journÉes collaboratives 2015 -...

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JOURNÉES COLLABORATIVES 2015 9è ÉDITION - MERCREDI 7 OCTOBRE 2015 - HÔTEL DE RÉGION, LYON

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10H30 TABLES RONDES DE BRAINSTORMING

20 TABLES RONDES PROPOSEES SUR DES THEMES SCIENTIFIQUES, TECNOLOGIQUES ET MEDICAUX

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TR 1 - Méthodes innovantes de traitement des résistances bactériennes

TR 2 - Nouveaux vecteurs vaccinaux

TR 3 - Innovation sur les produits radiopharmaceutiques et la radiothérapie ciblée

TR 4 - Histopathologie expérimentale : quels besoins pour la recherche en cancérologie, perspectives de la microscopie virtuelle

TR 5 - Cellules Tumorales Circulantes : caractérisation, détection, applications thérapeutiques

TR 6 - Nouvelles indications thérapeutiques des immunothérapies

TR 7 - Modèles précliniques d’immunothérapie à l’époque des anticorps immunomodulateurs

TR 8 - Impact du stress sur le système immunitaire et conséquences sur les prises en charge médicale thérapeutique ou préventive

TR 9 - Nouveaux outils et méthodes de diagnostic des allergies

TR 10 - Marqueurs biologiques d’inflammation

TR 11 - Stimulations cérébrales transcrâniennes ou intracérébrales : évolutions technologiques et applications médicales

TR 12 - Remédiation des dysfonctionnements cérébraux : réalité virtuelle et interfaces cerveau-machine. Quels outils pour la prise en charge des maladies neurologiques ?

TR 13 - Potentialisation de l’effet des médicaments par l’alimentation (effets synergiques)

TR 14 - Objets connectés en santé : quelles perspectives en santé ouvre le développement des objets connectés pour le bien-être

TR 15 - Dispositifs médicaux intelligents pour le suivi en continu des patients (cathéters, perfusion, implants,…)

TR 16 - Bioprocédés : miniaturisation, scale-down et automatisation au services du développement et de l’optimisation

TR 17 - Nouveaux agents de contraste /traceurs pour l’imagerie médicale

TR 18 - Quelles utilisations des données issues des techno OMIQUES pour la découverte de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques

TR 19 - Textiles médicaux fonctionnalisés pour la délivrance de molécules actives

TR 20 - Quels outils pour optimiser la découverte des médicaments (multiplexage, culture 3D, imagerie,…) ?

4

animée par Gilles COURTEMANCHE, BIOASTER

En partenariat avec

TR 1 - MÉTHODES INNOVANTES DE TRAITEMENT DES RÉSISTANCES BACTÉRIENNES (PHAGOTHÉRAPIE, NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES…)

TR

NOUVELLES STRATÉGIES DE TRAITEMENT DES RÉSISTANCES

BACTÉRIENNES 1

5

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Jean-Christophe AUDONNET MERIAL

Hinde BENJELLOUN LYONBIOPOLE

Gilles COURTEMANCHE BIOASTER

Aline DARDY BIOMERIEUX

Jean-Luc DECOUT UMR 5063 - UNIVERSITE JOSEPH FOURIER

Olivia GAY GENOSTAR

Charlotte GENESTET CIRI - INSERM U1111

Audrey LARRIEU CLEAN CELLS

Marc LE BORGNE UNITE DE RECHERCHE EA 4446 B2C

Bernard MANDRAND MANDRAND SAS

Barbara MARET SANOFI PASTEUR

Laurence NAIGLIN ECOFECT

Guillaume OLIVE LABORATOIRES URGO

Valentine PANEL FLORALIS

Alexandra RICHARD-MAZET MERIAL

Guillaume RIGAUT MERIAL

Audrey ROBYNS MEDTRONIC

Thierry VERNET INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE

Philippe VILLAIN-GUILLOT NOSOPHARM

Régis VILLET HARVARD UNIVERSITY

5

TR

MÉTHODES INNOVANTES DE TRAITEMENT DES RÉSISTANCES

BACTÉRIENNES (PHAGOTHÉRAPIE, NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES…) 1

6

Introduction of new antibiotic classes and emergence of resistances

Description de la problématique et de pistes de résolution

TR


BACTÉRIENNES (PHAGOTHÉRAPIE, NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES…)

7

1

Antibiotics’ mechanisms of action


TR



8

1

Structures of antibiotics


TR



9

1

Mechanisms of resistance


TR



10

1

Urgent & serious bacterial threats due to resistance (CDC 2013)

• Unmet medical need

• Attractiveness for investors • Push or pull incentives


TR



Etat de l’art Enjeux

• Traitements plus complexes • Hospitalisation

• Effets collatéraux

• Impasses thérapeutiques

• Contagiosité accrue • Menace pour la santé public

• Menace économique

• Remise en cause des progrès de la médecine moderne

• Besoin accrue en solutions thérapeutiques innovantes

• Assèchement du pipeline

• Diminution de l’implication des acteurs historiques

• Incitations gouvernementales et institutionnelles

• Arrivée de nouveaux acteurs (PMEs, biotechs)

• Préserver l’arsenal thérapeutique actuel • Court terme

• Renouveler l’arsenal thérapeutique • Moyen terme

• Repenser l’arsenal thérapeutique • Long terme

Actuel

Renouvelé Différent

Com bi

nai

son

L’avenir sera combinatoire

Arsenal thérapeutique


11

TR



12

Preserve the arsenal (short term)

• Combination therapy

– Combination of antibiotics

• Adjuvants (help to kill resistant bacteria)

– Directly target resistance mechanisms

• Ser-b-lactamase inhibitors

– Clavulinic acid (in combination with amoxicillin - Augmentin® - or ticarcillin –Timentin® -)

– Tazobactam (in combination with piperacillin - Zosyn® -)

– Sulbactam (in combination with ampicillin – Unasyn® -)

– Little effect on strains producing AmpC or ESBLs

» Avibactam1 (in combination with ceftaroline or ceftazidime -Clinical trial-)

• Aminoglycosides-inactivating enzymes blockers

– Quercetin2 (Research)

• Efflux pumps blockers

– Unexpected antibiotic activity facilitators (+ narrower spectrum)

– Loperamide (increases influx of minocycline into Gram neg. bacteria)4

– Ticlopidine (synergistic effect with cefuroxime)5

• Add on therapies (avoid dissemination of resistant bacteria)

– Enzyme to destroy residual antibiotic in the colon (Synthetic Biology, Da Volterra)

1 Ann N Y Acad Sci 2013; 1277: 105–14

2 Chem Biol 2011; 18: 1591–601

3 Biochem Pharmacol 2006; 71: 910–18

4 Nat Chem Biol 2011; 7: 348–50

5 ACS Chem Biol 2013; 8: 226–33


TR



Renew the arsenal (medium term)

• Search for new sources of antibiotics

– Focus on natural products

– Explore other microorganisms to produce antimicrobials

– Use clever screenings

• Cell based

• On resistant pathogens

• More in vivo mimicking media

• Search for antibiotics in a new way (narrow spectrum instead of broad spectrum)

– Strongly linked to rapid and accurate diagnostic

• Bacteriocins1

– Lantibiotics, thiopeptides (Gram positive)

• Thuricin CD (narrow spectrum anti C. Diff)

– Amenable to probiotic delivery

– Amenable to gene-based protein engineering

1 Nature Reviews Microbiology 11, 95 (Feb.2013)


13

TR



14

« Non-conventional » arsenal (long term)

• Antivirulence factors (disarm bacteria)

– Quorum sensing (formation of biofilms)

• homoserine lactone (G-), small peptides (G+)

• Small molecules P. aeruginosa QS modulators1

• Small molecules S. aureus QS modulators2

– Secretion systems like T2SS, T3SS , T4SS

• Small molecules inhibitor of T3SS3

– Toxins (extracellular) inactivators

• C difficile, V cholerae, Bordetella pertussis, E coli, and Bacillus anthracis

• Toxins are often enzymes (ex: ADP-ribosyltransferase4)

• Host immune system modulators (positive & negative) 5

– Antimicrobial peptides

– Toll-like and NOD-like receptors

– Probiotics

– Microbiome transplantation

• Bacterial predators

– Bacteriophages, viral predators (Pherecydes)

• Can be very selective

– Bacteriovorus, bacterial predators (Ex: Bdellovibrio bacteriovorus)

• Per se or throught their degradative enzymes (source for new antimicrobials)6

• Monoclonal antibody

– Palivizumab (Synagis®), prevention of RSV infection by inhibiting its entry into the cell

• Vaccines

1 J Org Chem 2010; 75: 6737–46

2 Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 509–12



5 Treating Infectious Diseases in a Microbial World

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19846/)

6 Nature Reviews Microbiology 2, 180 (March 2004)


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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME

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DURÉE DE MISE EN OEUVRE 15



Enjeu : Comment évaluer l’efficacité des approches thérapeutiques à venir?

Axe 3 - solution a :

Infrastructures,

réglementation &

Réseau

Axe 2 :

Connaissances

- 5 ans 5 – 10 ans + 10 ans

Axe 1 :

Outils & méthodes

axe 3 - solution d :

Infrastructures,

réglementation &

Réseau

axe 3 - solution c :

infrastructures,

réglementation &

Réseau

Restitution des discussions et actions définies durant cette table ronde

axe 3 - solution b :

infrastructures,

réglementation &

Réseau

TR



16

Axe 1 : Outils et méthodes

• Evaluation in vitro : Penser le screening et la caractérisation des antibiotiques

autrement

– Screener sur bactéries résistantes, dans des conditions plus physiologiques, tout en restant

robuste

– Caractériser l’action de l’antibiotique

• sur la bactérie, en incluant ses impacts au niveau génétique

• Sur l’hôte, en incluant ses microbiotes et son système immunitaire

– Caractériser l’action de l’hôte et de la bactérie sur l’antibiotique

• Evaluation in vivo

– Accéder à des infrastructures pouvant mettre en œuvre des modèles animaux prédictifs,

éthiques et à coût raisonnable, permettant des suivis longitudinaux de l’installation de

l’infection et de sa résolution par un antibiotique ou toute méthode alternative

• La mutualisation des moyens et l’utilisation de l’imagerie in vivo pourraient permettre de

répondre à ce besoin

– Utiliser des modèles animaux “validés” par l’industrie, ou faire valider les nouveaux par

l’industrie

– Post traitement, évaluer la présence de résistance, la susceptibilité de l’animal à des

réinfections

– Développer des modèles translationnels non rongeur pour les applications vétérinaires


TR



17

Axe 2 : Acquérir les connaissances nécessaires à la mise en œuvre de l’axe 1

• Connaissances à acquérir ou ré-acquérir – PK/PD et modélisation préclinique

– Biologie des systèmes et écosystèmes

– Outils bio-mathématiques & statistiques

• Moyens évoqués – Envoyer des étudiants se former la où la connaissance n’a pas (encore) disparue

• USA

• Entreprises pharmaceutiques

– Inclure dans le cursus des étudiants en Biologie, les sciences informatiques appliquées et la

statistique

– Favoriser l’accès aux spécialistes et à leur équipement


TR



18

Axe 3 : Infrastructures, règlementations et réseaux

• solution a/d : Autorités réglementaires

– Etre informé des évolutions de la règlementation de mise sur le marché des solution thérapeutique pour

traiter les maladies infectieuses en santé humaine et animale

– Participer aux discussions avec les autorités règlementaires

• solution b : Infrastructure

– Mettre à disposition des chercheurs des animaleries et laboratoire A3 pour pouvoir travailler des le début sur

les pathogènes résistants

– Mutualiser ces infrastructures

– Former les chercheurs aux manipulations en zone 3

• solution a/c : Réseaux

– Suivi efficace et partagé de l’émergence des résistances

– Renforcement des relations public-privé

– Renforcement des liens avec le monde du diagnostic

– Rechercher des synergies entre la santé humaine et animale

• solution c : Relation avec la clinique

– Renforcer les lien entre les recherches pré-clinique et clinique

– Proposer des solutions thérapeutiques répondant à un besoin clinique et évaluable en clinique

– Définition conjointe des pré-requis


19

animée par Waël CHAHIM, Novasep

En partenariat avec

TR 2 - NOUVEAUX VECTEURS VACCINAUX (VECTEURS VIRAUX, VECTEURS BACTÉRIENS, …)

