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7/23/2019 IntoleranceGluten_PLS-02-2010.pdf

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70] Médecine © Pour la Science - n° 388 - Février 2010

Il y a quelque 10 000 ans, l’agriculturenaissait au Moyen-Orient, et boule-versait la vie de nos ancêtres. Aupa-

ravant, ils consommaient des fruits et desracines qu’ils cueillaient et la viande dugibier qu’ils chassaient. La quête perma-nente de nourriture les empêchait de sesédentariser. Progressivement, ils ontappris à cultiver de nouvelles plantes.Ils ont sélectionné différentes céréales,nutritives, stockables et qu’ils pouvaientcommercialiser: le blé, le seigle et l’orge.Ainsi, l’agriculture marqua la fin du noma-

disme, faisant des premières régions agri-coles le « berceau de la civilisation ».Cet avantage a eu une contrepartie: l’ap-

parition de la maladie cœliaque. Elle estdéclenchée par l’absorption d’une protéinecontenue dans la farine de blé – le gluten –ou par l’ingestion de protéines similairescontenues dans le seigle et l’orge. Avant l’èrede l’agriculture, ces protéines n’étaientpas (ou très peu) consommées, mais ellessont apparues dans l’alimentation deshommes sédentarisés. Elles ont commencéà tuer les personnes – souvent des enfants –

qui ne les toléraient pas. Absorbées régu-

lièrement, elles ont d’abord accru progres-sivement la sensibilité de nombreux indi-vidus. Incapables d’assimiler correctementles nutriments vitaux, ils enduraient dou-leurs abdominales et diarrhées récurrentes.Amaigris et le ventre gonflé, ils souffraientde nombreuses complications, et leur espé-rance de vie était réduite.

Jusqu’à ces 20 dernières années, ils mou-raient inéluctablement. Aujourd’hui, on

sait que la maladie cœliaque est une mala-die auto-immune: le système immunitaireattaque les propres tissus de la personnemalade. Par ailleurs, elle se manifeste nonseulement lors d’une exposition au glu-ten et aux protéines apparentées, mais aussiquand plusieurs facteurs se combinent: desgènes de prédisposition et des anomaliesstructurales de l’intestin grêle.

Nous examinerons comment le trio– élément déclencheur de nature envi-ronnementale, gènes d’hypersensibilitéimmunitaire et anomalie de l’intestin –

joue un rôle essentiel dans la maladiecœliaque, voire dans d’autres maladiesauto-immunes. Grâce aux connaissancesaccumulées, de nouveaux traitements sontenvisageables à la fois pour cette maladie,mais aussi pour d’autres maladies auto-immunes, telles que le diabète de type I

(ou diabète juvénile), la sclérose en plaqueset la polyarthrite rhumatoïde.

Après l’avènement de l’agriculture, desmilliers d’années se sont écoulées avant quel’on décrive des cas d’enfants apparemment bien nourris, mais qui étaient en fait sous-

alimentés. La maladie cœliaque a été nom-

La maladie cœliaque est due à une intolérance au gluten,une protéine du blé. C’est une maladie auto-immune,mais une anomalie de l’intestin grêle seraitégalement en cause.

Médecine

Alessio Fasano

L ’ E S S E N T I E L Les symptômesde la maladie cœliaqueapparaissent lorsde l’absorption de gluten,une protéine contenuedans le blé, ou de protéinessimilaires présentesdans d’autres céréales.

L’association du gluten,d’une prédispositiongénétique, et d’uneperméabilité anormalede la paroi intestinalefavorise l’apparitiondes symptômes.

Cette associationétant en cause dansd’autres maladiesauto-immunes,les traitementsde la maladie cœliaquepourraient être appliquésà diverses pathologies.

L’ IN TOLÉ R A NCE AU



© Pour la Science - n° 388 - Février 2010 Médecine [71

mée au Ier siècle de notre ère par Arétée deCappadoce, un médecin grec, koiliakos (dugrec koelia, qui signifie « abdomen »). Lemédecin britannique Samuel Gee est consi-déré comme le « père» moderne de la mala-die cœliaque (on la nomme parfois maladie

de Gee). En 1887, lors d’une conférence, illa décrivit comme « une sorte d’indiges-tion chronique qui affecte des personnesde tous âges, et en particulier les enfantsentre un et cinq ans. » Il supposa qu’« unrégime alimentaire inapproprié pourraitêtre l’une des causes de la maladie ». Mal-gré ses intuitions, il ne comprenait passes mécanismes. Il suggérait de donner dupain en tranches minces et grillées sur lesdeux faces aux enfants atteints!

