isabelle ray-coquard, lyon anne-claire hardy- bessard, saint-brieuc sfcp, 9 – 12 mai 2012, ajaccio...
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Isabelle Ray-Coquard, LyonAnne-Claire Hardy- Bessard, Saint-Brieuc
Isabelle Ray-Coquard, LyonAnne-Claire Hardy- Bessard, Saint-Brieuc
SFCP, 9 – 12 Mai 2012, AjaccioSFCP, 9 – 12 Mai 2012, Ajaccio
Les Meilleurs Articles Cancérologiques de l’Année en gynécologie
GINECO
N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011
Rationel pour cibler VEGF dans le cancer de l’ovaire
• L’expression de VEGF et le degré d’angiogénèse tumorale (micro-vessel density) est associée à :
• Présence d’ascite• Progression tumorale• Faible prognostic
Yoneda et al, 1998; Ferrara, 1999; Dvorak, 2002; Gasparini et al, 1996; Hollingsworth et al, 1995; Paley et al, 1997; Alvarez et al, 1999.
Agents Anti-VEGF dans le cancer de l’ovaire
Target Class Agents Phase
Ligand
VEGF-A MoAb Bevacizumab III
VEGF Soluble decoy receptor
VEGF Trap II/III
Receptor
VEGFR2 MoAb Ramucirumab II
VEGFR + PDGFR TKI Sunitinib II
VEGFR, PDGFR, Raf TKI Sorafenib II
VEGFR + PDGFR TKI Motesanib II
VEGFR, EGFR, RET TKI Vandetanib II
VEGFR + PDGFR TKI Pazopanib III (ongoing)
VEGFR + PDGFR + FGFR TKI Cediranib III (ongoing)
VEGFR + PDGFR + FGFR TKI BIBF 1120 III (ongoing)
1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–5186
2. Burger RA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–5171
Cannistra1
(N = 44)*Burger2
(N = 62)
Prior regimens (%)123
5248
3466
Response rate (%)CRPR
016
318
6-month PFS (%) 28 40
Bevacizumab: activité en monothérapie dans le cancer de
l’ovaire
*Platinum-resistant patients*Platinum-resistant patients
Stade ITumeur limitée aux ovaires
Stade II
II a b II c
Étendue aux autres organes pelviens
Stade III
III a (micro)
III b (<2cm)
III c-(> 2 cm ou N+)
Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+
.
Stade IV Métastase à distance
Classification FIGOStades
localisés et avancés
Stade I
Stade II
II a b
Stade II
IIC
Stade III•III a (micro)
III b (<2cm)
III c-(> 2 cm ou N+)
Stade IV
Exérèse toujours compléte
Exérèse parfois incomplète
Avancés exérèse optimale
O/N
Stade IIC,III,IV
Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm
Stade IIC,III,IV
Exérèse NONoptimale: résidu > 1 cm
0%
25%
50%
75%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
% p
rog
ress
ion
-fre
e s
urv
iva
l
0 mm
1-10 mm
> 10 mm
HR (95%CI)
1-10 mm vs 0 mm: 2.52 (2.26;2.81)
>10 mm vs 1-10 mm: 1.36 (1.24;1.50)
log-rank: P<.0001
Exérèse optimale : 2 populations très différentes
Du Bois A et al. Cancer 2009; 15: 1234-44
Stade ITumeur limitée aux ovaires
Stade II
II a b II c
Étendue aux autres organes pelviens
Stade III
III a (micro)
III b (<2cm)
III c-(> 2 cm ou N+)
Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+
.
Stade IV Métastase à distance
Classification FIGOStades
localisés & avancés
Stade I
Stade II
II a b
Stade II
IIC
Stade III•III a (micro)
III b (<2cm)
III c-(> 2 cm ou N+)
Stade IV
Exérèse toujours compléte
Exérèse parfois incomplète
Avancés exérèse optimale
O/N
Stade IIC,III,IV
Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm
Stade IIC,III,IV
Exérèse NONoptimale: résidu > 1 cm
Stade IIC,III,IV
Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle macroscopique
Stade IIC,III,IV
Exérèse NONoptimale: résidu macroscopique
Avancés exérèse optimale
O/N
N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011
GOG-0218GOG-0218
GOG-0218: study design010
Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer
• Stage III optimal (macroscopic)
• Stage III suboptimal• Stage IV
n=1800 (planned)
Stratification variables:• GOG performance status (PS)• Stage/debulking status
1:1:1
15 months
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
Carboplatin (C) AUC 6
Placebo
IArm
Cytotoxic (6 cycles)
Maintenance(16 cycles)
(CP)
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
PlaceboBEV 15 mg/kg
II(CP + BEV)
BEV 15 mg/kg
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2III
(CP + BEV BEV)
OBJ : SG PFSOBJ : SG PFS
Progression free survival
Bras I (n = 625)
Bras II(n = 625)
Bras III(n = 623)
Événements, n (%)
423 (67,7) 418 (66,9) 360 (57,8)
SSP médiane (mois) 10,3 11,2 14,1
HR stratifié 0,908 0,717
p, test unilatéral 0,080* < 0,0001*
FU 17,4 mFU 17,4 m 47% DCD47% DCD
HR 0.770; 95% CI, 0.681 to 0.870HR 0.770; 95% CI, 0.681 to 0.870
Sous groupes stratifiés
Survie Globale
Toxicité
0%
25%
50%
75%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
% p
rog
ress
ion
-fre
e s
urv
iva
l
Stades localisés
1-10 mm
> 10 mm
Résultats Efficacité Avastin
GOG218: PFS ∆ 3.8
0 mm
N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011
ICON 7ICON 7
ICON7: study design
Stratification variables: • Stage/surgery• Time since surgery• GCIG group
*Might vary based on GCIG group**Omit cycle 1 bevacizumab if <4 weeks from surgery
Paclitaxel 175 mg/m2
Carboplatin AUC 6*
AVASTIN
Carboplatin AUC 6*
