INSULIN

mr.ph. spec. Isidora Milanović

Istorijat

• 11. januara 1922. godine u Opstoj bolnici u Torontu, dr Kempbela

• Trinaestogodisnji decak, Leonard Tompson, koji je zapao u tesku ketoacidoznu komu, prvaje osoba koja je dobila insulin i kojoj je insulin spasao zivot.

• Od tada insulin je iz temelja izmenio tok iprognozu secerne bolesti.

• Godine 1951-52. Halas Meler i saradnicipostigli su produzeno delovanje insulinanjegovom kristalizacijom pomocu cinka

• Stvorena je serija lente insulina (dugokorisceni semilente, lente i ultralente),

• a nisu sadrzavali stranu belancevinu, protamin.

• 1959. godine stvoren je prvi bifazicni insulin (insulin rapitard), cime je zapocela era primene fiksnih mesavina dva insulinskapreparata koja i danas traje .

• U isto vreme proizveden je i neutralni rastvorinsulina- Actrapid insulin.

• Tri su otkrica od kljucnog znacaja:

• biosinteza humanog insulina (1979-1981. godine),

• upotreba penskih brizgalica i,

• otkrice insulinskih analoga.

• Sinteza insulina pomocu rekombinantne DNK tehnologije stvorila je mogucnost ekonomicnog irelativno jednostavnog dobijanja humanoginsulina u dovoljnim kolicinama

• Prve penske brizgalice – NovoPen - uvedene suu upotrebu 1985. godine.

• Primena insulina postala vrlo jednostavna, brza, prakticno bezbolna, a doziranje precizno.

• Analozi kratkog dejstva sredinom devedesetihgodina i analozi dugog dejstva 2000. godine.

• Analozi danas nesumljivo predstavljsju zlatnistandard insulinske terapije.

Građa i funkcija pankreasa• Endokrini deo pankreasa cine ostrvca insulocita

kojih ima oko 2 miliona s najvecom koncentracijomu repu.

• Ostrvca su gradjena od nekoliko vrsta celija:

• A ili alfa celije kojih u ostrvcu ima oko 25% i luceglukagon,

• B ili beta celije kojih ima oko 70% i luce insulin,

• D ili delta celije kojih ima oko 5% i lucesomatostatin,

• F celije kojih ima malo i luce pankreasni polipeptid.

• Insulin je najjaci hipoglikemijski hormon saulogom

• da se glukoza sto pre transportuje u celiju i

• da se ubrza njeno skladistenje u oblikuglikogena a, s druge strane,

• insulin snazno ubrzava razlaganje glukoze!!!

Insulin deluje na tri nivoa:

• snazno i brzo transportuje glukozu iz krvi u celije

• u citosolu podstice sintezu glikogena istimulise razlaganje glukoze kroz pentozniciklus

• stimulise i anaerobnu fazu glikolize,

• ubrzava ulazak piruvata i mlecne kiseline u mitohondrije, delujuci stimulativno na zavrsniproces razlaganja glukoze do ugljen dioksida ivode

• Insulin

• stimulise enzimske sisteme koji omogucuju sintezu masti,

• a koci aktivaciju hormon-senzitivne lipaze; tako se suprotstavlja oslobadjanju masnih kiselina i glicerola

• Masno tkivo je znatno osetljivije na insulin od drugih tkiva.

• Celije alfa i beta su rasporedjene po periferiji ostrvaca, tj.oko beta celija smestenih u centralnom delu

• Izluceni hormoni neposredno dospevaju u jetru putem vene porte koja prima venu lijenalis.

Regulacija lučenja insulina

• Insulin se ubraja medju supstancije s najjacimaterogenim delovanjem, narocito kod rezistencijena insulin.

• I vestacki insulin, primenjen u dozi iznad 50 jedinica, takodje deluje aterogeno. Endokrinipankreas luci dnevno 40 do 50 jedinica insulina.

• Lucenje insulina stimulisu:• glukoza• leucin,• vagus,• preparati sulfonilureje (lekovi).

Lucenje podstaknuto glukozom pojacavaju:

• hormoni gastrointestinalnog trakta,

• gastricni inhibitorni polipeptid,

• holecistokinin, glukagon, sekretin, gastrin,

• kateholamini i acetilholin,

• aminokiseline, arginin i lizin,

• ketokiseline i masne kiseline.

Lucenje insulina koce:

• inhibitori kateholamina i acetilholina,

• somatostatin,

• lekovi: fenazin, tijazidi.

• Glukoza u plazmi je glavni regulator lucenja insulina.

