INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Y CRÓNICA Dra. María Paz del Solar INTRODUCCIÓN La glándula suprarrenal regula la respuesta al stress del organismo mediante la síntesis de glucocorticoides (cortisol) y catecolaminas (adrenalina y noradrenalina). Así, el cortisol es esencial para la vida, en especial para responder frente al stress, además es vital para el mantenimiento del medio interno, actuando en el metabolismo de proteínas e hidratos de carbono y en el control y modulación del sistema inmune. Además el cortisol es importante para el mantenimiento del tono y la permeabilidad vascular, la integridad endotelial y la distribución del agua corporal total en el compartimiento vascular, potenciando además la acción vasoconstrictora de las catecolaminas, por lo tanto tiene un papel fundamental en regular la presión arterial y la mantención del equilibrio hidroelectrolítico. Por su importancia vital, el cortisol tiene 3 sistemas de regulación que están interrelacionados y que le permiten responder con rapidez: − Feed back negativo clásico realizado por el cortisol sobre CRH hipotalámico y ACTH en la hipófisis. − Señales provenientes del SNC, mediadas por neurotransmisores y que representan estímulos ambientales (frío-calor, luz-oscuridad, stress ej dolor, etc). − Ritmo horario impuesto por un reloj interno. La integración de estos sistemas se realiza en el hipotálamo en el cual se sintetiza y secreta la CRH (hormona liberadora de corticotropina) que pasa a través del tallo hipofisiario y llega a las células corticotropas donde se sintetiza y libera ACTH. La secreción de ACTH y de cortisol tienen un ritmo circadiano con un pick matinal a las 7-8 hrs y una secreción mínima a las 8 PM a 2 AM. Sobre este ritmo endógeno se pueden imponer estímulos agudos provenientes del stress, que se instalan en pocos minutos, en los cuales la secreción de ACTH y cortisol se mantiene alta durante el período que dure el stress y vuelve al basal en 24-48 hrs. Diariamente, en condiciones basales se producen 15 a 20 mgs de cortisol. El cortisol circula en la sangre en un 90% unido a proteínas y en un 10% libre, la forma activa. En situaciones de concentración elevada de cortisol aumenta la fracción libre. Del 90% de cortisol unido a proteínas en 75% lo hace a CBG (cortisol binding globulin) y el resto a albúmina. Cuando se mide cortisol plasmático se está midiendo el cortisol total, el unido a proteínas y el libre.

DEFINICIÓN La Insuficiencia Suprarrenal (ISR) es el estado en el cual la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal es incapaz de responder a las necesidades del organismo. Se refiere al déficit de cortisol con o sin déficit de mineralocorticoides asociado. CLASIFICACIÓN La ISR se puede clasificar según: − Lugar de alteración: ISR primaria en donde la alteración se presenta en las glándulas suprarrenales, o secundaria en que la falla se origina en la hipófisis. − Tiempo de instalación de la falla suprarrenal: ISR aguda o crónica. CAUSAS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL ISR Primaria ( Enfermedad de Addison ) ISR Secundaria Autoinmune Infecciones • Virus (VIH) • Sepsis • TBC • Histoplasmosis Hemorragia • Anticoagulación • Coagulopatía (Sind. antifosfolípido) Enfermedades por Depósito • Hemocromatosis • Amiloidosis Metástasis de Carcinoma. Fármacos • Ketoconazol • Metopirona Déficit Congénitos Enzimáticos • Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Eje Hipotálamo Hipofisario ( Déficit Secreción ACTH ) - Tumores • Adenoma hipofisiario. • Craneofaringioma. • Metástasis de otro Ca primario. - Vasculares • Sindrome de Sheehan. • Apoplejía hipofisiaria. • Necrosis Tumoral. - Infecciones: TBC, Sífilis, Micosis. - Enfermedad Granulomatosa: Sarcoidosis. - Enfermedades Infiltrativas: Amiloidosis, Hemocromatosis. - Hipofisitis Autoinmune. - Hipofisectomía. RT de hipófisis. Eje HHSR (Hipotálamo-Hipofisiario-Suprarrenal) - Administración exógena de glucocorticoides.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRÓNICA PRIMARIA Es la llamada Enfermedad de Addison. Se presenta cuando hay destrucción del 90% o más del tejido cortical SR. Las causas más frecuentes son la adrenalitis autoinmune y la TBC que constituyen alrededor del 90% de los casos.