Le lien entre le gluten et la maladiecœliaque fut établi après la Seconde

Guerre mondiale. Le pédiatre néerlandaisWillem-Karel Dicke nota que la pénurie

de pain aux Pays-Bas pendant la guerreavait entraîné une chute notable du tauxde mortalité des enfants – de plus de35 pour cent à presque 0. Quand le blé futà nouveau disponible, il nota que le tauxde mortalité remonta en flèche, jusqu’aux

niveaux d’avant la guerre. À la suite desobservations de W.-K. Dicke, d’autresscientifiques ont étudié les différents com-posants du blé et ont identifié le coupable:le gluten, son constituant principal.

L’étude des effets biologiques du glu-ten chez les sujets touchés a montré qu’uneexposition répétée entraîne une modifi-cation de la structure de l’intestin grêle.Les villosités, structures en forme de doigtde l’intestin grêle, sont enflammées etendommagées de façon chronique chezles malades. Les aliments ne sont alors plus

décomposés correctement et les nutrimentsfranchissent mal la paroi intestinale pour

aller rejoindre la circulation sanguine, quiassure leur distribution dans tout l’orga-nisme. Heureusement, si la maladie estdiagnostiquée suffisamment tôt, et si lespatients suivent un régime alimentairesans gluten, l’architecture de l’intestin grêle

se normalise à peu près et les symptômesgastro-intestinaux disparaissent.

Une enzymeen cause

Chez malades, le gluten provoque uneinflammation de l’intestin en stimulantl’activité de certaines cellules du sys-tème immunitaire, qui endommagentles tissus sains en tentant de les détruire,les confondant avec un agent infectieux.

Nous ne comprenons pas encore par-

faitement comment le gluten perturbele système immunitaire. Nous avons

1. LES ALIMENTS CONTENANT DU BLÉ,du seigle ou de l’orge déclenchentune réaction auto-immune contre

la propres tissus des personnes souffrantde la maladie cœliaque. Cette réactionendommage la muqueuse intestinaleet réduit l’absorption des nutriments.

Une exposition chronique à ces alimentsrisque de déclencher un cancer

ou diverses maladies.

J

u p i t e r I m a g e s ,

J e n C h r i s t i a n s e n




cependant identifié l’un des mécanismesen jeu. On sait que le système immunitairese dérègle en présence de gluten, etfabrique des anticorps dirigés à tort contreune enzyme: la transglutaminase tissu-laire. En temps normal, cette enzyme quitte

les cellules endommagées dans les zonesenflammées de l’intestin grêle et participeà la cicatrisation du tissu environnant.

Aujourd’hui, on diagnostique la mala-die en détectant ces anticorps dans le sangdes malades. Auparavant, les médecins nedisposaient que de tests non spécifiques. Lafaçon la plus fiable de repérer la maladieétait alors de passer en revue les symptômesdu patient, de confirmer l’inflammationintestinale par une biopsie de l’intestin, etd’évaluer si un régime alimentaire sans glu-ten réduisait bien les symptômes. Notons

que le dépistage des anticorps contre le glu-ten est une indication précieuse, mais nonsuffisante, car ils apparaissent parfois chezdes individus en bonne santé.

Pendant des années, on a considéré queseule l’Europe était touchée. En Amé-rique du Nord, par exemple, les symptômes

classiques ont été identifiés chez moins deun individu sur 10000. En 2003, nous avonspublié les résultats de notre étude – laplus vaste jamais menée en Amérique duNord, et impliquant plus de 13000 indivi-dus. Nous avons alors découvert qu’un

sujet sur 133 apparemment sains étaittouché, ce qui signifiait qu’elle était presque100 fois plus fréquente que prévu. On aconfirmé des proportions semblables dansde nombreux pays, aucun continent n’étantépargné. Comment 99pour cent des cas ont-ils pu échapper à la détection pendant silongtemps? Les signes extérieurs classiques– vomissements et diarrhée chronique –apparaissent seulement quand des zonesimportantes et cruciales de l’intestin sontendommagées. Si un petit segment del’intestin présente un dysfonctionnement,

ou si l’inflammation est relativement bénigne, les symptômes peuvent être moinsspectaculaires ou atypiques.

En outre, la maladie se manifeste sou-vent par un éventail de symptômes – desperturbations de l’absorption de certainsnutriments par l’intestin – auparavant sous-

L A D I G E S T I O N N O R M A L E

Dans un tube digestif normal, les aliments (partiellement digérés) provenant del’estomac pénètrent dans l’intestin grêle. Celui-ci est tapissé de petites villosi-tés (a). Les enzymes du pancréas et celles situées à la surface des cellules épi-

théliales constitutives des villosités (les entérocytes) décomposent la plus grandepartie des aliments – en glucose et acides aminés (b). Ces nutriments passentdans la circulation sanguine pour alimenter tous les tissus. La maladie cœliaqueperturbe l’absorption des nutriments en endommageant les entérocytes et enaplatissant les villosités, ce qui réduit la surface d’absorption des nutriments(micrographies ci-contre).