• Stimulacija pocinje kada glikemija raste iznad 5,5 mmol/l, a maksimalno lucenje nastaje kod glikemija od 15,5 do 25,5 mmol/l.

• Medju jedinjenjima koja deluju zajedno sa glukozom iz hrane, glavnu ulogu ima gastricni polipeptid.

• Beta celije se iscrpljuju kod glikemije iznad25mmol/l

• Dalje povecanje glikemije ne proizvodiautomatski i povecanje lucenja insulina!!!

Uticaj autonomnog i centralnog nervnog sistema

• Insulociti su inervisani od strane simpatikusa iparasimpatikusa (vagusa).

• Kod varenja vagus podstice beta celije napojacano lucenje insulina i podstice lucenje

glukagona.

• Bazalni tonus simpatikusa slabo delujestimulativno na lucenje, a povecan tonus ima

suprotan efekat.

• Centralni nervni sistem deluje prekohipotalamusa i podstice lucenje insulina i

glukagona mehanizmom negativne povratnesprege.

Uloga insulina

• Glavna uloga insulina se ogleda u snabdevanju celija dovoljnom kolicinom glukoze.

• Ubacujuci glukozu iz cirkulacije u celiju, insulin snizava glikemiju.

• To snizenje u nekim situacijama, moze ici do hipoglikemije.

• Insulin obezbedjuje celiji dovoljnu ponudu energije olaksavanjem ulaska glukoze u celiju

• ubrzavanjem procesa razgradnje glukoze,

• koci stvaranje glukoze iz masnih kiselina i aminokiselina (glukoneogeneza).

• Kada u celijama jetre i misica ima dovoljno glukoze, insulin stimulise stvaranje glikogena i njegovo skladistenje.

• Insulin inhibira razlaganje masti prema glukoneogenezi i na taj nacin podstice sintezu triglicerida.

• Kod nedostatka insulina, ili njegovog smanjenog delovanja, srazmerno je usporena i lipogeneza koceci delovanje enzima hormon senzitivne lipaze, insulin deluje anabolicno na metabolizam triglicerida.

• Insulin ne smanjuje samo koncentracijuglukoze u krvi, vec i koncentraciju masnihkiselina u krvi.

• Kod smanjenog delovanja insulina enzimhormon senzitivna lipaza pojacano razlazetrigliceride i u krvi raste koncentracijaslobodnih masnih kiselina.

• U tim slucajevima se povecava i koncentracijaVLDL i LDL, pa se pojacava i procesaterogeneze.

Dobijanje insulina

• Insulin je prvi proizvod dobijen tehnologijom rekombinovane DNK. Na trzistu se pojavio 1982. godine.

• Sustina ove tehnike je da se humani gen za insulin ugradi u plazmid bakterijske celije

• Plazmidi su mali prstenasti molekuli DNK koji nisu deo hromozoma bakterije i umnozavaju se nezavisno od njega.

• Posto se bakterije ubrzano dele, za kratko vreme nastane ogroman broj kopija humanog gena za insulin.

• U kontrolisanim uslovima bakterije se mogu odgajati do postizanja mase koja omogucava sintezu odgovarajuce kolicine insulina koji se izoluje, procisti i kristalise

Preparati na tržistu

• ACTRAPID (bistar, bezbojni vodeni rastvor): pocinje da deluje pola sata od ubrizgavanja, a efekti traju priblizno 8 sati – pripada grupi insulina brzog dejstva.

• Aktivna supstanca je humani insulin proizveden biotehnologijom.

• 1 ml rastvora sadrzi 100ij humanog insulina, a jedna karpula sadrzi 300ij insulina sto odgovara 3 ml rastvora

• NOVORAPID (bistar, bezbojni vodeni rastvor): pocinje da deluje posle deset do petnaest minuta od ubrizgavanja, a efekti traju priblizno 5 sati – pripada grupi insulina brzog dejstva.

• 1 ml rastvora sadrzi 100ij insulina aspart, a jedna karpula sadrzi 300ij insulina sto odgovara 3 ml rastvora.

• Aktivna supstanca je insulin aspart proizveden biotehnologijom.

• APIDRA (bistar, bezbojan vodeni rastvor): pocinje da deluje posle desetak minuta od ubrizgavanja, a efekat traje priblizno 5 sati-pripada grupi brzog dejstva.

• 1 ml rastvora sadrzi 100ij insulina glulizin, a jedna karpula sadrzi 300ij insulina sto odgovara 3 ml rastvora.

• Aktivna supstanca je insulin glulizin.

