（医薬品のライフサイクルマネジメント）：現状と …pharmaceuticals and...

1Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

ICH Q12

（医薬品のライフサイクルマネジメント）

：現状と今後の展望

医薬品医療機器総合機構（PMDA）

再生医療製品等審査部

岸岡康博

第6回レギュラトリーサイエンス学会学術大会，平成28年9月9-10日，一橋大学一橋講堂

本発表は演者の個人的見解を示すものであり，PMDA及びICH Q12 EWGの公式な見解ではないことにご留意ください。


製造販売承認書（承認事項）とECs


背景

現状（Established Conditions）

今後の展望

本日の内容


平成26年9月

ICH Q12（医薬品のライフサイクルマネジメント）

ICH Quality Vision 2003科学とリスクマネジメントに基づく医薬品のライフサイクル（開発から市販後）全般に適用可能な調和された医薬品品質システムの構築

ICH Q8～Q11，Points to Consider，Q&As

【現状の課題】

これまでライフサイクルの早期（開発から承認まで）に焦点が当たり，承認後の変更に関しての柔軟な運用は実現されていない

承認後の変更に関して要求される資料や薬事手続きが調和されていない

変更によるイノベーションや継続的改善の妨げ

背景


Q12の目的及び適用対象

目的

製品ライフサイクルを通じて，より予測可能かつ効率的な方法でCMCに関する変更を行うことが可能となる枠組みの構築。

規制当局及び企業のリソースの最適化。

イノベーションや継続的改善のサポート，安定供給への寄与。

適用対象

既承認の化成品や生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品）を含む医薬品に適用する（ただし，ジェネリック医薬品への適用については，各規制当局により判断される）。


背景


今後の展望

本日の内容


解決すべき課題 Regulatory Dossier Explore the development of a harmonised approach to “regulatory commitments” for inclusion in the

guideline. Such approaches could enable post approval changes that facilitate continual improvement and encourage the adoption of innovative technologies.

Delineate the appropriate level of detail and information necessary for regulatory assessment and inspection in the dossier, in order to create a more enabling post approval change management system.

Pharmaceutical Quality System (PQS) aspect Establish criteria for a harmonised risk-based change management system based on product, process

and/or clinical knowledge that effectively evaluates the impact of change on quality, and, as applicable to safety and efficacy.

Clarify expectations and reinforce the need to maintain a knowledge management system that ensures continuity of product and process information over the product lifecycle.

Post-Approval Change Management Plans and Protocols Introduce the concept of a post-approval management plan that can be used to proactively identify

post-approval changes and the mechanism to submit and assess these changes by regulatory authorities (Assessors and Inspectors)

Establish criteria for post-approval change management protocols that can be adopted by the ICH regions (enabling a harmonised proactive approach for lifecycle management)

Encourage enhanced product development and control strategy approaches (Quality by Design (QbD)) providing opportunities for scientific and risk based foundations for post-approval change management plans.

ICH Q12コンセプトペーパーからの抜粋


Established Conditions (Regulatory Commitments)

ICHでは，承認申請時の添付資料はCommon Technical Document（CTD）として調和されているが，資料中のどの情報を変更したときに，承認後の薬事手続きが必要となるかについては調和されていない。

ICH Q12では，変更に際し承認後の薬事手続きが必要となる情報と，それ以外の情報を明確に区別する。

Established Conditions (ECs)の現在の定義

legally binding information defined in an approved Marketing Authorization Application

any change to an established condition, as defined in an approved application, would initiate a post-approval regulatory submission

any change to a non-established condition does not require regulatory interaction


ECsに関する議論

ECs特定の考え方

ECsの改訂方法

製造方法並びに規格及び試験方法に関するECsの事例


背景


今後の展望

本日の内容


日本の効果的，効率的かつ柔軟な制度

Module 2(QOS)

