1

Dopamin, Dopaminerjik Sistem,

İşlevleri ve

Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi

Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul

2

Bildirim

Aşağıdaki İlaç Şirketleri ile

Konsültan / Konuşmacı olarak çalıştım:

Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen Pharmceutica, Sanofi Aventis, Wyeth

3

Dopaminle ilgili tarihçe

1. Arvid Carlsson 1959’da

DA’inin striatumda fazla miktarda olduğunu buldu. Bu bulgu ile DA’in motor işlevden ve Parkinson’a benzer yan etkilerden sorumlu olduğunu gösterdi.

2. Dahlstrom ve Fuxe (1964)’de DA nöronlarının floresan histokimyasal haritasını çıkardılar ve yayınladılar.

3. Carlsson Parkinson-benzeri belirtileri DA prekürsörü L-dopa ile düzeltti.

4. Carlsson bu çalışmalarının sonucunu 2000 yılı Nobel Tıp ödülünü alarak gördü.

Arvid Carlsson

4

Dopaminin Lokalizasyonu

SN (A9)

VTA (A10)

BASAL GANGLIA Caudate Putamen

Globus Pallidus

NİGROSTRİATAL (a)

Septum Amygdala

Hippocampus Frontal Cortex

MEZOKORTİKAL ( C )

Nucleus Accumbens

MEZOLİMBİK (b) REWARD PATHWAY

DA beyin katekolamin içeriğinin %80’nini kapsar. 10 milyar beyin hücresinden 1 milyarı DA içeren

nöronlardan oluşur. DA içeren nöronlar ortabeyin ve frontal bölgede

yerleşmişlerdir. DA-erjik yolaklar A8’den A15’e kadar yer alırlar. Dahlstrom ve Fuxe (1964)

5

Dopamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2) DA Sinir Terminali

Diffüzyon

Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu : Na+ / Cl- -bağımlı plazma membran dopamin transporter (DAT) H+ -bağımlı veziküler monoamin transporter 2 (VMAT2)

6

Dopaminin İşlevleri: Dopamin ve Öğrenme,

Ödüllenme ve Bağımlılık Davranışlarının Nörobiyolojisi

7

Motivasyonel Teori Ödüller: lateral

hipotalamik elektrik uyarımı, amfetamin, kokain, yiyecek, su ile ödüllenme davranışı pekişir.

Ödüllendirmenin lateral hipotalamik lezyon ve nöroleptiklerle blokajı mümkündür.

8

Pekiştirmenin Dopamin Hipotezi DA işlevi kaybında:

Başlangıçta, etki yok Uzun dönem ,

sönme/öğrenmeme Pavlovian koşullanma

bloke olur Dopamin : öğrenme ve

çağrışımları pekiştirir.

Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı motivasyon ve harekete geçmeyi bloke eder.

Dopamin İşlevi Yok Öğrenme

9

Anhedoni Hipotezi

Dopamin salımı haz ile korele midir? Nöroleptikler normal hayattaki haz alma

duygusunu engellerler. Antipsikotik tedavi yeterince DA blokajı

(%80) yapılmalı! ASLA FAZLA DEĞİL!!!!

10

Bağımlılığın Dopamin Hipotezi

Delil:

6-OH-DA ile beyinde DA lezyonları yapılır NAc tahrip edilen ratlar kendiliğinen kokain ve amfetamin almaya başlar.

Çoğu ilacın çekilmesi (psikostimulantlar, alkol,

nikotin ve opiatlar) DA düzeyi azalması ile karakterizedir.

11

Kokain ve Amfetaminlerin Bağımlılık Yapıcı Etkilerinin Mekanizması

•DAT Inhibisyonu

Amfetamin ve Kokain Bağımlılığının DAT Hipotezi Amfetamin ve Kokain : DA uptake inhibitörü

DAT’ın amfetamin ve kokain tarafından blokajı kokainin ve amfetaminin ekstrasellüler düzeyini artırır, bu da normalden fazla ve uzun süreli olarak DA’i uyarır.