TR 2

20

NOUVEAUX VECTEURS VACCINAUX (VECTEURS VIRAUX, BACTÉRIENS, …)

Hervé BERTHOMME BIOVIRON

Jean BLEHAUT NOVASEP

Severine BLONDELEAU CLEAN CELLS

Corinne BROCHIER CENTRE DE RECHERCHE CLINIQUE DU GHN

Michel BUBLOT MERIAL

Waël CHAHIM NOVASEP

Flavie CHAPUT EUROFINS BIOPHARMA PRODUCT TESTING

Yves DONAZZOLO EUROFINS OPTIMED

Isabelle FUGIER SANOFI PASTEUR

Yann GODFRIN ERYTECH PHARMA

Jean-Luc HENRIOUL DEZYME

Daniel LAROCQUE SANOFI PASTEUR

Raphael LAVENIR BACTUP

Cecile MAUPAS NOVASEP

Charlotte PRIMARD ADJUVATIS

Elisabeth SAUZEAT SANOFI PASTEUR

Regis SODOYER BIOASTER

Cedric SZPIRER DELPHI GENETICS

Bruno TILLIER SYNTHELIS

Laurence TIMMERMANS BIOWIN

Christian VALENTIN LYONBIOPOLE

Betina WERLE BIOASTER

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

20

TR NOUVEAUX VECTEURS VACCINAUX (VECTEURS VIRAUX, BACTÉRIENS, …) 2

Un peu d’Histoire…

• Technologies vaccinales traditionnelles (vaccins conventionnels inactivés/tués, vivants atténués par passage sur

cellules , sous-unités, toxoïdes, anatoxines, conjugués,…)

• Certaines de ces technologies peu efficaces contre certaines maladies (paludisme, HIV, tuberculose…), virus à

mutation fréquentes (ex: virus ARN)

• Technologies de vaccination en constant progrès grâce aux outils de la biologie moléculaire émergence des

vecteurs vaccinaux (vecteurs à ADN/ARN, bactériens, viraux) avec antigènes in vivo, promoteurs forts et

réponses T cytotoxiques élevées. Des vecteurs variés utilisés en fonction de leurs qualités et des cellules cibles

immunitaires B/T.

Un peu de Marché…

• Emergence à partir des années 2000, de vecteurs vaccinaux thérapeutiques anti-cancéreux qui ciblent les

cellules présentatrices d’antigènes mais aujourd’hui, pas de vaccins vectorisé à usage humain sur le marché

(vaccin chimère Dengue).

• Vaccins vétérinaires vectorisés sur le marché (leucose féline, grippe équine, rage,…): moins de contraintes

règlementaires?

Mais des questions et des défis restent d’actualité avec plusieurs problématiques…

• EFFICACITE: démonstration clinique, immunogénicité (adjuvants, co-injections, prime/Boost)..,

• INNOCUITE: innocuité patient et pureté produit, environnement (recombinaison virus sauvage,

intégration dans le DNA hôte, réversion..), stabilité génétique, viral safety

• QUALITE:

• Production: scaling-up, transfection transitoire à grande échelle, cellules productrices, down

stream process large-scale.

• Règlementaire: comment intégrer la récente règlementation sur le développement et la validation

de process (Quality by Design,..) à ces produits issus des biotechnologies.

• Autres: avis des participants?

Les acteurs pour adresser ces points: chercheurs-académie, start-up, industriels, cliniciens, hôpitaux, CRO

21

Attention à la définition du scope : On parle de vaccins (pas thérapie génique), et donc de vecteurs

(viraux, bactériens, ADN, ARN, VLP, etc.).


22

Objectif : Faire un choix parmi (1) l’efficacité (2) l’innocuité (3) la qualité (production et

règlementaire)

Remarques par rapport à ces problématiques/challenges :

Intégrer la question sociétale : où est la limite d’acceptation des différents types de vaccins pour la

société ?

Règlementaire :

Intégrer les challenges liés au développement de softwares

Distinguer les différences entre le secteur de la santé humaine vs animale

Distinguer les différences entre les vaccins thérapeutiques (plutôt considérés comme des médicaments

d’immunothérapie) et prophylactiques

Important d’intégrer l’environnement brevets

Les paramètres innocuité et règlementaire sont indissociables

L’efficacité et innocuité sont également liés : on parle souvent de balance efficacité/innocuité ou

profit/risque

La production et la safety sont aussi liés (ex : sans antibiotiques)

ENJEU : Quelles sont les actions à mettre en œuvre pour documenter

l’EFFICACITE des nouveaux vecteurs vaccinaux ?

Définition de l’enjeu prioritaire


23

3 étapes critiques :

A- Construction de l’antigène adéquat

Choix de l’antigène, In silico design, tests d’efficacité en amont, génomique, etc.

Acteurs : académiques essentiellement

B- Fabrication du vecteur et formulation/administration finale

Action directe et retardée avec prime boost, définition des conditions de production, variabilité du

vaccin avec notion de bénéfice pour la santé publique à considérer, etc.

Acteurs : entreprises avec expertise en production, acteurs académiques

C- Evaluation clinique

Design des études (surtout phases III), utilisation d’outils optimisés (marqueurs d’efficacité, outils

prédictifs, etc.), évaluation immunogénicité long terme et vecteurs persistants (ex : Herpes poulet, CMV

singe pour HIV), comportement si associations, références pour validation et définition de vrais critères

cliniques (pas uniquement biologiques), accès patient, design des end-points, etc.

Acteurs : big pharma, autorités règlementaires, entreprises pour la production

Remarques:

Prendre en considération la MEDECINE PERSONNALISEE en amont lors du développement :

stratégie de définition du type de vaccin (vecteur par pathologie, par patient, etc.)

Challenge sociétal lié à la problématique des rappels (vs vaccins single dose) à prendre en compte

au niveau de la production et de la santé publique

Identification de solutions

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NOUVEAUX VECTEURS VACCINAUX (VECTEURS VIRAUX, BACTÉRIENS, …) 2

Enjeu : Quelles sont les actions à mettre en œuvre pour documenter l’EFFICACITE des

nouveaux vecteurs vaccinaux ?

Design de l’antigène et

association au vecteur

optimal (pour une

pathologie, un patient

particulier) + intégration

de la vaccinomique

prédictive

Production – scale up des

procédés et intégration des

aspects GMP (discussions

avec acteurs règlementaires

(besoin de tests particuliers,

remplacer par des milieux

standards, etc.), big pharma,

mais surtout fournisseurs

d’équipements/CMO pour

mise en place d’un processus

long terme et transparent

Caractérisation

du vecteur (tox,

distribution,

etc.)lors de sa

production et

comportement in

vivo avec tests

d’innocuité

/safety

Optimisation du design des

essais cliniques pour les phases

précoces I/II (lié à la disponibilité

d’outils efficaces, d’hôpitaux/CRO

et sponsors)

Définition de marqueurs

d’efficacité optimaux avec

potentialisation des

technologies « omics » (réponse

et qualité Ac) et développement

de nouveaux outils prédictifs (in

vitro pour diminuer

l’expérimentation animale)

25

animée par Emmanuelle CANET-SOULAS, Laboratoire CARMEN

En partenariat avec

TR3 - INNOVATION SUR LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES ET LA RADIOTHÉRAPIE CIBLÉE

TR17 - NOUVEAUX AGENTS DE CONTRASTE/TRACEURS POUR L'IMAGERIE MÉDICALE

TR

26

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

INNOVATION SUR LES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES ET LA RADIOTHÉRAPIE CIBLÉE

NOUVEAUX AGENTS DE CONTRASTE/TRACEURS POUR L'IMAGERIE MÉDICALE 3&17

Joseph ANDRE PULSALYS

Emmanuelle CANET-SOULAS UNIVERSITE LYON 1/ Lab. CARMEN

Sylvain CELANIRE PRAGMA THERAPEUTICS

Christophe DEHAN EVEON

Ulli KOESTER INSTITUT LAUE-LANGEVIN

Jean-Philippe MEUNIER ADVANCED ACCELERATOR APPLICATIONS

Ophélie PHILIPOT CANCEROPOLE CLARA

Kevin ROMANI LYONBIOPOLE

Philippe ROUSSEL HOSPICES CIVILS DE LYON

Luc ZIMMER UNIVERSITE LYON 1 / HCL

TR



27


• Avancées de la dernière décennie

– L’imagerie moléculaire multi-modale

• Des progrès technologiques évidents

• Des applications nouvelles et des voies thérapeutiques innovantes (nanotechnologies, biomodulation in situ…)

– La radiothérapie et les nouvelles approches personnalisées

• Stratégie très dépendante du type de cancer (focus sur les tumeurs cérébrales, primitives ou métastases)

• Quelles sont les associations technologiques et les conceptions médicamenteuses vectorisées prometteuses pour une efficacité optimum?

• Un constat lourd : « Investing in imaging biomarkers is tough » (WMIC, 2014)

– Des procédures de mise sur le marché complexes et des freins réglementaires

• De fortes disparités entre les pays

• Des politiques incitatives publiques différentes dans les différents pays de l’UE

– Des retours sur investissement incertains

• Marché risqué (échecs en phase III)

• Marché de niche

• Quels leviers scientifiques et industriels proposés?

– L’innovation technologique indiscutable?

– Des preuves de concept remarquables dans les modèles animaux ad hoc ?

– Un passage clinique optimisé?

– Des consortiums publics-privés puissants pourvoyeurs de leviers institutionnels?

TR


NOUVEAUX AGENTS DE CONTRASTE/TRACEURS POUR L'IMAGERIE MÉDICALE

3&17

28

Axe 1 : Formation (initiale/ continue/ grand public) sensibilisation & communication

Formation des professionnels médicaux au changement des pratiques.

Axe 2 : Réalisation d’études médico-économiques, lobbying auprès des agences

réglementaires

Impliquer dans les projets les utilisateurs, les agences (FDA, EMEA, ANSM) et les systèmes de

santé

Changement du modèle de remboursement vers un modèle au résultat par rapport à un modèle

de promesse de résultat.

Groupe de travail pour faire changer le modèle/ cadre réglementaire actuel avec une fenêtre sur

l’évolution du cadre réglementaire européen

Axe 3 : Partage de bases données de molécules pour valoriser de nouveaux radio-marqueurs

Importance des échanges en amont entre pharma/ Académique

Récréer le lien entre académiques de la radiopharmaceutique et industriels

favoriser les actions collaboratives

Axe 4 : Utilisation optimisée des plateformes d’imageries pour aller plus rapidement vers le

patient

Principaux axes proposés par les participants

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Enjeux : - Médecine personnalisée , passer du concept à la pratique

- Application à la radiothérapie et radio marquage au cancer

- Imagerie pour la thérapie personnalisée



Sensibiliser et

communication

grand public

Ouvrir les bases de

données et

chimiothèques (ex :

European lead factory)

Réalisation d’une étude

médico-économique

Utilisation optimisée des

plateformes d’imagerie

Évolution des

modèles

réglementaires et

des essais

cliniques

Plateforme

d’injection

localisée? (diminution DET

praticien), flexibilité,

rapprocher solution /

cible

Formation

initiale et

continue

30

animée par Léa PAYEN-GAY & Adriana PLESA, Hospices Civils de Lyon

En partenariat avec

TR 5 - CELLULES TUMORALES CIRCULANTES : CARACTÉRISATION, DÉTECTION, APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

TR

CELLULES TUMORALES CIRCULANTES : CARACTÉRISATION, DÉTECTION,

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES 5

31

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Rosaria FERRIGNO INL - UCB

Chloé GRASSELLY ANTINEO

Frank LEENHARDT ROCHE DIAGNOSTICS

Emeline MOLLARET INSTITUT CARNOT CALYM

Adriana PLESA HOSPICES CIVILS DE LYON

Clarisse VAILLIER LTM - CNRS UMR 5129

Fatemeh VALAMANESH TRINNOVA

Jean VIALLET INOVOTION

Arnaud CUTIVET CANCEROPOLE CLARA

Marie-Claire MAZE HOSPICES CIVILS DE LYON

Bruno MOUGIN BIOMERIEUX

Léa PAYEN-GAY HOSPICES CIVILS DE LYON

31

TR

CELLULES TUMORALES CIRCULANTES (CTC) : CARACTÉRISATION,

DÉTECTION, APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES 5


• Pourquoi les CTCs ?

