jrosg10-2 · 1 0. 試験の概要 0.1. シェーマ 再、増悪 0.2. 目的...
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Japanese Radiation Oncology Study Group
(日本放射線腫瘍学研究機構)消化器グループ
文部科学省 科学研究費補助金 基盤研究(A)
「早期の癌に対する標準的放射線治療方法確立と適応決定に関する研究」
JROSG10-2
肛門扁平上皮癌に対する 5FU+MMC 同時併用化学放射線療法の
臨床第 II 相試験
A phase II study of concurrent chemoradiotherapy with 5-fluorouracil and
mitomycin-C for squamous cell carcinoma of the anal canal
研究グループ代表者 小川 和彦
大阪大学放射線科
研究代表者 唐澤克之
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
Tel: 03-3823-2101 (65021)
Fax: 03-4463-7543
E-mail: [email protected]
研究事務局 唐澤克之
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
Tel: 03-3823-2101 (65021)
Fax: 03-4463-7543
E-mail: [email protected]
2010年 7 月 24日プロトコールコンセプト承認
2013年 7 月 27日プロトコール承認
2016 年 2 月 6日プロトコール 改訂
2018年 1 月 23日プロトコール改訂
1
0. 試験の概要
0.1. シェーマ
0.2. 目的
臨床病期Ⅰ-Ⅲ期の肛門扁平上皮癌患者を対象に、5-FU と Mitomycin C(MMC)と放射線照
射同時併用療法の有効性および安全性を評価する。
0.3. エンドポイント
1) primary endpoint 2 年無病生存率
2) secondary endpoint 全生存率、局所制御率、肛門温存率、有害事象
0.4. 対象
1) 組織学的に診断された肛門扁平上皮癌
2) TNM 分類(UICC 第 7版 2009 年度版)で T1-4N0-3M0
3) ECOG PS0-1
肛門扁平上皮癌 臨床病期 T1-4 N0-3 M0
20歳以上 80歳以下
PS 0-1
プロトコール治療 5FU+MMC同時併用化学放射線療法
経過観察
再発、増悪 後治療自由
治療完遂 治療中止
2
4) 20 歳以上 75 歳以下または 76 歳以上 80 歳以下で担当医師がプロトコル治療が可能と判
断する場合
5) 化学療法に耐えうる臓器及び骨髄機能を有する
6) 他の部位に活動性の悪性腫瘍を有さない
7) 肛門扁平上皮癌の前治療がない
8) 骨盤への放射線治療の既往がない
9) 試験参加について文章によるインフォームドコンセントが得られている
0.5. 治療：化学療法同時併用放射線療法
症例登録後速やかに以下のプロトコール治療を開始する。
0.5.1. 放射線治療
6MV 以上の X 線を用い、1日 1 回 1.8Gy、 週 5回、総照射線量 59.4Gy
IMRT の使用を許容し、SIB法を用いる場合の処方線量は後に記載する。
0.5.2. 化学療法
5-FU 800mg/m2/dayを第 1-4日および第 29-32日に 96時間連続経静脈投与
MMC 10mg/m2(最大 20mg/body)を第 1 日、第 29日に経静脈ボーラス投与
0.6. 予定登録数と研究期間
予定登録数：40例
登録期間：6年、観察追跡期間：登録終了後 2年、総研究期間：8年
0.7. 問い合わせ先
【研究事務局】
唐澤克之
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
Tel: 03-3823-2101 (65021)
Fax: 03-4463-7543
E-mail: [email protected]
【データセンター】
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
電話：03-3823-2101
Fax ：03-4463-7543
E-mail : [email protected]
3
目次
0. 試験の概要 ...................................................... 1
1. 目的 ............................................................ 7
2. エンドポイント .................................................. 7
3. 背景と試験計画の根拠 ............................................ 7
3.1. 本試験の背景 ................................................ 7
3.2. 対象に対する標準治療 ........................................ 7
3.3. 治療計画設定の根拠 .......................................... 8
3.3.1. 放射線治療 .............................................. 8
3.3.2. 化学療法 ............................................... 10
3.4. 試験デザイン ............................................... 10
3.4.1. 試験デザインの設定根拠 ................................. 10
3.4.2. エンドポイントおよび目標症例数の設定根拠 ............... 10
3.4.3. 患者集積見込み ......................................... 10
3.5. 試験参加に伴って予想される利益と不利益の要約 ............... 11
3.5.1. 予想される利益 ......................................... 11
3.5.2. 予想される危険と不利益 ................................. 11
3.6. 本試験の意義 ............................................... 11
4. 本試験で用いる基準・定義 ....................................... 11
4.1. 占拠部位(大腸癌取扱い規定第 7版) ........................... 11
4.2. 臨床分類 ................................................... 12
4.2.1. TNM分類 ................................................ 12
4.2.2. 病期分類(TNM-UICC第 7版 2009年度版) .................. 13
4.3. 組織型分類(大腸癌取扱い規定第 7版) ......................... 13
5. 症例選択基準 ................................................... 14
5. 1. 適格条件 .................................................. 14
5.2. 除外条件(以下のいずれかに該当する症例は除外する) ........... 14
6. 患者の登録 ..................................................... 16
6.1. 登録の手順 ................................................. 16
6.2. 登録に際しての注意事項 ..................................... 16
7. 治療計画と治療変更基準 ......................................... 16
7.1. プロトコール治療 ........................................... 16
7.1.1. 化学療法 ............................................... 17
7.1.2. 放射線治療 ............................................. 18
7.2. プロトコール治療中止、完了基準 ............................. 23
7.2.1. プロトコール治療完了の定義 ............................. 23
7.2.2. プロトコール治療中止の基準 ............................. 23
7.3. 治療変更基準 ............................................... 23
7.3.1. 2コース目開始基準 ...................................... 24
4
7.3.2. コース内の休止／再開基準 ............................... 25
7.3.3. 減量／中止基準 ......................................... 26
7.4. 併用療法／支持療法 ......................................... 26
7.4.1. 推奨される併用療法／支持療法 ........................... 26
7.4.2. 許容されない併用療法 ................................... 29
7.5. 後治療 ..................................................... 29
8. 予期される有害事象 ............................................. 30
8.1. 本試験の治療レジメンにおいて予期される有害事象 ............. 30
8.2. RTOG-9811の MMC-5-FU-RT群の有害事象 ........................ 31
8.3. 有害事象の評価 ............................................. 32
9. 評価項目臨床検査評価スケジュール ............................... 32
9.1. 登録前に行う評価項目 ....................................... 32
9.2. プロトコール治療中に行う評価項目 ........................... 32
9.2.1. 2コース開始前評価項目 .................................. 33
9.2.2. プロトコール治療中の安全性評価項目 ..................... 33
9.2.3. 必要に応じて実施する安全性評価項目 ..................... 33
9.2.4. 有効性評価項目 ......................................... 33
9.3. プロトコール治療中止/完了後の検査と評価項目 ................ 34
9.3.1. プロトコール治療中止/完了後の安全性評価 ................. 34
9.3.2. プロトコール治療中止/完了後の有効性評価項目 ............ 34
9.4. 評価項目・臨床検査・評価スケジュール ....................... 36
10. データ収集 .................................................... 37
10.1. 記録用紙(Case Report Form) ................................ 37
10.1.1. 記録用紙の種類と提出期限 .............................. 37
10.1.2. 記録用紙の送付方法 .................................... 37
10.2. 放射線治療品質保証関連資料 ................................ 38
10.2.1. 送付資料の種類と提出期限 .............................. 38
10.2.2. 送付資料の送付方法 .................................... 38
11. 有害事象の報告 ................................................ 39
11.1. 有害事象・有害反応の定義 .................................. 39
11.1.1. 有害事象(AE：Adverse Event) ........................... 39
11.1.2 . 薬物有害反応(ADR：Adverse Drug Reaction) ............. 39
11.1.3 . 有害反応(AR：Adverse Reaction) ....................... 39
