introns figur 9.1. den genetiske kode i protei afsnit af dna … · 2014-08-27 ·...

154 KAPITEL 9

De store fremskridt, der er sket indenfor molekylærgenetikken siden Francis Crick ogJames Watson i 1953 beskrev genernes molekylære opbygning, anvendes i stigendeomfang til udforskning af kroppens tilpasning til træning. Man har gennem mange årværet i stand til at registrere, hvordan en træningsperiode skabte ændringer på celle-niveau, og i dag kan man ved hjælp af genteknologiske metoder registrere effekten afblot et enkelt træningspas helt ned på DNA-niveau.

AKTIVERING AF GENER

Molekylærgenetikken har afklaret, at det er generne i cellekernen, der styrer cellens ar-bejde. Gener er opbygget af DNA, og DNA’ets særlige opbygning betyder at hvertenkelt gen indeholder sin egen kode. Generne kan aktiveres på forskellig måde. Etklassisk eksempel fra biologien er kønshormonernes genaktivering. Kønshormonerbinder sig til en receptor i målcellen, trænger ind i cellekernen og aktiverer et bestemtgen. Det får cellen til at producere det protein, som genet koder for. Østrogen kan fx ihøns aktivere et gen, der får cellerne til at producere æggets proteiner.

PROTEINSYNTESE

Når et gen aktiveres, er det første der sker, at der dannes m-RNA. RNA ligner i sinopbygning DNA, og DNA’ets koder genfindes i m-RNA. Omskrivningen af DNA-koderne til m-RNA-koder kaldes transkription. Der er en afgørende forskel på DNAog m-RNA: DNA forlader ikke cellekernen – det gør m-RNA. Så m-RNA passerer udgennem kernemembranen og ud i cytoplasmaet. Herude ”bruges” m-RNA-koden til atsammenknytte aminosyrer i en bestemt rækkefølge. M-RNA translateres til protein.Rækkefølgen af aminosyrer i proteinet styres af m-RNA’ets kode, som altså oprindeligtstammer fra DNA-koden. På den måde styrer genet, hvilket protein der dannes, oghele processen fra DNA til protein kaldes proteinsyntesen (se figur 9.1). Hos eukaryoter,som mennesket tilhører, undergår både m-RNA og det dannede protein processering.Det betyder at der fraskæres større eller mindre dele af de oprindelige molekyler. Deafsnit af DNA-koderne, som genfindes i det m-RNA der translateres, kaldes exons,mens de koder der fraklippes undervejs, kaldes introns.

Figur 9.1. Den genetiske kode i

DNA omskrives til RNA

(transkription). Dernæst over-

sættes (translation) RNA’s kode

til en bestemt aminosyresekvens,

dvs. et protein. Både RNA og

protein undergår processering.

protein

protein

RNA

RNA

DNA

transkription

exon intron exon intron exon

RNA-processering

translation

protein-processering

Idraet-teori-traening_materie_3udg_1opl_01052006.p65 5/1/06, 7:11 PM154

155TEMA: MOLEKYLÆRGENETIK OG IDRÆT

Med moderne genteknologiske metoder kan man måle transkriptionen og ophobnin-gen af m-RNA i cytoplasma. Det har ført til en række fremskridt i forståelsen afcellernes tilpasning til træning. Især aerob træning er blevet undersøgt, herundersundhedseffekterne af denne træning. Desuden har man mange studier af de cellulæretilpasninger til styrketræning.

CELLERNES GENERELLE TILPASNING TIL TRÆNINGI afsnittet om træningsplanlægning (side 102) har vi beskrevet superkompensation-skurven, som er en generel model for træningens indvirkning på kroppen. Denne mo-del kan nu uddybes på celleniveau. Under et træningspas overstiger protein-nedbrydningen proteindannelsen. Der er et tab af proteiner, mængden af proteiner icellen falder, og dermed falder præstationsevnen. Der sker imidlertid efterfølgende ensuperkompensation. Det betyder at mængder af proteiner efterfølgende stiger til overstartniveauet. Det skyldes at træningspasset aktiverer generne, og at der ved protein-syntesen dannes flere proteiner, end der nedbrydes. Præstationsevnen stiger. Se figur9.2.