Muqueuseintestinale normale

Muqueuse intestinaled’une personne atteintede la maladie cœliaque

EstomacGrosintestin

Intestingrêle

Intestin

grêle

Villosité

Aliment venantde l’estomac

Microvillosité

Entérocyte

Sang

Enzyme

Les aliments non digéréss’écoulent vers le rectumpour être excrétés

Nutriments

Vers les tissus

Alessio FASANO, professeur depédiatrie, médecine

et physiologie, dirige le Centre derecherche sur la maladie

cœliaque de l’École de médecinede l’Université du Maryland,

aux États-Unis.

L ’ A U T E U R

a

b




estimés. Celle du fer, par exemple, peut cau-ser une anémie. Une mauvaise fixationdes folates – ou vitamine B9 – occasionnedivers troubles neurologiques. En privantl’organisme de ces nutriments, la maladiecœliaque entraîne ostéoporose, douleurs

articulaires, fatigue chronique, petite taille,lésions cutanées, voire épilepsie, démence,et schizophrénie. Les symptômes étant sou-vent atypiques, l’idéal serait d’identifier lamaladie à un stade précoce. Un régime sansgluten chez les sujets atteints est une pre-mière étape pour éviter les complications.

Le dérèglementimmunitaire

La maladie cœliaque offre un modèle pourcomprendre les pathologies auto-immunes.

Elle est l’unique exemple où l’ajout ou lasuppression d’un simple composant, le glu-ten, peut déclencher ou stopper la mala-die. Cela n’a pas été observé avec les autresmaladies auto-immunes.

Les effets du gluten sur l’organismepeuvent être dévastateurs. Pour y voir plusclair, observons comment un organismesain réagit au gluten. Le système immu-nitaire est activé uniquement quand ildétecte de grandes quantités de protéinesétrangères, lesquelles trahissent la pré-sence de micro-organismes pathogènes en

train d’attaquer l’organisme.Les aliments représentent une autresource notable de protéines étrangères.Ces dernières sont surveillées par les cel-lules immunitaires qui se trouvent sousles cellules épithéliales bordant l’intestin,les entérocytes, prêtes à réagir à toutemenace et à appeler des renforts. Les défen-seurs de l’immunité ne sont généralementpas alertés, car le système gastro-intesti-nal décompose la plupart des protéinesingérées en acides aminés – les briques élé-mentaires constitutives des protéines.

Ainsi, le système immunitaire d’un sujetsain ne réagit pas à l’invasion de protéinesabsorbées à chaque repas.

Le gluten est très riche en deux acidesaminés: la glutamine et la proline. Lespeptides qui en sont issus, et qui n’ont pasété pris en charge par le système digestif,se retrouvent fréquemment dans l’orga-nisme. Chez les sujets en bonne santé, laplupart d’entre eux sont retenus à l’intérieurdu tube digestif et sont excrétés avant mêmeque le système immunitaire ne les ait repé-rés. La quantité de gluten qui se « faufile »

à travers la muqueuse gastro-intestinale est

U N T R I O D E C A U S E S

Trois facteurs sous-tendent la maladie cœliaque : un élément déclen-cheur environnemental, une hypersensibilité génétique et une per-méabilité inhabituelle de l’intestin. Selon l’auteur, la même triade est àl’origine d’autres maladies auto-immunes, bien que chaque pathologie

ait ses propres éléments déclencheurs et composantes génétiques.

Élément déclencheur

Le gluten, une protéine abondantedans l’endosperme (le tissu de réserve)des grains de blé, déclenche une réactionimmunitaire anormale. Les protéinesapparentées de l’orge et du seigle(l’hordéine et la sécaline) font de même.

Prédisposition génétiquePresque tous les sujets ontun gène codant la protéineHLA-DQ2 ou la protéineHLA-DQ8, ou les deux.Ces molécules HLA

présentent les fragments

de gluten aux cellulesdu système immunitaire,qui attaquent alorsla muqueuse intestinale.D’autres gènes sontprobablement aussiimpliqués, mais ces autrescoupables seraient différentsd’une personne à l’autre.

Intestin grêle perméableChez la plupart des individus,des jonctions dites occlusives

collent les cellules intestinalesles unes aux autres. Chezles personnes atteintes de la maladiecœliaque, ces jonctions se séparent,permettant à une grande quantitéde fragments de gluten non digérésde s’infiltrer dans le tissu sous-jacentet de stimuler les cellules du systèmeimmunitaire. Des traitements quiréduiraient ces fuites pourraientsoigner non seulement la maladiecœliaque, mais aussi d’autrespathologies d’origine auto-immuneimpliquant une perméabilitéinhabituelle de l’intestin.