Module 3

Module 1(AF) 法的規制

一変/軽微による変更一変/軽微なしに変更可能

• 一部変更承認申請事項（一変）• 軽微変更届出事項（軽微）


承認書の【製造方法】欄（1）

通知等

厚生労働科学研究費補助金医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業医薬品の製造方法等の変更に伴う品質比較に関する研究平成15～17年度総合研究報告書（平成18年4月）• 製造工程の承認書への記述は監視行政の先端である査察官の監査業務の起点になり

うる適切な詳細さで記述されるべき

厚生労働科学研究費補助金医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業医薬品の製造方法等の変更に伴う品質比較に関する研究承認申請書記載例解説（平成17年3月23日）• 品質の恒常性を担保するために，承認申請書の製造方法欄に必要な管理項目を適切

に記載し，GMP による適切な製造管理の実施の根拠とする

「改正薬事法に基づく医薬品等の製造販売承認申請書記載事項に関する指針について」（平成17年2月10日付厚生労働省薬食審査発0210001号）• 製造工程中の一連の操作手順の内，品質の恒常性確保に必要な事項を適切に選択し

記述する。• 全体の操作の流れを把握できるよう，一部変更承認申請により変更すべき事項（以

下「一変事項」という。）と軽微変更に係る届出により変更できる事項（以下「届出事項」という。）を分離せずに製造工程の流れに従って記載することとする。


承認書の【製造方法】欄（2）

課題

「査察官の監査業務の起点になりうる適切な詳細さ」，「品質の恒常性を担保するために，承認申請書の製造方法欄に必要な管理項目を適切に記載」及び「全体の操作の流れが把握できるよう」の認識の統一が十分ではない（PMDA内，PMDAと企業間）。

軽微変更届出事項の制度導入時に議論されていた事項（欧米のAnnual report/Type IA相当の内容は，承認書に記載しなくてもよいという認識）が周知されているか（欧米とのギャップ分析）。

リスクベースの考えが十分に適用できていない。

製品ライフサイクルで得られた知識を活用できない。


承認書の【規格及び試験方法】欄

通知等

平成13年5月1日付医薬審第568号• 規格及び試験方法の設定に際しては，日本薬局方の通則，製剤総則，一般試験法，

標準品及び試薬・試液等を準用することを原則とするが，日本薬局方以外の試験方法等を採用することは，それらが米国薬局方及び欧州薬局方等に収載されている場合には差し支えない。

医薬品製造販売指針（じほう）2015年版p.106に以下の記載がある。• 規格及び試験方法の作成にあたっては，常用漢字を用い，できるだけ日本薬局方の

形式，用語及び試薬，試液等に準拠したものを作成すること。これによって，規格及び試験方法作成者の意思が誤りなく伝えられ、少なくとも薬学の知識を有する者には，一見して直ちに規格及び試験方法の作成者の意思どおりに試験しうることを容易にしようとしているのである。

課題

日本薬局方での記載と，個別品目の承認書での記載との区別が必要。

原則，全て一部変更承認申請事項。


Inquiry/ Response

F2F meeting

PMDAApplicantExternal

Expert discussion

Approval

Review report

Application

experts

Manufacturingsite

GMP audit

Pharmaceutical

Affairs and Food

Sanitation CouncilLabour and Welfare

Ministry of HealthConsultation

Opinion(Positive/Negative）

承認申請審査時の書類の流れ

-Focus on CMC-

（Approval Letter）

AF,M2,M3

Review reportAF Review report

AF,M2

AF,M2,M3

AF,M2,M3

AF(M2,M3, if needed)


製造販売承認書（承認書）

厚生労働省製造販売業者


日本の効果的，効率的かつ柔軟な制度

Module 2(QOS)