• INSULATARD (mutni vodeni rastvor)

pocinje da deluje posle dva sata od ubrizgavanja, a efekti traju i do 24 sata –pripada grupi insulina dugog dejstva.

• 1 ml rastvora sadrzi 100ij humanog insulina, a jedna karpula sadrzi 300ij insulina sto odgovara 3 ml rastvora.

• Aktivna supstanca je suspenzija izofan insulina

• NOVO MIX 30 je analog insulina za lečenje dijabetesa. Predstavlja smešu insulinskog analoga brzog (30 %) i insulinskog analoga dugog (70 %) dejstva.

• Lek će početi da snižava nivo šećera u krvi za 10-20 minuta, maksimalan efekat se ispoljava 1 do 4 sata nakon ubrizgavanja, a dejstvo leka traje i do 24 sata.

• Može se primenjivati u kombinaciji sa određenim oralnim antidijabeticima.

• Aktivna supstanca je insulin aspart proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na Saccharomyces cerevisiae (30% rastvorljivog insulina asparta i 70% insulin asparta kristalizovanog protaminom).

• LANTUS - Dejstvo leka traje do 24 sata u zavisnosti od doze.

• Može se koristiti u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima ili sa insulinima kratkotrajnog ili brzog dejstva primenjenim uz obrok.

• Sadržaj aktivnih supstanci: jedan mililitar (ml) rastvora sadrži 100 jedinica aktivne supstance insulin glargina.

• LEVEMIR je analog humanog insulina dugog dejstva koji snižava nivo šećera u krvi. Dejstvo leka traje do 24 sata u zavisnosti od doze.

• Može se koristiti u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima ili sa insulinima kratkotrajnog ili brzog dejstva primenjenim uz obrok.

• Aktivna supstanca je insulin detemir proizveden rekombinantnom biotehnologijom.

Režim lečenja insulinom

• Minimalna terapija insulinom podrazumevaprimenu jedne dnevne doze insulina, intermedijarnog ili dugog dejstva (najcesceisofana ili lente).

• Ovaj rezim lecenja se retko primenjuje u insulin-zavisnih bolesnika.

• Neophodan uslov je da bolesnici imajuocuvanu endogenu rezervu u sekreciji insulina, koja omogucava baznu insulinizaciju.

• Prosecna terapija insulinom predstavlja primenu dve dnevne doze dugodelujuceg insulina (pre dorucka i pre vecere) ili kombinacija kratko i dugodelujuceg insulina.

• Ovakvim rezimom administracije insulina leci se veci broj insulin-zavisnih bolesnika (oko 60%).

• Intenzivno insulinska terapija zahteva visekratnu aplikaciju insulina ili primenu subkutane infuzije insulina pomocu insulinskih pumpi.

• Intenzivna insulinska terapija je teorijskinajbliza fizioloskom modelu sekrecije insulina iodrzavanje homeostaze glukoze.

• Velika prednost visekratne administracijeinsulina je znacajno popravljanjeglikoregulacije (srednja vrednost glikemije se smanjuje na ispod 160 mg/dl, a Hbalc namanje od 7,5%).

• Kontraindikacije za primenu intenzivne insulinske terapije su:

• bolesnici sa ugasenim kontraregulatornim odgovorom (opasnost od hipoglikemiskih kriza),

• deca ispod 13 godina,

• izrazena insuficijencija bubrega,

• oboljenje jetre,

• koronarna i celebrovaskularnu bolest.

Neželjeni efekti insulina

• Veoma cesto javlja se hipoglikemija. Teskahipoglikemija može da dovede do ostecenja mozga i dabude opasna po zivot.

• Kožni neželjeni efekti i alergijske reakcije se takodjecesto javljaju.

• Reakcije se mogu javiti na mestu aplikacije u viducrvenila, neuobicajeno jakog bola prilikom ubrizgavanjainsulina, svraba, osipa, otoka ili zapaljenja.

• Ove promene mogu i da se prosire oko mestaaplikacije. Vecina manjih reakcija se povlaci i tokunekoliko dana ili par nedelja.

• Potencijalno opasna je generalizovana alergijska reakcija, koja moze da izazove osip i svrab po celom telu, otezano disanje, sviranje u grudima, pad krvnog pritiska, ubrzan rad srca i znojenje (anafilakticni sok).

• Reakcije oka – popravljanje ili pogorsanje kontrole nivoa secera u krvi moze da izazove pogorsanje vida koje je prolazne prirode.

• Kod pacijenata koji boluju od proliferativne retinopatije, teski napadi hipoglikemije mogu dovesti do prolaznog slepila.