• Limite actuelle de la détection des événements rares

• Etat des lieux : Qui fait quoi dans ce domaine

• Comment construire l’avenir ensemble

32

TR



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34

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Gold, B., et al.

(2015). "Do

Circulating Tumor

Cells, Exosomes,

and Circulating

Tumor Nucleic Acids

Have Clinical

Utility?: A Report of

the Association for

Molecular

Pathology." J Mol

Diagn.

TR



Compte-rendu

Objectifs de la table-ronde : Définition des besoins et état des lieux en Rhône-Alpes : qui fait quoi ?

Etat de l’art :

• Processus d’apparition des Cellules Tumorales Circulantes (CTC)

• En clinique : être capable de détecter un évènement rare

• Marqueurs recherchés dans biopsies liquides : ADN circulant et CTC

• CTC : indicateurs de la rechute

• Numération : indice prédictif précoce de rechute

• Une méthode validée : technologie Veridex (microscopie), approuvée par la FDA. Technologie complémentaire avec

cytométrie de flux.

• Avantage Veridex : méthode standardisée, semi-automatique

• Désavantage : macrofluidique

• Importance des systèmes microfluidiques pour la détection d’évènements rares

Principaux enjeux :

• Identifier les cellules initiatrices

• Caractériser l’hétérogénéité des CTC

• Isoler les bonnes cellules & en bon état

• Développer l’exploration moléculaire et phénotypique des CTC

CTC et prise de décision :

• CTC sont un bon indicateur mais ne permettent pas de prendre une décision thérapeutique

• Nécessité de sélectionner les cellules pour ensuite faire de la génomique

• Prendre en compte le temps clinique et le besoin de répondre rapidement => développer une technologie rapide

• Forte demande des oncologues et des patients pour réaliser des tests CTC, mais également important dans le cadre du

suivi des patients

38

TR



Compte-rendu

Enjeu prioritaire :

Caractérisation moléculaire et phénotypique des cellules souches circulantes

Actions identifiées

• Constituer un groupe de travail / réseau AURA sur les CTC (contacts des personnes en charge de cette gestion :

[email protected]; [email protected]; [email protected])

• Définir une stratégie régionale (évidence de l’utilité des CTC, caractère différenciant/structuration des équipes

régionales)

• Construire un projet structurant d’envergure

• Se concentrer sur une pathologie

• Formaliser des projets collaboratifs multidisciplinaires et translationnels

• Porter des thématiques de recherche d’intérêt pour répondre à l’enjeu prioritaire et à fort potentiel différenciant

• S’appuyer sur les centres de référence régionaux (recherche, clinique) pour fédérer

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Enjeu prioritaire : Caractérisation moléculaire et phénotypique des cellules souches circulantes

CELLULES TUMORALES CIRCULANTES : CARACTÉRISATION, DÉTECTION,

APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES 5

41

animée par Claudine VERMOT-DESROCHES, IDD Biotech

En partenariat avec

TR 6 - NOUVELLES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES DES IMMUNOTHÉRAPIES (PATHOLOGIES CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...)

TR

NOUVELLES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES DES IMMUNOTHÉRAPIES

(PATHOLOGIES CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...) 6

42

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Thierry ABRIBAT ALIZE PHARMA

Marc DAUKANDT XPRESS BIOLOGICS

Caroline DURAND FAB'ENTECH

Assia EL JAAFARI RECHERCHE CLINIQUE HCL/INSERM

Patricia JOUVENNE PROVIRAL

Sandrine LE GOFF LBTI UMR5305

Jean-Frederic LOUBEREAU DELPHARM BIOTECH

Dominique PONS MABDESIGN

Hélène ROUQUETTE IDD BIOTECH

Valérie ROUX-JALLET EVEON

Claudine VERMOT-DESROCHES

IDD BIOTECH

42

TR

NOUVELLES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES DES IMMUNOTHÉRAPIES (PATHOLOGIES

CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...) 6

43


Les anticorps thérapeutiques en clinique

(annexe 1)

Liste des Anticorps approuvés (annexe 2)

La démonstration de l’utilité des anticorps en

oncologie est faite. D’autres indications et

pathologies cibles doivent maintenant être

développées.

Points à challenger

• Critères d’identification d’une cible

• Quels sont les formats Ac à retenir?

• Relation entre « scafold » et organe ciblé ?

• Passage des barrières physiologiques

• Modes d’administration et indications

• Autres?

TR


CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...) ETAT de l’ART annexe 1 6

44

TR


CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...) ETAT de l’ART annexe 2

6 LIST OF ANTIBODIES AND DERIVATIVES APPROVED

2013 itolizumab (CD6) [Ind] ado trastuzumab emtansine (HER2) [Remsima, Inflectra/”infliximab” EMA]

2012 mogamulizumab [low Fuc] (CCR4) [Jpn] pertuzumab (HER2) ziv-aflibercept[PrFc] (VEGF) raxibacumab (antrax)

2011 brentuximabvedotin [lgG1-vcMMAE] (CD30) belatacept [PrFc] (CD80/86) aflibercept [PrFc] (VEGF) belimumab (BLysS) ipilimumab (CTLA-4)(RANK-L)

2010 denosumab [lgG2]

2009 golimumab (TNFa) catumaxomab (EpCAM/CD3) ustekinumab (IL12/23) canakinumab (IL1) ofatumumab (CD20)

2008 rinolacept [PrFc] (IL1) certolizumab [Fab-PEG] (TNFa) romiplostim [Fcpe] (TPO) [Clotinab/”abciximab” So-Ko]

2007 eculizumab [lgG2/4] (C5) [Reditux/”rituximab” Ind]

2006 ranibizumab [Fab] (VEGFA) panitumumab [lgG2] (EGFR)

2005 nimotuzumab [Chi] (EGFR) abatacept [PrFc] (CD80/86) tocilizumab (IL6R) [Jpn]

2004 cetuximab (EGFR) bevacizumab (VEGFA) natalizumab [lgG4] ( a4 integr)

2003 131I-tositumomab [mlgG2a] (CD20) omalizumab (lgE-Fc) efalizumab (CD11a) [withdrawn, 2009] alefacept [PrFc] (CD2)

2002 111 In/90Y-ibritumomab tiuxetan [mlgG1] (CD20) adalimumab (TNFa)

2001 alemtuzumab (CD52)

2000 gemtuzumab ozogamicin [lgG4-calicheam ycin] (CD33) [withdrawn, 2010]

1999

1998 basiliximab (CD25) palivizumab (RSV-F) infliximab (TNFa) trastuzumab (HER2) etanercept [PrFc] (TNFa)

1997 rituximab (CD20) daclizumab (CD25)

1996

1995 edrecolomab [mlg G2a] (EpCAM) [Ger, withdrawn]

1994 abciximab [Fab] (GPIIb)

1993

1986 muromomab [mlgG2a] (CD3)

Chimerization (10Y) 1984 Nobel Prize for mAbs Beck A, Eur J Med Chem 2014, in prep.

TheramAbs, Oct 22, 2013 Alain BECK, PhD

*FDA, EMA, SFDA and / or DC GI

(SFDA = China FDA; DC GI = Drugs

Controller General of India)

TR


(PATHOLOGIES CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...)

6

Cible :

1. Développer des Ac thérapeutiques pour le traitement des pathologies autres que cancers, à des

stades de développement précoces et plus tardifs.

2. Dans un contexte économique contraint : coûts et concurrence

3. Avec des technologies maitrisées / innovantes concernant les formats et les méthodes de délivrance.

Plan d’action.

Enjeu 1 : Développer des connaissances et méthodes pour valider l’intérêt de développer un anticorps

thérapeutique : biomarqueur

Enjeu 2- prioritaire : Pré requis pour déterminer de nouvelles indications thérapeutiques

1. Renforcer l’étape d’identification de cibles potentielles basée via des interactions en amont entre

recherche fondamentale / clinique / industriels pour mieux appréhender les cibles potentielles

2. Disposer de modèles (in vitro & in vivo) au stade préclinique non réglementaire pour valider les cibles

et les Ac en termes d’impact en physiologie

3. Disposer de « toolbox » via des plateformes (tests prédictifs, biomarqueurs, monitoring)

4. Optimiser / Développer de nouvelles technologies / Ingénierie mAb / in vivo models

Synthèse des discussions

TR


(PATHOLOGIES CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...)

6

Cible :

1. Développer des Ac thérapeutiques pour le traitement des pathologies autres que cancers, à des

stades de développement précoces et plus tardifs.

2. Dans un contexte économique contraint : coûts et concurrence

3. Avec des technologies maitrisées / innovantes concernant les formats et les méthodes de

délivrance.

Plan d’action.

Enjeu 1 : Développer des connaissances et méthodes (biomarqueur) pour valider l’intérêt de

développer un anticorps thérapeutique

Enjeu 2 - prioritaire : Pré requis pour déterminer de nouvelles indications thérapeutiques

1. Renforcer l’étape d’identification de cibles potentielles basée via des interactions en

amont entre recherche fondamentale / clinique / industriels pour mieux appréhender les

cibles potentielles

2. Disposer de modèles (in vitro & in vivo) au stade préclinique non réglementaire pour

valider les cibles et les Ac en termes d’impact en physiologie

3. Disposer de « toolbox » via des plateformes (tests prédictifs, biomarqueurs, monitoring)

4. Optimiser / Développer de nouvelles technologies / Mab design / in vivo models


47

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Enjeu : cahier des charges pour déterminer de nouvelles indications

critères de développement des anticorps thérapeutiques


CARDIAQUES, INFECTIEUSES, NEUROLOGIQUES,...) 6

Etat de l’art des

cibles.

Transfert de

connaissance

de l’académique

vers l’industriel.

Accès à des

Modèles in vitro

& in vivo

précliniques non

réglementaires

Monitoring ,

plateforme

(target,

marqueurs,

prédiction)

Ingénierie du mAb

et delivery.

Développer de l’

Innovation en

fonction des

indications.

Développer des

formulations

innovantes.

49

animée par Liliane GOETSCH, CIPF

En partenariat avec

TR 7 - MODÈLES PRÉCLINIQUES D'IMMUNOTHÉRAPIE À L'ÉPOQUE DES ANTICORPS IMMUNOMODULATEURS (MODÈLES IN VITRO, MODÈLES IN VIVO HUMANISÉS, …)

TR

MODÈLES PRÉCLINIQUES D'IMMUNOTHÉRAPIE À L'ÉPOQUE DES ANTICORPS

IMMUNOMODULATEURS (MODÈLES IN VITRO, MODÈLES IN VIVO HUMANISÉS, …)

50

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Ana ANTUNES MABDESIGN

Safia AROUS ERYTECH PHARMA

Simon BACONNIER ANTINEO

Christine BAIN PLATINE PHARMA SERVICES

Jeremy BASTID OREGA-BIOTECH

Cécile BONNAFOUS INNATE PHARMA

Bruno BOUYSSOUNOUSE INOVOTION

Gary BRANDAM AVICENNA ONCOLOGY

Hugues CONTAMIN CYNBIOSE

Kévin DHONDT VIROSCAN3D

Cécile DUCASSE AGUETTANT BIOTECH

Charles DUMONTET HOSPICES CIVILS DE LYON

François FOSSIEZ PROVIRAL

Liliane GOETSCH CIPF

Christine GUILLEN ELSALYS BIOTECH

René MIGNOLET RLM CONSULTING

Edward MITCHELL EUROPEAN SYNCHROTRON RADIATION FACILITY

Patrick NEF TRANSCURE BIOSERVICES

Carine PATUREL INNATE PHARMA

Dominique RIGAL EFS

Anne ROLLER INSTITUT CARNOT CALYM

Yannick ROMERO TRANSCURE BIOSERVICES

Catherine RONIN SIAMED'XPRESS

Nathalie SAULNIER VETBIOBANK

7

50

TR

51


IMMUNOMODULATEURS (MODÈLES IN VITRO, MODÈLES IN VIVO HUMANISÉS, …) 7

L’enjeu prioritaire choisi porte sur la problématique de sélection et de prédictivité des modèles.

