen durante una hora haciendo pasar por el

sistema nitrógeno y así mantener una atmósfera inerte (Figura 2.7).

Figura 2.7. Fotografía tomada a la segunda etapa de la reacción.

Tercera etapa. Finalmente una vez pasada la hora de reacción descrita

anteriormente, se procede a disminuir la temperatura hasta llegar a los 190 °C

nuevamente, se genera un vacío de aproximadamente 3 mmHg al sistema y se

mantienen estas condiciones por 20 horas.

Como producto final de toda la reacción en sus tres etapas se obtiene un

sólido oscuro con olor característico al de las galletas de nuez (Figura 2.8).

Figura 2.8. Fotografía tomada a la tercera etapa de la reacción.


41


Síntesis de copolímeros de poliácido L(+) láctico-co- glicólico

A continuación se describe el proceso de síntesis de una serie de

copolímeros a partir de ácido L(+) láctico y ácido glicólico, variando las

concentraciones de cada uno de ellos respectivamente, como se muestra en la

Tabla 2.2.

A partir de un volumen de mezcla inicial de monómeros igual a 50 mL, se

determino la cantidad requerida de cada monómero (ácido L(+) láctico y ácido

glicólico) en relación a los porcentajes deseados (90/10 %v, 80/20 %v, 70/30 %v,

60/40 %v, 50/50 %v, 40/60 %v, 30/70 %v). Se utilizó como iniciador el Octoato de

estaño, agregando la cantidad equivalente al 0.5 % del peso total de la mezcla.

La síntesis se llevó a cabo en un matraz de bola de tres bocas de 200 mL

(reactor), el cual se interconecta con un adaptador a la línea de vacío por un lado y

por el otro a un condensador con la finalidad de recolectar el subproducto

generado de la reacción (Figura 2.9). Como agente de enfriamiento se utilizó

anticongelante automotriz.

Figura 2.9 Fotografía tomada al reactor en la síntesis del copolímero 90/10%v.


42


Después de agregar la cantidad adecuada de cada monómero, se coloca el

reactor a agitación constante y se hizo correr nitrógeno por todo el sistema hasta

saturarlo con la finalidad de obtener una atmosfera inerte, una vez saturado se

comienza a elevar la temperatura por medio de un manto de calentamiento hasta

alcanzar 140 °C, esto con la finalidad de de deshidratar a la mezcla inicial de

monómeros. El proceso descrito anteriormente se lleva a cabo durante seis horas.

Tabla 2.2. Relación de la cantidad agregada de monómeros para cada copolímero.

COPOLÍMERO VOLUMEN DE MEZCLA

(MONOMEROS) (mL)

ÁCIDO L(+) LÁCTICO

AGREGADO (mL)

ÁCIDO GLICÓLICO

AGREGADO (mL)

Copolímero 90-10%v 50 45 5


Copolímero70-30%v 50 35 15





Una vez pasadas las seis horas iníciales, se agrega el iniciador y se

incrementa la temperatura hasta alcanzar los 165 °C, se genera un vacío de

aproximadamente 3 mmHg y se continua la reacción por 10 horas más.


43


Finalmente se obtiene un material polimérico de color miel con el mismo

olor característico que mostraron los homopolímeros respectivamente, con la

diferencia que al tomar el material, este forma hilos (Figura 2.10, 2.11).

Figura 2.10 Fotografía tomada al copolímero 70-30 %v.

El procedimiento descrito anteriormente fue reproducido en igual

condiciones para cada uno de los copolímeros sintetizados, variando únicamente

la cantidad de cada monómero agregado y por ende la del iniciador.

Figura 2.11 Fotografía tomada al copolímero 90-10 %v.


44


2.3 Técnicas de caracterización para polímeros

Espectroscopia de infrarrojo (IR)

La espectroscopia de infrarrojo es una técnica que nos permite determinar

la composición entre los estados de unión de una muestra a través de modos de

vibración y es una herramienta analítica poderosa para detección molecular de la

dinámica de interface sólido-líquido o sólido-aire. Se aplican múltiples reflejos a un

cristal liso y se investiga la interfaz y el medio circundante. En la interfaz los rayos

infrarrojos se reflejan totalmente, aun penetrando en el medio circundante (onda

evanescente) (Manfred, 2007).