11.2. 報告義務のある有害事象 .................................... 39
11.2.1. 急送報告義務のある有害事象 ............................ 39
11.2.2. 通常報告義務のある有害事象 ............................ 39
11.3. 施設責任者の報告義務と報告手順 ............................ 40
11.3.1. 急送報告 .............................................. 40
11.3.2 . 通常報告 ............................................. 40
11.4. 研究代表者/研究事務局の責務 ............................... 40
5
11.4.1. 登録停止と施設への通知の必要性の有無の判断 ............ 40
11.4.2. 効果・安全性評価委員会への報告 ........................ 40
11.4.3. 施設の研究者への通知 .................................. 41
11.5. 定期モニタリングにおける有害事象の検討 .................... 41
11.6. 効果・安全性評価委員会での検討 ............................ 41
12. 効果判定とエンドポイントの定義 ................................ 42
12.1. 効果判定 .................................................. 42
12.1.1. 測定可能病変の定義 .................................... 42
12.1.2. 標的病変の選択 ........................................ 42
12.1.3. 非標的病変の記録 ...................................... 42
12.1.4. 腫瘍縮小効果の判定 .................................... 42
12.1.5. 原発巣の効果判定基準 .................................. 42
12.1.6. 原発巣以外の病変の効果判定基準(標的病変、非標的病変) .. 43
12.1.7. 新病変の有無 .......................................... 43
12.1.8. 総合評価 ............................................. 43
12.2. 解析対象集団の定義 ........................................ 43
12.2.1. 全登録症例 ............................................ 43
12.2.2. 全適格症例 ............................................ 43
12.2.3. 全治療症例 ............................................ 44
12.2.4. 安全性評価可能症例 .................................... 44
12.3. エンドポイントの定義 ...................................... 44
12.3.1. 無病生存率 ............................................ 44
12.3.2. 全生存率 .............................................. 44
12.3.3. 局所制御率 ............................................ 44
12.3.4. 肛門温存率(無人工肛門生存期間) ........................ 44
12.3.7. 治療開始後に発生した有害事象の割合 .................... 45
13. 統計的事項 .................................................... 46
13.1. 主たる解析と判断基準 ...................................... 46
13.2. 予定登録症例数・登録期間・追跡期間 ........................ 46
13.3. 中間解析と試験の早期中止 .................................. 46
13.4. 最終解析 .................................................. 46
14．倫理的事項 ..................................................... 46
14.1. 患者の保護 ................................................ 46
14.2. インフォームドコンセント .................................. 47
14.2.1. 患者への説明 .......................................... 47
14.2.2. 同意 .................................................. 48
14.2.3. プライバシーの保護と患者識別 .......................... 48
14.4. プロトコールの遵守 ........................................ 48
14.5. 施設倫理委員会 IRBの承認 .................................. 48
14.5.1. 試験参加開始時の承認 .................................. 48
6
14.5.2. IRB承認の年次更新 ..................................... 49
14.6. プロトコール内容の変更について ............................ 49
14.6.1. プロトコールの内容変更の区分 .......................... 49
14.6.2. プロトコール改正/改訂時の施設 IRB承認 ................. 49
14.6.3. 記録用紙の修正 ........................................ 50
15. モニタリングと監査 ............................................ 50
15.1. 定期モニタリング .......................................... 50
15.1.1. モニタリングの項目 .................................... 50
15.1.2. モニタリングにおける安全性の判断基準 .................. 50
15.1.3. プロトコール逸脱・違反 ................................ 50
15.2. 施設訪問監査 .............................................. 51
15.3. 放射線治療の品質管理・品質保証活動 ........................ 51
16. 特記事項 ...................................................... 51
16.1. 効果の中央判定 ............................................ 51
17. 研究組織 ...................................................... 52
17.1. JROSG (Japanese Radiation Oncology Study Group：日本放射線腫瘍
学研究 ........................................................... 52
17.2. JROSG代表者 ............................................... 52
17.3. 研究グループとグループ代表者 .............................. 52
17.4. 研究代表者 ................................................ 52
17.5. 研究事務局 ................................................ 52
17.6. 参加施設 .................................................. 53
17.7. JROSGプロトコール審査委員会 ............................... 53
17.8. 統計解析責任者 ............................................ 53
17.9. JROSG効果・安全性委員会 ................................... 53
17.10. データセンター ........................................... 54
18. 研究結果の発表 ................................................ 54
19. 参考文献 ...................................................... 55
20. 付表 APPENDIX .................................................. 56
7
1. 目的
臨床病期Ⅰ-Ⅲ期の肛門扁平上皮癌患者を対象に、5-FU と Mitomycin C(MMC)と放射線照
射同時併用療法の有効性および安全性を評価する。
2. エンドポイント
1)primary endpoint 2 年無病生存率
2)secondary endpoint 全生存率、局所制御率、肛門温存率、有害事象
3. 背景と試験計画の根拠
3.1. 本試験の背景
肛門扁平上皮癌は、「肛門管に発生した肛門管癌と、肛門縁に隣接した肛門周囲皮膚の
癌」である。
米国の報告によると肛門がんの罹患数は全消化管癌の約 2.2％、大腸癌の約 4％と稀な
疾患である(1)。しかし、30 年前と比較すると約 3 倍増しており今後も増加すると考えら
れている。増加の原因として human papillomavirus(HPV)感染、HIV 感染、肛門性交、喫
煙、高齢者の増加が関連していると報告されている。2012年の米国における新規症例数は
6230 例、また死亡数は 780 例と推定されている(1)。
本邦における肛門がんの正確な発生頻度は不明であるが、2003 年厚生労働省人口動態統
計によると年間死亡数は 261と全大腸がんの 0.67％であり、米国よりもさらに稀少疾患と
考えられる。本試験で対象とする肛門扁平上皮癌の年間死亡数を、2003年に大腸癌研究会
で行われた 73 施設からのアンケート結果から推定してみると、全肛門悪性腫瘍登録数は
計 1,540であり、そのうち扁平上皮癌は 226(14.7％)であった(2)。各組織型における予後
が同等と仮定すると、肛門扁平上皮癌の年間死亡者数は 40 程度と推定される。米国での
状況を考えると日本においても今後増加することが予想される。
直腸肛門部の内面を覆う上皮は腸管の延長である上皮(粘膜)と皮膚の性格を帯びた上皮
(肛門上皮)、およびその中間的な上皮(移行上皮)より成っている。こうした複雑な上皮構
成から、肛門部に発生するがんは、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、類基底細胞癌、悪
性黒色腫、肉腫など組織型が多彩であるという特徴をもつ。米国では扁平上皮癌が約 8 割
を占めているが、本邦では 2003年に大腸癌研究会で行われたアンケート結果によると、腺
癌、扁平上皮癌の順に多く、腺癌、扁平上皮癌の 2組織型で肛門がんの約 9割を占める(2)。
肛門扁平上皮癌の予後因子としては、TNM分類、病期、腫瘍の大きさ等が、生存率や局所
制御率の予後因子となる。性別では女性が男性より予後がよいという報告がある。また HIV
抗体陽性例では、局所制御及び生存に予後不良で、なおかつ化学放射線療法の有害事象が
強いという特徴を持っている。
3.2. 対象に対する標準治療
欧米では肛門扁平上皮癌 Stage I-IIIの標準治療は化学放射線療法である(3)。肛門扁平
上皮癌は 80%以上の症例で骨盤内に限局し、抗癌剤と放射線に感受性が良好である。Nigro
の報告(4)以来、数多くの報告がなされ(5-7)、65-75％の症例に肛門を温存し、治癒が可能
とされている。肛門扁平上皮癌の治療は最近著しい進歩を遂げており、15 年前は手術が第
8
一選択の治療であったのに対し、現在では救済治療となっている。そして遠隔転移のない
肛門扁平上皮癌には 5-FU+MMCを併用した化学放射線療法が標準治療となっている(3)。
一方手術による 5 年生存率は 40-60%であり、化学放射線療法に優っておらず、また QOL
の点では著しく劣っている(8)。
我が国では肛門扁平上皮癌は治療法において下部直腸癌と同等と考えられており、長年
手術(Abdominoperineal resection; APR)が標準治療とされてきた。そして化学放射線療法