Figur 9.2. Skematisk illustra-

tion af effekten af træning og

den efterfølgende restitution

for proteinsyntesen i musk-

lerne. Efter Pedersen og Saltin

PROTEININDTAGELSE EFTER TRÆNING

Når proteinsyntesen stiger umiddelbart efter styrketræning, er det vigtigt at der er ami-nosyrer til rådighed. Aminosyrerne får cellerne fra blodet. De kommer fra tarmen, hvorde dannes ved nedbrydningen af proteinerne i kosten. Et meget omtalt forsøg, der blevudført i 2001, viser at proteinindtagelse umiddelbart efter træning kan være betyd-ningsfuld. En gruppe ældre mænd, der gennemgik 12-ugers styrketræning, blev delt ito grupper. Den ene gruppe fik protein umiddelbart efter træning, mens den andengruppe måtte vente til to timer eller mere efter træningen. Mændene, der fik proteinumiddelbart efter træning, havde en muskelvækst på i gennemsnit 10 % i de trænedemuskler, mens mændene der måtte vente to timer med indtagelsen af proteinerne, in-gen muskelvækst havde. Modellen der er vist på figur 9.2 giver en god teoretisk forkla-ring på, hvorfor muskelvæksten udeblev hos mændene, der ikke fik tilført proteiner:Generne der koder for muskelproteiner blev aktiveret, men der var ikke aminosyrernok til rådighed for proteinsyntesen. Mængden af protein der tilføres efter hverttræningspas, behøver ikke være særlig stor. Som minimum angives 6 gram. I det be-skrevne forsøg fik mændene 10 gram. Det er vigtigt at det tilførte protein indeholderde essentielle aminosyrer, som indgår i muskelproteinet. Proteinerne i mælk har vist sigat have et optimalt indhold af aminosyrer. Derfor kan det anbefales at drikke fx en halvliter skummet mælk, eller evt. kakaoskummetmælk efter styrketræning.

0

0 1

dage

proteinsyntese

træning

2 3


156 KAPITEL 9

MUSKELFIBRENES TILPASNING TIL AEROB TRÆNINGUnder langvarigt aerobt arbejde aktiveres en række gener som især har til opgave at øgemusklernes anvendelse af fedtstoffer som energikilde. Fedtet, som musklerne bruger,får de fra fedtdepoter forskellige steder i kroppen, fx fra underhuden eller fra mave-regionen. Selve respirationen, hvor fedtet under iltforbrug omdannes til kuldioxid ogvand under frigivelse af ATP, foregår i mitokondrierne.

FEDTOMSÆTNINGEN

Der skal med andre ord foregå en række processer, som tilsammen sikrer, at fedt-respirationen i musklerne øges (figur 9.3). Først frigives fedtet fra depoterne til blod-banen (1). I blodbanen transporteres fedtstoffet som lipoprotein, dvs. triglycerid ogkolesterol bundet til proteiner. I kapillærerne i musklerne fraspaltes fedtsyrer fra disselipoproteiner (2). Fedtsyrerne transporteres gennem muskelfiberens cellemembran (3).Inde i musklen optages fedtsyrerne i mitokondrierne (4). Endelig skal fedtsyrernerespireres ved hjælp af enzymer (5). Alle disse processer kræver forskellige proteiner.Derfor kræves der aktivering af en række gener.

Figur 9.3. En model der viser, hvordan fedtstoffer frigives fra depoterne og respireres i muskelfiberens

mitokondrie.

Blandt de mange gener der aktiveres har forskerne fundet mange gener, som hver forsig spiller en rolle for fedtnedbrydningen (tabel 9.1).

fedtdepotkapillær

CO2

H2O

fedt

syre

lipop

rote

inmuskelfiber mitokondrie

1

2

3 4 5



Tabel 9.1. Gener der aktiveres ved fysisk aktivitet.

Genaktiveringen er påvist ved at måle af ophobningen af m-RNA i muskelfibrene.Ophobningen afspejler den øgede transkription af generne. På figur 9.4 ses, hvordanet enkelt træningspas aktiverer generne.

Figur 9.4. Efter blot et enkelt længerevarende

træningspas øges transkriptionen af LPL og CPT-1,

og dermed fiberens indhold af m-RNA, der koder

for de to proteiner. Efter Saltin og Pilegaard 2002.