Paclitaxel 175 mg/m2
12 months
Front-line EOC, PP or FT cancer
• Stage I–IIA (Gr 3/CC) • Stage IIB/C• Stage III• Stage IV
n=1520 (planned)
Front-line EOC, PP or FT cancer
• Stage I–IIA (Gr 3/CC) • Stage IIB/C• Stage III• Stage IV
n=1520 (planned)
Primary endpoints: PFS
Secondary endpoints: OS, RR, safety, QoL, cost-effectiveness,translational
No IRC present
Arm A
Arm B
Bevacizumab 7.5 mg/kg**
Baseline characteristics
CharacteristicControl (n=764)
Research (n=764)
Median age, years (range) 57 (18–81) 57 (24–82)
Origin of cancer, % Ovary (epithelial) 87 88
Histology, % Serous
Clear cell
69
8
69
9
FIGO stage, % I/IIA
IIB–IIIB
IIIC
IV
10
21
57
12
9
20
57
13
No surgery 2 2
Risk group, %
FIGO III >1 cm/FIGO IV
All the rest
31
69
30
70
19,0 vs 17,3 mois[HR] = 0,81 (0,70-0,94)
p = 0,001
15,9 vs 10,5 mois HR = 0,68 (0,55-0,85)
p < 0,001
∆ 5.4 mois∆ 1.7 mois
Analyse initiale de la SSP (suivi médian de 19,4 mois*)
Population globale Population à haut risque
19,8 versus 17,4 mois[HR] = 0,87 (0,77-0,99)
p < 0,001
16,0 vs 10,5 mois HR = 0,73 (0,60-0,93)
p < 0,001
∆ 2.4 mois ∆ 5.5 mois
Analyse actualisée de la SSP (suivi médian de 28 mois*)
Population globale Population à haut risque
SG : analyse intermédiaire
Control Research
Deaths, n (%) 200 (26) 178 (23)Median, months Not yet reachedLog-rank test p=0.11HR (95% CI) 0.85 (0.69–1.04)1-year OS rate (%) 92 95
1.00
0.75
0.50
0.25
0
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
por
tion
aliv
eP
rop
ortio
n al
ive
Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Number at riskControl 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26Research 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19
Number at riskControl 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26Research 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19
Number at riskControl 234 219 194 166 107 46 15Research 231 222 208 186 134 65 18
Number at riskControl 234 219 194 166 107 46 15Research 231 222 208 186 134 65 18
1.00
0.75
0.50
0.25
0
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
por
tion
aliv
eP
rop
ortio
n al
ive
Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
High-risk subgroup
Control (n=234)
Research (n=231)
Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34)Median, months 28.8 36.6Log-rank test p=0.002HR (95% CI) 0.64 (0.48–0.85)1-year OS rate (%) 86 92
SG : groupe haut risque
SSP et FIGO
SSP et bas risque
HR 0.68 (0.53-0.86) p 0.001HR 0.68 (0.53-0.86) p 0.001
HR 0.87 (0.72-1.04) p 0.13HR 0.87 (0.72-1.04) p 0.13
Low-risk subgroup
Control (n=530)
Research (n=533)
Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19)Median, months Not yet reachedLog-rank test p=0.64HR (95% CI) 1.07 (0.81–1.42)
SG par groupe de risque
1.00
0.75
0.50
0.25
0
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
por
tion
aliv
eP
rop
ortio
n al
ive
Time (months)Time (months)
Control, low riskResearch, low riskControl high riskResearch high risk
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Principales différences : GOG-0218 et ICON7
Trial GOG-0218 ICON7
Setting/ design
• Double-blinded, placebo-controlled
• Three arms• Bevacizumab for 15 months• Bevacizumab 15 mg/kg q3w
• Open-label• Two arms• Bevacizumab for 12 months• Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w
Patient population
• Stage III (optimal, visual/palpable)
• Stage III (suboptimal)• Stage IV
• Stage I or IIA (grade 3 or clear cell histology)
• Stages IIB–IV (all)
Endpoint analyses
• Progression: RECIST & CA-125
• OS analysis (formal testing at time of PFS)
• IRC
• Progression: RECIST• Defined final OS analysis (end
2012)• No IRC
0%
25%
50%
75%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
% p
rog
ress
ion
-fre
e s
urv
iva
l
Stades localisés
1-10 mm
> 10 mm
Résultats Efficacité Avastin
GOG218: PFS ∆ 3.8
0 mm
Bas risque Bas risque ICON7: ???ICON7: ???
ICON7: PFS ∆ 2,4ICON7: PFS ∆ 2,4
ICON7: PFS ∆ 5.5, OS 8ICON7: PFS ∆ 5.5, OS 8
Avastin, en association au carboplatine et paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie
ou jusqu’à 15 mois maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier. Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de
poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, I.V.
Avastin, en association au carboplatine et paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie
ou jusqu’à 15 mois maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier. Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de
poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, I.V.
Libellé de l’AMM Avastin 1° ligne19 décembre 2011
Questions
• Durée optimale de la maintenance• Dose optimale• Impact sur la survie globale• La sélection des patientes qui pourraient en bénéficier
le plus• La faisabilité et la sécurité des patientes traitées avec
le paclitaxel hebdomadaire• La faisabilité et la sécurité des patientes traitées en
néo-adjuvant