に関する纏まった報告は殆ど皆無であった(9)。
最近本邦でも肛門扁平上皮癌の(化学)放射線療法に関する全国調査が行われたが、その
結果 1995 年からの 10 年間に根治的な(化学)放射線療法を施行された肛門扁平上皮癌 64 例
の 5 年全生存率は 78％、5 年局所制御率は 73％、5 年無再発生存率は 58％と、治療方法は
多岐にわたるものの、欧米での治療成績に引けをとらない良好なものであった(10)。また
JCOG 大腸がんグループでも Stage II/III 肛門扁平上皮癌のアンケート調査を行ったが、25
例の化学放射線療法症例の CR率は 80％、3年無増悪生存割合は 77％と同じく良好であった
(11)。これだけ良好な治療成績が再現性をもって出されていることから、前向きにプロト
コールを設定して、第 II 相臨床試験を行う価値があると判断された。
現在までに多施設共同で肛門扁平上皮癌の前向き試験が発表された事はなく、今回多施
設共同で統一したプロトコールにて肛門扁平上皮癌に対する化学放射線療法が行なわれれ
ば、質の高いデータが集積され、我が国でも化学放射線療法が肛門扁平上皮癌の標準治療
として確立する道が開ける。
尚 Japan Clinical Oncology Group (JCOG)では S−1＋MMC＋RT(59.4Gy)の第 I/II 相試験
を実施している(12)が、本邦ではまだ 5-FU＋MMC＋RT(59.4Gy)の結果が出ていないことと、
また JCOGの対象施設とこの試験に先立って行われたアンケート調査協力施設は半数以上異
なっているため、別個の試験として行う意義はあると考えられる。また急速な放射線治療
技術の発展に伴い、肛門扁平上皮癌に対する IMRT も、米国ではすでに NCCN のガイドライ
ンでも推奨され、我が国でも近い将来現実のものとなると期待されることから、下記の通
り IMRT を許容する本試験を行う意義は大きいと考えられる。
3.3. 治療計画設定の根拠
3.3.1. 放射線治療
1)総線量設定の根拠
肛門扁平上皮癌の原発巣の制御および生存率は放射線治療の総線量に依存して改善する。
その代表的データを提示する。MDAH のデータによると、RT＋5-FUのレジメンでの局所制御
率は、総線量 45-49Gy で 4/13 (31%)、50-55Gyで 5/7 (71%)、55Gy<で 14/16(87%)であった
(13)。また MDACC では 5-FU+CDDP＋RT(55Gy)で局所制御が 45/62(73%)、救済手術も含めた
局所制御が 53/62(85%)であった。Kansas 市の放射線治療施設での成績では、総線量<45Gy
で 64%、45-55Gy で 72%、>55Gy で 92%(p=0.05)であった(14)。多変量解析では総線量>55Gy
のみが予後因子であった。MGH の最近の解析結果でも線量依存性が認められた(>54Gy vs.
<54Gy; 局所制御率 77% vs. 61%、 p=0.04、 生存率 84% vs. 47%、 p=0.02)(15)。以上よ
り局所への総線量は 55Gy 以上であることが望ましいと考えられる。その一方で、肛門扁平
上皮癌では最初の照射範囲が広くなるため、腸管への線量が早期及び遅発性の有害事象を
9
惹起する原因となっており、また抗癌剤の併用も行われるため、総線量が 60Gy を超える事
は望ましくない。よって一回線量を 1.8Gy と低下させた上で、総線量も 59.4Gyまでと 60Gy
を超えないように設定した。また放射線治療は連日行い、予定休止期間は設けないことと
した。
2)初回の CTV の設定根拠
欧米の教科書での照射野設定法では照射開始時点の照射野は内腸骨リンパ節領域も含ん
だ照射範囲を設定している。肛門扁平上皮癌の CTV は、下方は肛門の最下端から外側方は
鼠径リンパ節領域まで含むため、直腸癌等の他の骨盤内臓器癌のそれに比べて大きくなる。
よって内腸骨リンパ節領域を含む必要があるかないか、が問題となる。MDACCの報告では同
領域を照射しなかった 1 割弱の症例で同部位に再発が起きたとしている(16)。本プロトコ
ールでは内腸骨リンパ節領域は CTV に含む事とする。世界的にも標的体積の設定で十分な
コンセンサスが形成されているとはいえないが、オーストラリアの AGITG によるアトラス
が論文化されている(17)。同報告も参考に本試験の CTV 設定の目安として描出アトラスを
作成し、appendix に添付する。
3)強度変調放射線治療(Intensity Modulated Radiation Therapy： IMRT)
本試験では IMRT を許容する、従来の CT 画像に基づく三次元照射法では、病巣部を含む
標的体積に近接したリスク臓器の耐容線量(重篤な合併症を起こさない許容限度)を超えて
照射を行うことができず、また局所制御に必要な線量を処方すると、周辺のリスク臓器の
有害事象が避けられない状況があった。IMRT は、このような治療域と中毒域の関係を改善
しうる先進的な照射技術である。放射線ビームの強度が均一である従来の放射線治療とは
異なり、IMRT では強度を不均一化させた照射ビームを多方向から照射する。IMRT では標的
体積およびリスク臓器の形状に合わせた線量を照射できるため、リスク臓器への線量を最
小限に保ちつつ、腫瘍に対しては高線量照射が可能となる。
前立腺癌や頭頸部癌では IMRTによる有害事象の軽減が示されつつあるが、肛門管癌など
希少な疾患の領域では十分なデータがあるとはいえない。しかし米国では婦人科癌や大腸
癌など様々な領域ですでに日常的に IMRT が用いられ、肛門扁平上皮癌の領域でも IMRT を
用いた臨床試験が行われ、直接の比較ではないものの、血液毒性、皮膚毒性、消化管毒性
の軽減が示唆されている。(18)
線量評価法に関して、通常三次元照射では計画標的体積(PTV)の中心部の 1点で線量処方し
ていたが、IMRT を用いる場合、PTV の 95%体積が照射される線量(D95)で線量評価する。こ
の場合、通常の 4門照射であれば PTVの平均線量は大きく変わらない。
さらに SIB 法を用いる場合、予防域には前述の RTOG05-29 を参考に 1.5Gy/回で合計
49.5Gy/33 回を投与することにした。
放射線治療の費用に関しては、IMRT two-step法で 59.4 Gy/33回照射すると、2013年の
保険点数表によれば概算で 1,093,300円必要となる(入院治療を前提とし、画像誘導加算な
どは施設によって異なるので含まない)。一方、4門照射による通常照射では 59.4 Gy/33 回
で、合計 677,300 円と約 40万円の差がある。しかし、通常の保険診療では高額医療費制度
が適用されるため、患者負担に大きな差はない。
10
3.3.2. 化学療法
本レジメンにおいては、米国で標準となっている 5FU＋Mitomycin C のレジメンを踏襲す
る。しかしながら、後述するように、肛門扁平上皮癌自体が稀な疾患であるため、日本人
に対しての化学放射線療法に用いられた経験が未だ十分ではない。特に米国人に対して投
与する抗がん剤の量をそのまま投与すると急性有害事象がより高度になり、治療休止期間
が増え、放射線治療の総治療期間が延長してしまう可能性がある。特に腸管及び血液に対
する急性有害事象が懸念される本疾患においては、現在までに単一施設で一番数多くの症
例を報告している小原らの報告(9)をもとに、5-FUの投与量を一日当たり 1000mgから 800mg
と減量することとした。
3.4. 試験デザイン
臨床病期 I-III 期の肛門扁平上皮癌患者を対象に、5FU、Mitomycin C(MMC)と放射線照射
同時併用療法の有効性および安全性を単アームによるオープン試験にて評価する。
3.4.1. 試験デザインの設定根拠
併用する化学療法として 5FU+MMC を標準治療に 5FU+CDDP を比較した第Ⅲ相臨床試験であ
る RTOG98-11 で、primary endpoint である 5 年間無病生存率で 67.8%対 57.8%と 5FU+MMC
の優位性が示されており、現時点で肛門扁平上皮癌の標準治療は放射線治療＋5-FU＋MMCの
同時併用とされている(19、 20)。またそれに引き続いて行われている英国の UKCCCR によ
る ACT-II試験によっても、CDDPが MMC に優るというデータは現在までのところ得られてい
ない(21)。よって本試験においてもその併用法を用いて前向き試験を行って行くことは、
理にかなっている。また既に放射線治療＋5-FU＋MMC のレジメンで問題となっている消化管
及び皮膚への有害事象を軽減することが示唆されており(18)、今回の試験では IMRTが可能
な施設では、標的体積への線量を同等にするという条件で IMRTによる治療も許容した。
3.4.2. エンドポイントおよび目標症例数の設定根拠
本試験は、標準治療が確立していないため、仮説検定に基づく症例数設定ではなく、精
度ベースで症例数設定を行い、前向きに治療成績を推定する。
過去に行われた RTOG 98-11試験では、2年無病生存率は約 70％いる。
この結果を参考に、本プロトコール治療によって期待される 2 年無病生存率を 70%として、
二項分布の正規近似に基づき、精度ベースで両側 95％信頼区間の上限・下限が±15%以内に
収まるように症例数を算出すると 36例必要となる。若干の不適格等を想定し、目標症例数
を 40 例 とした。
3.4.3. 患者集積見込み
本試験を行うバックとなる JROSG の 1995〜2000 年の 6 年間の対象となる症例数は 64 例
で年間約 10症例に当り、その治療期間は 2000年までの 6年間であった。それ以降 10年以
上が経過して、肛門扁平上皮癌罹患数の増加、及び同疾患に対する放射線治療の認知度の
向上からも JCOG 施設以外での登録数は、年間 10 数例程度期待ができる。よって 40 例を 3
年間で集積する事を目標とした。2013 年より試験および登録を開始したが、症例集積が想
11
定よりも進まなかったため、目標症例集積期間を 6年間に変更した。
3.5. 試験参加に伴って予想される利益と不利益の要約
3.5.1. 予想される利益
患者が本試験に参加することで得られる特別な診療上および経済上の利益はない。
3.5.2. 予想される危険と不利益
本試験登録患者には「8.予期される有害反応」に後述するような有害事象が予想される。
また、本治療の安全性は我が国では確立しておらず、従来主に行われてきた手術よりも有
害反応が強く出現する可能性がある。IMRT で治療する場合には従来型の放射線治療と比較
して効果や副作用の程度についてはまだ不明である。そのため、治療に伴うリスクを最小
化するために、「5.患者選択基準」、「7.3.治療変更規準」、「7.4.併用療法・支持療法」など
がグループ内で慎重に検討されている。有害事象が予期された範囲内かどうかを研究事務
局と効果・安全性評価委員会がモニターするとともに、重篤な有害事象や予期されない有
害事象が生じた場合には、「関連する諸規定に従って慎重に検討・審査され、必要な対応を
講じる態勢がとられている。
3.6. 本試験の意義
現在までに多施設共同で肛門扁平上皮癌の前向き試験が発表された事はなく、今回多施
設共同で統一したプロトコールにて肛門扁平上皮癌に対する化学放射線療法が行なわれれ
ば、質の高いデータが集積され、我が国でも化学放射線療法が肛門扁平上皮癌の標準治療
として確立する道が開ける。
尚 Japan Clinical Oncology Group (JCOG)では S−1＋MMC＋RT(59.4Gy)の第 I/II 相試験
が進行しているが、本邦ではまだ 5-FU＋MMC＋RT(59.4Gy)の結果が出ていないことと、また
JCOG の対象施設とこの試験に先立って行われたアンケート調査協力施設は半数以上異なっ
ているため、別個の試験として行う意義はあると考えられる。また急速な放射線治療技術
の発展に伴い、肛門扁平上皮癌に対する IMRT も、米国ではすでに NCCN のガイドラインで
も推奨され、我が国でも近い将来現実のものとなると期待されることから、下記の通り IMRT
を許容する本試験を行う意義は大きいと考えられる。また投与される線量はほぼ同一であ
るため、プライマリーエンドポイントである 2 年無病生存率には影響を及ぼす可能性は低
いと考えられる。
4. 本試験で用いる基準・定義
本試験では、臨床分類は「TNM-UICC 第 7版 2009年度版」、占拠部位組織型分類には「大
腸癌取扱い規定第 7版」を使用する。
4.1. 占拠部位(大腸癌取扱い規定第 7 版)
肛門管：恥骨直腸筋付着部上縁より肛門縁までの管状部。
12
4.2. 臨床分類
4.2.1. TNM 分類
T-原発腫瘍(TNM-UICC 第 7版 2009年度版)
TX 原発腫瘍の評価が不可能
Tis 上皮内癌
T0 原発腫瘍を認めない
T1 最大径が 2cm以下の腫瘍
T2 最大径が 2cmを超えるが 5cm以下の腫瘍
T3 最大径が 5cmを超える腫瘍
T4 大きさに関わらず隣接臓器、すなわち膣、膀胱、尿道に浸潤する腫瘍
N-所属リンパ節(TNM-UICC第 7版 )
NX 所属リンパ節転移の評価が不可能
N0 所属リンパ節転移なし
N1 傍直腸リンパ節転移
N2 片側の内腸骨リンパ節、その同側の片側の鼠径リンパ節のいずれかまたは
両方への転移あり。
N3 以下の①〜④のいずれか 1つ以上をみたす
① 傍直腸リンパ節転移と鼠径リンパ節転移の両方あり
② 両側の内腸骨リンパ節転移あり
③ 両側の鼠径リンパ節転移あり
④ 片側の内腸骨リンパ節転移と対側の鼠径リンパ節転移あり
M-遠隔転移(TNM-UICC 第 7版 2009年度版)
MX 遠隔転移の評価が不可能
M0 遠隔転移なし
M1 遠隔転移あり
13
4.2.2. 病期分類(TNM-UICC 第 7版 2009年度版)