PROTEINERNES VIRKNINGER

IL-6-genet producerer IL-6 som betyder interleukin 6. Det er et protein, som udskilles framusklen til blodet og kommer ud til kroppens forskellige organer og påvirker de celler,som har receptorer for det. IL-6 er med andre ord et hormon, og med en vis overra-skelse har forskerne måttet konstatere at musklen således også kan betragtes som enhormonkirtel. Danske forskere har ved indsprøjtning af IL-6 i mennesker påvist, at detfremmer frigivelsen af fedtstof til blodbanen. Samme fremmende virkning har et andetvelkendt hormon, hvis koncentration i blodet stiger under arbejde, nemlig adrenalin.Men IL-6 har også vist sig at have andre virkninger. Det er sandsynligvis medvirkendetil at øge følsomheden overfor insulin og derved modvirke insulinresistens (se side139). IL-6s betydning til beskyttelse mod fedme og diabetes type 2 er vist på mus.Man har fremstillet transgene IL-6 knockout mus, dvs. mus der manglede genet fordannelse af IL-6, og disse mus blev meget fede og kom til at lide af diabetes type 2.

Gen Protein Funktion

IL-6-genet IL-6: Interleukin-6 Hormon, der sandsynligvis får fedtdepoterne til at

frigive fedtstof til blodbanen

LPL-genet LPL: Lipoproteinlipase Enzym i karvæggen, der fraspalter fedtsyrer fra

blodets lipoproteiner

FABP -genet FABP : Fatty acid binding

protein

Fedtbindende protein, der medvirker til transport af

fedtsyrer ind i muskelfiberen

CPT-1-genet CPT-1:

carnitinepalmitoyltransferase

Transportprotein, der transporterer fedtsyrer ind i

mitokondriet

HAD-genet HAD: 3-hydroxyacyl -CoA-

dehydrogenase

Enzym, som nedbryder fedtsyrer acetyl CoA, så de kan

respireres

0

1

2

3

4

5

2 6 10 14 18

LPL

CPT-1

tid (timer)

transkription/RNA-indhold(relativ ændring fra hvile)


158 KAPITEL 9

Ved at behandle dem med indsprøjtninger af IL-6 kunne man helbrede dem. Ogsåhjernen påvirkes af IL-6. Det øger koncentrationen af et protein, som fremmer dan-nelsen af synapser mellem nervecellerne.

LPL-genet producerer LPL, lipoproteinlipase. Det dannes i muskelfibrene hvorfra detudskilles til blodbanen ligesom IL-6. Men LPL sætter sig på indersiden af muskel-kapillærerne, hvor det fungerer som et enzym. Det fraspalter fedtsyrer fra blodetslipoproteiner. LPL er vigtigt for fedtstofskiftet, fordi fraspaltningen af fedtsyrer fralipoproteinernes triglycerider er nødvendig for at fedtsyrerne efterfølgende kan optagesi muskelfibrene. Målinger har vist at transkriptionen af LPL øges efter blot et enkeltlangvarigt træningspas. 3-4 timer efter træningspasset firedobles transkriptions-hastigheden for LPL, og den forbliver forhøjet i flere timer efter (figur 9.4).FABP-genet producerer FABP, som er en forkortelse af ”fatty acid binding protein”.FABP medvirker sammen med et transportprotein til at fedtsyrerne kan komme indgennem muskelfiberens cellemembran.

CPT-1-genet producerer CPT-1, som står for carnitinepalmitoyltransferase. CPT-1medvirker til at fedtsyrerne kan komme ind i mitokondrierne. CPT-1 er vigtigt, forkun i mitokondrierne findes de enzymer som nedbryder fedtsyrer. Målinger har vist atCPT-1s transkriptionshastighed tredobles 3-4 timer efter et langvarigt træningspas (fi-gur 9.4).

HAD-genet producerer HAD som står for 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase. HADer et af mitokondriernes mange enzymer. Det er involveret i nedbrydningen af fedtsy-rer til acetylCoA (se side 38), som efterfølgende respireres til kuldioxid og vand.

Vi har nu på det cellulære niveau et overblik over hvordan proteinerne, der aktiveresved aerob træning, øger fedtomsætningen (se figur 9.5).