Il a été choisi à la suite de débats exposant les arguments suivants :

Le choix d’un modèle implique des aspects réglementaires. Le choix d’un modèle in vivo

pour les tests de potency et de libération de lots peut se révéler coûteux et avoir des délais

longs. Le choix d’un modèle doit donc se penser dans la globalité de la chaîne du produit.

Le choix d’un modèle dépend de son efficacité à répondre à la question posé. Il sera plus

pertinent de choisir un modèle in vitro pour des tests de criblage, de pharmacodynamie ou de

libération de lots alors que les modèles in vivo restent indispensables à la preuve de concept.

La discontinuité parfois observée entre les modèles in vitro et in vivo est aussi un

problème qui peut faire pencher la balance vers des études in vivo en première intention.

Le choix d’un modèle soulève un besoin de normalisation, des matériels de test des

fonctions effectrices notamment.

Le choix d’un modèle animal présente une grande diversité. Comment établir quelle sera la

meilleure espèce (souris, rat, singe, …) ou même, au sein d’une même espèce, la meilleure

approche (syngénique, humanisé, PDX) ?

Le choix d’un modèle pose des questions de prédictivité. Sur quels critères se baser pour

estimer la prédictivité des modèles ?


TR

52



Standardisation Accès à des bases de données de référence sur les modèles

Amélioration de la standardisation des échantillons et la reproductibilité

Etablissement d’un groupe de travail et d’échange

Proposition de guidelines adoptés par les autorités réglementaires sur le choix

des modèles

Développement des connaissances biologiques sur les cibles

Pression des 3R (Reduce, Refine, Replace)

Identification des biomarqueurs clés Caractérisation des modèles par apport des technologies « -omiques »

Caractérisation des signatures des réponses d’immunomodulation par les

technologies « -omiques »

Développement de la médecine personnalisée

Identification des cibles

Augmentation de la prédictivité Complémentarité des modèles (murins et PNH par exemple)

Multiplication des modèles pour une même indication

Pertinence du test de médicaments humains sur l’animal

Amélioration de la finesse des modèles vitro (culture 3D, rôle du micro-

environnement, …)

Evaluation précoce des combinaisons de traitement

Solutions envisagées par les participants

Figure 1:Les enjeux du choix d'un modèle

TR

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Enjeu : problématique de sélection et de prédictivité des modèles



• Établir un consortium

• Recensement des bases et

acteurs existants

• Base de données /

référencement des modèles

• Augmenter la prédictivité

• Définir les besoins

d’amélioration des modèles

existants et de nouveaux

modèles

combinaisons / résistance

• Caractériser les modèles

choisis ( biomarqueurs)

• Standardisation des process

• proposer des guidelines

(publis)

54

animée par Bruno BONAZ, CHU de Grenoble

TR8 - IMPACT DU STRESS SUR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ET CONSÉQUENCES SUR UNE PRISE EN CHARGE MÉDICALE THÉRAPEUTIQUE OU PRÉVENTIVE

TR

IMPACT DU STRESS SUR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ET CONSÉQUENCES SUR

UNE PRISE EN CHARGE MÉDICALE THÉRAPEUTIQUE OU PRÉVENTIVE 8

55

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Bruno BONAZ CHU GRENOBLE

Karelle DE LUCA MERIAL

Guillaume DUVEY PRAGMA THERAPEUTICS

Nicolas PASQUAL IMMUNID

Olivier SZYMKOWIAK LYONBIOPOLE

55

TR


UNE PRISE EN CHARGE MÉDICALE THÉRAPEUTIQUE OU PRÉVENTIVE

56


• Physiopathologie – Système nerveux central

• Stress : système CRFergique

• Emotion : système limbique (amygdale)

• Complexe fronto-amygdalien

• "Early life trauma"

• Sensibilité douloureuse (viscérale)

– Périphérie : système CRFergique

– Médiateurs du stress • Axe corticotrope

• Système nerveux autonome : – Sympathique

– Parasympathique (Nerf Vague) : voie cholinergique anti-inflammatoire

– Cibles systémiques • Colon : immunité locale, motricité,

sensibilité, perméabilité, microbiote

• Autres organes

• Système immunitaire : organes lymphoïdes-rate (b2AR sur T-B-APC, AChR)

• Inflammation systémique

• Modèles théoriques – Modèles de stress : aigu, chronique

– Modèles de colites inflammatoires, autres

– Modèles auto-immuns

• Exploration chez l’homme – Système nerveux central

• IRMf : "resting state", activations/déactivations neuronales, morphométrie, tractographie,

• Trophicité cérébrale : BDNF sang

• Questionnaires (dépression, anxiété, stress, "coping", qualité de vie….)

– Médiateurs du stress • Cortisol sanguin/salivaire, NPY

• Balance sympatho-vagale (variabilité cardiaque)

• Activité électrodermale (conductance cutanée)

– Immunité • Coloscopie : muqueuse, bactériologie, cytokines,

microbiote

• Dosages sanguins : cytokines, ratio Th1/Th2

• CRP, calprotectine fécale, cytométrie en flux

• Prise en charge thérapeutique – Renforcement du tonus vagal

• Neurostimulation vagale, agonistes alpha7nicotiniques, anti-cholinestérasiques centraux

• Nutrition (riche en graisse: libération de CCK)

• Thérapies complémentaires (hypnose…)

• Activité physique

– Anti-CRF1,2 ou agonistes

– Soutien de la trophicité cérébrale • Exercice, antidépresseurs, hypnose, TCC……

– Contrôle de l’immunité • Contrôle de la flore (probiotiques, transplantation

fécale), nutrition

• Inhibition de l’inflammation

• Prévention – Marqueurs prédictifs

– Education à la gestion du stress

– Prise en charge psychologique

8

TR


UNE PRISE EN CHARGE MÉDICALE THÉRAPEUTIQUE OU PRÉVENTIVE

57

Généralités :

• Constat: Reconnaissance de l’impact du stress sur différentes maladies (gastro-

intestinales, cancer…) par les professionnels de santé reste épisodique et une démarche

individuelle

• Difficultés à identifier et prendre en charge le stress comme facteur aggravant de certaines

pathologies

• Stress et infections/vaccinations : peu d’expertise autour de la table

Parmi les enjeux identifiés et listés sur la diapositive précédente, celui qui a retenu l’attention

est le suivant :

Favoriser l’identification de marqueurs immunitaires associés au stress afin de permettre

une meilleure prise en charge des patients dans le traitement des maladies, récidives,

campagnes vaccinales…

• Meilleure connaissance et reconnaissance de la causalité entre stress, immunité et maladies

• Amélioration des traitements médicamenteux ou cognitifs dans la prise en charge des patients.


8

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Enjeu : marqueurs prédictifs d’anomalies du système immunitaire induites par le stress


UNE PRISE EN CHARGE MÉDICALE THÉRAPEUTIQUE OU PRÉVENTIVE 8

Prédictibilité des

marqueurs précoces

et cliniques existants

Stress Système

immunitaire

Utilisation des

marqueurs

existants

Prévention et

éducation

Causes et gestion

du stress

Identification de

nouveaux

marqueurs et outils

de self-monitoring

Standardiser

l’échelle

d’évaluation stress

et système

immunitaire

59

animée par Jean-François NICOLAS, Hospices Civils de Lyon

TR9 - NOUVEAUX OUTILS ET MÉTHODES DE DIAGNOSTIC DES ALLERGIES (DIGESTIVES, RESPIRATOIRES, CUTANÉES)

TR

NOUVEAUX OUTILS ET MÉTHODES DE DIAGNOSTIC DES ALLERGIES

(DIGESTIVES, RESPIRATOIRES, CUTANÉES) 9

60

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Marie-Pauline AYROLES LYONBIOPOLE

Karim BENAZZOUZ IDSPACE

David BOTTIGIOLI CREABIO RHONE-ALPES

Jean-Marc BUSNEL BECKMAN COULTER

Laurence GUILLOUX BIOMNIS

Maya KRASTEVA L’ORÉAL

Philippe LAURENT CREABIO RHONE-ALPES

Maria Anna LAURICELLA EUROGENTEC

Jean Francois NICOLAS HCL / CIRI - INSERM U1111

Didier PIN VETAGRO SUP

Michel POPIELARZ PLATINE PHARMA SERVICES

Samuel SERRAZ AXO SCIENCE

Pierre SIVAC INTERNATIONAL FRAGRANCE ASSOCIATION

Gaëtan TERRASSE CHRYSALIS PHARMA

Marc VOCANSON CIRI - INSERM U1111

60

TR



61


• Maladies allergiques / Hypersensibilités • Fréquentes (25% de la population générale) • Modérées à sévères (15%) • 2 types:

• Atopiques: eczémas, asthme, rhinite, conjonctivite, allergies alimentaires, œsophagite éosinophiles, choc anaphylactique

• Autres: médicaments, hyménoptères

• Dues à des anticorps ou à des lymphocytes T (hypersensibilités type I, II, III, IV): IMMUNITE ADAPTATIVE

• Différentes des hypersensibilité non allergiques: IMMUNITE INNEE

• Problème de santé publique: • Responsabilité médicale: Allergie aux médicaments • Responsabilité industrielle: Eczéma : 1° maladie

professionnelle; Allergie digestive: œsophagite éosinophiles, IBD

• Sécurité des consommateurs et des travailleurs: alimentaire, respiratoire et cutanée: Prédiction de l’allergénicité des molécules de l’environnement

• Allergie Immédiate: Anaphylaxie – Dues à des IgE spécifiques – Diagnostic facile:

• Clinique: prick tests cutanés, • Immunobiologique: dosage des IgE spécifiques sériques et

tests d’activation des basophiles

– Méthodes diagnostiques efficaces

• Allergie retardée – Dues à des lymphocytes T (LT) spécifiques – Diagnostic non satisfaisant: unmet need

• Clinique: patch tests cutanés (sensibilité et spécificité faible); limité à très peu de centres spécialisés

• Immunobiologiques: Tests in vitro non validés: TTL, Elispot; non disponibles dans les labos d’analyse biologiques

ALLERGIES PAR HYPERSENSIBILITE RETARDEE (dues aux lymphocytes T)

• Diagnostic in vivo de l’allergie • Permet de différencier allergie (immunité

adaptative) d’une hypersensibilité non allergique (immunité innée)

• Diagnostic in vitro immunobiologique des allergies retardées • Permet de caractériser la présence de LT

effecteurs spécifiques d’allergènes dans le sang : confirmation de l’allergie

• Permet de caractériser l’allergène en cause dans la réaction

• Prédiction de l’allergénicité des molécules de l’environnement • Permet de caractériser l’immunogénicité des

molécules de l’environnement donc leur capacité d’activer des LT spécifiques

TR



62

DRUG ALLERGY

Allergic contact dermatitis (ACD)

Skin allergic diseases

Atopic dermatitis (AD)

ECZEMAS

MILD - Exanthema SEVERE – Blistering disease

• DISEASES

- High prevalence

- Severe in 10% of cases

-T cell-mediated diseases - Th1, Th2, Th17 or

Tc1/2/17

• ALLERGENS

- chemicals/haptens and proteins

- skin or systemic route

- bear both antigenic and adjuvant properties

• AIM OF RESEARCH

- Nature of effector and regulatory T cells

- Mouse models and in Allergic patients

• RESULTS

1. CD8+ CTLs are effectors of skin allergy

->Immunization through the skin induces potent

CD8+ T cell responses

2. CD4+ T cells comprise regulatory cells (Tregs)

-> Skin sensitization activates Treg cells

TR



63

La prévalence de l’allergie est en constante augmentation ; explosion du nombre des allergènes dans notre environnement ; Eczéma =

1ère maladie professionnelle. D’où la nécessité d’outils/méthodes de diagnostic (et de prédiction) fiables pour assurer sécurité des

consommateurs et des travailleurs.

Si plusieurs méthodes in vivo et in vitro existent pour le diagnostic de l’allergie de type immédiate (rhinite allergique, anaphylaxie,

asthme… ; qui sont dues à des IgE spécifiques); les méthodes qui concernent les allergies de type retardée (eczéma de contact,

eczéma atopique, allergie aux médicaments… ; qui sont induits par des lymphocytes T), sont non satisfaisantes (unmet need). Une

méthode tel que les patch-tests cutanés, présente une sensibilité et spécificité faible. Elle est consommatrice de temps, chère, et très

peu de centres spécialisés peuvent la mettre en œuvre. Les tests in vitro sont non validés, et non disponibles dans les laboratoires

d’analyses ou les CRO.