表 4.2.2. 病期分類(TNM 分類)
4.3. 組織型分類(大腸癌取扱い規定第 7版)
本試験の対象は網掛け部分
1. 良性上皮性腫瘍
2. 悪性上皮性腫瘍
2.1. 腺癌 Adenocarcinoma
2.1.1. 直腸型 Rectal Type
2.1.2. 肛門型由来 Anal gland origin
2.1.3. 痔瘻に合併 Associated with anal Fistula
2.1.4. その他の管外型
2.2. 扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma (scc)
2.3. 腺扁平上皮癌 Adenosquamous carcinoma (asc)
2.4. 類基底細胞癌 Basaloid carcinoma
2.5. その他の癌 Miscellaneous carcinoma
2 乳房外 Paget 病 Extramammary Paget disease
3 悪性黒色種 Malignant melanoma
4 非上皮性腫瘍
5 腫瘍様病変
6.1. 繊維血管性ポリープ Fibrovascular polyp(繊維性 fibrous polyp)
7 その他
14
5. 症例選択基準
以下の適格条件をすべて満たし、除外条件のいずれにも該当しない患者を登録適格例と
する。
5. 1. 適格条件
1) 組織学的に診断された肛門扁平上皮癌
2) TNM 分類(UICC 第 7版 2009 年度版)で T1-4N0-3M0
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status が 0-1である
0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
1：肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽労働や座っての作業は行うこと
ができる。例：軽い家事、事務作業
4) 20 歳以上 75 歳以下である、または 76 歳以上 80 歳以下で担当医師がプロトコル治療が
可能と判断する場合
5) 化学療法に耐えうる臓器及び骨髄機能を有する
・骨髄機能：白血球数 4000/ul 以上、ヘモグロビン 10g/dl 以上またはヘモグロビンが 9g/dl
以上で担当医師がプロトコル治療が可能と判断する場合、血小板数 10万/ul 以上
・肝機能：総ビリルビン 2.0mg/dl 以下、AST(GOT)、ALT(GPT)が施設基準値上限の 2 倍以
下
・腎機能：血清クレアチニン 1.5mg/dl以下かつ Ccrが 60ml/min以上または Ccrが 50ml/min
で担当医師がプロトコル治療が可能と判断する場合。
6) 肛門扁平上皮癌の治療の既往がない
7) 骨盤への放射線治療の既往がない
8) 本試験参加について、本人からの文書によるインフォームドコンセントが得られている
5.2. 除外条件(以下のいずれかに該当する症例は除外する)
1) 活動性の悪性腫瘍を有する症例(同時性重複がんおよび無病期間が 3 年以内の異時性重
複がん。肝臓癌、膵臓癌、食道癌の場合は無病期間が 5 年以内とする。臨床病期 I 期の
前立腺癌、放射線治療により完全奏効となった臨床病期 0 期、I 期の喉頭癌、完全切除さ
れた、 5 年相対生存率が 95%以上相当のがんの既往、局所治療により治癒と判断される
Carcinoma in situ (上皮内癌)や粘膜内癌相当の病変 (例：Ⅰ期子宮頸がんで円錐切除術
を施行され断端陰性、脈管浸襲陰性の場合。大腸表在癌で内視鏡切除で深達度が smで追加
外科切除が不要な場合)は活動性の重複がんに含めない。)
2) 重篤な合併症を有する症例
・重篤な心疾患がある
・コントロール困難な糖尿病がある
・重篤な感染症がある
3) 妊婦、授乳婦および妊娠している可能性のある症例
4) 抗 HIV抗体陽性である。
5) HBs 抗原陽性である。
6) その他、担当医が不適切と判断した症例
15
16
6. 患者の登録
6.1. 登録の手順
対象患者が適格条件をすべて満たし、除外条件のいずれにも該当しないことを確認し、
症例登録票に必要事項を全て記入の上、データセンターに登録適正確認票を FAX送信する。
【データセンター】
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
電話：03-3823-2101
Fax ：03-4463-7543
E-mail : [email protected]
6.2. 登録に際しての注意事項
①プロトコール治療開始後の登録は例外なく許容されない。
②データの研究利用の拒否を含む同意撤回があった場合を除いて、一度登録された患者は
登録取り消し(データベースから抹消)はなされない。重複登録の場合は、いかなる場合も
初回の登録情報(登録番号)を採用する。
③誤登録・重複登録が判明した際には速やかに研究事務局に連絡すること。
④症例登録票の内容確認が不十分な時は、すべて満たされるまで登録は受け付けられない。
⑤データセンターで適格性が確認された後に、登録番号が発行される。症例登票の送付を
もって、登録完了とする。
7. 治療計画と治療変更基準
患者の安全が脅かされない限りにおいて、治療および治療変更は本章の記述に従って行
なう。プロトコールに従えば医学的に危険と判断される場合は担当医の医学的判断に従っ
て治療変更を行う。「プロトコール逸脱」となるが、医学的に妥当と判断された場合は「臨
床的に妥当な逸脱」とされる(「15.1.3. プロトコール逸脱・違反」参照)。有効性を高め
る意図で行われた逸脱は「臨床的に妥当な逸脱」とはしない。
7.1. プロトコール治療
登録後 14 日以内にプロトコール治療を開始する。なんらかの理由でプロトコール
治療開始が登録後 15 日以降になった場合は、その理由を「治療経過記録用紙」に記
載すること。また、治療を開始できないと判断した場合は「プロトコール治療中止」
として「治療終了報告」に詳細を記載する。登録後、治療開始までに臨床検査値など
が悪化して適格規準を満たさなくなった場合にプロトコール治療を開始するか中止
するかは担当医の判断による。
1 コース開始時には、「7.3.1. 2 コース目開始基準」を適用しない。
17
7.1.1. 化学療法
1)使用薬剤
5-FU
5-FUはウラシルの5位の水素がフッ素に置き換わった化合物で、ピリミジンのde novo
合成系の律速酵素であるチミジル酸合成酵素の阻害により抗腫瘍効果を示すと考え
られている。広く消化器癌全般にわたり、Key drugの一つとなっている。放射線治療
と併用することにより、その作用を増感する効果があると考えられている。有害事象
は食思不振、下痢、悪心、嘔吐などの消化器毒性、血液毒性などがある。RTOG-9811
においては一日量 1,000mg/m2の 4日間連続投与を行っていたが(grade4の血液毒性が
24％、非血液毒性が 12％)、日本人に関するデータではないため、今回小原らのプロ
トコールを参考に 800mg/m2 で投与を行うこととした。
Mitomycin-C
MMC はアルキル化合物で、腫瘍細胞の DNA と結合し、二重鎖 DNA への架橋形成を介しての複
製を阻害し抗腫瘍効果を示すと考えられている。血液癌、消化器癌、子宮癌、乳癌、頭頸
部癌等、幅広い種類の癌種で保険適用が承認されている。重篤な副作用として溶血性尿毒
症症候群や間質性肺炎があるが、これらの副作用は MMC の投与量・期間と相関があると考
えられている。今回の総投与量は 20 mg/㎡で問題ないと考えられる。
2) 投与方法
5-FU 800mg/m2を第 1-4 日および第 29-32日に 96 時間連続投与
MMC 10mg/m2(最大 20mg/body)を第 1 日、第 29日にボーラス投与
＊：day1 は 1 コース開始日とする。day○はすべて投与スケジュール変更がない場合
の実施日である。
① day 1 は、放射線治療、5-FU と MMC を同日に併用する。
治療 投与量 投与法
1 8 15 22
5-FU 800mg/ｍ2/day div(96ｈ) ↓↓↓↓
MMC 10mg/m2 div ↓
RT 1.8Gy/day ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓
治療 投与量 投与法
29 36 43 50
5-FU 800mg/ｍ2/day div(96ｈ) ↓↓↓↓
MMC 10mg/m2 div ↓
RT 1.8Gy/day ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓
投与日(day)
投与日(day)
18
② MMC: 各コース開始日(day 1、 29)に 10 mg/m2 を急速静注する。
③ 5-FU が休止された場合は以下に従う。
i) 1 コース目は静注開始後 96時間までとする、全量投与できなかった場合は残りを
スキップする。
ii) 2 コース目は放射線治療 1 回単位で投与を延期する。ただし、14 日を超える延
期が必要な場合は投与を中止する。
④ 登録時の体重で体表面積を計算し、登録後の体重変動による投与量の補正は行わ
ない。
7.1.2. 放射線治療
放射線治療は化学療法の開始日に併せて、第 1日から開始する。
6MV 以上の X線を用い、1 日 1 回 1.8Gy、週 5日間にて週 5 回、総照射線量 59.4Gy
まで投与し、総治療期間は 45日間とする。
照射日が祝祭日などに当たり照射が行えない場合、その日の照射を休止する。休止分
の照射日は day45 以降に追加する。休日による治療の延長は 59日間までは許容する。
1 日 1 回週 5 回の照射を標準とする。1 週間の最大照射回数は 5 回とし、治療回数
が週 5 回未満である場合、土日や祝祭日の照射を許容するが、1 日 2 回の照射は許
容しない。
有害事象による治療の休止による延長については別に基準を設ける。
照射法は従来の3次元原体照射法、強度変調放射線治療(IMRT)のいずれも許容する。
従来の 3次元原体照射で行う場合、36.0Gyまでは予防的リンパ節領域を含む骨盤照
射、36.0Gy以降の 23.4Gy は原発巣と腫大リンパ節に照射範囲を縮小する。
IMRT の場合には従来の方法で照射範囲を縮小する方法と予め予防照射領域には線
量を低減させて最後まで照射する方法(SIB 法)のいずれも許容する。なお、縮小照射
野で IMRT を行う必要がない場合には 3 次元原体照射法等、従来の照射技法で行って
もよい。
IMRT の SIB (Simultaneous integral boost) 法で治療を行う場合には原発巣およ
び腫大リンパ節のターゲット(PTV1.8) への処方線量は 59.4Gy/33fr (1.8Gy/fr)、 予
防照射領域(PTV1.5) へは 49.5Gy/33fr (1.5Gy/fr) とする。
放射線治療には休止期間を設けない。小腸が広範に含まれ、線量制限を満たせない
場合には、やむを得ず 50.4Gy 以降小腸を照射体積から外すよう設定する。またその
処置にても小腸の線量制限を満たせない場合は 55.8Gy/31fr以上にて放射線治療を打
ち切ることも許容する。
7. 1.2.1. 放射線治療に関する規定
1)放射線治療装置
6MV 以上の X線発生装置で、かつ SSD または SAD 100cm以上の装置を用いる。なお
19
大腿骨頭の線量制約が満たされないことが予測される場合、鼠径リンパ節の治療に至
適なエネルギーの電子線を用いることを許容する。
2)位置決め
① 治療体位と固定方法
治療計画用画像の撮影、治療時の体位は、仰臥位にて、手は骨盤まで下げない状態
とする。専用の固定具(シェルや吸引式固定具)などを用いて適切に固定し、セットア
ップエラーや治療中の体動の抑制を図る。放射線治療中の照射中心位置の固定精度が
±5 mm 以内に収まるような固定方法とする。
膀胱の線量制約を満たし、治療間の臓器位置変動を抑制するため膀胱の容量を一定
にして治療を行うことを推奨する。
② 治療計画用画像
治療計画には CT シミュレーションを行う。治療装置に付属した Megavolt(MV)-CT
を用いた治療計画は許容しない。撮影範囲は、主病巣と予防的リンパ節領域を治療す
るのに必要な範囲として腎下極から大腿骨幹部までとし、スライス厚は 2-3 mm 間隔
とする。
治療開始前の骨盤部 MRI 検査の施行は必須とし、治療計画時の後述する標的体積の
入力に際しての参照画像として利用する。MRI/CT フュージョン(融合画像)の利用も
許容する。同様に、FDG-PET/CT を用いたシミュレーションも許容する。
三次元原体照射または IMRT の two-step 法によって治療計画を行う場合 計画変更時
に CT を再撮影して計画を行うことを許容する。特に治療により腫瘍が縮小、または
体系が変化した場合は再撮影を推奨する。ただし、腫瘍縮小時も後述の通り腫瘍の残
存を考慮して標的を描出する。
それぞれの CT 撮影から実際の IMRT 治療開始までの期間は 10 日以内を推奨する。
③ 照合
治療装置による照合写真は治療開始時および治療方法変更時に必ず撮影し、それ以
降も必要に応じて適宜撮影する。直交する 2 方向のリニアックグラフィまたは直交す
る 2 方向の EPID(electronic portal imaging device)を撮影し、治療計画時の照準
写真と位置照合を行う。治療装置に付属した、megavolt (MV)-CT、あるいは CT を用
いた照合も許容する。
3) 標的体積
ICRU(International Commission on Radiation Units & Measurements)report 50
および report 62 の定義に準ずる。
①肉眼的腫瘍体積(Gross Tumor Volume：GTV)
GTVは原発巣と転移リンパ節とする。CTによる肉眼的病変のみならず骨条件 CT 画