Figur 9.5. Model der viser de vigtigste trin i transport og respiration af fedtstoffer i muskelfiberen. De gule bokse

er proteiner, der øges ved genaktivering fremkaldt af aerob træning.

fedtcelle kapillær

muskelfiber mitokondrie

FABP CPT-1 fedtsyre acetyl-CoA

CO2 H2O

HAD

fedt

syre

r

li

popr

otein

LP

L

IL-6



SUNDHEDSEFFEKTER AF AEROB TRÆNINGDen molekylærgenetiske forskning har vist at fysisk aktivitet aktiverer mange forskel-lige gener. Omvendt vil fysisk inaktivitet betyde at disse gener bliver inaktive, og at deomtalte proteiner ikke dannes, eller kun dannes i ringe omfang.

EVOLUTION OG FYSISK AKTIVITET

Menneskets gener er selekteret til at klare sig i et miljø som jægere og samlere, hvorfysisk aktivitet var nødvendigt for at overleve. Den store mekanisering som har fundetsted i løbet af det sidst halve århundrede, dvs. i løbet af ganske få generationer, har”pludselig” skabt et helt nyt miljø, hvor fysisk aktivitet ikke mere er en nødvendig delaf hverdagen. Denne omvæltning er set med evolutionens øjne sket meget hurtigt oghar ikke ændret vores gener, som er udvalgt gennem millioner af år ved naturlig selek-tion (survival of the fittest). Biler og busser, elevatorer og rulletrapper, fjernsyn og com-putere har betydet at en stor del af befolkningen i den moderne verden er inaktive.Derved er kroppen ophørt med at producere en række proteiner, som har vist sig atvære af stor betydning for vores sundhed. Resultatet er at mange mennesker i det mo-derne samfund rammes af livsstilssygdomme som hjertekarsygdom og diabetes type 2.

Når fx de mange proteiner der er nødvendige for fedtstofskiftet ikke dannes i tilstræk-kelige mængder, kan musklerne ikke fjerne fedtstofferne fra blodet effektivt nok. Kon-centrationen i blodet af lipoproteiner som LDL (se side 133) og triglycerider stiger.Det bevirker at der aflejres fedtstoffer i blodkarrenes vægge, hovedsagligt som koleste-rol. Derved fremmes åreforkalkning, og det er medvirkende til at 200.000 danskerelider af hjertekarsygdomme.

Forskellen på aerobt trænede og utrænede musklers evne til at fjerne fedtstoffer er vistved et kreativt dansk eksperiment. En gruppe utrænede forsøgspersoner blev sat til attræne aerobt i otte uger. Men de måtte kun træne det ene ben. Efter de otte uger måltede danske forskere forbruget af kulhydrat og fedtstof under to timers arbejde medhvert af de to ben. Målingerne viste at respirationen af fedtstof var dobbelt så stor i dettrænede ben som i det utrænede ben (figur 9.6).

Figur 9.6. Respiration af fedt og kulhydrat i en

forsøgspersons ben under to timers arbejde. Det

ene ben har gennemgået otte ugers aerob træ-

ning, mens det andet ben er utrænet. Det træ-

nede ben har størst evne til fedtforbrænding.

Efter Pedersen og Saltin.

0

100

200

300

400

500

ml ilt/min

kulhydrat

fedt

kulhydrat

fedt

120 minutrænet

120 mintrænet



Figur 9.7. Satellitcelle. Fotoet viser et tværsnit af en muskelfiber. Billedet til højre er en forklarende tegning af

det samme snit. Cellekernerne er farvet blå (N). Satellitcellen er farvet grøn. Læg mærke til at satellitcellen

ligger uden for muskelfibrenes cellemembraner, mens muskelfibrenes egne kerner ligger indenfor deres celle-

membraner. Kapillærerne (C) findes også i området mellem muskelfibrene. Billedet er venligst udlånt af professor

Lars-Eric Thornell, Umeå Universitet.

Muskelfiberens indhold af protein i form af myofibriller (se side 11) er afhængig afdens indhold af kerner. Hver enkelt kerne kan kun forsyne et vist område i muskel-fiberen med myofibriller. Når en muskelfiber skal danne flere myofibriller, skalmuskelfiberen derfor tilføres flere kerner. De doneres fra de små satellitceller. Satellit-cellerne deler sig, smelter sammen med muskelfiberens cellemembran og kommer ind imuskelfiberen.