Se pueden distinguir diferentes materiales por su espectro infrarrojo y a

veces se utiliza deuteración para mejorar el contraste entre los componentes. La

profundidad de penetración de la onda es del orden de longitud de onda por lo que

las ondas tienen una profundidad de varios micrómetros (Manfred, 2007).

La velocidad de escaneo y obtención de la imagen se facilita por el uso de

una matriz de detectores IR, donde se obtiene información espectroscópica de alta

resolución espacial (Manfred, 2007).

Para llevar a cabo esta técnica, se utilizó la espectroscopía en la región

media de infrarrojo ente 4000-500 cm-1 a partir de espectroscopía de Reflectancia

Total Atenuada (ATR) con lámpara de KBr.

La medición se llevó a cabo a temperatura controlada de 20 °C, esto para

que la humedad en el ambiente no interfiera en la medición.

Como primer paso, el equipo realizó un barrido con argón y humedad para

poder despreciar los efectos causados por esta en cada medición.


45


Posterior a esto se colocó una porción de muestra que cubriera

completamente el depósito del equipo y se presionó en contacto directo con el

cristal de ATR (diamante). Cabe destacar que esta técnica es adecuada

especialmente para polímeros ya que permite la obtención del espectro sin la

preparación previa de la muestra (Figura 2.12).

Figura 2.12 Poliácido láctico y copolímeros de PLGA caracterizados por IR

Caracterización por microscopia

Microscopia electrónica de barrido

Una forma eficiente de obtener imágenes de la superficie de una muestra

consiste en escanear la superficie con un haz de electrones en un patrón de

rastreo, de forma similar a como un cañón de electrones barre la pantalla de un

televisor. Este es un barrido de tipo sistemático (P. Poole Jr & Owens, 2007).

El microscopio electrónico de barrido (SEM) es un instrumento que permite

la observación y caracterización superficial de materiales inorgánicos y orgánicos,

entregando información morfológica del material analizado.

Ácido

láctico

90/10 80/20 70/30 60/40 50/50


46


A partir de él se producen distintos tipos de señal que se generan desde la

muestra y se utilizan para examinar muchas de sus características. Con él se

pueden realizar estudios de los aspectos morfológicos de zonas microscópicas de

los distintos materiales con los que trabajan los investigadores de la comunidad

científica y las empresas privadas, además del procesamiento y análisis de las

imágenes obtenidas. Las principales utilidades del SEM son la alta resolución

(~100 Å), la gran profundidad de campo que le da apariencia tridimensional a las

imágenes y la sencilla preparación de las muestras (Grágeda Zegarra &

Montesinos).

El microscopio electrónico de barrido puede estar equipado con diversos

detectores, entre los que se pueden mencionar: un detector de electrones

secundarios para obtener imágenes de alta resolución SEI (Secundary Electron

Image), un detector de electrones retrodispersados que permite la obtención de

imágenes de composición y topografía de la superficie BEI (Backscattered

Electron Image), y un detector de energía dispersiva EDS ( Energy Dispersive

Spectrometer) permite colectar los Rayos X generados por la muestra y realizar

diversos análisis e imágenes de distribución de elementos en superficies pulidas

(Grágeda Zegarra & Montesinos).

Para llevar a cabo el análisis de los copolímeros por medio de la

microscopia electrónica de barrido, se utilizó un equipo (MEB) JEOL modelo

JSM6701F de alta resolución (Figura 2.13). La preparación de las muestras se

llevó a cabo de la siguiente manera:

1. Se utilizó como porta muestra un material metálico de forma circular (barril de

cobre), al cual se le adhiere un trozo cuadrado de cinta de carbón grafito de

aproximadamente medio milímetro de longitud.

2. La muestra sólida fue colocada sobre la superficie de la cinta de carbón grafito.


47


3. Se procede a recubrir con una capa muy delgada de oro a la muestra por la

técnica de electro-sputtering, para obtener una superficie homogénea y

conductora (Figura 2.14).