像における骨融解や硬化像、MRI での異常信号域、FDG-PET における異常集積部位
など複数の画像情報を参考にして決定する。リンパ節は短径 10 mm 以上のものを有
意とするが、形態や他の画像診断と合わせて総合的に判断する。
計画変更時 CTを再撮影し、再度輪郭を描出する場合、腫瘍の縮小がみられる場合
20
にも腫瘍の微視的残存を考慮し初回計画時の輪郭の縮小は推奨しない。
②臨床標的体積(Clinical Target Volume：CTV)
CTV は原発巣の微視的浸潤を考慮した範囲(CTVprimary)と、予防的リンパ節領域
(CTV nodal)とする。
CTV primary は原発巣に対して 10-20mm 程度の微視的浸潤に対するマージンを設
定するが、骨や他臓器など解剖学的にバリアとなる構造も考慮する。転移リンパ節
には微視的浸潤は考慮しない。CTV nodal は傍直腸リンパ節、仙骨前リンパ節、内
腸骨リンパ節、外腸骨リンパ節、鼠径リンパ節の各領域を含む。CTV の描画アトラ
スについては、appendix に記載する。
③計画標的体積(Planning Target Volume：PTV)
3 次元原体照射および IMRT two-step法の場合
PTV は、上記の CTVに患者固定再現性(set up margin：SM)および腸管蠕動などに
対応する 5-10mm 程度の適切なマージンを加え PTVとする。
すなわち CTV primary と CTV nodal を合算した体積に上記のマージンを付けたも
のを PTV1、CTV primary に上記マージンを設定したものを PTV2とする。
SIB 法を用いる場合
上記と同様に CTV primary に 5-10mm の適切なマージンを設定し、PTV1.8とする。
また予防領域に相当する部分の CTV nodal に 5-10mm の適切なマージンを設定し、
PTV1.8に含まれる部分を除いたものを PTV1.5とする。
またすべての治療法に共通して、小腸が照射体積内に含まれる場合には、小腸が
含まれないようにマージンを削減することも許容する。
IMRT 計画時は、必要であれば体表面の PTVを 3-5mm削減してもよい。
4) 線量分布計算
①3 次元原体照射の場合
標的基準点は PTV の中心ないしはその近傍とし、処方点に 1.8Gy が投与されるよ
うに計画する。36Gy以降の PTV2 に対する治療も同様とする。
線量計算は、三次元放射線治療計画装置を用い、不均質補正を行うアルゴリズムで
計算する。
②IMRT two-step法の場合
IMRT の場合の PTVの 95％以上の体積(D95)に処方線量 1.8Gy を投与する。
③IMRT SIB法の場合
PTV1.8の 95％以上の体積(D95)に 1 回の照射あたり 1.8Gy 以上の線量を投与する。
PTV1.5に対しても同様に D95 処方で 1.5Gy を投与する。
21
①～③のすべてで PTV の Dmax、Dmean、Dmin、D50、D95 等の値を記録しておく。
初回治療計画時に変更後の計画も作成し、合算した計画がリスク臓器の DVH も作成
し線量制限をクリアしていることを確認する。
1回の治療において各門全てを照射することとする。
さらに上記①および②では下記の制約を満たすこと。③では PTV1.8 に対しては下
記を満たすこと。
処方線量の 90%を下回る部分が PTV の体積の 2%以上とならないこと、処方線量の
110%を上回る部分が PTV の 2%以上の体積とならないこと。
5) 照射方法
3 次元原体照射法の場合、照射方法は三次元治療計画装置に基づいて計画し、前
後対向二門もしくは前後左右 4 門の 3D-CRT (three-dimensional conformal
radiation therapy)で開始する。両側の大腿骨頭の線量の低減のために、後方から
の照射野では鼠径リンパ節部分を遮蔽し、不足分を適切なエネルギーの電子線で補
うか、途中から同部を電子線に変更する。腫瘍の縮小や体格の変化に伴う計画の変
更は何度行ってもよい。
6) リスク臓器の制限線量
小腸の最大線量を 55.8Gy、50Gy 以上照射される体積を 20cc以内に抑える。骨盤リ
ンパ節転移陽性例などで小腸の最大線量が 55.8Gy を超えてしまう場合には超えてし
まわない最大の回数で放射線治療を中止する。さらに IMRT を用いる場合(SIB 法、
2step 法とも) 以下の小腸の制約も満たすようにする。その他の臓器に関しても下記
の制限線量を満たすように計画する。
リスク臓器の線量評価のための輪郭の描出は PTVから頭尾側 1cmまでの範囲とする。
なお腸管の照射線量体積を軽減し、その線量制約を満たすために治療計画及び治療前
に尿溜めの指示を出しておくことが望ましい。
22
いくつかのパラメーターが目標値を超えても、許容値を満たしていれば必ずしも治療計画
の逸脱とはせず、担当医の臨床的判断に基づき治療計画採用の可否を決定する。
臓器 目標値 許容値
V30Gy <450cc <500cc
V40Gy <200cc <300cc
V50Gy <50cc <60cc
Dmax <55.8Gy <59.4Gy
V35Gy <50% <60%
V40Gy <40% <50%
V50Gy <20% <25%
V30Gy <55% <60%
V40Gy <35% <40%
V44Gy <5% <10%
V30Gy <200cc <250cc
V35Gy <150cc <200cc
V45Gy <20cc <50cc
小腸(小腸が移動しうる腹膜腔内を描出する)
膀胱
大腿骨頭(骨頭から小転子が入るまでの範囲とする)
大腸(PTV除く)
23
7.2. プロトコール治療中止、完了基準
7.2.1. プロトコール治療完了の定義
以下に定義する放射線治療完了及び化学療法完了の条件をいずれも満たした場合、
プロトコール治療完了とする。
1)放射線治療完了の定義
プロトコール治療開始日から 9週以内に 59.4Gy/33fr(ただし、小腸の線量制限を満
たせない場合は 55.8Gy/31fr でも可)の放射線照射が実施されている場合、放射線治
療完了とする。放射線治療完了日は最終放射線照射日とし、同時にプロトコール治療
完了日とする。
2)化学療法完了の定義
5-FU と MMC に関しては少なくとも 1コース目の投与が開始されれば、以降基準に従
って化学療法の減量、中止が必要でも化学療法完了とする。化学療法完了日は最終抗
がん剤投与日とする。
7.2.2. プロトコール治療中止の基準
次のいずれかの場合、プロトコール治療を中止する。
1) 治療開始後に原病の増悪が認められた場合
2 ) 以下の有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合
① Grade 4 の非血液毒性※を認めた場合、但し下記のものは除く。
・ 皮疹：放射線皮膚炎－化学放射線
・ アルカリフォスファターゼ増加、血清アミラーゼ増加、低カルシウム血症、高
カルシウム血症、コレステロール増加、GGT（γGTP）増加、低マグネシウム血症、
低リン酸血症、高カリウム血症、低カリウム血症、高ナトリウム血症、低ナトリ
ウム血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症
※非血液毒性：CTCAE v4.0 における「貧血」「骨髄細胞減少」「リンパ球数減少」
「好中球数減少」「白血球数減少」「血小板数減少」「CD4 リンパ球減少」以外の
有害事象
② プロトコール治療休止規準（7.3.2.参照）に該当し総治療期間が 64 日以上と
なることが明らかとなった場合
③ 治療変更規準以外で、有害事象により、担当医がプロトコール治療の中止を要
すると判断した場合
3) 患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合
4) プロトコール治療中の死亡
5) その他、登録後治療開始前の増悪、プロトコール違反等
7.3. 治療変更基準
治療変更基準については次の用語を用いる。
延期：投与間隔の延長、投与を規定より遅らせること。
中止：治療の一部または全部の、再開しない途中終了
休止：条件を満たせば再開する可能性のある一時的中断や休薬
24
スキップ：治療薬の 1 剤以上を投与せずに次の投与スケジュールに進むこと。
7.3.1. 2 コース目開始基準
2 コース目開始予定日の前日または当日に表 7.3.1 の 2 コース目開始基準をすべて
満たすことを確認し、2 コース目の MMC と 5-FUを開始する。
2 コース目開始基準を一つでも満たさない場合、化学療法の投与を延期するが、放
射線治療は休止基準に該当しない限り継続する。
延期後、14 日を超えても開始できない場合は、残りの化学療法を全てスキップし放
射線治療が終了した時点でプロトコール治療完了とする。
表 7.3.1 2コース目開始基準
有害事象 コース開始基準(すべて満たす)
白血球数 ≧2,000/μl
好中球数* ≧1,000/μl
血小板数 ≧75,000/μl
AST ≦100IU/L
ALT ≦100IU/L
T-Bil ≦1.5mg/dl
Cr ≦Grade2
口腔粘膜炎 ≦Grade2
放射線性皮膚炎 ≦Grade2
下痢 ≦Grade1
胆道感染 Grade 0
カテーテル関連感染 Grade 0
感染性心内膜炎 Grade 0
感染性小腸結腸炎 Grade 0
胆嚢感染 Grade 0
肺感染 Grade 0
髄膜炎 Grade 0
敗血症 Grade 0
尿路感染 Grade 0
骨盤内感染 Grade 0
腹膜感染 Grade 0
照射予定日の G-CSF使用 なし
感染を疑わせる 38℃以上の発熱 なし
*1,000/ mm3≦好中球数＜1,500/ mm3 の場合、MMC はスキップする。
25
7.3.2. コース内の休止／再開基準
本レジメンでは、化学療法よりも放射線治療の方が原発巣に対してより強い効果が
見込まれるため、可能な限り放射線治療が完遂されることを優先する。そのため、何
らかの有害事象が観察された場合、最初に化学療法(MMC/5-FU)の延期、休止を行い、
さらに重篤な有害事象が発生した場合には放射線治療を休止する。
1) 化学療法
放射線治療中に表 7.3.2 の治療休止基準に該当する場合には化学療法を休止する。
休止後表 7.3.2 の治療再開基準を満たす事を確認した後に化学療法を再開する。
2) 放射線治療
放射線治療中に表 7.3.2の治療休止基準に該当する場合には放射線治療を休止する。
休止後表 7.3.2 の治療再開基準を満たす事を確認した後に放射線治療を再開する。
総治療期間が 9週間以上となることが明らかな場合治療を中止する。
表 7.3.2 コース内の休止／再開基準
有害事象
化学療法 化学療法 放射線治療 放射線治療
休止基準 再開基準 休止基準 再開基準
(いずれか該当) (すべて満たす) (いずれか該当) (すべて満たす)
白血球数 <2,000/μl ≧2,000/μl <1,000/μl ≧1,000/μl
好中球数 <1,000/μl ≧1,000/μl <500/μl ≧500/μl
血小板数 <75,000/μl ≧75,000/μl - -
AST(GOT) >100IU/L ≦100IU/L - -
ALT(GPT) >100IU/L ≦100IU/L - -
T-Bil >1.5mg/dL ≦1.5mg/dL - -
Cr >1.5mg/dL ≦1.5mg/dL - -
口腔粘膜炎 ≧Grade 3 ≦Grade2 - -
放射線性皮膚炎 ≧Grade 3 ≦Grade2 ≧Grade 4 ≦Grade3
下痢 ≧Grade 3 ≦Grade2 ≧Grade 3 ≦Grade2
発熱性好中球減少症 ≧Grade 3 発熱なし ≧Grade 3 発熱なし
照射予定日の G-CSF
使用 あり なし あり なし
感 染 を 疑 わ せ る
38.0℃以上の発熱 あり なし あり なし
26
7.3.3. 減量／中止基準
1 コース目以降発現した有害事象により 2 コース目の MMC、5-FU を減量または中止
する。コース内の減量は行なわない。
表 7.3.3 減量／中止基準
1コース目以降発現した
有害事象
減量/中止
MMC 5-FU 放射線
G4 の血液毒性 50％減量 50％減量 -
G3 以上の下痢 - 50％減量 -
G3 以上の粘膜炎/口内炎 - 50％減量 -
G3 の皮膚炎 - 50％減量 -
G4 以上の皮膚炎 - 中止 G3に回復するまで休止
7.4. 併用療法／支持療法
7.4.1. 推奨される併用療法／支持療法
1) G-CSF製剤の使用方法
下記の場合 G-CSF 製剤を使用する。
1 好中球 100/mm3未満
2 好中球 500/mm3未満で以下のいずれかを認める。
肺炎
低血圧
多臓器不全
敗血症
65 歳以上
入院中の発熱
用法用量は能書に従う。
好中球が 2000/mm3以上に回復し、感染症が疑われるような症状がなく、G-CSF に対す
る反応性から患者の安全が確保できると判断した場合には、中止減量を検討する。
好中球が 5000/mm3に到達した場合には中止する。
2) 好中球減少時の発熱に対する対処
① 好中球減少時(好中球数≦1,000/mm3)に 38℃以上の発熱がある場合(発熱性好中球減少)
には、 明らかに感染以外の発熱であると臨床的に判断される場合を除き、感染症を合併し
たものとみなし、速やかに血液培養など細菌学的検索を行うとともに、抗生剤治療を開始
する。
② 比較的高度の好中球減少時(好中球数≦500/mm3、もしくは好中球数≦1,000/mm3 でさら
に好中球 数≦500/mm3 になると予想される場合)に伴う発熱性好中球減少の場合には、広域
スペクトラムの 抗生物質(第 3世代以上のセフェム、カルバペネムなど)の静脈内投与を原
則とする。
27
③ 好中球数(特に好中球数≦100/mm3 かどうか)・単核球数、好中球減少の持続期間、好中