INSULINLIGNENDE VÆKSTFAKTOR, IGF-�EC

Men satellitcellernes deling og fusion med muskelfibrene krævesaktivering. Aktiveringen skabes bl.a. af proteinet IGF-1Ec. IGF be-tyder Insulin-like Growth Factor, på dansk: insulinlignende vækst-faktor, og tilføjelsen 1Ec skyldes, at der findes flere varianter af detteprotein. IGF-1Ec dannes af muskelfibrene som reaktion på styrke-arbejdet. Forskerne arbejder i dag på flere områder for at afklare,hvad det er ved styrkearbejdet der aktiverer genet, der danner IGF-1Ec og dermed bidrager til, at musklen vokser. Men man ved detendnu ikke. Man ved dog, at der sker en række ændringer underarbejde/styrketræning. F.eks. forøges koncentrationen af Ca2+, ADPog laktat. Alle ændringer der i sig selv kan signalere at der foregårnoget med musklen. Samtidig ved man at der ved styrketræning skerskader på muskelfiberen, og disse mikroskader kunne også tænkes ataktivere IGF-1Ec (figur 9.8).

satellitcelle

C C

NNN

NN

styrketræning

aktivering afsatellitceller

syntese afmuskelprotein

øget ADPøget lactatøget Ca++

mikroskader

IGF-1Ec-genetaktiveres

IGF-/1Ec

Figur 9.8. Modellen viser hvilke trin der fører til muskelvækst ved styrketræning. Aktive-

ringen af IGF-1Ec-genet ved hjælp af ændringer i muskelfiberens koncentrationer af

Ca2+, ADP og laktat eller ved mikroskader er dog hypotetisk.


162 KAPITEL 9

M-RNA PROCESSERING

Dannelsen af IGF-1Ec er et godt eksempel på betydningen af m-RNA processering.Der findes som nævnt flere forskellige insulinlignende vækstfaktorer, som alle dannesud fra det samme gen. Men fraklipningen af introns og sammensætningen af exons iforskellige kombinationer resulterer i dannelse af m-RNA med forskellige koder, somderfor translateres til forskellige proteiner. På figur 9.9 ses hvordan samme gen dannerforskellige m-RNA.

Figur 9.9. Model af IGF-1 genet og de m-RNA varianter der dannes ud fra det. IGF-1-genet indeholder 6

exons. Introns som ligger mellem exons fraklippes. IGF-1Ea og b dannes i leverceller og stimuleres af hormoner,

mens IGF-1c kommer fra muskler og stimuleres af mekanisk stress.

ÆNDRING AF MUSKELFIBERTYPER

Der findes tre forskellige muskelfibre, nemlig type I, type IIa og type IIx (se side 55).Forskellen mellem muskelfibrene skyldes bl.a. at de danner forskelligt myosin, sådan athver fibertype danner sin egen bestemte form for myosin. Det er altså tre forskelligegener der er aktive i de tre muskelfibertyper. Når en satellitcelle kommer ind i en mu-skelfiber har satellitcellens DNA potentialet til at danne hver af de tre typer. Hvilket afde tre gener der aktiveres afhænger af, hvilken type nervefiber der innerverer den, og afdet lokale miljø i musklen som arbejdet skaber.

Molekylærgenetikken har været med til at rykke ved dogmet om at muskelfiber-typerne er fastlagt ved fødslen. Ved hjælp af målinger på m-RNA har man kunnet på-vise at såvel træning som fysisk inaktivitet kan ændre fibertypen. Hvis fx en type IIxfiber ved en bestemt påvirkning, begynder at producere m-RNA for type IIa- myosin,kan man konstatere at den er på vej mod at udvikle sig til en type IIa fiber. Netopdenne ændring ses ved styrketræning. Styrketræningen ændrer type IIx-fibre mod typeIIa fibre (se figur 9.10).

Figur 9.10. Principskitse for muskelfiber-

ændringer ved aktivitet i form af styrke-

træning efterfulgt af inaktivitet. Aktiviteten

får andelen af IIa-fibre til at stige på be-

kostning af IIx-fibre, mens inaktivitet

omvendt får andelen af IIx-fibre til at stige

på bekostning af IIa-fibre.

IGF-1-gen (menneske)

IGF-1Ea

1Exoner 2 3 4 5 6

IGF-1Eb

IGF-1Ec

% muskelfibre

aktivitet inaktivitet

2x

2a

tid


introns figur 9.1. den genetiske kode i protei afsnit af dna … · 2014-08-27 ·...

Documents