İnvaziv pulmoner aspergillozis
DESCRIPTION
İnvaziv Pulmoner Aspergillozis. Dr. Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi. İnvaziv Fungal İnfeksiyonların Postmortem Epidemiyolojisi. n=278. % prevalans. Yıllar. Groll AH, et al. J Infect 1996;33:23. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
İnvaziv Pulmoner Aspergillozis
Dr. Murat Akova
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim Dalı,İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
İnvaziv Fungal İnfeksiyonların Postmortem Epidemiyolojisi
0
1
2
3
4
5
6
7
1978 80 82 84 86 88 90 92
Diğer funguslar
Aspergillus
Groll AH, et al. J Infect 1996;33:23
% p
reva
lan
s
n=278
Yıllar
Kök Hücre Kök Hücre NNakli akli YYapılan apılan HHastalaastalarrda da İnvaziv Aspergillus İnfeksiyonlarıİnvaziv Aspergillus İnfeksiyonları
Marr KA, et al. Clin Inf Dis 2002: 34:909
02468
101214
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
Yıllar
İnsi
dans
(%
)
otologallojeneik
Kanıtlanmış ve olası infeKanıtlanmış ve olası infekksiyonlarsiyonlar
n=327
İnvaziv AspergillozisMortalite
0
20
40
60
80
100
%mortalite
1995-99 arası50 çalışma,1941 hasta
Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358
İnvaziv AspergillozisMortalite
İnvaziv AspergillozisMortalite
İnfeksiyon tipi Olgu sayısı
%
Olgu
Fatalite hızı
%
Pulmoner Aspergillozis
Diffüz 1153 59.4 60.2
Lokalize 203 10.5 29.5
Sinüzit 52 2.7 26.1
Trakeobronşit 44 2.3 37.5
>1 organ tutulumu 115 5.9 66.7
MSS ve dissemine 175 9.0 88.1
Cilt ve diğer 199 10.3 25.0
Toplam 1941 100.0 57.6
Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358
Patogenez
• İnhalasyon
• Sudan aerosol oluşumu ve inhalasyon
• Hastane içi/çevresinde inşaat
• Kontamine ventilasyon sistemi
• Kontamine hava filtreleri
Anaissie E et al. Clin Infect Dis 2002;34:780
0
0,5
1
1,5
2
2,5
AMB I tra Vori Caspo
fumigatus
flavus
nidulans
terreus
ustus
niger
NCCLS, 24 s
Geo ort. MIC (μg/ml)
Arikan et al. AAC 2001, 45: 327; Arikan et al. AAC 2002, 46: 3084; Arikan et al. JCM 1999, 37: 3946; Meletiadis et al. JCM 2002, 40: 2876; Kanj et al. Medicine 1996, 75: 142; Iwen et al. JCM 1998, 36: 3713; Denning et al. AAC 1997, 41:
1364
AspergillusAntifungal Duyarlılık
Hacettepe Verileri Mart 1997-Ağustos 2002
%8 %16
%6
%3
%6
%6 %6 %3
%8
%3%35
BAL
Balgam
Nazal kazıntı/sürüntü
Püy
Sinüs biyopsisi
Nazal biyopsi
Sinüs aspirasyonu
Cilt lezyonu
Akc. biyopsisi
K. iliği biyopsisi
DTA
Erişkin hasta (n=36) Kültür Aspergillus (+)
Arıkan S.
Hacettepe Verileri Mart 1997-Ağustos 2002
%3%28
%69
fumigatus
flavus
niger
%56%44
Direk mikroskopi (+)
Direk mikroskopi (-)
Arıkan S.
İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısında Sorunlar
– Başlangıçtaki belirti ve bulgular nonspesifik
– Kesin tan yöntemlerini uygulamak her zaman olası değil
– Hastalar sağken kesin tanı konulma olasılığı % 20-30
Anjioinvazif Aspergillozis
• Ayla (hale) belirtisi: Halo sign– Bir nodül yada kitle çevresinde buzlu
cam görünümü olması
• Ayça belirtisi: Air crescent sign– Konsolidasyon içinde veya bir nodül
içinde ayça şeklinde veya halka şeklinde olan radyolüsensidir
M. Arıyürek
M. Arıyürek
M. Arıyürek
KANAMA
ENFARKT
KANAMA
ENFARKT
Ayla belirtisi
• Nötropenik hastalarda• Anjioinvazif pulmoner aspergilloz
(Kanama)
– Diğer enfeksiyonlar– Vaskülit– Primer akciğer tümörleri– Metastazlar
• Anjiosarkom, koriokarsinom, osteosarkom, Kaposi
Ayla belirtisi
• Ayla işareti invazif aspergillozisin erken döneminde daha sık olarak görülür
– Daha sonra bu sıklık azalır
• İlk gün görülme oranı %96• 14. gün görülme oranı %19
Rev Infect Dis 1990; 12:1147-201Radiology 2004; 230:109–110
RadioGraphics 2001; 21:825–837
İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı
• İFİ tanısında standart yaklaşım
– Kültürde üretilmesi
– Vücut sıvısı örneği direk mikroskopisi
– Doku örneğinde histopatolojik inceleme
• Ancak bu yöntemlerin– Duyarlıkları yeterli olmayabilir
– Örnekleme için invazif girişim gerekli• Trombositopeni ve hastanın genel durumu
İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı
– Kan kültürü
• Candida %50, Aspergillus %5
– Respiratuar kültürler geç dönemde pozitifleşir
• Balgam kültürü
– Duyarlılığı düşük
• Bronkoalveolar lavaj
– Nötropenik hastalarda Duyarlılık %56, PPV %63
İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı
• Transbronşial biyopsi– Trombosit sayısı >50 bin ise yapılabilir
• Transtorasik biyopsi – Duyarlılık %70, PPV %100 **
• Açık akciğer biyopsisi– Fungal infeksiyonla uyumlu CT bulgusu
olan olguların < %50’sinde fungal etken
• Transbronşial biyopsi– Trombosit sayısı >50 bin ise yapılabilir
• Transtorasik biyopsi – Duyarlılık %70, PPV %100 **
• Açık akciğer biyopsisi– Fungal infeksiyonla uyumlu CT bulgusu
olan olguların < %50’sinde fungal etken
• Galaktomannan antijen testi
• Beta glukan testi
• PCR
Serolojik Tanı
Fungal hücre membranı(çift tabaka fosfolipit)
Fungalhücre duvarı
(1,3)-glukan
ß (1,6)-glukan
(1,3)-glukan sentaz Ergosterol
Galaktomannan
Galaktomannan Testi
• İnvaziv aspergillus infeksiyonlarında
– Duyarlılık %67 – 100
– Özgüllük %81 – 99
– Yalancı pozitiflik %6 –14 (yetişkinlerde)
• Çocuklarda %80’ e varabilir
– Ardışık ≥ 2 pozitif sonuç ile daha duyarlı ve
özgül
Galaktomannan Testi
• Yalancı pozitiflik
– GM çeşitli besinlerde bulunabilir
• tahıllar, prinç, makarna, konserve ve katkı maddeleri
– Barsaklardan translokasyon
• TPN alanlarda yalancı negatiflik ihtimali çok az
– Penicillium ve Paecilomyces türleri ile çapraz
reaksiyon
– Bazı antibiyotikler (Pip/tazo)
– Bifidobacterium türleri (süt ve süt ürünleri)
Galaktomannan Testi
• Yalancı Negatiflik
– Anti-aspergillus antikor varlığı
– Testin cutt-off değerlerinin düşürülmesi
yalancı negatifliği azaltmaktadır
– ABD’de FDA onayı ile birlikte son
önerilen pozitif sınır (cutt-off) değeri 0.5
• Yalancı Negatiflik
– Anti-aspergillus antikor varlığı
– Testin cutt-off değerlerinin düşürülmesi
yalancı negatifliği azaltmaktadır
– ABD’de FDA onayı ile birlikte son
önerilen pozitif sınır (cutt-off) değeri 0.5
PCR
• Serum ya da BAL örneklekleri test
edilebilir
• Pulmoner aspergilloz tanısında – Duyarlılığı %75-100
– Özgüllüğü >%90
– PPV %44, NPV %100 lere varabilmektedir
– Potansiyel bir erken tanı yöntemi
• Klinik infeksiyon bulguları ortaya çıkmadan
daha önce pozitifleşebilir
PCR• Henüz standart bir tanı yöntemi yok
• BAL örneklerinde yalancı pozitiflik
problem
• Kantitatif değerlendirme yapılabilir
– Hastalığın prognozu ile orantılı
• Standardize edildiğinde hasta takibinde
kullanılabilir
Beta Glukan
• Aspergillus hücre duvar yapısında da bulunur