Etiología − Autoinmune: la adrenalitis autoinmune es la causa más frecuente de ISR primaria. Puede presentarse en forma aislada, más frecuente en hombres, o como parte del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 y 2 como forma hereditaria. ○ Sindrome Poliglandular Autoinmune tipo 1: es una rara enfermedad autosómica recesiva que afecta por igual a ambos sexos y se manifiesta clínicamente durante la infancia. Se caracteriza por 3 componentes principales: candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo primario y enfermedad de Addison (anticuerpos anti suprarrenales positivos). Es frecuente también la presencia de hepatitis crónica autoinmune, enfermedad celíaca (causa un síndrome de mala absorción), alopecía universal. ○ Sindrome Poliglandular Autoinmune tipo 2: tiene como manifestaciones asociadas más comunes a la enfermedad de Addison y la tiroiditis autoinmune. Es más frecuente en las mujeres y si bien puede presentarse a cualquier edad, es más frecuente entre los 30 y 50 años. Frecuentemente se asocian a gastritis atrófica (anemia perniciosa), vitiligo y diabetes tipo 1, menos frecuente se presenta hipogonadismo primario, en la mujer (ooforitis autoinmune) que determina falla ovárica prematura o en hombre falla testicular primaria, también puede presentarse hipofisitis autoinmune con hipopituitarismo o con falla aislada de ACTH o asociada a déficit de TSH. Otras enfermedades autoinmunes no endocrinas que pueden presentarse son alopecía, miastenia gravis, sindrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Púrpura trombocitopénico etc. Estas diversas enfermedades autoinmunes pueden presentarse en forma simultánea o sucesiva, lentamente a lo largo de años. La adrenalitis autoinmune se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos anti corteza SR, específicamente contra las enzimas esteroidogénicas (21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa, etc) de la corteza SR. − TBC: es frecuente en países donde la TBC es prevalente, se disemina vía hematógena, se produce destrucción progresiva con formación de granulomas, frecuentemente se ven calcificaciones al estudio radiológico. − Otras causas menos frecuentes: ○ Infecciones: micóticas (histoplasmosis, criptococosis etc.), meningococcemia (con hemorragia SR bilateral), sífilis, etc. La infección por VIH puede condicionar infecciones causantes de ISR como micóticas, citomegalovirus, pero también puede producir un daño primario a las glándulas SR. El tratamiento de la infección en forma oportuna puede mejorar la función suprarrenal. ○ Enfermedades infiltrativas: hemocromatosis. ○ Cáncer: linfoma, metástasis de otros primarios.

○ Fármacos: los usados para el tratamiento de Sindrome de Cushing (ketoconazol, mitotane, etc). ○ Déficits enzimáticos de la esteroidogénesis SR: es la llamada hiperplasia suprarrenal congénita, hay un defecto en la síntesis de cortisol, con una disminución del feed back negativo y por lo tanto un aumento de ACTH y CRH lo que lleva a un mayor estímulo a nivel de la corteza suprarrenal con aumento de la síntesis de hormonas previas a lugar de defecto enzimático. El resultado es una diversidad de cuadros clínicos derivados por una parte del déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo, y por otra, a un exceso de hormonas proximales al bloqueo, de sus productos biosintéticos y metabolitos. El defecto más frecuente es el de la enzima 21 hidroxilasa, que constituye más del 90% de los casos. Cuando hay déficit enzimático absoluto el cuadro clínico se manifiesta en el recién nacido con insuficiencia suprarrenal aguda, hiperpigmentación de genitales y virilización en mujeres por aumento de andrógenos precursores del cortisol. Sin manejo agudo es causa de muerte. En condiciones de déficit enzimático parcial, el cuadro clínico se manifiesta tardíamente, en la pubertad, en mujeres con hirsutismo, alteraciones menstruales e infertilidad. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA Se debe a falla de eje hipotálamo-hipófisis. Se puede dar en forma aislada o ser parte de un hipopituitarismo que es lo más frecuente. Existe déficit de ACTH por compromiso de los corticotropos. Es poco frecuente la falla hipotalámica con déficit de CRH. La causa más frecuente de ISR secundaria (terciaria) es la suspensión brusca de tratamiento glucocorticoideo exógeno en altas dosis. Otras causas son: − Hipopituitarismo congénito: por mutación de genes participantes del desarrollo de la hipófisis. − Tumores hipofisiarios: se produce compresión de los corticotropos con destrucción. − Alteraciones vasculares: cursan con isquemia y necrosis : Sindrome de Sheehan, apoplejía hipofisiaria. − Infiltraciones: sarcoidosis, histiositosis X, leucemia, metástasis de otro primario. − Post tratamiento de Tu hipofisiario: cirugía, radioterapia.