Il existe un besoin urgent de développer de nouvelles méthodes de diagnostic (in vivo et/ou in vitro) qui puissent faire le diagnostic in

vivo ou in vitro de l’allergie retardée, car les outils actuels ne permettent pas de discriminer de façon efficace, les patients qui souffrent

d’eczéma allergique; des patients développant des réactions de type irritation (qui ne sont pas des réactions allergiques). Cet aspect

est également vrai chez les patients souffrant de symptômes digestifs pour lesquels il est souvent très délicat de définir s’ils souffrent

d’intolérance à un aliment (réaction non allergique) ou d’une réelle allergie alimentaire.

Aujourd’hui, les connaissances scientifiques sont suffisantes et les méthodes / outils technologiques existent, ce qui devrait permettre

de développer rapidement des outils/méthodes fiables pour le diagnostic de l’allergie retardée cependant, un certain nombre de

verrou technologique (automatisation, miniaturisation) reste à lever afin de rendre ces méthodes/outils plus simples et moins coûteuses

(=attentes des industriels qui les développeront), et d’envisager un transfert technologique vers les laboratoires d’analyse (et de façon

plus spéculative, afin d’envisager que les consommateurs les utilisent de façon autonome).

A ce titre, la mise en place de modèles expérimentaux adéquats (chien, porc…) sera un levier majeur pour accélérer le développement

des futurs méthodes de diagnostic chez l’homme.

Outre le développement de méthodes de diagnostic, le développement de méthodes de prédiction de l’allergénicité des molécules

(produits chimiques, protéines alimentaires, médicaments biologiques….) de l’environnement revêt un enjeu crucial pour prévenir le

développement de l’allergie retardée.

Synthèse de la problématique

TR



64

Doit-on aujourd’hui privilégier le développement de nouvelles méthodes de diagnostic ou de

prédiction ?

Plusieurs arguments font pencher la balance en faveur des nouvelles méthodes de

diagnostic de l’allergie retardée :

• un meilleur diagnostic permettra la stratification de ces maladies/des patients et donc une

meilleure prise en charge thérapeutique au final. Par exemple, ne pouvoir discriminer

efficacement une réaction d’allergie cutanée d’une réaction d’irritation cutanée est une

problématique quotidienne des médecins.

• un meilleur diagnostic, un diagnostic plus rapide, permettra également de mieux connaître la

prévalence exacte de ces maladies (surestimée bien souvent) et donc d’adapter les politiques

de santé publique, de limiter les dépenses. Cela permettra aussi aux industriels de mieux

adapter leur politique d’évaluation des risques.

• des nouvelles méthodes de diagnostic au lit des patients, plus simples, capables d’être mises

en œuvre par le médecin généraliste, favoriseront l’accès des patients au diagnostic des

allergies retardées. En effet, en raison du faible nombre de centres experts capables de réaliser

des patch-tests, cet accès est aujourd’hui très limité. De même, les laboratoires d’analyse sont

aujourd’hui complétement démunis vis à vis du diagnostic de l’allergie retardée.

Il sera important de bien définir l’ensemble des enjeux industriels et économiques du domaine (il

existe un lobby réalisé par certaines professions (allergologues) pour rester les acteurs principaux

de ce secteur.

Définition des enjeux prioritaires par le Groupe

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Enjeu : diagnostic des allergies retardées (fiable, bon marché, facile à mettre en œuvre)

Facettes santé publique et toxico-vigilance



Construire un consortium

industriels pour financement

startup du projet

Organiser le pré-

développement industriel des

prototypes issus du projet

ACTION PRIORITAIRE :

Modèle expérimental sur Porc

pour preuve de concept avec le

prototype ( consolidation IP)

Créer visibilité pour

tests discriminants

irritation / allergie

Sélectionner les

biomarqueurs et

s’assurer de leur

accessibilité (licence,

production)

Assembler les

briques existantes

Mettre en relation les

différents métiers

pour construire les

dispositifs

Constitution de

cohorte de

patients et de

volontaires sains

pour la conduite

des études de

preuve de concept

Identification de partenaires

industriels en dermatologie /

cosmétologie ; nutrition ;

pneumologie pour confirmer les

axes de développement

respectivement sur les allergies

cutanées, alimentaires et

respiratoires

Viser des marchés grand public

66

animée par Stéphane THOBOIS, HCL

TR 11 - STIMULATIONS CÉRÉBRALES TRANSCRÂNIENNES OU INTRACÉRÉBRALES : ÉVOLUTIONS TECHNOLOGIQUES ET APPLICATIONS MÉDICALES (PARKINSON, DOULEUR, ÉPILEPSIE, PSYCHOSE, ...)

En partenariat avec

TR

STIMULATIONS CÉRÉBRALES TRANSCRÂNIENNES OU INTRACÉRÉBRALES :

ÉVOLUTIONS TECHNOLOGIQUES ET APPLICATIONS MÉDICALES 11

67

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Florence AGOSTINO-ETCHETTO LYONBIOPOLE

Philippe BRUN REGION RHONE-ALPES

Avril KIRCHHOFFER FONDATION NEURODIS

Valentine LAMORT LYONBIOPOLE

François MAUGUIERE FONDATION NEURODIS

Lucie PETEGNIEF DIXI MICROTECHNIQUES

Emmanuel POULET HOSPICES CIVILS DE LYON

Eric RIGUET CLEVEXEL PHARMA

Colombine RUSSIER-VERNAY FONDATION NEURODIS

Franck TARPIN-BERNARD SBT

Stéphane THOBOIS HOSPICES CIVILS DE LYON

67

TR


ÉVOLUTIONS TECHNOLOGIQUES ET APPLICATIONS MÉDICALES

Applications aux mouvements anormaux & parkinson (présentation par S. Thobois, HCL) 11

68


• Stimulation cérébrale profonde car les stimulations transcraniennes ont échoué chez l’homme (Inventeur Pr. Benabid, développement thérapeutique important avec 100 000 patients traités dans le monde.)

• Indications dans les mouvements anormaux en 2015

– Parkinson noyau sous-thalamique (amélioration de la qualité de vie mais pas d’impact sur l’évolution de la maladie - stimulation permanente)

– Dystonie( ensemble de pathologies très large => dystonies primaires, cervicales, post-neuroleptiques, myocloniques) (stimulation permanente => pallidum interne

– Tremblement (essentiel, parkinson, post-traumatique) => thalamus (efficacité 80%, maladie peu évolutive, stimulation la journée mais pas la nuit

• Nouvelles indications (dystonies

secondaires, lesquelles ?)

• Quand opérer ? Plus tôt, plus jeune ?

Exemple : opérer plus tôt pour parkinson (mais

attention aux syndromes syndromes parkinsoniens

atypiques car stimulation inefficace voire délétère)

• Nouvelles cibles ?

• Nouveaux paramètres (fréquence basse vs

haute ?)

• Nouveaux matériels : électrodes multi-

contacts, directionnelles (augmentation de la

précision sur la zone à stimuler,) nouveaux

stimulateurs, nouvelles possibilités de

réglage (current steering)

• Aides aux réglages

• Formations des neurologues hors centres

chirurgicaux

• Moyens humains insuffisants

TR



Applications à la psychiatrie (présentation par Emmanuel Poulet, HCL) 11

69

rTMS (! Guidelines internationales)

Dépression : après échec d’un traitement

médicamenteux (FDA)

Schizophrénie : symptômes négatifs et

hallucinations résistantes

ECT (seul outil de neurostimulation validé)

(traitement de référence)

Dépression résistantes – risque vital

Schizophrénie résistante

DBS (Neuromodulation profonde), pas

indications AMM

TOC

Depressions grave

VNS (non développée en France) dépression

rTMS :

• Autre indications en cours d’exploration : troubles

anxieux, TOC, tr addictifs, TCA, TDAH, Tr

apprentissages

• Populations particulières : grossesse, enfants…

• couplage avec EEG pour avoir des seuils éventuels

tDCS :

• dépression, schizophrénie, Tr addictifs, MCI

• Cognition

• Enjeux pour traitements à domicile ; dvpt logiciel,

optimisation de paramètres

ECT : optimisation des paramètres de traitement, enjeux

éthique et philosophique

MST : optimisation de la tolérance avec efficacité comparable

ECT ?

DBS :

• définir des marqueurs des maladies mentales : besoin

d’énormes cohortes

• Dépression résistante (!), TCA, tr addictifs ?

Indications en 2015 Pistes de développement

TR



Applications à la douleur (présentation par François Maugière, HCL) 11

70

marché important pour la prise en charge

des douleurs pharmaco-résistantes

post AVC : Douleur post-sciatique

Douleurs post AVC (10-15% des

patients)

Douleurs centrales médullaires

Migraines chroniques et algies

faciales

Stimulations médullaires

rTMS

Stimulation du cortex moteur

Autres cibles?

Stimulation à domicile avec contrôle à

distance

Stimulation du nerf grand

occipital

Stimulations hypothalamiques


TR



Applications à l’épilepsie (présentation par François Maugière, HCL) 11

71


Détection automatique de la phase

précritique par électrodes implantées et

déclenchement de stimulations

inhibitrices des crises avant qu’elles ne

surviennent

Programme multicentrique d’évaluation

de la stimulation des noyaux

thalamiques antérieurs dans les

épilepsies focales pharmaco-

résistantes non éligibles pour une

résection chirurgicale du foyer

épileptogène (en cours).

Maladie intermittente,

indications à visée diagnostique :

• Localisation de la zone

épileptogène par stimulation

stéréotaxique • mesure du seuil d’excitablité

• Localisation des zones

fonctionnelles • langage, mémoire, motricité

indications à visée thérapeutique :

• Stimulation thalamique

• Stimulation inhibitrice de la zone

épileptogène

TR



72


• Utilisation des stimulations transcraniennes (TMS, tDCS) à

domicile (en lien avec praticien pour encadrer la stimulation)

• Indications : en psychiatrie et douleur surtout

• Paramètres de la stimulation

• Applications très large possible

• Aspects mécanistiques, matériel nouveau

ENJEU : autonomie supervisée des stimulations

transcraniennes du patient à domicile car gestion purement

hospitalière impossible en routine compte tenu de la

nécessité de répéter le séances si besoin

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Enjeu : autonomie supervisée des stimulations du patient à domicile



Diagnostic et suivi

des patients pour

amélioration de la

qualité de vie (par

exemple pour

prévenir une crise

d’épilepsie)

Créer une solution

logicielle couplant

tDCS et remédiation

cognitive : Supervision

professionnel

Collecte des data (big

Data)

Circulation et stockage

des données,

Accès aux données

Ethique et sécurité des

données

Créer dans le cadre d’un

partenariat public/privé un

institut multi-spécialités (avec

mêmes problématiques et

techniques), dédié à

- La valorisation de la

neurostimulation

- Le développement de la

neurostimulation à domicile

supervisée

Créer d’un « central »

de récupération des

données et de réaction

selon les alertes

observées : « actions

interactives »

74

animée par Christophe MOINARD, LBFA – U1055 Université Joseph Fourier

TR 13 - POTENTIALISATION DE L'EFFET DES MÉDICAMENTS PAR L'ALIMENTATION (EFFETS SYNERGIQUES)

En partenariat avec

TR

POTENTIALISATION DE L'EFFET DES MÉDICAMENTS PAR L'ALIMENTATION

(EFFETS SYNERGIQUES)

75

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Christine ANDREONI MERIAL

Alain COZZONE LYONBIOPOLE

Marine DISTANTE HORUSCARE

Marc FANTINO CRO CREABIO-RHONE ALPES

Jacques GOUTALIER PHATOPHY

Michel LAGARDE LABORATOIRE CARMEN

Martine LEMAIRE WIL RESEARCH

Christophe MOINARD UNIVERSITE JOSEPH FOURIER

Béatrice MORIO INRA

Julie-Anne NAZARE CENS

Jean-Michel VERD HORUSCARE

Hubert VIDAL LABORATOIRE CARMEN

13

75

TR



76


• Interaction aliment-médicament • Phénomène connu depuis longtemps

• Conditionne la prise des médicaments

• Influence de la Biodisponibilité • (Ex : lévothyroxine et fibres alimentaires,

quinolones, atovaquone et lipides)

• Influence sur l’efficacité (Ex : Anticoagulants et vitamine K)

• Augmentation des effets indésirables (Ex : Jus de pamplemousse et statines ou ciclosporine)

• Amélioration de la tolérance (Ex : metformine)

• Association nutriment-médicament – Corriger une carence liée à la prise

médicamenteuse • AB et vitamines du groupe B

• Diurétiques et Zn

• Anti-psychotiques et vitamine B2

• Synergie nutriment-médicament – Corriger une carence liée à la prise

médicamenteuse • AB et vitamines du groupe B

– Réduire des effets indésirables • Vitamine D et statines

• Quel avenir pour une association nutriment-médicament ?