12

Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Hipotez: Çoğu bağımlılıktan DA sistemi sorumludur. Deliller: DA etkileyen ilaçlar Direkt olarak - Psikostimulantlar (s.g. Amfetamin ,

kokain ) İndirekt - Nikotin, morfin / Eroin, alkol, barbituratlar Örnekler:

Adiktif İlaçlar Bağımlılıkta Moleküler Hedefler Kokain DAT ve diğer plazma monoamine transporterleri

Amfetamin DAT-aracılı DA salımı Opioidler µ- ve δ- opioid reseptörlerini aktive eder

Nikotin nikotinik acetylcholine reseptörlerini aktive eder Etil alkol Multipl hedefler ( GABAA salımı ve NMDA

inhibisyonu) Barbituratlar,/BZs GABAA artımı ve (Cl--kanal) uyarılması

Kannabinoidler CB1 cannabinoid reseptörlerini aktive eder

Fensiklidin NMDA reseptör kanallarını bloke eder

13

Ach-erjik ve DA-erjik Nöronların Etkileşimi:SİGARA İÇİMİ

14

Dopaminin Motor Etkileri Parkinson Hastalığı (EPS)

15

Şizofreninin Dopamin Hipotezi Arvid Carlsson Nobel Tıp Ödülü 2000 sahibi

Inoue A, Nakata Y. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376-380.

Nigrostriatal yol

(EPS)

Tuberoinfundibular yol (PRL)

Mesokortikal yol

Hipoaktivite: Negatif semptomlar Kognitif yetersizlik

Hiperaktivite: Pozitif semptomlar

`REWARD PATHWAY`

Mezolimbik yol

16

ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ Carlsson ve Lindquist (1963) nöroleptik

verilen laboratuar hayvanlarında DA turnoverindeki artmayı bildirmişlerdir.

Turnover: bir biyokimyasal maddenin yıkım ve sentez hızı ve oranı olarak bilinir. Metabolitlerin ana maddeye oranı o maddenin turnoverini verir. DA söz konusu olduğunda HVA/DA oranı, DA’in turnoverini verir. Postsinaptik D2 reseptör blokajına paralel olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba içinde DA sentezini ve yıkımını artırmasına bağlanmıştır.

Ceylan ME,Çetin M.Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni, 367-418

17

ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ-2

Hipotez temel olarak şizofrenide dopaminerjik(DA-erjik) hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de postsinaptik DA reseptörlerinin bloke edilmesi gerektiğini öngörür.

Deliller: a) Amfetamin’in normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya

çıkarması, b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması, c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu

hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması,

Ceylan ME,Çetin M. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni

18

Hipofrontalite Hipotezi

1. Prefrontal Korteks (PFK) de hasar sonucu DA ↓; buna cevap olarak mezensefalonda GLU ↑,

2. GLU ↑ mezokortikal yolda( MKY) hücresel hasar nedeniyle DA ↑ olmazken; mezolimbik yolda (MLY) özellikle neostriatumda ( NAc başta olmak üzere) DA ↑ ↑ ↑ => Pozitif Belirtiler + Hostilite’ye yol açar.

3. GABA-erjik nöronlar ara nöronlar olup; MLY de DA’i inhibe ederler. Zamanla onlarda da hasar oluyor. Hastalık seyrine katkıları oluyor.

4. HİPOFRONTALİTE : negatif, kognitif ve depresif belirtileri oluşturduğu sanılsa bile aslında Pozitif Belirtiler + Hostilite’nin temelinde yer alır.

Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988;45:609-615

Weinberger DR ve ark (1988) tarafından ortaya atıldı. Bu hipoteze göre:

19

Şizofreninin Dopamin Hipotezinde Sonraki Revizyonlar: (Pycock ve ark 1981, Weinberger ve ark 1987, Davis ve ark 1991)

Beyin Sapı DA Nöronları

Normal Durum

Prefrontal Korteks

Limbik Bölgeler Limbik Bölgeler

Prefrontal Korteks

Beyin Sapı DA Nöronları

Prefrontal DA Terminal Lezyonu

Weinberger Arch Gen Psychiatry 1987;44:660

GABA (-)

Glutamin (+)

GABA (-)

Glutamin (+)

20

Kortikal (Prefontal) DA’i

NASIL ARTIRABiLiRiZ?