CLÍNICA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRÓNICA PRIMARIA Es de instalación lenta e incidiosa. La causa más frecuente de consulta es la astenia, que es el síntoma principal y la hiperpigmentación mucocutánea que se produce por exceso de ACTH que estimula a los melanocitos. Hay un importante CEG, con decaimiento, fatigabilidad, que se profundiza a lo largo del día y en relación al esfuerzo físico. La hiperpigmentación intensa se presenta en piel y mucosas.

La hiperpigmentación de la piel se presenta en forma difusa, también en zonas no expuestas al sol y en pliegues de manos, superficie articular, cicatrices de cirugías posteriores a instalación de la ISR. En las mucosas se presenta como melanoplaquias en mucosa oral, en encías, línea de oclusión de dientes, conjuntiva, etc. Puede haber también vitiligo. Síntomas cardiovasculares: hipotensión ortostática, que se produce por la deshidratación y disminución de la sensibilidad vascular a las catecolaminas, hay apetencia por la sal. Puede haber hipotensión arterial mantenida. Síntomas gastrointestinales: anorexia, baja de peso, náuseas, vómitos, diarrea de carácter crónico, dolor abdominal (deshidratación). Alteración sexual: disminución del vello axilar y pubiano, disminución de la líbido en la mujer, alteraciones menstruales con oligo o amenorrea. En el hombre puede haber disminución de la líbido y potencia sexual. Estas alteraciones se presentan por falta de andrógenos suprarrenales. Alteraciones neuropsiquiátricas: alteración de la memoria, confusión, estado depresivo o psicosis franca. CLÍNICA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA La ISR secundaria se presenta con un cuadro clínico semejante a la ISR primaria pero con ciertas diferencias, en la ISR secundaria no se produce hiperpigmentación porque las concentraciones de ACTH son indetectables. Además las alteraciones hidroelectrolíticas son menores, porque la aldosterona está relativamente conservada. La ISR secundaria frecuentemente se acompaña de otros déficits hormonales en hipopituitarismo o exceso de una y déficit de otras hormonas en tumores hipofisarios. LABORATORIO Exámenes generales − Hemograma: puede haber anemia normocítica normocrómica o macrocítica si se asocia a anemia perniciosa ( ↓ Vit B12 – Ácido Fólico ). Hay neutropenia + Linfocitosis relativa + Eosinofilia. Si se presenta leucocitosis neutrofílica podría deberse a una infección. − ELP: Hiponatremia, Hiperpotasemia, Hipocloremia por déficit mineralocorticoide en caso de ISR primaria. − GSA: acidosis metabólica. − Creatinina: puede estar aumentada por falla renal prerrenal por deshidratación. − Glicemia: frecuentemente hay hipoglicemia ya que el cortisol es una hormona de contrarregulación. En caso de ISR secundaria esta hipoglicemia puede ser más acentuada por posible presencia de un hipopituitarismo con déficit de GH agregada la que también es hormona hiperglicemiante. − Calcemia: puede estar elevada.