– Données scientifiques

• Hypothèse de travail

• Nécessité de données pré-cliniques et cliniques

– Données réglementaires • Où fini le nutriment…

• …où commence le médicament

– Intérêts industriels • Protection de médicaments génériques

• Réduire les doses de médicaments

• Réduire les effets indésirables des médicaments

• Augmenter l’efficacité des médicaments

– Limites du concept • Concept faisant agir des acteurs industriels

différents

• Problèmes de PI

• Peu de concepts validés cliniquement

13

TR

77



Notes complémentaires:

• Marché et besoins à définir car potentialité très importante tant en santé humaine

qu'animale (vétérinaire)

• Nécessité et importance de faire rapidement un inventaire régional du potentiels et des

projets dans ce domaine

• Peu de concepts validés cliniquement à ce jour

• Interaction? Synergie? Association: concepts à préciser et cibles à adapter

• Quels industriels et comment les mobiliser?

• Besoin d’une approche pluri-disciplinaire: académiques, cliniciens, industriels IAA,

Pharma, réglementaire,…

• Réglementations différentes dans les différents pays à prendre en compte

• Action de lobbying à envisager pour clarifier le positionnement du concept auprès des

autorités réglementaires?

• Importance d’une hypothèse scientifique forte appuyée par validation pré-clinique et

clinique

13

TR

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(EFFETS SYNERGIQUES) 13

Inventorier les

potentiels

régionaux

(concepts,

molécules, équipes,

populations, cibles)

Inventorier les forces et

besoins stratégiques:

quels industriels seraient

prêts à s'engager dans

la démarche ? Quels

besoins des cliniciens?

état des lieux et

clarification des

aspects

réglementaires + veille

des brevets existants

validation scientifique

(modèles moléculaire,

pré-clinique et

clinique)

Enjeu prioritaire : Quel business model pour le co-développement de nouveaux

produits synergiques nutriment-médicament ?

79

TR14 - OBJETS CONNECTÉS EN SANTÉ QUELLES PERSPECTIVES EN SANTÉ OUVRE LE DÉVELOPPEMENT DES OBJETS CONNECTÉS POUR LE BIEN-ÊTRE

En partenariat avec

TR

OBJETS CONNECTÉS EN SANTÉ : QUELLES PERSPECTIVES EN SANTÉ OUVRE LE

DÉVELOPPEMENT DES OBJETS CONNECTÉS POUR LE BIEN-ÊTRE 14

80

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Andy BALME CLININFO

Julien BIAUDET CANCEROPOLE CLARA

Laurent BOULET BIOMERIEUX

Frédéric BRAJON SAEGUS

Denis DE VALMONT SHAM INNOVATION SANTE

Jean-Marc DINTEN CEA LETI

Nicolas FIEULAINE UNIVERSITE DE LYON

Dagmar GUYADER MEDTRONIC

Zahia HANNAS MERIAL

Loïc LEBRETON COLOMBUS CONSULTING

Jean MARTIN SAPRISTIC

Florence MARTIN CENTRE NICOLAS BOURBAKI

Jean-François MENUDET CLUSTER I-CARE

Robin OHANNESSIAN TELEMEDECINE 360

Emilie ROMEO LYONBIOPOLE

Aurélie RUER THUASNE

80

TR



81

Axes de travail Description

Le « ressenti » du patient

à placer au cœur de la

réflexion sur les bénéfices

apportés par les objets

connectés

« La machine ne reflète pas ce que nous ressentons ».

L’approche commune consiste à partir des objets pour qualifier les bénéfices qu’ils peuvent

apporter (sur le bien-être, la santé,…).

Celle qui consisterait à partir de l’étude des comportements et des émotions induites (par les

évolutions numériques) pour positionner les objets en apport de valeurs, est fortement

mésestimée.

Il serait enrichissant de valoriser le résultat des travaux de recherche existants : psychologie,

sciences sociales ; ceux menés par les GAFA liés à l’usage du numérique (réseaux sociaux).

Cette nouvelle approche permettrait une personnalisation des parcours et de satisfaire un enjeu

de solidarité (réduire les disparités d’accès aux thérapies et favoriser l’égalité de traitement sans

discrimination sociale). L’argument économique ne doit pas être un frein

Un deal gagnant – gagnant

dans la relation

patient – objet connecté

Un deal gagnant/gagnant dans la relation patient -objet connecté, basé sur le principe suivant :

« Moi, patient, j’accepte de mettre à disposition mes données médicales (mon passé et mon

futur). En retour, les objets connectés me permettent d’évoluer en suivant l’ère du temps (et en

harmonie avec elle).

Un enjeu de persuasion pour lever le risque que l’objet connecté soit perçu par le patient comme

une menace (atteinte à la vie privée,…).

Un objet connecté multi-

fonctions que façonnent les

usages du patient

Les attentes du patient :

- être « cocooné » par l’objet connecté,

- qu’il soit en capacité de répondre à de multiples usages pour offrir, dans l’environnement

connecté du patient, confort et sécurité.

TR



82


Un modèle économique à

définir

Une question centrale : « qui paye ? ». Certaines réussites commerciales pour les objets

connectés (au-delà du domaine de la santé) tiennent au fait que clients sont prêts à payer (modèle

à un instant t ; quel est sa pérennité ?).

Au cœur de la problématique : la diffusion et la propriété des données médicales.

L’attrait pour leur valeur est indéniable : elles représentent une source de richesse pour les projets

de recherche (expérimentation, valorisation des modélisations sur des échantillons de données

réelles et anonymisées) ; pour un usage commercial (ex : assureurs,…).

Une difficulté à surmonter : les contreparties d’un financement.

Exemple : la Sécurité Sociale réalise des remboursements pour certains traitements (avec usage

d’un objet connecté). Elle attend un retour sur l’efficacité du traitement, l’observance du traitement

par le patient Les contrôles associés peuvent être source de dérives.

La trajectoire de

déploiement

La question se pose des modalités de diffusion géographique d’un nouveau produit disponible, du

fait de la disparité des organisations de soins sur les territoires de santé. Ce déploiement doit donc

nécessairement s’accompagner d’une étude d’impact sur les parcours de soins existants.

Une complexité dans la

conduite du projet,

notamment pour «

embarquer » les acteurs

impactés

Le projet d’innovation lié à un objet connecté est multidisciplinaire : il relève de la recherche

fondamentale et appliquée, de l’ingénierie pour la conception du produit, de la santé publique, de

la stratégie business pour les industriels, de l’éthique et du juridique, de la modélisation

économique,…

Un besoin exprimé : donner aux chercheurs un espace de communication avec les ingénieurs.

L’enjeu est d’embarquer tous les acteurs impactés et sur le bon timing. Cette problématique relève

de la gouvernance projet.

TR



83


Un retard culturel sur la

prévention et l’éducation

thérapeutique

L’innovation sur les objets connectés ne donne pas sa pleine mesure du fait du retard culturel sur

la prévention et l’éducation thérapeutique.

En établissement de santé :

une efficience économique

avec les objets connectés

Un retour d’expérience en Belgique et aux Pays-Bas :

Les objets connectés en santé ne recouvrent pas uniquement le périmètre des applications

mobiles embarquées mais également les systèmes connectés en établissement de santé.

Cet axe de développement dans les deux pays a montré qu’il générait une réduction des effectifs

soignants, et par effet de levier sur la masse salariale, des gains financiers.

Impact sur le taux de disponibilité des lits : cette stratégie peut conduire l’établissement à adopter

une logique de comptabilisation analytique basée sur des compteurs d’usage de ces systèmes

connectés.

A noter l’impact culturel très fort de cette approche.

84

TR15 - DISPOSITIFS MÉDICAUX INTELLIGENTS POUR LE SUIVI EN CONTINU DES PATIENTS (CATHÉTERS, PERFUSIONS, IMPLANTS...)

En partenariat avec

TR

DISPOSITIFS MÉDICAUX INTELLIGENTS POUR LE SUIVI EN CONTINU DES

PATIENTS (CATHÉTERS, PERFUSIONS, IMPLANTS...) 15

85

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Fabien BOULANGER MINALOGIC

Jacques BRISSOT SCIENCE ET SURFACE

Andrei BUNESCU BIOASTER

Patrice CAILLAT CEA

Cyril CHAIGNEAU SIGVARIS

Marianne GHYOOT BIOWIN

Vincent GUYOT AGUETTANT

Daniel HARTMANN UNIVERSITE LYON 1

Mael MOGUEDET S2P - SMART PLASTIC PRODUCTS

Caroline MOINE BLUESTAR SILICONES

Elodie PACARD RESCOLL

Jean-Marc PLAZY FRESENIUS-VIAL

Yves BAYON MEDTRONIC

Cecile COUSTAL PLASTIPOLIS

Stéphane MARCOVITCH-BRUNEAU SAEGUS

Laurence MINNE REGION RHONE-ALPES

Christine PEPONNET CEA / LITEN / DTNM

Elodie VIDAL LYONBIOPOLE

85

TR



86


Le dynamisme rhônalpin

dans le secteur des DM

La région recense de nombreux acteurs impliqués dans la filière : Start-ups, Industriels du DM,

Pôles de compétitivité (Lyonbiopôle, Minalogic, Plastipolis), acteurs de la plasturgie, expertises sur

les capteurs, CEA, Universités, etc…

L’importance des matériaux

dans les smarts devices

« Les bons capteurs permettent le recueil des bonnes data ». Il faut penser au-delà des SI et des

logiciels. Le suivi en continu du patient peut aussi être « smart » grâce aux matériaux intelligents.

La considération de

l’ensemble de la chaîne de

valeur du DM intelligent pour

le suivi en continu des

patients

Les thématiques de travail doivent partir des besoins identifiés auprès des professionnels de

santé et des patients pour des DM de suivi en continu du patient. La réflexion doit appréhender :

Toutes les étapes de la prise en charge : prévention, diagnostic précoce, suivi et

monitoring et au contrôle automatisé des données

La conception des DM pour le suivi en continu des patients, leur déploiement auprès des

patients (et à travers quels acteurs ?) et leur usage (traitement des surfaces des capteurs,

monitoring des complications d’usage)

L’exploitation des données recueillies : contrôles automatisés des données recueillies,

interopérabilité avec les dossiers patients informatisés.

Concernant l’exploitation des données recueillies (big-data), les professionnels des DM pourraient

bénéficier des retours d’expérience de professionnels d’autres secteurs, également confrontés à la

gestion de volumes de données importants et sécurisés (aérospatial, secteur bancaire).

TR



87


La concertation des acteurs

sur les DM pour le suivi en

continu des patients

Les professionnels collaborent déjà sur les DM, notamment au sein des pôles de compétitivité,

mais sans le regard des professionnels de santé :

Les problématiques abordées sont avant tout techniques, liées aux matériaux par exemple

Les professionnels impliqués ne sont pas en mesure de définir les besoins des

professionnels de santé et des patients.

Les participants à la table-ronde remontent à l’unanimité le besoin d’une instance

pluridisciplinaire sur le sujet des DM intelligents pour le suivi en continu des patients :

Associer des professionnels de santé (médicaux et soignants), industriels des DM,

associations de patient, adhérents des pôles, académiques, start-ups, économistes de la

santé

Cibler un thème de travail :

o Selon les besoins identifiés par les professionnels de santé, les priorités régionales et

la disponibilité des professionnels de santé concernés pour s’investir sur le sujet

o Exemples de thèmes évoqués en séance : les cathéters en établissements de santé

et au domicile du patient (détection des risques d’infection ou d’obstruction)

Organiser le travail en 2 phases sur cette thématique :

o Un recueil / une identification des besoins et des acteurs

o La recherche de solutions et d’innovation, en open-innovation.