DA-jik akson terminallerinde DA’i ↑ : SDA’lerin ASIL ETKiSi: MLY’da DA

blokajıdır. Kısmen presinaptik otoreseptörlerden

5-HT2A blokajıyla SDA’leri DA’i ↑ . (Ancak biten diş macunu tüpünü SIKMAK

gibidir!)

SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı

Etkileşimi ve EPS ↓

Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

22

SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin Salımı ↑

(Stahl SM2000)

23

Nigrostriatal Dopamin Nöronlarının Serotonin Nöronları Tarafından Düzenlenmesi (Stahl SM2000)

24

Kortikal (Prefontal) DA’i

NASIL ARTIRABiLiRiZ?

Halbuki PDA’leri ise: hipofrantalite bölgesinde AGONiST ETKi ile kendileri DOPAMiN GiBi davranırlar. HiPOFRONTALiTEYi DOĞRUDAN DÜZELTEREK DA’i ↑ => negatif, kognitif ve depresif belirtileri azaltırlar.

PDA’leri aynı zamanda MLY de DA’e ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80 bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite’yi düzeltirler.

25

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

100%

D2

Res

eptö

r İşg

al O

ranı

%

D2 Reseptör İşgal Aralıkları

20 %

68 %

22 %

68 %

% 57

% 73

50 %

74 %

38 %

76 %

43 %

89 %

58 %

89 %

% 74

79 %

70 %

90 %

% 78 81 %

95 %

26

antipsikotik plazma konsantrasyonu

100

D2 R

esep

tör B

loka

jı (%

)

Antipsikotik İlaç Etkileri Blokaj = İşgal - 0

% 78- 80 üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir

EPS eşiği Antipsikotik etki eşiği

80

60

40

20

0

27

Hızlı Ayrılma Fenomeni ( Hızlı Koff - Koff < Kon )

D2 Reseptörlerinin % 50’sinden Ayrılma Süresi (dakika) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Klozapin Ketiapin Amisülprid Remoksiprid

Olanzapin Sertindol

Klorpromazin Rakloprid

Haloperidol

HIZLI AYRILMA YAVAŞ ORTA

Atipik Antipsikotikler Geleneksel Antipsikotikler

Seeman P ve ark, W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002

28 Jibson MD, Tveon R. J Psychiatr Res. 1998(May-Aug);32(3-4):215-228 (Gözden geçirme)

Doz-Yanıt Eğrisi: EPS’ye oranla Antipsikotik Etki

Doz (mg/kg)

Etki

% 100

% 75

% 50

% 25

% 0

Farklı İlaçlar için EPS etkisi

Farklı Ayrılma Dereceleri

29

SDA: Blokaj = İşgal - 0 PDA: Blokaj = İşgal - İntrensek Faaliyet

D

2 Res

eptö

r İşg

ali

(%

)

100

80

60

40

20

0

PDA dozu

İntrensek Agonist Faaliyet

D2 R

esep

tör B

loka

jı (%

)

1 2 5 10 15 30 mg

EPS Hiperprolaktinemi Antipsikotik Etki

SDA dozu

30

Afinite, İntrensek Aktivite, Parsiyel Dopamin

Agonizması ve

Parsiyel Dopamin Agonist (PDA)leri

ve

31

Afinite ve intrensek aktivite Afinite belirli bir anda bir ilaç molekülünün

serbest bir ilaç reseptörüne bağlanma gücünü temsil eder.

Bir ilacın intrensek aktivitesi ise, ilaç reseptörüne biyolojik cevapla sonuçlanan

sinyal gönderme özelliğidir. Yani, afinite ilacı reseptöre götürür ve

intrensek aktivite ilaç oraya gittiğinde onun orada ne yapacağını belirler.

32

Intrensek Aktivite

% 25 İntrensek Aktivite

33

PDA’leri ve değişken intrensek aktivite düzeyleri

Parsiyel agonistlerin yüksek bir intrensek aktivite düzeyi olabilir (doğal agonist aktivitesinin %100’üne yaklaşan) ve daha ziyade tam bir agonist gibi davranabilirler.

Veya düşük bir intrensek aktivite düzeyine sahip olabilirler (belki onun %10-%20’si kadar) ve neredeyse bir antagonist gibi davranabilirler.