Exámenes diagnósticos − Cortisol plasmático matinal: está bajo, es categórico de ISR cuando el cortisol es < a 3 µg/dl, si es < a 10 es sugerente. Se debe confirmar el diagnóstico con test de estimulación con ACTH. − Test de estimulación con ACTH de acción rápida: medir cortisol basal y administrar ACTH 1 ampolla (250 µg) IM, con medición a los 30 minutos de cortisol. En ISR no hay aumento de cortisol post estímulo con valor confirmatorio < a 1.8 µg/ml. − ACTH plasmático (20- 52 pg/ml): ideal medirlo en muestra simultánea a cortisol basal. En ISR primaria está muy elevada (> 200 pg/ml) y en ISR secundaria está normal o baja. − Estudio de ISR secundaria: test de inducción de hipoglicemia por administración de insulina. La hipoglicemia es un estímulo para la liberación de las hormonas contrarreguladoras, entre éstas el cortisol y la GH, por lo que permite evaluar respuesta tanto de ACTH y cortisol como de GH. Una respuesta esperada como normal es obtener un cortisol >18 µg/ml. − Medición de anticuerpos anti corteza suprarrenal en caso de adrenalitis autoinmune, no es examen de rutina. Podría estudiarse la patología autoinmune midiendo otro tipo de anticuerpos ej Ac antiperoxidasa, que permite diagnosticar tiroiditis autoinmune y que indirectamente sugiere presencia de adrenalitis autoinmune. Una vez confirmada la ISR de posible origen autoinmune se debe buscar déficit hormonal de otras glándulas como tiroides que es la asociación más frecuente, gónadas, hipófisis, etc., y estar atentos a la aparición de otras enfermedades autoinmunes no endocrinas. En caso de ISR secundaria se debe evaluar la función de los otros ejes hipofisiarios. ESTUDIO RADIOLÓGICO Es obligatorio en caso de ISR secundaria. Se debe realizar una RNM de silla turca sin y con gadolinio para descartar Tu hipofisiario o proceso expansivo extraselar que invada silla turca. En caso de RNM sin alteraciones se debe pensar en origen por suspensión de tto crónico con corticoides, o en déficit aislado de ACTH ej post TEC. TAC de glándulas suprarrenales: puede ser útil para orientación de la etiología. Por ejemplo la TBC se presenta en los primeros 2 años de evolución con aumento de tamaño de las glándulas SR debido a la infiltración inflamatoria, a mayor tiempo hay disminución de tamaño y en etapa crónica hay calcificación de SR en 50% de casos. La hemorragia SR bilateral puede dar imagen en TAC SR característico. TRATAMIENTO Se basa en sustitución glucocorticoidea con cortisol (comprimidos de 20 mgs) que es el corticoide fisiológico. Se utilizan dosis de 20-30 mgs al día.

Habitualmente se intenta imitar ritmo circadiano por lo que se administra 20 mgs matinal 8-9 AM y 10 mgs a las 4 PM. En caso de ISR primaria, otra posibilidad es administrar 20 mgs de cortisol matinal asociado a un mineralocorticoide como es la fluorhidrocortisona (Flurinef) comprimidos 0.1 mg con dosis de 0.05 a 0.2 mgs, en una toma matinal buscando mantener la renina plasmática en el límite superior de lo normal. En estos casos es útil el aumento del aporte de sal. El monitoreo del tratamiento se basa principalmente en parámetros clínicos controlando periódicamente peso, presencia de edemas, presión arterial de reposo y buscando presencia de hipotensión ortostática, perímetro de cintura y detectar posibles síntomas de exceso o déficit del reemplazo glucocorticoideo. Puede controlarse los ELP. En la insuficiencia suprarrenal de origen autoinmune, se debe monitorear la aparición de patologías asociadas: vitiligo, anemia perniciosa, disfunción tiroidea, diabetes mellitus y enfermedad celíaca. En pacientes con hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal primarios de origen autoinmune o por hipopituitarismo, de reciente diagnóstico se deben administrar primero los glucocorticoides por algunos días y luego agregar las hormonas tiroideas para evitar que se desencadene una crisis suprarrenal por el aumento de la metabolización hepática del cortisol. Una parte fundamental en el seguimiento de la insuficiencia suprarrenal crónica es la educación al paciente y su entorno para enfrentar situaciones de emergencia. El paciente debe llevar un brazalete o collar que acredite su condición de insuficiente suprarrenal con instrucciones claras y concisas de manejo en situaciones de stress, las que el paciente y sus familiares deben conocer: Stress leve: en caso de fiebre, cuadros respiratorios, infección urinaria, cirugía menor con anestesia local, etc, se debe duplicar la dosis de cortisol hasta su recuperación, generalmente 2-3 días. Stress mayor: cirugía general, trauma, parto o cualquier situación que requiera cuidados en terapia intensiva, se debe administrar hidrocortisona por vía intravenosa 50-100 mg, cada 8 hrs durante el período que dure el stress mayor, disminuyendo la dosis progresivamente hasta pasar a dosis oral de mantención. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Llamada también crisis suprarrenal. Este cuadro clínico puede presentarse en pacientes con ISR crónica conocida, o bien sin antecedente previo, que es más infrecuente. La insuficiencia suprarrenal aguda es rara y frecuentemente existe un factor precipitante como situaciones de stress secundarias a infecciones, traumatismos o intervenciones quirúrgicas, alteraciones de coagulación que puede provocar hemorragia SR bilateral, etc situaciones que incrementan las necesidades de cortisol. También el abandono de corticoterapia sustitutiva en pacientes conocidos como insuficientes suprarrenales supone otra causa de crisis adrenal. La disminución de la secreción de ACTH resultante de un panhipopituitarismo, la no cobertura esteroide tras una hipofisectomía, adrenolectomía bilateral o unilateral por