88

TR16 - BIOPROCÉDÉS : MINIATURISATION, SCALE-DOWN ET AUTOMATISATION AU SERVICE DU DÉVELOPPEMENT ET DE L’OPTIMISATION

En partenariat avec

animée par Sylvain PEYRACHE, ACCINOV

TR

BIOPROCÉDÉS : MINIATURISATION, SCALE-DOWN ET AUTOMATISATION AU

SERVICE DU DÉVELOPPEMENT ET DE L’OPTIMISATION 16

89

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Jean-Baptiste ARTERO PERSISTENT SYSTEMS

Angela BOUTROIS CPE LYON

Emmanuelle CAMEAU PALL LIFE SCIENCES

Bruno CAVALLINI IDD BIOTECH

Sandra CORTES SYNTHELIS

Jean DELAVEAU CPE LYON

Miliza DIAB PX'THERAPEUTICS

Philippe LEDENT XPRESS BIOLOGICS

Paul MICHALET IDD BIOTECH

Ludovic NGUYEN FAB'ENTECH

Clément ROBERT VETBIOBANK

Stéphane TOUSSAINT WOW TECHNOLOGY

Anne Sophie VARIGNER BALDERELLI MERIAL

Sylvain PEYRACHE ACCINOV

89

TR

BIOPROCÉDÉS : MINIATURISATION, SCALE-DOWN ET AUTOMATISATION

AU SERVICE DU DÉVELOPPEMENT ET DE L’OPTIMISATION 16


• Présence d’hétérogénéités dans les bioréacteurs à grandes échelles, difficulté à extrapoler des données produites à l’échelle du laboratoire ;

• Développement de systèmes miniaturisés permettant un contrôle fin et reproductible des conditions opératoires (à droite ci-dessus) ;

• Développement de nouvelles méthodologie de préparation des expériences et d’analyse des résultats (DoE).

• Gains de temps et de productivité : – Exécution d’un grand nombre d’expériences en

parallèle;

– Systèmes à usage unique (pas de lavage/stérilisation)

• Compréhension des systèmes biologiques utilisés

– Criblage et étude de la physiologie des systèmes sous un grand nombre de conditions environnementales (pH, T°…)

• Gains opérationnels/Economiques – Economies d’échelle / réduction de la

consommation d’échantillons/milieux

– Meilleure productivité des ressources

• Evolution réglementaire – Intégration du Quality-by-Design

– Meilleure connaissance de l’impact des variations du procédé sur les attributs qualité du produit

90

Thesis W.H. Scott (2011)

TR



91

L’objectif de la table ronde était de dresser un état des lieux des nouvelles solutions disponibles

pour le développement et l’optimisation des bioprocédés.

En particulier, l’apport de modèles réduits et de la miniaturisation ainsi que l’intégration de ces

technologies aux travaux actuels des sociétés ont été abordés.

6 points majeurs ressortent de cette table ronde :

L’utilisation de ces outils implique la mise en œuvre de compétences très diversifiées allant au-delà du génie

des bioprocédés (utilisation de plans d’expériences élaborés et de traitements statistiques complexes…) ;

Le choix des outils, les investissements financiers et en temps pour mettre en œuvre des technologies

miniaturisées peuvent apparaitre comme des freins pour les PME ;

La réalisation d’un benchmark avec d’autres filières industrielles pourrait être intéressant pour anticiper les

différentes problématiques (choix technologiques, impacts sur les ressources, validation des modèles

réduits…) ;

La mise en place d’un groupe de travail en région apparait comme une opportunité pour fédérer les

compétences, faciliter des retours d’expériences et travailler sur l’intégration de ces outils aux développements

pharmaceutiques (mise en place d’une approche de Quality-by-Design).

Le volume d’échantillons à traiter peut être un goulot d’étranglement pour les équipes analytiques et doit être

anticipé. Le besoin de nouvelles technologies analytiques adaptées, miniaturisée et fiables est évoqué.

Le stockage, le traitement et l’analyse d’un grand volume de données sont essentiels pour maximiser le

bénéfice de l’utilisation de ces technologies. La mise en place d’outils informatiques adaptés aux applications

de la biopharmacie est donc nécessaire.


TR



92

Enjeux identifiés au cours de la table ronde

Les enjeux identifiés au cours de la table ronde sur l’utilisation des systèmes miniaturisés

lors du développement des procédés sont :

Les gains de temps : avec mise en œuvre plus rapide d’un grand nombre de conditions

expérimentales ;

Les gains économiques : réduction de la consommation d’échantillons, meilleure productivité

des ressources, accélération du processus de développement des procédés ;

L’amélioration des connaissances des systèmes biologiques : meilleure compréhension de leur

physiologie et des phénomènes biologiques étudiés (productivité, qualité…) selon des

paramètres opérationnels définis et désormais contrôlables (concentrations chimiques, pH, T°).

Freins et limites actuelles

Des freins ont également été identifiés comme : l’accès à ces équipements et aux compétences

associées (coûts, impacts organisationnels…) ainsi que

l’utilisation de ces systèmes pour répondre à l’évolution des exigences réglementaires sur le

développement des procédés (Quality-by-Design).


TR

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• Fédérer dans un groupe de travail

multidisciplinaire les compétences du

génie des bioprocédés, des statistiques,

de la qualité, avec des utilisateurs, des

académiques et des équipementiers.

• Disposer d’outils d’aide à la décision et

de conduite du changement (impact sur

les ressources, choix technologiques,

stratégie de mise en œuvre…)

Disponibilité d’une formation sur les plans

d’expériences appliquée à la bioproduction

Développement et validation de

nouveaux outils analytiques

miniaturisés

• Meilleure exploitation du génie des

procédés, de la biochimie fonctionnelle pour

guider la conception de plans d’expériences

& modèles prédictifs puissants

• Mise en place d’outils et compétences

mutualisés pour faciliter l’accès à ces outils

par les PME. Mise en place d’outils

informatisés pour un traitement des big data

issues des bioprocédés

• Benchmarker le développement des

procédés dans différents secteurs

industriels (agro-alimentaire, chimie…)

• Evaluation d’approches alternatives au

scale-up (ex. production en continue à

plus petite échelle)

94

TR18 - QUELLE UTILISATION DES DONNÉES ISSUES DES TECHNO « OMIQUES » POUR LA DÉCOUVERTE DE BIOMARQUEURS ET DE CIBLES THÉRAPEUTIQUES

En partenariat avec

animée par Cyril GUYARD, BIOASTER

TR

QUELLE UTILISATION DES DONNÉES ISSUES DES TECHNO « OMIQUES » POUR

LA DÉCOUVERTE DE BIOMARQUEURS ET DE CIBLES THÉRAPEUTIQUES 18

95

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Hervé AFFAGARD MAAT PHARMA

Francois-Henri BOISSEL NOVADISCOVERY

Natalia BOMCHIL MERIAL

Sophie BOUCHAT UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES

Cyril BOYAULT CNRS

Claudia CHAGNEAU LYONBIOPOLE

Anne CROMER CALYM

Oana DUMITRESCU HOSPICES CIVILS DE LYON

Thierry FERAIN BIOWIN

Frédérique GEOFFROY SANOFI PASTEUR

Pierre GRAMME DNALYTICS

Pierre GRANGEAT CEA LETI

Cyril GUYARD BIOASTER

Branka HORVAT CIRI - INSERM U1111

Elodie MANDON CALIXAR

Céline MIGANEH GENOSTAR

Catherine MOALI LBTI UMR5305

Lydie REMOLUE MERIAL

Corinne REYMERMIER BASF BCS LYON

Sylvie RICARD-BLUM UMR 5086 CNRS - UNIVERSITE LYON 1

Magali ROCHE VIROSCAN3D

Sophie ROME INRA/LABORATOIRE CARMEN LYON SUD

Manuel ROSA-CALATRAVA LABORATOIRE VIRPATH

Anne THOMAS ANTAGENE

Thierry VAN REETH DELPHI GENETICS

95

TR

QUELLE UTILISATION DES DONNÉES ISSUES DES TECHNO « OMIQUES » POUR LA

DÉCOUVERTE DE BIOMARQUEURS ET DE CIBLES THÉRAPEUTIQUES 18

96


I . BIOMARKER DEFINITION : 1. Feature A measurable biological component (e.g. protein, gene,

metabolite) or state of a component (e.g. proteolytically cleaved protein, methylated gene, metabolites) that can be analyzed as a candidate biomarker

2. Biomarker A feature that is indicative of a disease state, response to

therapeutic treatment, or other relevant biological state.

3. Biosignature A collection of features, which together defines a

biomarker

II. PURPOSE OF BIOMARKERS : 1. Risk biomarkers Identify patients who are likely to develop disease

2. Diagnostic biomarkers Detection of early disease state Classification into disease subtypes Characterization of response to treatment

3. Prognostic biomarkers Prediction of disease progression Prediction of disease recurrence Identification of patients who are likely to respond to a

treatment

III. OMICS TOOLS FOR BIOMARKER DISCOVERY - Genomics - Metagenomics - Transcriptomics - Proteomics - Metabolomics - Bioinformatics - Multiomics

IV. SYSTEM BIOLOGY

Multidisciplinary collaborations : clinicians, biologists,

bioinformaticians and industry scientists

Cost of multiomic experiments

Improved access to curated clinical data

Access to large cohorts and clinical/biological samples.

Access to large baseline healthy state studies data

Availability of integrated OMICS facilities

Integration of OMICS outups with clinical data

Data integration tools for multi-omics

Data management and analysis software

Translational studies

Standardisation of clinical studies

Access to high power computing and data storage

capacities

Standardized bioinformatics approaches for signature

discovery, reduction and reporting.

Development of modelisation and mathematical models

responding to biological questions

Optimisation of tools allowing the comparison between

cellular, tissue and in vivo models

TR



97

Discussions sur les enjeux prioritaires

Enjeu de qualité/préparation des échantillons in vitro et in vivo

Standardisation préparation des échantillons, cross-validation et standardisation des échantillons in vitro (cellules…)

Problématique spécifique liée aux échantillons cliniques et à la standardisation des collectes d’échantillons

exemples : cohortes parfois morcelées, difficulté d’accès aux données de phénotypage des patients, etc.

Lié à la problématique des couts : conduit parfois à choisir entre plusieurs omics vs nb de patients

Nécessité de standardiser au sein d’une même expérience / projet

Nécessité d’impliquer des cliniciens (surtout pour les études prospectives)

Lien entre clinique et cellulaire : « gap » difficile à combler

Gagner en sensibilité/pénétrance pour les échantillons in vivo notamment pour la protéomique.

Enjeu d’avoir des biomarqueurs translationnels : signatures précliniques prédictives des signatures cliniques

Démarche de signature globale « multi-omiques »

Moyens bio-informatiques pour croiser les données - Notion d’intégration de données hétérogènes :

capacité à analyser des données qui viennent de différentes méthodes et techno. Enjeu de standardisation du format

Nécessité de nouvelles compétence (bio-info / bio-statistique / big data / mathématiciens).

Rem. : nombreux bio-informaticiens spécialisés Omics en Rhône-Alpes

Nécessité de modification des formations doubles compétence (ex : ajout de modules bio-info, biologie des systèmes)

Nécessité de travail collaboratif de personnes d’expertises différentes, multidisciplinarité nécessaire

Nécessité d’impliquer les bio-informaticiens tôt dans la mise en place d’étude pour éviter facteurs confondant

Bases de données

Problème de curation ? Travail en cours dans le cadre de consortium par ex…

Valider les données publiées pour faire des bases de données plus fiables/curatives ?