• İnvazif aspergillozda serum örneklerinde beta glukan düzeyi test edilebilir
• İnvazif aspergillozis vakalarında etkinliği oldukça yüksek
• Obayasi ve ark, – Duyarlılık %90– Özgüllük %100
Kanıtlanmış / Yüksek olasılıklı İnvazif
Aspergilloziste Galaktomannan vs
Beta Glukan
Duyarl Özgül PPV NPV
Beta Glukan 88 90 70 96
Galaktomannan 88 90 70 96
Kombine Analiz* 88 100 100 96
*Beta glukan daha erken pozitifleşiyor
Pazos C,et al. J Clin Microbiol 2005; 43:299
Antifungal Tedavi Alternatifleri
• Primer tedavi– Amfoterisin B– İtrakonazol– Vorikonazol
• Kurtarma (“salvage”) tedavisi– Kaspofungin
• Henüz onaylanmamış ajanlar– Posakonazol, ravukonazol– Mikafunfin, anidulafungin– Lipozomal nistatin
Liposomal Amp B İnvaziv Aspergillosis
64
48
5852
4337
0
20
40
60
80
100
Klinik Radyolojik Sağkalım 6 ay
1 mg/kg4 mg/kg
%%
Clin Infect Dis 1998;27:1406Clin Infect Dis 1998;27:1406
Ratlarda Pulmoner Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B
Ratlarda Pulmoner Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B
Kontrol n=28
Amfoterisin B 1 mg/kg n=22
L-Amp B 5 mg/kg, 7 gün n=32
*10 mg/kg, 2 gün n=33
*10 mg/kg, 3 gün n=34
*10 mg/kg, 4 gün n=21
*takiben 3 mg/kg 7. güne kadar
9. günde mortalite
%78
%76
%76
%76
%76
%45
Gavalda et al. ICAAC 2002; San Diego, abstr M189
İnvaziv Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B
İnvaziv Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B
L-Amp B
10 mg/kg/gün
13 olgu
Kanıtlanmış
Yüksekolasılıklı
Düşükolasılıklı
9 yanıt(% 69)
Ruiz et al. ICAAC 2003; Chicago, abstr M-966
İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin B
Etkinlik
Tam
Kısmi
Yanıt yok
Stabil
%38
%6
%32
%21
%59
%6
%15
%17
Voriconazole(n=144)
Amphotericin B(n=133)
EORTC EORTC IFICGIFICG
-20 0 20 40 60
Voriconazole vs L-Amfoterisin BAlt Gruplarda Etkinlik
Voriconazole vs L-Amfoterisin BAlt Gruplarda Etkinlik
Toplam
Pulmoner
Ekstrapulmoner
Allojeneik BMT
Diğer hematolojik malignensi
Diğer immünsüpresyon
Nötropenik
Nonnötropenik
Başarı oranında farklılık (%, 95% CI)
AMPHOTERICIN B VORICONAZOLE
133 144
112 119 21 25
30 3784 81
19 26
60 63
73 81
EORTC EORTC IFICGIFICG
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Sağ
klaı
m o
lası
lığ
ı
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Gün
Amphotericin B -> OLAT
Voriconazole -> OLAT
EORTC EORTC IFICGIFICG İnvaziv Aspergillozis
Voriconazole vs L-Amfoterisin BSağkalım
Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15
voriconazole
6262
İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin B
Başlangıç Tedavisine Uyum
İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin B
Başlangıç Tedavisine Uyum
0
20
40
60
80
100
120
140
160
gün
2
amphotericin Bamphotericin B
1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 84
n
EORTC EORTC IFICGIFICG
Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15
Caspofungin “Kurtarma” Tedavisi
0
20
40
60
80
100
Pulmoner Standarttedaviye yanıt
Nötropeni
Maertens J, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563
Kan
ıtla
nm
ış
Ola
sı
To
pla
m
Ref
rakt
er
İnto
lera
n
Var
Yo
k
%
İnvaziv Progresif A. fumigatus “Kurtarma” Tedavisi
İnvaziv Progresif A. fumigatus “Kurtarma” Tedavisi
Aspergillusbaşarısız
AmBisome
voriconazole
4-5 mg/kg/gün
+
Caspofungin
100/50 mg/kg/gün
Aspergillusbaşarısız
AmBisome
AspergillusbaşarısızAbelcet
Aspergillusbaşarısız
caspofungin
Aspergillustedavisiz
PR
ölüm
PR
ölüm
PR
sağ
PR
sağ
PR
sağ
Gea-Banacloche et al. ICAAC, Chicago 2003; abstr M-1759
Caspofungin + L-Amp B Kombinasyonu
Caspofungin + L-Amp B Kombinasyonu
liposomal amphoB+
caspofungin
liposomal amphoB+
caspofungin
50 hasta
refrakter+
yeni
50 hasta
refrakter+
yeni
28 kesin/yüksek olasılıklı
% 21yanıt
22düşük
olasılıklı
% 77yanıt
Refrakter olgularda yanıt % 6Yeni olgularda yanıt % 41
Kontoyiannis D, et al.. ICAAC, San Diego 2002; Abstr M1820
Sonuç
• Tanıda klasik ve yeni yöntemler birlikte kullanılmalı
• Etkin tedavi en kısa sürede başlanmalı
• İnşaat dönemlerinde izolasyon