adenoma suprarrenal funcionante, son causas de insuficiencia adrenal aguda. También la suspensión brusca de terapia esteroidal en dosis suprafisiológica y de uso prolongado puede desencadenar una crisis suprarrenal. Se considera una urgencia médica, cuya sospecha debe ser clínica e instaurar el tratamiento lo antes posible por tener alta mortalidad. Debe tomarse una muestra de sangre al ingreso, antes del inicio del tratamiento para ser procesada posteriormente midiendo cortisol e idealmente ACTH, lo que permitirá confirmar el diagnóstico clínico. En los pacientes con enfermedad aguda los niveles de cortisol están siempre altos por estar sometidos a stress intenso por lo tanto si se encuentran niveles bajos es de alta sugerencia de ISR. Clínica El cuadro clínico está precedido de síntomas derivados de reserva adrenal escasa, como astenia vespertina, anorexia, pérdida de peso, mareos por hipotensión arterial y mialgias. La progresión de la deficiencia de cortisol intensifica las manifestaciones clínicas que se agravan si la secreción mineralcorticoide se encuentra afectada, como ocurre en la insuficiencia SR primaria. El déficit de mineralcorticoide induce una pérdida salina urinaria con retención de potasio que potencia la hipotensión arterial, ya favorecida por la falta del efecto sensibilizante del cortisol sobre la acción presora de las catecolaminas. La hiponatremia potenciada por la incapacidad para excretar agua libre, junto con la hiperpotasemia, retención nitrogenada y acidosis metabólica contribuyen a los trastornos de la motilidad de la musculatura lisa y estriada, dando lugar a dolores abdominales, que plantean el diagnóstico diferencial con un cuadro de abdomen agudo. La presencia de vómitos y diarreas intensifican la deshidratación y conducen al estado de shock circulatorio. El déficit de cortisol, como hormona contrareguladora, cursa con frecuencia con hipoglucemia. Los pacientes cursan con shock hipovolémico que no responde a la administración de volumen ni drogas vasoactivas, persisten hemodinámicamente inestables. Si no reciben manejo rápido y adecuado pueden evolucionar con colapso circulatorio, compromiso progresivo de conciencia y muerte. Tratamiento Debe iniciarse inmediatamente, una vez tomada muestra de sangre. Medidas Generales − Instalación de vías venosas periféricas. − Monitorización hemodinámica. Control de presión venosa central (PVC) idealmente. − Control de diuresis, instalación de sonda vesical si es necesario. − Aporte de volumen: SF 1000 cc cada 4-6 hrs. En caso de hipoglicemia aportar SG al 5% alternando con SF. Evaluación de aporte de volumen con control de P° arterial, PVC, diuresis.

− Tratamiento de factor desencadenante (infección, hemorragia, complicación quirúrgica etc). − La hiperpotasemia y la acidosis metabólica no requieren tratamiento específico ya que suelen revertir con el tratamiento hormonal sustitutivo. Tratamiento Sustitutivo − Hidrocortisona 50-100 mgs EV cada 8 hrs. A estas concentraciones, la hidrocortisona tiene tanto actividad glucocorticoide como mineralocorticoide. Se mantiene esta dosis hasta corregir la situación aguda (2-3 días), disminuyendo progresivamente la dosis a 50 mgs de Hidrocortisona cada 12 hrs EV, hasta pasar al tratamiento vía oral con cortisol en dosis de mantención.