Qualité des données générées et intégrées -> avoir les données brutes par ex…

TR



98

Enjeux prioritaires

Enjeu A : Intégration des données Omiques / données cliniques

Enjeu B : Standardisation et amélioration de la qualité des échantillons

Dans les solutions proposées par les participants sur ces deux

enjeux, 2 grand axes sont ressortis :

Design

• Implication des cliniciens

• Multidisciplinarité

Exploitation des données

• Logiciel

• Modélisation

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Enjeu A : intégration des données Omiques / données cliniques

QUELLE UTILISATION DES DONNÉES ISSUES DES TECHNO « OMIQUES » POUR LA

DÉCOUVERTE DE BIOMARQUEURS ET DE CIBLES THÉRAPEUTIQUES 18

Enjeu B : Standardisation et amélioration de la qualité des échantillons

Mise en place d’un pole de

technologiques OMIcs en

Rhône-Alpes

DESIGN: lors de la conception d’un projet

définir un guide qui permet d’identifier les

expertises à assembler (biologistes,

cliniciens, mathématiciens, bio-info, etc.)

Faire une réunion de concertation pour

définir le rôle et les responsabilités de

chaque partenaire

Développent outils

informatiques / analyse /

modèles d’intégration OMICs /

clinique / Modélisation

Retour d’expérience sur

l’utilisation des OMICs

(Succès, problèmes,

solutions)

Référencer les bases de données omics,

le niveau de curation et leur pertinence

100

TR18 - TEXTILES MÉDICAUX FONCTIONNALISÉS POUR LA DÉLIVRANCE DE MOLÉCULES ACTIVES (DOULEURS, ANTI-INFECTIEUX…)

En partenariat avec

animée par Isabelle Ferreira, IFTH

TR

TEXTILES MÉDICAUX FONCTIONNALISÉS POUR LA DÉLIVRANCE DE

MOLÉCULES ACTIVES (DOULEURS, ANTI-INFECTIEUX…) 19

101

PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Pierre André AOUIZERATS ASTRA

Rolland ARNAUD FONTANILLESCOP

Stephane BONE ALPOL COSMETIQUE

Nadège BOUCARD MDB TEXINOV

Céline BRUNON SCIENCE ET SURFACE

Laurence CARAMARO FIBROLINE

Emmanuel CHEREUL VOXCAN

Isabelle CONESA PORCHER INDUSTRIES

Edwin-Joffrey COURTIAL TECHTERA

Philippe FAURE ALPOL COSMETIQUE

Isabelle FERREIRA IFTH

Sébastien FRANCOIS MEDTRONIC

Marie Pierre MONTET BIOMERIEUX

Jean-Marc PERNOT LABORATOIRES URGO

Clara POTTON TECHTERA

Anaïs PROUST LABORATOIRE VIRPATH

Didier ROCHE EDELRIS

Jerome THEVENON PHATOPHY

Marie TOMASI SIGVARIS

Hugo VEYSSEYRE LYONBIOPOLE

101

TR




• Textiles médicaux : 4ème secteur d’application des entreprises

françaises du textile technique

• Segmentation : Diversité des produits (volume, matières, fonctions,

usages) : DM (directive 93/42 CEE), les textiles hospitaliers, les

textiles d’hygiène, les vêtements personnes âgées/mobilité réduite

• Avantage du textile : structure, mise en forme, fonctionnel/technicité,

innovation filière

• Délivrance de principes actifs : une des 5 thématiques d’innovation

• Textiles diffusions d’actifs : « Cosméto-textiles », « Diffusion d’agents

anti-microbiens », « Texticaments » - « drug delivery system »

• D'après l'OCDE, les dépenses moyennes de santé et de soins

longue durée vont doubler d'ici 2050

• Produits

• Déplacement vers des segments de haute valeur ajouté. Les

DM les plus attendus sont ceux qui pourront répondre aux

problèmes suivants :

• Infections nosocomiales et Infections au sens large (implants,

brûlures, grand brulés,…)

• Maladies chroniques dont le nombre est augmenté par le

vieillissement de la population : maladies cardio-vasculaires,

traitements plaies chroniques (ulcères veineux, pieds

diabétiques, escarres) et prévention

• Nouvelles thérapies (Réparation osseuse, ingénierie tissulaire

vasculaire : re-vascularisation d’artères de petits diamètres,

construction in-vitro de vaisseaux, Ingénierie tissulaire

cartilagineuse : les traumatismes et les pathologies

dégénératives stéoarticulaires demeurent des défis cliniques

majeurs)

IMPLANTS/PROTHÈSES

Eluting Stent, greffes

vasculaires, sutures

Anti-coagulant/Fluidifiant

Antibiotique

Antimicrobien

Facteurs de croissance

Traitement de métastases

Revêtement/nanofibres/

fibres additivés

PANSEMENT/PATCH

Pansements de

nouvelle génération

Ulcères veineux, plaies

pieds diabétiques,

plaies brûlures

Antidouleur,

Antimicrobien,

Cicatrisation… Revêtement/nanofibres

ORTHÈSES/

VÊTEMENTS

COMPRESSIFS

Anti-douleur

Apaisant/anti-

inflammatoire

Fibres chargées,

microcapsules,

microparticules

INGÉNIERIE TISSULAIRE/SUPPORTS DE

CROISSANCE CELLULAIRE :

« Tuteur », soit en culture in vitro, avant greffe,

soit à l’intérieur du corps humain

Premier travaux : Os,

Réparation peau/cartilage, nerfs, vaisseaux

sanguins, Matrice Grands Brûlés

Facteurs de croissance

Nontissés, Electrospinning

TECHNIQUE

Maîtrise de la diffusion dans

l’espace et dans le temps

Adéquation de la

technologie au besoin/CDC

Multi-compétences/

multi-partenaires

RÉGLEMENTAIRE

Prendre en compte les

contraintes de

certification, de

validation et

d’autorisation de mise

sur le marché

102

TR

TEXTILES MÉDICAUX FONCTIONNALISÉS POUR LA DÉLIVRANCE

DE MOLÉCULES ACTIVES (DOULEURS, ANTI-INFECTIEUX…) 19

103


Choix du principe actif :

• adéquation avec la technique (greffage / relargage)

• pertinent en fonction de la réglementation

Importance du cahier des charges (CDC) :

Pour les implants chirurgicaux, notamment concernant la revendication du produit :

exemple du relargage pour le traitement des infections versus greffage en prévention

/ délivrance flash ou en continu dans le temps.

L’enjeu prépondérant se situe au niveau de la réglementation, dès la

conception de (des) l’actif(s) :

• End Users = utilisateurs

• Principes actifs

• Techno (capsules)

Besoin d’une meilleure connaissance des différents métiers :

Les freins technologiques de chaque métier sont souvent mal anticipés. Il est

essentiel de réunir l’ensemble de la chaine de valeur dès le début des discussions

afin d’établir un CdC qui réponde au mieux aux besoins des utilisateurs tout en

prenant en compte les contraintes liées aux différentes technologies.

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Enjeu : Comment lever les freins technologiques et réglementaires pour développer de

nouveaux textiles médicaux fonctionnalisés pour la délivrance de molécules actives



Cartographie des chemins réglementaires

pour une meilleure connaissance

Organiser des rencontres entre acteurs du

domaine textile/santé avec une

présentation des différentes technologies (

(encapsulation, actifs, textiles...)

Identifier les innovations et technos en

fonction des besoins (en particulier besoin

des utilisateurs)

Training, intervention d’un expert

(consultant?) pour accompagner

le projet sur le volet

réglementaire

Créer un référentiel technique

pour optimiser la rédaction du

cahier des charges (avec

prise en compte de

l’ensemble des contraintes et

métiers)

Atelier thématique sur le relargage

(état de l’art, techno / tests, besoin

/ dosage, créativité / stabilité).

Réaliser un benchmark sur le

relargage (autres pays?)

105

TR20 - QUELS OUTILS POUR OPTIMISER LA DÉCOUVERTE DES MÉDICAMENTS (MULTIPLEXAGE, CULTURE 3D, IMAGERIE, ...)

animée par Xavier GIDROL, CEA IRTSV

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QUELS OUTILS POUR OPTIMISER LA DÉCOUVERTE DES MÉDICAMENTS

(MULTIPLEXAGE, CULTURE 3D, IMAGERIE, ...) 20

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PRESENT

ANIMATEUR

FACILITATEUR

Légende :

Thomas CHUZEL VOXCAN

Nathalie COHET PULSALYS

Tanguy FORTIN ANAQUANT

Xavier GIDROL CEA

Simon GUDIN LYONBIOPOLE

Pascale HAZOT ACS BIOTECH

Frédéric MALLEIN-GERIN CNRS UMR 5305

Stephanie OGER-ROUSSEL KALLISTEM

Celine PAILLIER GENEL

Arnaud PEYRONNIER INOVOTION

Andrei POPOV ECRINS THERAPEUTICS

Léa POURCHET ICBMS, PLATEFORME 3D FAB

Amelie THEPOT LABSKIN CREATIONS

Alexandre THERMET CEA LETI

Guilhem TOURNIAIRE SCIENION AG

Anaelle VAUCHER GENEL

Hugues VERDONCK NOVADISCOVERY

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• On ne compte plus les molécules, candidats médicaments qui, promises à un bel avenir après des essais sur des cellules humaines cultivées en deux dimensions (2D) dans des boîtes de pétri, se sont finalement avérées inefficaces, voire même toxiques, une fois testées sur les animaux ou en clinique. Une des raisons pourrait être qu’à la différence des boîtes de pétri, nous ne sommes pas plan et qu’à la différence des souris nous sommes des homo sapiens.

• Il devient nécessaire d’optimiser les modèles d’études pour l’humain. La culture de cellules humaines dans des modèles ex vivo en 3D, plus proches de la réalité physiologique du tissu, devrait impacter notre compréhension du vivant tant au plan fondamental qu’au plan appliqué

• Des enjeux technologiques – Optimiser les modèles ex-vivo en 3D

• Tranches organotypiques

• Cultures d’organoides

• Organes-sur-puces

• Impression 3D de cellules

– Analyser ces modèles • Multiplexage

• Analyses génomiques et biochimiques

• Imagerie • Modèles fixés

• Modèles vivants

• Pour des enjeux applicatifs – Cribles pharmacologiques et tests de

toxicité dans des conditions plus proches de la réalité physiologique.

– Réduire le nombre de tests sur les animaux de laboratoire.

– Ingénierie tissulaire et reconstitution de tissus, voire d’organes, en culture, sur puce, par impression 3D.

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Etat de l’art

Couverture de Nature

du 22 octobre 2015

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Constats évoqués par les participants

• Les modèles 2D sont éprouvés et donnent trop de faux positifs mais :

il manque d’éléments de comparaison pour affirmer que les modèles 3D sont plus performants et plus

prédictifs,

et a-t-on vraiment exploité toute la potentialité qu’offre les modèles 2D, comment peut on éviter les faux

positifs ?

• Importance des aspects éthiques : nécessité de diminuer les tests sur animaux mais les tests sur les rongeurs

sont obligatoires au niveau réglementaire. Est-ce que les modèles 3D devraient être reconnus par la

réglementation ?

• Proposition de croiser différentes technologies pour identifier les molécules les plus pertinentes.

• Beaucoup « d’effets de mode » par rapport aux nouvelles technologies en pharma

Enjeux proposés par les participants :

• Choix de l’outil et son utilisation pour diminuer le taux d’attrition.

• Prédire : mutualiser les approches dont les données in silico.

• Développer des modèles en fonction des types de maladies, tendre vers une médecine personnalisée.

• Quantifier la pertinence d’un modèle

• Développer des modèles de plus en plus prédictifs

• Développer des modèles in vivo simples à mettre en place

• Réduire les cohortes, le cout

• Optimiser la découverte – Augmenter l’efficacité des médicaments et maintenir une toxicité basse mais le plus

important est l’efficacité.

• Sélectionner le meilleur modèle en pertinence avec la pathologie

Enjeu prioritaire choisi : sélectionner, développer, quantifier, analyser des modèles plus prédictifs


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Enjeu : développer des modèles plus prédictifs, les quantifier, les analyser et les

sélectionner


(MULTIPLEXAGE, CULTURE 3D, IMAGERIE, ...)

Réglementation:

Intégrer les tests 3D dans les

phases de tests précliniques

Réduire les tests sur animaux

Meilleure caractérisation

des modèles in vivo

Personnalisation des modèles Modélisation in silico des

pathologies pour développer

des modèles 3D pertinents

Mutualiser les approches

dont les données in silico

Développer des modèles pathologie

dépendant dès la stratégie de développement

préclinique

20

journÉes collaboratives 2015 -...

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