球の上昇が期待できるかどうか、粘膜障害の有無、施設内での耐性菌の発生状況、それま
での感染の既
往などからリスクを判断し、抗生剤の選択(薬剤、多剤併用か単剤か)を行う。多剤併用は
原則としてβラクタム系とアミノグリコシド系の併用とする。
④ バンコマイシンの使用に関しては、患者の全身状態、その患者に以前より MRSA が常在
菌として存在していたか、施設内での MRSA の発生状況などより、初めから使用するかどう
かを決定する。
⑤ 抗生剤投与開始後も、血液培養などの結果・症状の推移・感染巣の検索などの結果より
3～5 日以内に再評価を行う。抗生剤投与開始後 3 日以上経過しても解熱しない場合や原因
菌が同定できた
場合などは抗生剤の変更を行い、漫然と同じ抗生剤の投与を続けることは避ける。
⑥ G-CSF などのサイトカイン製剤は承認用法・用量内で使用可能であるが、感染症の治療
にあたってその有効性を過信すべきではない。とくに G-CSF は、早期・高度の好中球減少
では効果の発現が遅いことに留意する。
注)抗生剤の選択・リスクの評価方法・抗生剤投与期間などの詳細については「IDSA ガイ
ドライン」(IDSA guidelines : Clinical Infectious Disease 34: 730-751, 2002)などを
参考とする。
2) 悪心・嘔吐
化学療法の実施に際して制吐薬適正使用ガイドライン(一般社団法人 日本癌治療
学会)等に従い制吐薬を使用する。レジメンは各施設の判断に任せる。
3) 放射線皮膚炎
放射線皮膚炎に対して吉草酸ジフルコルトロン・リドカイン(ネリプロクト)やジメチル
イソプロピルアズレン(アズノール軟膏)の塗布を許容するが、安易な軟膏処置によって皮
膚をこすり、皮膚びらんが拡大する可能性に留意する。
疼痛に対しては、非ステロイド性抗炎症薬やオピオイドによる鎮痛剤にて、積極的に疼
痛コントロールを図る。
4)下痢
Grade2 以上の下痢が出現した場合は、適切な止痢剤の内服を開始し、下痢が止まるまで
服用する。
5) HBs 抗原陰性で HBc 抗体陽性 and/or HBs 抗体陽性例に対する検査と支持療法
HBs 抗原陰性であっても、HBc 抗体または HBs 抗体が陽性の場合、肝臓や末梢血単核球
中では低レベルながら HBV-DNA の複製が持続することが明らかになっている。このような
既往感染例においても、強力な免疫抑制剤の使用により HBV の再活性化が起こり、重症肝
炎が発症することが報告されている。
このため、厚生労働省研究班「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究(主任研究者：坪
28
内 博仁)」および「肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究(主任研
究：熊田 博光)」による「免疫抑制・化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン」
に基づき、化学療法開始前に以下の検査を行い、検査結果に従って以下の支持療法を行う
ことを推奨する。エンテカビル投与に際しては、肝臓専門医にコンサルトすることを強く
推奨する。
① 化学療法開始前に行う検査：HBV-DNA 定量 HBV-DNA 定量は、PCR 法またはリアルタイム
PCR 法により実施する。より検出感度の高いリアルタイム PCR 法が望ましい。
② 化学療法開始前の時点で、HBV-DNA 定量が検出感度以上の場合
HBs 抗原陽性例と同様にエンテカビルを投与する。
ⅰ) 検査：HBV-DNA 定量
化学療法開始から化学療法終了後のエンテカビル投与終了後 12 ヶ月までは、4 週毎に
HBV-DNA 定量を行う。ただし、エンテカビル投与中で、かつ HBV-DNA 定量で検出感度未満
の場合は、外来通院の期間を考慮し、検査間隔を延長しても良い。
HBe 抗原および HBe 抗体の検査も、適宜行うことを推奨する。
ⅱ) 使用薬剤： エンテカビル水和物錠 (ブリストル・マイヤーズ：バラクルード錠 0.5mg)
下記の用法用量に従い、化学療法開始 1 週間以上前からエンテカビルの投与を開始し、
化学療法終了後、少なくとも 12 か月間継続する。化学療法終了 12 ヶ月後以降、エンテ
カビルの投与を終了する場合は、HBV-DNA 定量で検出感度未満であることを確認の上で、
肝臓専門医と相談し、終了時期を決めること。エンテカビル投与終了後にも再活性化があ
り得ることを念頭におき、慎重に HBV-DNA 定量により経過観察を行うこと。
・用法： 空腹時(食後 2 時間以降かつ次の食事の 2 時間以上前)に経口投与する。
・用量： クレアチニンクリアランス(mL/min) 用量
50 以上 0.5mg を 1日に 1 回
30 以上 50 未満 0.5mg を 2日に 1回
10 以上 30 未満 0.5mg を 3日に 1回
10 未満 0.5mg を 7 日に 1 回
・ 副作用(全グレードの発現割合)：ヌクレオシド類縁体未治療患者
下痢(6.0%)、悪心(4.5%)、便秘(3.7%)、上腹部痛(3.0%)、倦怠感(1.5%)、鼻咽頭炎
(3.0%)、筋硬直(2.2%)、頭痛(14.2%)、浮動性めまい(3.0%)、発疹(頻度不明)、脱毛(頻度
不明)、臨床検査：AST(GOT)上昇(3.7%)、ALT(GPT)上昇(3.7%)、血中ビリルビン増加(6.0%)、
血中アミラーゼ増加(10.4%)、リパーゼ増加(10.4%)、血中ブドウ糖増加(6.0%)、血中乳酸
増加(23.1%)、BUN 上昇(6.7%)、尿潜血陽性(4.5%)、尿中白血球陽性(3.0%)、白血球数減少
(8.2%)、好酸球数増加(0.7%)、【重大な副作用(頻度は不明)】投与終了後の肝炎の悪化、ア
ナフィラキシー様症状、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度の肝腫大(脂肪肝)
③ 化学療法前の時点で、HBV-DNA 定量で検出感度未満の場合
HBV-DNA 定量または肝機能(AST、ALT)のいずれかによるモニタリングを行う。
ⅰ) 検査：HBV-DNA 定量、または肝機能(AST、ALT)
29
厚生労働省研究班ガイドラインでは、化学療法中および化学療法後 12ヶ月間は 4週間ご
との HBV-DNA 定量によるモニタリングを推奨している。しかし、同ガイドラインは、リツ
キシマブ併用化学療法など HBV 再活性化ハイリスク例のデータをもとに作成されており、
固形腫瘍を対象としたエビデンスは限られているため、再活性化リスクが低いことが予想
される化学療法例においては、費用対効果の面で検討の余地がある。
定期的な HBV-DNA 定量モニタリング以外の方法として、慎重に肝機能(AST、ALT)をモニ
タリングし、異常が見られた場合は適宜 HBV-DNA 定量を行う対策法が選択肢として挙げら
れる。ただし、HBV 再活性化による肝障害・肝炎が起こってから抗ウイルス薬を投与して
も、救命できなかった(劇症肝炎による死亡)との報告もあるため慎重なモニタリングが必
要である。
以上の背景、および、用いる化学療法による HBV 再活性化リスクを勘案し、本試験では、
HBV-DNA 定量、あるいは肝機能(AST、 ALT)のいずれかによるモニタリングを強く推奨する。
HBV-DNA 定量で検出感度以上となった場合、上記②の用法・用量に準じて直ちにエンテ
カビルの投与を開始する。
7.4.2. 許容されない併用療法
1) プロトコール治療レジメンに含まれる以外の化学療法、放射線治療、免疫療法、手術療
法
2) 放射線照射日の G-CSF の投与
7.5. 後治療
プロトコール治療完了後に CR と判定された場合は、原発巣、骨盤内、鼠径リンパ節転移
の再発または増大、 あるいは遠隔転移の出現が明らかになるまでは、後治療は一切行わな
い。また、何らかの理由でプロトコール治療中止となった場合、後治療は自由とし、以下
の後治療を推奨する。
最良総合効果で non-CR と判定され、根治切除が可能であると判断された場合は、可能な
限り救済手術を行うことを推奨する。救済治療は鼠径リンパ節のみのときは鼠径リンパ節
郭清を推奨し、他の部位にも病変が有る場合は腹会陰式直腸切除術(APR)を推奨する。根治
切除不能と判断された場合は、全身化学療法を推奨する。
30
8. 予期される有害事象
8.1. 本試験の治療レジメンにおいて予期される有害事象
1) 5-FU：
脱水、出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎など重篤な腸炎、汎血球減少、白血球減少、
貧血、血小板減少、アナフラキシー様症状、白質脳症、うっ血性心不全、心筋梗塞、安静
狭心症、急性腎不全、間質性肺炎、肝機能障害、黄疸、肝不全、消化管潰瘍、重症な口内
炎、急性膵炎、意識障害を伴う高アンモニア血症、手足症候群、嗅覚障害、嗅覚脱失、劇
症肝炎等の重篤な肝障害、肝硬変、心室性頻拍、ネフローゼ症候群、皮膚粘膜眼症候群
(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell 症候群)、溶血性貧血
2) MMC：
溶血性尿毒素症候群、微小血管性溶血性貧血、急性腎不全等の重篤な腎障害、汎血球減少、
白血球減少、 血小板減少、出血、貧血、間質性肺炎、肺線維症、ショック、アナフィラキ
シー様症状、肝・胆道障害(胆嚢炎、胆管壊死、肝実質障害)、蛋白尿、血尿、高血圧、嘔
吐、口内炎、下痢、便秘、発疹、膀胱炎、膀胱の萎縮、発熱
3) 放射線治療
急性有害事象
倦怠感、悪心、嘔吐、下痢、便秘、排便時疼痛、潰瘍、出血、狭窄、穿孔、瘻孔形成、皮
膚炎、膀胱炎
遅発性有害事象
直腸炎、排便時疼痛、潰瘍、出血、狭窄、穿孔、瘻孔形成、皮膚炎、膀胱炎、リンパ浮腫 (下
肢)、不全骨折・骨折(骨盤骨、大腿骨)
31
8.2. RTOG-9811 の MMC-5-FU-RT 群の有害事象
米国における臨床試験(19) (5-FUは 1000mg/m2)における有害事象を表 8.2.1 に示す。
表 8.2.1 RTOG-9811 の MMC-5FU-RT群の有害事象のまとめ
32
8.3. 有害事象の評価
有害事象の評価は CTCAE ver.4.0に基づいて判定する。
有害事象の grading に際しては、それぞれ Grade0-4 の定義内容に最も近いものに Grading
する。
9. 評価項目臨床検査評価スケジュール
9.1. 登録前に行う評価項目
1) 登録前 28 日以内に評価する項目(病期診断に必要な画像検査)
①腫瘍マーカー：SCC
②下部消化管内視鏡検査＊
＊肛門から直腸の観察が出来れば可とする。
③ 安静時 12 誘導心電図
④ ※腹部・骨盤造影 CT＊(スライス幅 5 mm以下)
＊造影剤アレルギーがある場合単純 CTも許容する。
⑤ ※骨盤 MRI＊(スライス幅 5 mm 以下)
＊造影か単純かは問わない。
⑥胸部単純 X 線写真または胸部 CT＊
＊造影か単純かは問わない。
⑦ FDG-PET(病期診断に必要な場合 42 日前までの検査を許容する)
⑧ 感染症：HBs-Ag、抗 HIV 抗体
※④骨盤 CT、⑤骨盤 MRI はどちらも必須とする。
注) T 因子(腫瘍径)の評価は、2)内視鏡所見、4)CT、5)MRIの総合判断とする。
2) 登録前 14 日以内に評価する項目
① 全身状態：PS(ECOG)、体重 、身長、血圧
② 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板数
③ 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン、CRP
④ Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス (計算式で 60 mL/min/body未満で
あった場合は 24 時間クレアチニンクリアランス)
⑤ 直腸診
9.2. プロトコール治療中に行う評価項目
以下に示す安全性評価項目の頻度は最低限のものである。担当医判断により、これより
密な頻度で検査を行うことを禁じるものではない。ただし、有効性評価項目に関しては、
頻度を密にすることで有効性評価にバイアスが生じる可能性が高いことから、増悪が疑わ
れる場合を除いて、規定の頻度で評価を行うこと。
33
9.2.1. 2 コース開始前評価項目
1) コース開始予定日(投与前)または前日に施行
① 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板数
② 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン、CRP
③ 腫瘍マーカー：SCC
2) コース開始予定日(投与前)に施行
① 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門粘膜炎、肛門痛、
口腔粘膜炎
・血液およびリンパ系障害：発熱性好中球減少症
・腎および尿路傷害：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
9.2.2. プロトコール治療中の安全性評価項目
プロトコール治療開始日からプロトコール治療中止日、または放射線最終治療日まで、
1)～3)の検査また は評価を、1 週間に 1回以上行う。
検査項目
1) 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板数
2) 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン、CRP
3) 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門粘膜炎、肛門痛、
口腔粘膜炎
・ 血液およびリンパ系障害：発熱性好中球減少症