4. Finalmente se realizó la medición utilizando la técnica de punta fría que

consiste en enfriar la muestra a partir de nitrógeno líquido para evitar su

deformación por el efecto de calentamiento provocado por el haz de

electrones.

Figura 2.13 MEB JEOL JSM6707F

Figura 2.14 Muestras de copolímeros recubiertas con oro.


48


Viscosimetría

La viscosimetría es el método más utilizado para la determinación del peso

molecular puesto que proporciona los medios más rápidos y fáciles para obtener

datos sobre el peso molecular y necesita de una mínima instrumentación (Raimon

B., 1995).

Una de las características más obvias de las disoluciones de polímeros es

su alta viscosidad, incluso cuando la cantidad de polímero añadida es pequeña

(Raimon B., 1995).

La relación de las viscosidades de una disolución de un polímero y la del

disolvente se denomina viscosidad relativa ( . Este valor menos uno se llama

viscosidad específica ( ) y la viscosidad reducida , o índice de viscosidad,

se obtiene dividiendo por la concentración de la disolución (C). La viscosidad

intrínseca o índice de viscosidad límite, se obtiene extrapolando a una

concentración cero (Raimon B., 1995).

Las medidas de la viscosidad de las disoluciones de polímero se llevan a

cabo usando un viscosímetro, sumergido en un baño a temperatura constante con

un control de temperatura de (Raimon B., 1995).

Para llevar a cabo la determinación de la viscosidad se utilizaron los

copolímeros con las relaciones 80/20 %v, 70/30 %v y 60/40 %v. Se prepararon

diluciones de los copolímeros con relación 4:1, 6:1 y 8:1 con respecto al

solvente; para este caso se utilizó alcohol etílico ya que de los solventes probados

es el menos tóxico.


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Figura 2.15. Viscosímetros Cannon- Fenske.

Una vez agregadas las cantidades determinadas tanto del copolímero como

del solvente se coloco en agitación constante por 24 h.

Se utilizaron viscosímetros Cannon-Fenske, capilares 50 y 100 (K = 0.004 y

0.015), los cuales se sumergieron en un baño con una temperatura de 37 °C para

realizar las mediciones (Figura 2.15, 2.16).

Figura 2.16. Fotografía tomada mientras se realizaba la medición de viscosimetría del

copolímero 80/20 %v.


50


CAPÍTULO 3

RESULTADOS Y ANÁLISIS


51


• Ácido (L+) láctico

• 1,4-Butanodiol

• Octoato de estaño • Deshidratacion y

formación del oligómero

• Despolimerización y apertura de anillo

En este capítulo se presentaran los resultados obtenidos de las síntesis del

poliácido (L+) láctico, poliácido glicólico y el copolímero formado por estos; así

mismo se presentan las diferentes técnicas de caracterización utilizada en los

copolímeros de ácido láctico-co-glicólico.

3.1 Síntesis del ácido (L+) láctico, ácido glicólico y su copolímero

(PLGA)

Síntesis del poliácido (L+) láctico

El poliácido láctico existe en tres formas isoméricas D(-), L(+) y la mezcla

racémica (D, L). Para fines de este estudio se decidió utilizar el isómero (L) ya

que el cuerpo lo metaboliza mejor (Korhone & Helminen, 2001).

La síntesis se realizó por el método de policondensación por apertura de

anillo. El proceso se llevó a cabo en dos etapas, en la primera etapa (Figura 3.1)

oligomerización o deshidratación se realizó el calentamiento del sistema hasta una

temperatura de 160 °C con la finalidad de deshidratar al monómero y formar el

oligómero correspondiente (prepolímero de bajo peso molecular) extrayendo un

residuo de aproximadamente 20 mL (Figura 3.2 sección a).

Figura 3.1 Polimerización de ácido (L+) láctico por condensación por apertura de anillo

3 Hrs.

75 min.


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Idunaxii Valle

instituto politÉcnico nacional · biodegradables: poliÁcido (l+) lÁctico-co-glicÓlico. 2...

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