Grain de blé

Son

Gluten

Germe

Endosperme

Fragment

de gluten

Cellule du systèmeimmunitaire

Fragment de gluten

non digéré

Entérocyte

Jonctionocclusive

MoléculeHLA-DQ2ou HLA-DQ8

K i m M o s s / E l e c t r o n i c P u b l i s h i n g S e r v i c e s I n c .




généralement trop faible pour stimuler lesystème immunitaire.

Examinons ce qui se passe chez les per-sonnes malades. Elles ont hérité d’unensemble de gènes qui leur confère unesensibilité immunitaire exacerbée au glu-

ten. Par exemple, certaines variantes degènes codant des antigènes d’histocom-patibilité,HLA(pour Human Leucocyte Anti- gen) jouent un rôle important. Chez prèsde 95 pour cent des individus souffrant dela maladie cœliaque, on retrouve le variantgénique HLA-DQ2 ou le variant HLA-DQ8,contre 30 à 40 pour cent seulement dansla population générale. Ainsi, ces deuxgènes n’expliquent pas à eux seuls l’hy-

perréactivité immunitaire, mais ils jouentun rôle notable dans la maladie. Le rôleclef de ces gènes est en partie lié aux fonc-tions des protéines qu’ils codent. Les pro-téinesHLA-DQ2 etHLA-DQ8 sont fabriquéespar des cellules présentatrices d’antigènes.

Ces sentinelles immunitaires absorbent lesprotéines et les micro-organismes étran-gers, puis les découpent en morceaux. Ellesplacent ensuite ces fragments de protéinesdans des « présentoirs» portés par des pro-téines HLA, et ces complexes sont expo-sés à la surface des cellules présentatricesd’antigènes. Elles sont alors examinées parles lymphocytes T auxiliaires qui identi-fient le complexe et appellent les renforts.

Comment le système immunitaire endommage-t-il la muqueuse intestinale des personnessouffrant de la maladie cœliaque? Quelques mécanismes plausibles ont été identifiés.Les flèches en couleur indiquent les événements qui pourraient être bloquéspar des thérapies actuellement à l’étude (voir le tableau page ci-contre).

Des fragments de glutennon digérés induisentla libération par les entérocytesd’une protéine, la zonuline,qui détruit les jonctionsocclusives.

Fragmentde glutennon digéré

Zonuline

Entérocyte

Jonctionocclusive

Jonctionrompue

Interleukine 15

Enzyme TTG

Glutenmodifié

Lymphocyte T

auxiliaire

Lymphocyte B

mature

LymphocyteT

tueur

Sécrétionsdu lymphocyte T

(chimiokineset cytokines)

Celluleprésentatriced’antigènes

HLA-DQ2 ouHLA-DQ8

Lymphocyteintraépithélial

Zoneendommagée

1

Le gluten induit la sécrétion,par les entérocytes,d’interleukine-15,qui active des cellulesimmunitaires nomméeslymphocytes intraépithéliauxcontre les entérocytes.

3

La transglutaminasetissulaire (TTG),une enzyme libéréepar les cellulesendommagées,modifie le gluten.

4

Les cellules présentatrices d’antigènedu systèmeimmunitaire assemblentle gluten modifié et les molécules de HLA,et présentent les complexes résultantsà d’autres cellules immunitaires :les lymphocytes T auxiliaires.

5 Les lymphocytes T auxiliairesreconnaissant les complexes sécrètentdes molécules qui attirent d’autrescellules immunitaires et qui peuventdirectement endommagerles entérocytes.

6

Les fragmentsde gluten traversentla muqueuse intestinaleen grand nombreet s’accumulent sousles cellules épithéliales(les entérocytes).

2

H I S T O I R E I N T É R I E U R E

BIBLIOGRAPHIE

L. Sollid et al., Diagnosis andtreatment of celiac disease,Mucosal Immunology,vol. 2, pp. 3-7, 2009.

Alessio Fasano

et Terez Schea-Donohue,Mechanisms of disease :the role of intestinal barrierfunction in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmunediseases, Nature Clinical PracticeGastroenterology & Hepatology,vol. 2, pp. 416-422, 2005.

Les lymphocytes T

auxiliaires stimulentles lymphocytes T

tueurs pour attaquerdirectementles entérocytes.

7




Chez les sujets souffrant de la mala-die cœliaque, la transglutaminase tissu-laire, libérée par les cellules épithélialesintestinales, se fixe d’abord sur le glutennon digéré, ce qui modifie ses peptides.Ces derniers peuvent alors se lier forte-

ment aux protéinesHLA

-DQ

2 etHLA

-DQ

8à la surface des cellules présentatrices d’an-tigène, situées sous les cellules épithélialesde l’intestin grêle.