Bu iki düzey arasında, parsiyel agonistlerin çok değişken bir intrensek aktivite düzeyleri ve farklı davranışsal etkileri vardır.

34

Dopamin Antagonistleri ve Agonistleri

PDA’lar otoreseptörlerde agonisttirler ve postsinaptik reseptörlerde dopamini bloke eden antagonistler olarak davranabilirler.

Antagonistler olarak davranmalarına rağmen, PDA’lar yine de reseptörde bir ölçüde agonist aktivitelerini korumaktadırlar ve bu reseptörler üzerinde antagonistlerin yaptığının aksine upregülasyona yol açma eğilimleri çok düşüktür.

35

İntrensek Faliyet Bir İlacın Reseptörlerini Etkinleştirme Kabiliyetini Açıklar

D2 Reseptörlerinde İntrensek Aktivite

Etkinleşme yok Antagonist (haloperidol, vb.)

Parsiyel Etkinleşme Parsiyel agonist (Aripiprazol)

Tam Etkinleşme D2 Reseptörü

Tam agonist (Dopamin)

36

D2 R

esep

tör İ

şgal

i (

%)

DSD: Blokaj = İşgal - İntrensek Faliyet

100

80

60

40

20

0

Aripiprazol konsantrasyonu

İntrensek Agonist Faliyet

D2 R

esep

tör B

loka

jı (%

)

37

Subkortikal DA artışı

D2 reseptörlerinin aşırı uyarılması

Pozitif belirtiler

Prefrontal DA eksikliği

D1 reseptörlerinin hipostimulasyonu

Negatif belirtiler Bilişsel bozulma

Dopamin yolakları

Şizofreni : Dopamin Kuramı ARİPİPRAZOL:

DOPAMİN SİSTEMİ DENGELEYİCİSİ DOPAMİN PARSİYEL AGONİSTİ

38

Aripiprazol’un Özet Farmakolojisi

D2 reseptörlerinin yüksek afiniteli parsiyel agonisti Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite durumunda işlevsel

antagonist dopaminerjik hipoaktivite durumunda işlevsel parsiyel agonisttir

5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti 5-HT2A reseptörlerinin antagonisti

⇓ Dopaminin Parsiyel Agonisti

39

Aripiprazol’ün Klinik Uygulamaları

KISA DÖNEM

40

Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Kısa Dönemde Alınan Sonuçlar

Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre

Sonuç

Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002

n=414 Akut alevlenme Sch Hospitalize

Aripiprazol 15mg Haloperidol 10mg Plasebo RCT Plasebo kontrollü

PANSS total skor

4 hafta Aripiprazol 15mg P<0.001 plasebo;

haloperidol P<0.01 plasebo

Lieberman ve ark. Intl J Neuropsychopharmacol . 2002;5 (suppl 1):S186

n=1279 Akut alevlenme Sch Hospitalize

Aripiprazol 10,15,20,30 mg Plasebo

PANSS total skor

4-6 hafta p < 0.05 plaseboya göre

Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690.

n=404

Akut alevlenme Sch Hospitalize

Aripiprazol 20,30 mg risperidon 6 mg Plasebo kontrollü RCT Çift-kör

PANSS total skor

4 hafta

P≤0.01 plaseboya göre

41

Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Uzun Dönemde Alınan Sonuçlar

Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar

Ölçek Süre

Sonuç

Kasper ve ark. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(4):325-337.

n=1294 Akut alevlenme Sch Hospitalize

Aripiprazol 30mg Haloperidol 10mg RCT Plasebo kontrollü

PANSS MADRS CGI-i; CGI-s

52hafta Aripiprazol haloperidole göre daha PANSS total,negatif,depresif bulgularda P<0.05

Pigott ve ark. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048.

n=3410 Akut alevlenme Sch Hospitalize

Aripiprazol 10,15,20,30 mg RCT Plasebo kontrollü

PANSS CGI-i; CGI-s

200 gün P<0.001 plaseboya göre

42

Araştırmaların Güvenirlik Düzeyleri

Level A. İyi düzenlenmiş klinik araştırmalar 3< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar

(RCTs). Bunlardan 1< plasebo-konrollü olmalı. Level B. Tatminkar olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar .

2< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar Bunlardan 2< karşılaştırma veya biri karşılaştırma biri plasebo-

konrollü veya 1< prospektif orta büyüklükte (50 < ) açık ve naturalistik çalışma olabilir.

Level C. Minimal araştırmaya dayalı olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar 1< randomize kontrollü (çift-kör) çalışma, Bunlardan 1< çift-kör karşılaştırma veya 1< prospektif etkinliiği

gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) veya 2< prospektif açık çalışma / olgu serisi (10 ≥)

Level D. En az bir prospektif ve etkinliiği gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) uzman fikri No level of evidence or Good Clinical Practice (GCP). Sadece uzman fikri

Shekelle PG et al Developing guidelines Br Med J 1999

43

Aripiprazol Kısmi Antipsikotik Etkiye Değil, Tam Antipsikotik Etkiye Sahiptir

Aripiprazol şizofreni tedavisinde

(LEVEL A) düzeyinde güvenirliğe sahiptir.

Kane 2002, Pigott 2003,Potkin 2003, Kasper 2003.

44

Farmakokinetik Karşılaştırma

Farmakokinetik parametreler

İlaç tmaks(saat) t½(saat) Mevcut tabletler (mg)

Aripiprazol

3-5 75* 10, 15, 30

Amisulprid 2 doruk: 1; 3-4 12 50, 100, 200, 400

Klozapin 2.1 12 25, 100

Olanzapin 6 21-54 2.5, 5, 7.5, 10, 15

Ketiapin 1.5 7 25, 100, 150, 200, 300

Risperidon 1-2 24** 0.5, 1, 2, 3, 4, 6

Ziprasidon 6-8 6.6 20, 40, 60, 80

Zotepin 2-3 14 25, 50, 100

* Sadece orijinal molekülün etkinliği (aktif metabolit dehidro-aripiprazol için 94 saat) ** Aktif antipsikotik etkinliğin t½ si (risperidon ve 9-OH-risperidon).

Aripiprazole in Schizophrenia: Consensus Guidelines. M. J. Travis. Int J Clin Pract. 2005;59(4):485-495

45

Antipsikotiklerin Reseptör Bağlanma Profilleri

Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol Reseptör Aripiprazol (Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel) (Zeldox) (Leponex) (Norodol)

D1 265* 31 430 455 525 85 210

D2 0.45* 11 4 160 5 126 0.7

D3 0.8* 49 10 7 473 2

D4 44* 27 9 32 35 3

5-HT1A 4.4* >10,000 210 2800 3 875 1100 5-HT2A 3.4* 4 0.5 295 0.4 16 45

5-HT2c 15* 23 25 1 16 >10,000

α1 47 19 0.7 7 11 7 6 H1 61* 7 20 11 50 6 440 M1 >10,000 1.9 >10,000 120 >1000 1.9 >1500

*Data with cloned human Reseptörs; Bymaster ve ark, 1996; Seeger ve ark, 1995; Daniel ve ark, 1999; Arnt ve Skarsfeld, 1998.

____

46

Aripiprazol: Farmakokinetik

Sağlıklı gönüllülerde yapılmış çalışmalar ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi

Metabolizma CYP 450 2D6, 3A4* Renal ve Hepatik yetmezlik Doz ayarı gerekmez Yaşlılar (>65) minimal farklılıklar

İlaç-ilaç etkileşimleri:

-Lityum, valproat, warfarin, omeprazol…….. Etkileşim yok. -Karbamazepin……………………aripiprazol düzeyi ↓ = aripiprazol dozu 2 kat ↑ -Fluoksetin ve paroksetin ……….aripiprazol düzeyi ↑ = aripiprazol dozu ↓

İlaç Etkileşimleri

47

Aripirazol: Güvenilirlik profili

5 kısa dönemli plasebo kontrollü çalışmanın analizi; Aripiprazol ile insidansı >%10 ve > plasebo olan istenmeyen olaylar gösterilmiştir.

•istenmeyen olayların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve genellikle süresi 1 haftayı geçmemiştir. •istenmeyen olaylar, somnolans dışında doz değişimiyle ilişkili bir değişiklik göstermemiştir.