・ 腎および尿路：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
9.2.3. 必要に応じて実施する安全性評価項目
1) 呼吸困難が見られた場合
・ 動脈血液ガス：PaO2
・ 胸部 X-P
2) 不整脈が見られた場合
・ 安静時 12 誘導心電図
9.2.4. 有効性評価項目
プロトコール治療期間中の有効性評価は行わない。
34
9.3. プロトコール治療中止/完了後の検査と評価項目
9.3.1. プロトコール治療中止/完了後の安全性評価
1) プロトコール治療中止/完了後 30日以内の安全性評価
プロトコール治療中止/完了後 30 日以内に①～③の検査または評価を少なくとも 1 回行
う。プロトコール治療中止/完了後 30 日以内は有害事象(プロトコール治療との因果関係を
問わない)を全て報告すること。
検査項目
① 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板数
② 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン、CRP
③ 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門粘膜炎、肛門痛、
口腔粘膜炎
・ 血液およびリンパ系障害：発熱性好中球減少症
・ 腎および尿路：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
2) プロトコール治療中止/完了後31日以降の安全性評価
プロトコール治療中止/完了 31 日以降から登録 2 年後まで、①～③の検査または評価を 4
か月毎に行う。
①は報告不要とする。
②は Grade 3 以上の有害反応(プロトコール治療と因果関係あり)を認めた場合、追跡調査
用紙を用いて報告すること。
③は全ての項目について、有害反応(プロトコール治療と因果関係あり)の Gradingを行い、
追跡調査用紙を用いて報告すること。
検査項目
① 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板
② 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン
③ 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門粘膜炎、肛門痛
・ 腎および尿路：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
9.3.2. プロトコール治療中止/完了後の有効性評価項目
1）放射線治療終了日より 8週後 (許容範囲±2週間)
放射線治療終了日より 8 週後に診察を行い、加えて検査項目①②を行う。明らかな増悪が
ある場合には③-⑥を適宜行い、増悪の場合は 7.5.を参考に後治療を検討する。
35
放射線治療の最終日より 12 週後 (許容範囲±2週間)
8 週後の診察の 4週間後に①～⑤の検査を行い、「12.1.効果判定」に従って腫瘍縮小効果
を評価する。⑥の骨盤 MRI は必要に応じて実施する。ベースライン評価と同じ検査方法に
て評価する。non-CR と判断された場合、明らかな再燃、病変が認められなければより短い
間隔で診察および①-⑤の検査を行うことを妨げない。
検査項目
①直腸診
②腫瘍マーカー：SCC
③ ※腹部・骨盤造影 CT＊(スライス幅 5 mm以下)
＊造影剤アレルギーがある場合単純 CTも許容する。
④ 胸部単純 X 線写真または胸部 CT＊
＊造影か単純かは問わない。
⑤下部消化管内視鏡(肛門から直腸のみの観察で可。12週の検査では内視鏡所見で生検を必
須とする。)
⑥ 骨盤 MRI＊(スライス幅 5 mm 以下)
＊造影か単純かは問わない。
2) 放射線照射の最終日より 12週以降
再発や増悪が確認されない限り、下記の頻度にて①-⑤検査を行い再発や増悪の有無を確
認する。⑥の骨盤 MRI は必要に応じて実施する。
検査時期
放射線治療の最終日より 12 週以降から登録 2年後まで：4か月毎
登録 3 年以降：6か月毎
検査項目
①直腸診
②腫瘍マーカー：SCC
③ 腹部・骨盤造影 CT＊(スライス幅 5 mm 以下)
＊造影剤アレルギーがある場合単純 CTも許容する。
④ 胸部単純 X 線写真または胸部 CT＊
＊造影か単純かは問わない。
⑤ 下部消化管内視鏡(肛門から直腸のみの観察で可。内視鏡所見で再発または増悪を疑う
場合は生検を必須とする。肉眼所見で CRが継続していると判断される場合、生検は必須と
しない。)
⑥ 骨盤 MRI＊(スライス幅 5 mm 以下)
＊造影か単純かは問わない。
36
9.4. 評価項目・臨床検査・評価スケジュール
以下にスタディカレンダーを示す。
治療前 1コース
2コース 終了後
週 28 日
以内
P
E
T
-
C
T
は
4
2
日
以
内
14日以内
1 2 3 4
開
始
前
5 6 7 8
4または6
か月毎※ Day 1 8 15 22 29 36 43 50
治療
放射線治療 ● ● ● ● ● ● ● ●
5FU ● ●
MMC ● ●
一般診察
理学所見 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
PS、体重、身長、血圧 ●
臨床検査
一般 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
腫瘍マーカー ● ● ●
HBs-Ag 抗 HIV抗体 ●
クレアチニンクリアランス ●
心電図 ●
画像診断・効果判定
胸部単純またはCT ● ●
腹部～骨盤部 CT ● ●
骨盤 MRI ● △
下部内視鏡 ● ●
PET-CT △
直腸診 ● ●
毒性評価
37
自覚症状聴取 ● ● ● ● ● ● ● ●
他覚症状聴取 ● ● ● ● ● ● ● ●
CRF提出
登録適格性確認票
● ( 開 始
前)
治療開始報告用紙 ●
治療終了報告用紙 ●(2週間以内に)
治療経過記録用紙 ●(治療終了/中止後の効
果判定後2週間以内に)
追跡調査用紙 ●(決められた
時期に)
放射線治療品質管理資料 ●(1週間以内に)
※ プロトコル治療終了後、または中止後 30日以内に 9.3.1-1）の評価を行う。
※ 放射線最終照射日より 8週目、12 週目に診察を行い以降～登録 2 年後までは 4 か月毎
に評価、それ以降は 6か月ごとに評価。
●：実施、△：必要に応じて実施
10. データ収集
10.1. 記録用紙(Case Report Form)
10.1.1. 記録用紙の種類と提出期限
本試験で用いる記録用紙(Case Report Form：CRF)と提出期限は以下の通りである。
1)症例登録票（適格性確認票）： データセンターに Faxする
2)治療開始報告用紙： 登録後 2週間以内に提出する
3)治療終了報告用紙： 治療終了後または中止後 2週間以内に提出する
4)治療経過記録用紙： 治療終了後または中止後の効果判定終了後 2週間以内に提出する
5)追跡調査用紙： 追跡調査用紙に記載された期限内に提出する
「症例登録票（適格性確認票）」は試験開始前に予めプロトコールとともにデータセンター
から各施設に配布される。
10.1.2. 記録用紙の送付方法
(1) 「治療開始報告用紙」、「治療終了報告用紙」、「治療経過記録用紙」及び「追跡調査用
紙」は登録後、データセンターより配布される。
(2)症例登録票（適格性確認票）を除き、すべての CRF は郵送にてデータセンターに送付す
る。登録時の登録票（適格性確認票）および登録確認通知のみ、迅速性が要求されるため
例外的に Fax 送信とする。
(3)患者個人情報漏えいの危険を避けるために、CRF 送付依頼等の研究事務局への連絡の際
には、患者登録番号を用い、施設のカルテ番号は用いないこと。
38
10.2. 放射線治療品質保証関連資料
10.2.1. 送付資料の種類と提出期限
送付資料：以下の内容をいずれもデジタルデータとして 1枚の CDで提出する各種画像はフ
ィルム、高画質のプリントアウト、デジタルデータ(JPEGまたは DICOM形式)のいずれも可
1) 登録前直近の診断用骨盤部 CT および MRIのコピー
2) 下部消化管内視鏡レポートのコピー
3) FDG-PET 検査の画像(行った場合)
4) 放射線治療記録[照射録](日々の治療記録、照射方向、エネルギー、照射野サイズ、モ
ニターユニット、各照射野の標的基準点に対する処方線量、治療深度、ウェッジ係数など
が記載 されているもののコピー
5) 治療計画に関する資料
・3 次元治療計画装置から出力した照射門毎の計画内容がわかる資料(照射方向、エネルギ
ー、照射野サイズ、各照射野の標的基準点に対する処方線量、治療深度、ウェッジ使用の
有無、モニターユニット、不均質補正の有無、使用した線量計算アルゴリズムなど)のコピ
ー(治療開始時および照射野変更時)
・治療計画装置より出力されたプランファイル（CT、 輪郭、 線量分布）：DICOM-RT 形式
・標的(PTV)および各リスク臓器の DVH：JPG 形式
の治療計画において治療計画装置で表示した DVH のスクリーンショットを提出する
・ 提出期限−放射線治療終了から 7日以内
10.2.2. 送付資料の送付方法
施設はプロトコール治療終了後 7日以内に研究事務局に上記資料を送付する。資料
の提出に関する費用は施設責任者負担とする。提出資料中の個人識別情報のうち患者
氏名がマスキングされていることを施設責任者もしくは施設コーディネータが送付
前に確認する。
資料の送付先
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科 唐澤 克之
39
11. 有害事象の報告
11.1. 有害事象・有害反応の定義
11.1.1. 有害事象(AE：Adverse Event)
治療経過の際に生じた全ての好ましくない、または、意図しない疾病またはその徴候(臨
床検査値の異常を含む)のことを指し、治療との因果関係の有無は問わない。
11.1.2 . 薬物有害反応(ADR：Adverse Drug Reaction)
有害事象のうち、薬剤との因果関係が否定できないもの。本プロトコール治療において
は支持療法での併用薬剤のいずれか一つまたは複数の薬剤の因果関係が否定できない有害
事象を指す。
11.1.3 . 有害反応(AR：Adverse Reaction)
有害事象のうち、薬物以外の治療(放射線治療等)との因果関係が否定できないもの。
11.2. 報告義務のある有害事象
11.2.1. 急送報告義務のある有害事象
以下のいずれかに該当する有害事象は急送報告の対象となる。
(1)プロトコール治療中または最終プロトコール治療日から 30日以内のすべての死亡
プロトコール治療との因果関係の有無は問わない。また、プロトコール治療中止例の場
合、後治療が既に開始されていても、最終プロトコール治療日から 30日以内であれば急送
報告の対象となる(「30 日」とは、最終プロトコール治療日を day 0 とし、その翌日から数
えて 30 日を指す)。
(2)予期されない Grade 4 の非血液毒性(CTCAE v4.0 における「貧血」「骨髄細胞減少」「リ
ンパ球数減少」「好中球数減少」「白血球数減少」「血小板数減少」「CD4 リンパ球減少」以
外の有害事象)
Grade 4 の非血液毒性のうち、「8 予期される有害事象」に記載されていないものが該当
する。
11.2.2. 通常報告義務のある有害事象
以下のいずれかに該当する有害事象は通常報告の対象となる。
1)最終プロトコール治療日から 31 日以降でも、プロトコール治療との因果関係が否
定できない死亡
2)予期される Grade 4 の非血液毒性(CTCAE v4.0 における「貧血」「骨髄細胞減少」「リ
ンパ球数減少」「好中球数減少」「白血球数減少」「血小板数減少」「CD4 リンパ球減少」
以外の有害事象)「8 予期される有害事象」に記載されていないものの Grade4 相当の
有害事象が該当する。
3)予期されない Grade 3 の有害事象
「8 予期される有害事象」に記載されていないものと薬剤添付文書のいずれにも記載
されていない Grade 2-3 相当の有害事象が該当する。
4)その他重大な医学的事象
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11.2.1. の 1)－3)、11.2.2.の 1)－4)のいずれにも該当しないが、研究グループや JROSG
で共有すべきと思われる重要な情報と判断されるもの。
11.3. 施設責任者の報告義務と報告手順
11.3.1. 急送報告
急送報告の対象となる有害事象が発生した場合、担当医は速やかに施設研究責任者に伝
える。施設研究責任者に連絡が取れない場合は施設コーディネータまたは担当医は施設研
究責任者の責務を代行しなければならない。
一次報告；施設責任者は有害事象発生を知ってから 72 時間以内に「JROSG AE/AR/ADR 急
送一次報告書」に所定事項を記入し、研究事務局へ Faxと電話連絡を行う。
二次報告；さらに施設研究責任者は「JROSG AE/AR/ADR 報告書」に所定事項を記入し、よ
り詳しい情報を記述した症例報告(A4 自由書式)を別紙として作成し、両者を有害事象発
生を知ってから 15日以内に研究事務局へ郵送または Fax送付する。
11.3.2 . 通常報告
施設研究責任者は「JROSG AE/AR/ADR 報告書」に所定事項を記入し、有害事象発生を知っ
てから 15日以内に研究事務局へ郵送または Fax 送付する。
11.4. 研究代表者/研究事務局の責務
11.4.1. 登録停止と施設への通知の必要性の有無の判断
施設研究責任者から急送報告を受けた場合、研究代表者・研究事務局は、報告内容の緊
急性、重要性影響の程度等を判断し、登録の一時停止(全参加施設へ連絡)や参加施設への
周知事項の緊急連絡等の対策を講ずる。また、通常報告を受けた場合においても、11.2.2.