Un lymphocyte T auxiliaire se lie à cecomplexe par l’intermédiaire d’un récep-teur de surface, ce qui libère des cytokineset des chimiokines, des substances chi-miques stimulant l’activité immunitaire.Chez ces individus, l’accroissement des

défenses immunitaires endommage lescellules intestinales chargées d’absorberles nutriments. La plupart des maladesont des prédispositions génétiques. Ils pro-duisent trop d’interleukine-15 – qui sti-mule le système immunitaire – et ont des

cellules immunitaires hyperactives en pré-sence de gluten (voir l’encadré ci-dessous).Intéressons-nous au rôle joué par les

anticorps dirigés contre la transglutami-nase tissulaire, en présence de gluten.Lorsque les entérocytes libèrent l’enzyme,les lymphocytes B du système immuni-taire l’absorbent – seule ou sous formede complexe avec le gluten. Ils libèrentalors des anticorps dirigés contre l’en-

zyme. S’ils « visent » de la transglutami-nase tissulaire située sur des entérocytesou à proximité, ils pourraient les endom-mager, voire les détruire.

Au cours des neuf dernières années,nous avons compris qu’une perméabilité

inhabituelle de l’intestin semble impliquéedans la maladie cœliaque et dans d’autresmaladies auto-immunes. Il apparaît deplus en plus vraisemblable qu’un trio defacteurs est à l’origine de certaines mala-dies auto-immunes: l’absorption d’unesubstance exogène, une prédispositiongénétique du système immunitaire d’yréagir de façon excessive, et un intestinanormalement perméable.

Une associationde malfaiteurs

Le rôle de la perméabilité de l’intestin dansle déclenchement des maladies auto-immunes a d’abord été sous-estimé, car laplupart les biologistes avaient une visionerronée de la structure de l’intestin. Quand j’étais étudiant en médecine dans lesannées 1970, l’intestin grêle était décritcomme un simple tuyau composé d’unecouche unique de cellules liées comme destuiles par un « ciment » imperméable, les jonctions dites occlusives.

On pensait alors que ces jonctions

tenaient presque toutes les molécules éloi-gnées des composants du système immu-nitaire. Ce modèle simple, qui considéraitles jonctions occlusives comme une sortede mastic inerte imperméable, ne nousincitait guère à en étudier la structure.

Je dois à l’un des moments les plusdécevants de toute ma carrière d’avoir com-mencé à m’intéresser aux jonctions occlu-sives. À la fin des années 1980, je travaillaissur un vaccin contre le choléra. À cetteépoque, on pensait que la toxine cholériqueétait la cause unique des violentes diar-

rhées caractéristiques de cette maladie.Afin de vérifier cette hypothèse, nous avonséliminé de la bactérie Vibrio cholerae le gènecodant la toxine cholérique. En effet, onadmettait alors que des bactéries ainsi« désarmées» seraient de bons agents vac-cinaux: les protéines portées par les bac-téries vivantes qui ne libéraient plus detoxine devaient provoquer une forteréponse immunitaire contre la bactérie.

Mais ce vaccin, administré à des volon-taires, provoquait beaucoup trop d’effetssecondaires – notamment des diarrhées.

Fallait-il abandonner ou persévérer? Une

Aujourd’hui, les patients souffrant de la maladie cœliaque n’ontqu’une seule option thérapeutique: éviter tous les aliments conte-nant du gluten. Mais comme suivre un régime alimentairestrict peut se révéler difficile, d’autres options sont à l’étude,telles celles détaillées ci-dessous. Aucun médicament de cetableau n’a encore atteint les essais cliniques nécessairespour obtenir l’autorisation de mise sur le marché.

T R A I T E M E N T S E N V I S A G E A B L E S

Lymphocyte B

mature

Anticorpscontre la TTG

Anticorpscontrele gluten

Les lymphocytes B

libèrent des moléculesd’anticorps dirigéescontre le gluten et la TTG.Ces anticorps pourraientcauser d’autres dégâtsquand ils frappent leurscibles sur les entérocytesou à proximité, mais leurrôle reste à préciser.

Les diverses attaquesfinissent par détruireles entérocytes.

9

Éviter le gluten dans le régimealimentaire des nourrissonspendant leur première année

de vie.Dégrader les fragments de glutennon digérés, pour qu’ils nepuissent déclencherune réaction immunitaire.

Empêcher la zonuline de rendrel’intestin perméable.Empêcher la transglutaminasetissulaire de modifier le gluten etque les fragments stimulentle système immunitaire.Empêcher le HLA-DQ2de s’attacher aux peptidesdu gluten et de les présenteraux lymphocytes T auxiliaires.