Tedaviye bağlı istenmeyen olayların insidansı (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Akatizi

Konstipasyon

Somnolans

Sersemlik hissi

Kusma

Bulantı

İnsomnia

Anksiyete

Baş ağrısı

plasebo Aripiprazol

n:1648

Marder ve ark. Schizophr. Res. 2003; 61:123-136; Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002; Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690.

48

Aripiprazol Yan Etkilerinin Süresi

Casey DE, 2002-2003

İnsi

dans

(%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1.hafta 2.hafta 4.hafta 6.hafta 8.hafta

Bulantı

Akatizi

İnsomnia

Kusma

ARİPİPRAZOL İlaç Değişim Çalışması, 1-8 haftalarda oluşan istenmeyen etkilerin süresi

49

Aripiprazol &

İlaç Değiştirme Stratejileri

50

Aripiprazol’e Geçiş Gerekçeleri:

*8 hafta süreli, açık etiketli çalışmada ayaktan hastaların tedavisi yeterli klinik gerekçelerle Aripiprazol ile değiştirilmiştir. Aripiprazol tedavisine hastaların : %56’sı olanzapinden, %36’sı risperidondan, %5’i haloperidolden geçmiştir. Daniel E. Casey ve ark. Psychopharmacology. 2003;166:391-399.

1. Pozitif ve negatif bulguların kontrolünde tutarlı ve artarak süren iyileşmeler

2. Olumlu tolerabilite EPS’de iyileşmeler Prolaktin seviyesinin normalleşmesi Kilo alımında azalma

51

≥ 2 hafta

Etkin doz 10 - 30 mg/gün

Aripiprazol

Süre

Doz

önceki ilaç

10 mg/g

Diğer ilaçlarından aripiprazol’a geçiş stratejisi

1. Aripiprazol Prospektüs Bilgisi 2. Casey DE ve ark. Diğer antipsikotikleri kullanan hastalarda aripiprazole geçiş: çok merkezli randomize bir çalışma. Psychopharmacology.

2003;166:391-399. 3. Kane JM ve ark. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Expert consensus guidelines. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl12):5-97 4. Schöpf J ve ark. Medikationsumstellung bei modernen Antipsychotika: Empfehlungen am Beispiel von Aripiprazole. Leading Opinions Neurologie &

Psychiatrie 13.06.2004;3 - http://www.universimed.com/stage/networkcenter.php?nw=8&cat=&table=article&view=article&id=8981

52 0

50

100

Rec

epto

r Occ

upan

cy (%

)

D2 D3 D4 D1

5-HT1a

5-HT1b

5-HT1d

5-HT2a

5-HT2c

5-HT6

5-HT7

Alpha1

Alpha2

ACh M1 H1

Risperidone

0

50

100

Rec

epto

r Occ

upan

cy (%

)

D2 D3 D4 D1

5-HT1a

5-HT1b

5-HT1d

5-HT2a

5-HT2c

5-HT6

5-HT7

Alpha1

Alpha2

ACh M1 H1

Olanzapine

0

50

100R

ecep

tor O

ccup

ancy

(%)

D2 D3 D4 D1

5-HT1a

5-HT1b

5-HT1d

5-HT2a

5-HT2c

5-HT6

5-HT7

Alpha1

Alpha2

ACh M1 H1

Ziprasidone

0

50

100

Rec

epto

r Occ

upan

cy (%

)

D2 D3 D4 D1

5-HT1a

5-HT1b

5-HT1d

5-HT2a

5-HT2c

5-HT6

5-HT7

Alpha1

Alpha2

ACh M1 H1

Quetiapine

Bymaster et al, 1996; Seeger et al, 1995; Daniel et al, 1999; Arnt and Skarsfeldt, 1998. ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi

0

50

100

Rec

epto

r Occ

upan

cy (%

) Aripiprazol

D2

5HT1A

53

*Klonlanmış insan reseptörlerinden elde edilen veriler. Aripiprazol [prospektüs bilgisi] Arnt ve ark. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster ve ark. Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Kayıtlı veriler, Bristol-Myers Squibb Inc. 2003; Ziprasidon [prospektüs bilgisi]. Schotte ve ark. Psychopharmacology. 1996;124:57; Olanzapin [prospektüs bilgisi].