Module 3

Module 1(AF) 法的規制

一変/軽微による変更一変/軽微なしに変更可能

• 一部変更承認申請事項（一変）• 軽微変更届出事項（軽微）


承認書は,”legally binding document”である。

承認書には，製品品質を担保するために不可欠な（essential）要素を記載する必要がある。

製造販売業者が承認書の内容（承認事項）を変更する場合は，承認後の薬事手続きが必要である。

承認事項（一変事項／軽微事項を含む）は，製品ごとに決められる。

承認書は，承認後変更管理に関して，透明性と柔軟性を与えている。

承認書／承認事項


承認書と審査／調査

Modified from draft Q12 document

承認書

-承認後変更管理の観点から-調査

審査


承認書は,”legally binding document”である。

承認書には，製品品質を担保するために不可欠な（essential）要素を記載する必要がある。

製造販売業者が承認書の内容（承認事項）を変更する場合は，承認後の薬事手続きが必要である。

承認事項（一変事項／軽微事項を含む）は，製品ごとに決められる。

承認書は，承認後変更管理に関して，透明性と柔軟性を与えている。

承認書／承認事項


重要工程パラメータ (CPP):工程パラメータのうち，その変動が重要品質特性に影響を及ぼすもの，したがって，その工程で要求される品質が得られることを保証するためにモニタリングや管理を要するもの。（ICH Q8（R2））

重要品質特性と重要工程パラメータ

重要品質特性 (CQA): 要求される製品品質を保証するため，適切な限度内，範囲内，分布内であるべき物理学的，化学的，生物学的，微生物学的特性又は性質。（ICH Q8（R2））


Quality Risk Management

How to determine AMs of PPs in Mfg. process? (before MAA)

Criticality Assessment-Impact on defined CQAs?-

Non-AM

Process Parameters

CPP (incl. pCPP) Non-CPP

AM (PCA) AM (MCN)

-Prior knowledge-Process characterization studies

Yes or Unknown No

Control Strategy

No Yes

-Risk is well controlled?--Severe harm if the control is failed?-

Yes No

-Remained as high risk?-

Develo

pm

ent

Sub

missio

nA

pp

roval

ICH Q12 PMDA EWGメンバー内での議論


Quality Risk Management

AM (PCA)

Criticality Assessment-Impact on defined CQAs?-

Non-AM

CPP (incl. pCPP) Non-CPP

AM (PCA) AM (MCN)

-Continuous Monitoring-Product Quality Review /Annual Product Review-New knowledge on CQAs

Yes (or Unknown) No

Control Strategy

Yes

-Risk is well controlled?--Severe harm if the control is failed?-

Yes No

-Remained as high risk?-

Non-AMAM (MCN)

Co

mm

ercial Man

ufactu

ring

Sub

missio

nA

pp

roval

How to determine AMs of PPs in Mfg. process? (after MAA)

Ap

pro

val

ICH Q12 PMDA EWGメンバー内での議論


期待

Development Post-Approval

現在 Development Post-Approval

将来


変更の度合い Japan US EU

大

中

小

一部変更承認申請 Major change(Prior approval supplement)

Type II variation(Application for approval of variation)

軽微変更届出変更又は出荷後30日以内の軽微変更届

Moderate change1)Supplement-

changes being effected (CBE) in 30 days

Type IB variation

2)Supplement-changes beingeffected (CBE)

Type IAIN variation

承認書に記載しなくてもよい

Minor change(Annual report)

Type IA variation

承認後変更カテゴリー


ICH Q12 EWG

PMDA ICH Q12 EWG(森末政利，原賢太郎，八木聡美)

PMDA Q12対応WG（esp. 大串洋子）

AMED医薬品等規制調和・評価研究事業「医薬品の新規開発と製造変更における品質管理手法に関する研究」

（esp. 奥田晴弘先生，石井明子先生）

日本製薬工業協会バイオ医薬品委員会技術実務委員会

日本製薬工業協会薬事委員会薬事制度部会

PMDA再生医療製品等審査部

謝辞


ご静聴ありがとうございました。

[email protected]

Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyOffice of Cellular and Tissue-based Products

Yasuhiro Kishioka, PhD.

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