Vacciner avec des fragmentsde gluten sélectionnés pour queles lymphocytes T auxiliairestolèrent le gluten présenté parles molécules de HLA-DQ2.

Bloquer la migrationdes lymphocytes T tueursdans la muqueuse intestinale.

Provoquer une infection pardes ankylostomes (des parasitesfreinant les réactions immunes

de l’hôte dans l’intestin).

Pas de médicament (Universitédu Maryland et Universitépolytechnique des Marches en

Italie/ en essais chez l’homme).ALV003( Alvine et, séparément,AN-PEP du Centre médicalde l’Université VUaux Pays-Bas/ en essaischez l’homme).

Larazotide ( Alba Therapeutics / en essais chez l’homme).Pas de nom (Numerateet Université de Stanford/en laboratoire).

Équivalents du gluten(Université de Leiden,Pays-Bas et UniversitéStanford/ en laboratoire).

Nexvax2 (Nexpep, Australie/en essais chez l’homme)

CCX282-B (Chemocentryx /en essais chez l’homme)

Ankylostomes (Hôpitalde la Princesse Alexandra,Australie/ en essais

chez l’homme)

Traitement Nom du médicament(responsable dela recherche / statut)

K

i m M o s s / E l e c t r o n i c P u b l i s h i n g S e r v i c e s I n c .




intuition nous suggérant que cette « affaire »n’était pas terminée nous poussa à choi-sir la seconde voie; et c’est ainsi que nousavons découvert une nouvelle toxine quientraînait des diarrhées par un méca-nisme inconnu jusqu’alors. Il modifiait la

perméabilité de l’intestin grêle en pertur- bant ces jonctions occlusives supposéesinertes. Un effet qui permet aux fluides des’infiltrer des tissus jusque dans l’intestin.

De fait, à peu près à la même époque,plusieurs découvertes ont clarifié la situa-tion. Un réseau de protéines constitutivesdes jonctions occlusives fut mis au jour;cependant, nous disposions de peu d’in-formations sur la façon dont ces struc-tures étaient contrôlées. Aussi la découvertede cette toxine, que nous avons nomméezonula occludens toxin, ou Zot (du latin zonula

occludens, pour « jonction occlusive») four-nissait-elle un outil précieux pour éluciderle mécanisme de contrôle. Nous avons mon-tré qu’elle peut défaire les jonctions occlu-

sives. Nous avons aussi compris que le sys-tème de contrôle qui permet ce « désas-semblage » est trop compliqué pour avoirévolué simplement afin de causer un dom-mage biologique à l’hôte.Vibrio choleraedoitcertainement causer la diarrhée en exploi-

tant une autre voie de régulation de laperméabilité intestinale.Cinq ans plus tard, nous découvrions

la zonuline, la protéine qui, chez l’hommeet d’autres animaux supérieurs, accroîtla perméabilité intestinale par le mêmemécanisme que la toxine Zot d’origine bac-térienne. Restait à établir la fonction dela zonuline. Elle est sécrétée par le tissuépithélial de l’intestin et assure plusieursfonctions: elle régule le mouvement desfluides, des grosses molécules et des cel-lules immunitaires entre les différents com-

partiments de l’organisme humain.La découverte de la zonuline nous aincités à rechercher les affections caracté-risées par une augmentation de la per-

D es travaux récents ont montré que les lésions

intestinales de la maladie cœliaque sont

déclenchées par une réponse excessive du sys-

tème immunitaire intestinal aux peptides issus

de la digestion incomplète du gluten. Pour sti-

muler le système immunitaire intestinal, ces pep-

tides doivent franchir la barrière intestinale.Plusieurs mécanismes ont été proposés pour

expliquer ce passage chez les personnes atteintes

de la maladie cœliaque. Grâce à des traceurs

– de petites molécules inertes tel le mannitol –

l’équipe d’A. Fasano a observé une diminution

de l’étanchéité des jonctions entre les cellules

épithéliales (c’est le phénomène de perméabi-

lité paracellulaire).

Dans l’article, les résultats concernant la

zonuline ont été résumés, mais A. Fasano a aussi

proposé que les peptides toxiques et immuno-

stimulants de la gliadine, issus du gluten, mais

plus de 20 fois plus gros que le mannitol, pas-

sent librement entre les cellules épithéliales de

la barrière intestinale, comme le ferait n’importe

quelle molécule de même tail le. Toutefois, cette

hypothèse n’a pas encore été démontrée.

Un autre mécanisme, plus spécifique, semble

impliqué dans l’entrée des peptides du gluten

dans la muqueuse intestinale. Ainsi, en colla-

boration avec l’équipe de Renato Monteiro,

INSERM U 699, à l’Université Paris-Diderot, nous

avons montré que, chez les personnes atteintes

de la maladie cœliaque, le transport des pep-

tides du gluten au travers des cellules épithé-

liales de l’intestin est anormal.