Aripiprazol, herhangi bir atipikle karşılaştırıldığında D2 reseptörlerine en yüksek afinite

Aripiprazol Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol

D1 265* 31 75 455 9,5 85 25

D2 0,34* 11 3 160 4,8 125 1 D3 0,8* 49 14 340 7,2 280 7,8 D4 44* 27 7 1.600 32 40 5 5-HT1A 1,7* >1.000 490 2.450 3,4 770 7.930 5-HT2A 3,4* 4 0,6 220 0,4 12 78 5-HT2C 15* 11 26 615 1,3 8 3.085

α1 57 19 2 7 10 7 46

H1 61* 7 155 11 47 6 3.630 M1 IC50>10.000 1,9 >5.000 120 >10.000 1,9 1.475

54

0

+

++

+++ EPS

Prolaktin

Vücut Ağırlığı

Glukoz

Lipid

QTc

Aripiprazol Ziprasidon Ketiapin Olanzapin Risperidon Klozapin

Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Second Edition 2004 APA

0 Risk yok /

nadiren

+ Hafif / arasıra

++ Bazen

+++ Sıklıkla

Atipiklerde Tolerabilite

Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp 120–154

55

Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res. 1999

Aripiprazolün Üstünlükleri: SADECE DAHA AZ YAN ETKİ MİDİR?

Tardif Diskinezi

EPSve PRL Disfori

Kognisyon

Ek İlaç

Negatif Belirtiler

TEDAViYE UYUM

56

Aripiprazol ile Deneyimlerimiz

57

Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastaları ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet

Hastalık süresi

Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği

Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi

Sonuç Yan etki

44 K 22 yıl OLANZAPİN 10mg/gün Kilo

10 mg/gün 85 gündür

Kilo verdi ve depresif durum düzeldi.

Yok

31 E 2 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün EPS,kilo,empotans, anhedoni

10 mg/gün 80 gündür

Zayıfladı, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi

Yok

28 K 2 yıl OLANZAPİN 5mg/gün Kilo,

5 mg/gün 75 gündür

Kilo verdi Yok

41 K 20 yıl AMİSULPRİD 600 mg/gün+ Biperiden Amenore,galaktore,

10 mg/gün+ Biperiden 65 gündür

Amenore,galaktore düzeldi.

Yok

58

Aripiprazol’ün Şizofreni Dışında Olası Kullanım Alanları

Bipolar Bozukluklar? Alzheimer Demans + Psikoz ? Bağımlılıklar (kokain ve amfetamin, alkol) ? OKB? Tourette Boz.???

59

SONUÇLAR Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç: Biraz ütopik gelse de

şizofreninin tüm belirtilerinin tedavisini yapabilecek bunun için gerekli bölgelerde yeterli ve dengeli bir şekilde DA blokajı yapan bir antipsikotiktir.

Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaçla: DA’nin fizyolojik işlevleri (bellek, öğrenme, motivasyon, hedoni

v.b.) bozulmayacak; hastaların yaşam kalitelerini, tedaviye uyumlarını, sosyal ve mesleki işlevsellik düzeyleri olumlu yönde etkileyecektir.

Aripiprazol gibi “DSD antipsikotikler” de “Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç” ütopyası yolunda atılmış önemli bir adımdır.

60

Primum non nocere Hippocrates MÖ 4.yy

61

Aripiprazol Kullanan Bipolar Hastalar ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet

Hastalık süresi

Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği

Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi

Sonuç Yan etki

34 K 22 yıl OLANZAPİN10mg/gün , Valproat 100 mg/gün Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo, amenore,galaktore, anhedoni

10 mg/gün 85 gündür Lityum 900mg/g;Biperiden

Kilo verdi,amenore, galaktore ve depresif durum düzeldi.

Yok

33 E 12 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün + OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo,empotans, disfori

20 mg/gün 70 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden

Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi

yok

28 K 2 yıl AMİSULPRİD 600mg/gün+ Lityum 900mg/g;Biperiden Amenore,galaktore,

10 mg/gün+ Lityum 900mg/g; Biperiden 65 gündür

Amenore,galaktore düzeldi.

Yok

36 E 10 yıl OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g; Valproat 100 mg/gün kilo,empotans, disfori

10 mg/gün 40 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden

Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi

yok