Ce transport s’effectue sous forme de com-

plexes constitués de ces peptides liés aux anti-

corps IgA produits par les patients. Ces complexes

se fixent sur le récepteur de la transferrine (CD71).

Ce récepteur principalement connu pour son rôle

dans l’absorption du fer peut aussi lier les anti-

corps IgA produits dans l’intestin et il est expriméde façon anormale à la surface de l’épithélium

en cas de maladie cœliaque.

La fixation des complexes IgA-gluten sur ce

récepteur leur permet de traverser rapidement

les cellules épithéliales. Ainsi, alors qu’en situa-

tion normale les peptides de la gliadine restent

confinés dans l’intestin, ou sont totalement désac-

tivés par dégradation enzymatique, chez les

malades, l’expression anormale du récepteur CD71

sur la face des cellules épithéliales en contact

avec la lumière intestinale permet à des peptides

intacts d’entrer dans l’organisme. Ils sont sus-

ceptibles de suractiver les réactions immunitaires,

qui deviennent délétères pour la muqueuse.Plusieurs mécanismes pourraient favoriser

l’expression anormale de CD71 à la surface de

l’épithélium chez les malades, notamment la

carence en fer, habituelle chez ces patients.

Martine Heyman,

INSERM U 793 – Université René Descartes, Paris

U n a u t r e m é c a n i s m e d e t ra n s f e r t

En situation normale, la gliadine toxique, issue du gluten, est dégradée dans les cellules épi-théliales en acides aminés (points de couleur). Au contraire, chez les personnes atteintes dela maladie cœliaque, le récepteur des immunoglobulines polymériques, CD71, permet auxcomplexes formés par les anticorps IgA associés à la gliadine de traverser les entérocytes. Lagliadine se retrouve ainsi du côté de la muqueuse où elle ne devrait pas être présente et sur-active les cellules du système immunitaire.

SUJET SAIN

Anticorps IgA CD71Peptidesgliadine

SUJET MALADE

Cellule épithéliale

plgR

Plusieurs maladiesauto-immunes ont

un dénominateur commun :une perméabilité

intestinale anormale.

K i m M o s s / E l e c t r o n i c P u b l i s h i n g S e r v i c e s I n c . ,

P o u r l a S c i e n c e



méabilité intestinale. Nous avons alorsconstaté que plusieurs maladies auto-immunes – la maladie cœliaque, le diabètede type 1, la sclérose en plaques, la poly-arthrite rhumatoïde, et des maladies intes-tinales inflammatoires (dont les deux

principaux types sont la rectocolite hémor-ragique et la maladie de Crohn) – ont undénominateur commun: une perméabilitéintestinale anormale. L’augmentation dela perméabilité est souvent provoquée pardes concentrations de zonuline trop éle-vées. Par ailleurs, on sait aujourd’hui quele gluten lui-même entraîne une sécrétionexcessive de zonuline.

Multiplier les ciblesForts de cette découverte, nous avons

alors proposé que l’augmentation de la per-méabilité intestinale chez les sujets souf-frant de la maladie cœliaque permette lafuite du gluten hors de l’intestin, où il peutinteragir avec le système immunitaire ultra-sensible en raison d’une prédisposition géné-tique. Suffisait-il d’éliminer un seul descoupables du trio – le gluten – pour stop-per le développement de la maladie?

Nous venons de voir qu’il suffit desupprimer le gluten de l’alimentation d’unsujet atteint de la maladie cœliaque pourque les lésions intestinales guérissent. Seule

difficulté: il est présent partout! De sur-croît, il est difficile de suivre à la lettre unrégime alimentaire sans gluten pendantdes années. C’est pourquoi cette approchen’est pas satisfaisante.

On a donc envisagé d’autres stratégiesvisant à perturber au moins un élément dela triade. La Société Alvine Pharmaceuticals,à San Carlos, en Californie, a mis au pointun traitement administré par voie oralecontenant une enzyme qui décomposeles peptides de gluten résistant normale-ment à la digestion. D’autres chercheurs

étudient comment inhiber la transgluta-minase tissulaire, de sorte qu’elle ne puissepas modifier chimiquement les fragmentsde gluten non digérés. Sous cette formenon modifiée, le gluten ne pourrait plusse lier efficacement aux protéinesHLA-DQ2etHLA-DQ8 situées à la surface des cellulesprésentatrices d’antigène.

Pour le moment, les thérapies géniquesqui permettraient de modifier les gènes« malades » ne sont pas sans dangers etsoulèvent des difficultés éthiques. Mais onrecherche des thérapies qui freineraient

certains facteurs contribuant à l’hyper-

sensibilité du système immunitaire. Parexemple, la Société australienne Nexpep

travaille sur un vaccin qui exposerait lesystème immunitaire à de petites quanti-tés de formes de gluten fortement immu-nogènes. Ces petites expositions répétéesdevraient finalement induire une tolérancedu système immunitaire au gluten.

En fixant la stratégie sur le traite-ment de la barrière intestinale, j’ai fondéla Société Alba Therapeutics , afin d’étu-dier un inhibiteur de la zonuline, le Lara-zotide. Le Larazotide a été testé dans deuxessais thérapeutiques chez l’homme, afinde vérifier qu’il est sans danger et bien

toléré, et d’étudier l’efficacité potentiellechez des personnes malades consommantdu gluten. Ces deux essais n’ont révéléaucun effet secondaire particulier, et lapremière étude, de plus petite taille, amontré que le Larazotide réduit le dys-fonctionnement de la barrière intestinaledû au gluten, la production de moléculesinflammatoires, ainsi que les troublesgastro-intestinaux chez les sujets souffrantde la maladie cœliaque.

La seconde étude, de plus grandeampleur, a révélé que les sujets atteints ayant

reçu un placebo produisent des anticorpscontre la transglutaminase tissulaire, alorsque les sujets traités n’en produisent plus.À ma connaissance, c’est la première foisqu’un médicament semble arrêter un méca-nisme auto-immun, en stoppant les effetssur le système immunitaire d’une moléculefabriquée par l’organisme lui-même.D’autres médicaments, qui inhibent éga-lement l’activité immunitaire, agissent defaçon moins spécifique. Les essais sur leLarazotidedevraient être étendus à d’autresmaladies auto-immunes, telles que le dia-

bète de type 1 et la maladie de Crohn.

Ces nouvelles perspectives théra-peutiques ne signifient pas que les patients

souffrant de la maladie cœliaque pourront bientôt abandonner leur régime strict, maisce régime pourrait être repensé. Nousavons commencé une étude clinique à longterme pour vérifier si, chez des enfants àrisques ne mangeant aucun aliment conte-nant du gluten jusqu’à l’âge de un an, lamaladie pourrait être retardée ou, mieuxencore, supprimée. On sait que des enfantssont à risques quand leurs plus prochesparents sont atteints de la maladie et qu’ilsprésentent des gènes d’hypersensibilité.

Cette approche pourrait fonctionner

parce que le système immunitaire se déve-loppe de façon spectaculaire pendant les12 premiers mois de la vie, et parce que lesrecherches sur les enfants sensibles ontmontré qu’éviter le gluten pendant lapremière année de la vie améliore la tolé-rance du système immunitaire mature vis-à-vis du gluten. Jusqu’à présent, nous avonsrecruté plus de 700 enfants génétiquementprédisposés, et les premiers résultats indi-quent que le fait de retarder l’expositionau gluten divise par quatre la probabilitéque la maladie se développe. Mais il nous

faudra des décennies avant d’être sûrs quecette stratégie peut empêcher définitive-ment l’apparition de la maladie.

Les maladies auto-immunes ayant denombreux points communs, les cher-cheurs sont impatients de savoir si cer-taines stratégies thérapeutiques utiliséespour la maladie cœliaque pourraient éga-lement soulager d’autres maladies auto-immunes que l’on ne sait pas traiterefficacement aujourd’hui. Avec ces nou-velles approches, cette maladie qui sévitdepuis l’aube de la civilisation sera-t-

elle enfin vaincue?


L es personnes souffrant de

la maladie cœliaque ont

des prédispositions génétiques.

Alors pourquoi les symptômes

apparaissent-ils tardivementchez certains individus?

On a d’abord pensé que

les mécanismes pathologiques

se mettaient en place trop dis-

crètement au début de la vie

pour provoquer des symp-

tômes. Mais il semble aujour-

d’hui que des bactéries du tube

digestif interviennent. Ces

micro-organismes, collective-

ment appelés la flore bacté-

rienne, peuvent différer d’une

personne à l’autre, d’une popu-lation à une autre, variant

même chez le même individu

au cours de sa vie. Apparem-

ment, ils peuvent aussi déter-

miner quels gènes de leur hôte

sont actifs à un moment

donné. Dès lors, une personne

dont le système immunitaire

a toléré le gluten pendant de

nombreuses années pourrait

perdre cette tolérance si sa

flore microbienne change sou-

dain et se met à activer desgènes naguère silencieux.

Si cette hypothèse est cor-

recte, la maladie cœliaque

pourrait un jour être préve-

nue ou traitée par l’ingestion

de micro-organismes utiles,

sélectionnés, rééquilibrant la

flore bactérienne.

L e r ô l e d e l a f l o r e b a c t é r i e n n e

intolerancegluten_pls-02-2010.pdf

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