に示した有害事象が予期された範囲を超えると判断した場合は、同様の対策を講ずる。参
加施設への連絡においては緊急度に応じて電話連絡も可であるが、追って可及的速やかに
文書(Fax、郵送、電子メール)による連絡も行う。
11.4.2. 効果・安全性評価委員会への報告
施設研究責任者から急送報告を受けた場合、研究代表者・研究事務局は、グループ代表
者に相談した上で、有害事象の発生を知りえてから速やかに効果・安全性評価委員会(委員
会事務局)に文書(Fax、郵送、電子メール)で報告し、同時に当該有害事象に対する研究代
表者の見解と有害事象に対する対応の妥当性いついて審査を依頼し、試験の中止も含めた
対応を協議する。(その際、施設から送付された「JROSG AE/AR/ADR 急送一次報告書」に研
究代表者としての検討結果や対策(試験の続行/中止の判断を含む)等を含めること。また
11.2.1.で急送報告義務のある有害事象については、個々の患者の経過のみならず、出現頻
度が予期された範囲内か否かについての考察を含めること。出現頻度が予期された範囲を
超えると判断される場合は、「JROSG AE/AR/ADR報告書」にもその旨を記載すること。)
また、通常報告を受けた場合においても、有害事象の発生を知りえてから 15 日以内に効果・
安全性評価委員会(委員会事務局)に文書(Fax、郵送、電子メール)で報告し、同時に当該有
41
害事象に対する研究代表者の見解と有害事象に対する対応の妥当性いついて審査を依頼す
る。
11.4.3. 施設の研究者への通知
研究事務局/研究代表者は、効果・安全性評価委員会への報告を行った場合、効果・安全
性評価委員会の 審査・勧告内容を試験参加全施設の施設研究責任者に文書(電子メール可)
にて通知する。
効果・安全性評価委員会への報告を行わなかった場合も、研究事務局/研究代表者は、報
告を行った施設の 施設研究責任者に研究事務局/研究代表者の判断を文書(電子メール可)
にて通知する。
11.5. 定期モニタリングにおける有害事象の検討
定期モニタリングに際しては、研究代表者/研究事務局は追跡調査用紙等で、有害事象報
告を慎重に検討し、施設から報告漏れがないことを確認する。また、逆に報告された有害
事象が定期 モニタリングレポートですべてリストアップされていることも確認する。報告
漏れの有無は定期モニタリングレポートのグループ検討結果報告欄等に明記する。
11.6. 効果・安全性評価委員会での検討
効果・安全性評価委員会は、報告内容を審査・検討し、登録継続の可否やプロトコール
改訂の要否を含む今後の対応について研究代表者および JROSG代表者に文書で勧告する。
42
12. 効果判定とエンドポイントの定義
12.1. 効果判定
1)効果判定時期
放射線治療の最終日(最終照射日)より 12週後に効果判定を行う。
2)効果判定に用いる検査
腹部・骨盤部造影 CT(スライス厚 5mm 以下)
＊造影剤アレルギーがある場合には、単純も可
骨盤 MRI(必要に応じて)
＊造影か単純かは問わない
下部消化管内視鏡
＊肛門から直腸までの観察で可
12.1.1. 測定可能病変の定義
肛門原発巣は正確な測定が困難であるため、測定不能病変とし、内視鏡による評
価(生検を含む)をもって腫瘍縮小効果を判定する。
腫大リンパ節については CT もしくは MRI で短径 15mm を越えたものを測定可能病
変とし、10-15mm のものは測定不能病変、10mm 未満のものは非特異的な腫大と考え
病変としない。
12.1.2. 標的病変の選択
登録時に認められた測定可能病変のうち、径の大きい順に 2 つまでを標的病変と
する。選択した標的病変の情報は治療開始報告用紙に記録する。
12.1.3. 非標的病変の記録
標的病変に選択されなかった原発巣以外の病変は、非標的病変として部位を治療
開始報告用紙に記録する。短径が 10mm未満のものは病変として扱わない。
12.1.4. 腫瘍縮小効果の判定
12.1 に定めるタイミングで、原発巣、標的病変、非標的病変について、登録時と同じ検
査方法で評価し、CRF で報告する。
12.1.5. 原発巣の効果判定基準
原発巣の評価は食道癌の判定基準に準じ、内視鏡を用いて評価する。
1)CR(完全奏効)
①通常観察における腫瘍の消失
②潰瘍(白苔)、びらんの消失
③生検で癌細胞が認められない
＊①-③をすべて満たし、かつ肛門と直腸全体が観察可能である場合を CRとする。
2) Non-CR/Non-PD
原発巣が完全奏効ではないが、明らかな増悪もない場合。治療に伴う肛門狭窄、腫瘍増
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大に伴う肛門狭窄や鑑別困難な場合も含む。
3) PD(進行)
治療前と比較して腫瘍が明らかに増大している場合、または腫瘍の増大により肛門狭窄
が増悪している場合。
4) NE(評価不能)
何らかの理由で検査が行えなかった場合。または、いずれとも判定できない場合。
12.1.6. 原発巣以外の病変の効果判定基準(標的病変、非標的病変)
1) CR(完全奏効)
すべての標的病変、非標的病変が消失した場合。
短径が 10mm 未満となった場合や造影効果が消失した場合には瘢痕組織と見なして CR と
する。
2)Non-CR/Non-PD
CR に至る腫瘍縮小が得られなかったが、PDと評価する増悪も見られなかった場合。
3) PD(進行)
病変の短径が登録時の 20%以上増大した場合、もしくは絶対値で 5mm以上増大した場合。
4) NE(評価不能)
何らかの理由で検査が行えなかった場合。または、いずれとも判定できない場合。径の
増大割合=(評価時の径和-最小の径和)/最小の径和 x100%
12.1.7. 新病変の有無
登録時に認められなかった病変が出現した場合。ありの場合 PDと評価する。
12.1.8. 総合評価
原発巣、標的病変、非標的病変、新病変の評価のうち最も悪いものを採用する。一つでも
NE(評価不能)があれば、評価不能と判断する。
12.2. 解析対象集団の定義
定期モニタリング、最終解析で用いる解析対象集団について以下のように定義する。
12.2.1. 全登録症例
「6.1. 登録の手順」に従って登録された患者のうち、重複登録や誤登録を除いた集団を
「全登録症例」とする。
12.2.2. 全適格症例
全登録症例から、グループでの検討によって決定された「不適格症例」を除く集団を「全
適格症例」とする。放射線治療担当医・施設コーディネータ・施設研究責任者のみの判断
による「不適格症例」は全適格症例に含める。
44
12.2.3. 全治療症例
全登録症例のうち、プロトコール治療の一部または全部が施行された全患者を「全治療
症例」とする。
12.2.4. 安全性評価可能症例
全登録症例のうち適格/不適格に関わらず、プロトコールどおり治療されたことが確認さ
れている症例を「安全性評価可能症例」とする。
1)primary endpoint 2 年無病生存率
2)secondary endpoint 全生存率、局所制御率、肛門温存率、有害事象
12.3. エンドポイントの定義
12.3.1. 無病生存率
登録日を起算日として、次のうちのうちいずれかのイベントが最も早く観察された
日までの期間を無病生存期間とし、これを Kaplan-Meier 法により推定した無病生存
割合。そのイベントとは、以下のいずれかに該当する。
①あらゆる原因による死亡
②増悪または再発と診断
※②の増悪または再発のイベント発生日は、臨床上再発や新病変と診断し得た場合
は臨床診断日を、臨床上再発と診断し得ず生検病理診断によって再発と診断した場
合は生検施行日をもってイベントとする。
二次がん(異時性重複がん)の発生はイベントとも打ち切りともせず、他のイベント
が観察されるまで無病生存期間とする。
12.3.2. 全生存率
登録日を起算日として、あらゆる原因による死亡日までの期間を全生存期間とする。生
存例では最終生存確認日をもって打ち切りとする。追跡不能例では追跡不能となる以前で
生存が確認されていた最終日をもって打ち切りとする。全生存期間を Kaplan-Meier法によ
り推定した生存割合。
12.3.3. 局所制御率
登録日を起算日として、局所増悪と判断された日までの期間を局所制御期間とし、これ
を Kaplan-Meier 法により推定した局所制御割合。局所増悪は「12.1.5」の原発巣の効果判
定基準で PDの評価なること、あるいは CT、MRIで明らかな増大を認め内視鏡を施行するま
でもなく「12.1.6」原発巣以外の標的病変の効果判定に準じ 20％以上の径の増大と判断で
きる場合と定義する。
腫瘍マーカーの上昇のみはイベントとしない。
12.3.4. 肛門温存率(無人工肛門生存期間)
登録日を起算日とし、人工肛門造設術施行日またはあらゆる原因による死亡にまで
45
のうち早い期間、人工肛門造設術が必要でなかった場合には、最終生存確認日をもっ
て打ち切りとする。
腫瘍による腸閉塞症状などにより登録前に人工肛門が造設されている場合、登録後
1 年以内に人工肛門閉鎖術を行った場合は、無人工肛門生存とする。1 年以内に人工
肛門閉鎖術が行えなかった場合は、登録日をもって、イベントとする。
12.3.7. 治療開始後に発生した有害事象の割合
全登録症例を分母とし、下記の有害事象についてそれぞれ Grade の頻度を求める。
１）プロトコール治療中止/完了後 30日以内の安全性評価
① 末梢血算：白血球数、好中球数、ヘモグロビン、血小板数
② 血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン
③ 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門痛
・ 血液およびリンパ系障害：発熱性好中球減少症
・ 腎および尿路：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
２）プロトコール治療中止/完了後 31日以降の安全性評価
血液生化学：総ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、クレアチニン
② 自他覚症状(CTCAEv4.0 日本語訳、short name で記載)
・ 一般・全身障害および投与部位の状態：発熱、疲労
・障害、中毒および処置合併症：放射線性皮膚炎
・胃腸障害：肛門出血、食欲不振、便秘、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、肛門痛
・ 腎および尿路：非感染性膀胱炎 、頻尿、尿閉、急性腎不全
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13. 統計的事項
13.1. 主たる解析と判断基準
本試験の主たる解析は、本プロトコール治療の 2 年無病生存率とその 95%信頼区
間を推定することである。本試験で得られた 2 年無病生存率の信頼区間が期待 2 年
無病生存率を含む場合、あるいは信頼区間下限が期待 2年無病生存率を上回る場合、
本プロトコール治療は有効であると判断され、2 年無病生存率の信頼区間上限が期
待 2 年無病生存率を含まず下回る場合は、本プロトコール治療は無効であると判断
される。
13.2. 予定登録症例数・登録期間・追跡期間
登録期間：6年、追跡期間：登録終了後 2年、総研究期間：8年
13.3. 中間解析と試験の早期中止
本試験では推定ベースの判断規準を用いることから中間解析は行わない。また、以下に
該当する場合は登録を一旦中止し、「11.4. 研究代表者・研究事務局の責務」に示したとお
り、効果・安全性評価委員会にて試験継続の可否について検討する。
①「11.2.1. 急送報告義務のある有害事象」が出現した場合
②「11.2.2. 通常報告義務のある有害事象」が予期された範囲を超える と判断した
場合
※①については急送報告があった時点で上記の対応を行う。
13.4. 最終解析
全登録症例の追跡期間終了後、最終調査によりデータを確定した後にすべてのエンドポ
イントに対する解析を行う。それ以外の時期は、プロトコールに記載した場合または効果・
安全性評価委員会の許可を得た場合を除き、primary endpoint の解析、有効性の secondary
endpoints の解析を行わない。
最終解析結果は研究事務局が「最終解析レポート」としてまとめ、研究代表者、グルー
プ代表者、臨床試験審査委員会、JROSG 代表者に提出する。
研究代表者/研究事務局は最終解析レポートの内容を総括し、試験全体の結論、問題点、
結果の解釈と考察、今後の方針等を主として臨床的観点からまとめた「総括報告書」を作
成し、グループ代表者の承認を得て、臨床試験審査委員会、JROSG 代表者に提出する。臨床
試験審査委員会の総括報告書承認を持って「試験終了」とする。
14．倫理的事項
14.1. 患者の保護
本試験に関係するすべての研究者はヘルシンキ宣言(付表)および「臨床研究に関する倫
理指針」(平成 20 年 7 月 30 日制定、平成 21 年 4 月 1 日全部改訂、厚生労働省)に従って
本試験を実施する。
本プロトコールでの「医療機関」は、上記指針における「臨床研究機関」に対応する。
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14.2. インフォームドコンセント
14.2.1. 患者への説明
登録に先立って、放射線治療担当医は患者本人に施設の IRB承認が得られた説明文書(付
表の説明文書または施設で改変を加えた説明文書)を患者本人に渡し、以下の内容を口頭で
詳しく説明する。
1. 病名、病期、推測される予後に関する説明
2. 本試験の意義、デザインおよび根拠
3. プロトコール治療の内容
放射線照射法、照射線量、照射回数、薬品名、投与法、投与量、治療周期、プロトコール
治療全体の期間など
4. プロトコール治療により期待される効果
延命効果、腫瘍縮小効果、症状緩和効果など
5. 予期される有害事象、合併症、後遺症とその対処法について
合併症、後遺症、治療関連死を含む予期される有害事象の程度と頻度、および治療の中止
を含めそれらが生じた際の対処法について
6. 試験に参加することで患者に予想される利益と可能性のある不利益試験に参加するこ
とによって享受できると思われる利益と被る可能性のある不利益。
7. 同意拒否と同意撤回
試験参加に先立って同意の拒否が自由であることや、いったん同意した後の同意の撤回も
自由であり、それにより不当な診療上の不利益を受けないこと。
8. 代替治療法
現在の一般的治療法や試験に参加しない場合の標準治療法の内容、効果、毒性等代替治療
を選択した場合の利益と不利益
9. 費用負担と補償
治療にかかる費用は保険制度でまかなわれていること、健康被害が生じた場合の補償は一
般診療での対処に準ずること等、一般診療と同様であることの説明。費用負担に関するこ
との説明。
10. 本試験が JROSG臨床試験であること
11. 人権保護
氏名や個人情報は守秘されるための最大限の努力が払われること。施設の倫理委員会の審
査を経ていること。
12. 放射線治療の品質管理・品質保証活動における診療情報の参照について
治療内容などの品質管理・品質補償活動に必要な診療情報が、施設外の医療関係者により
参照されること。
臨床試験(Clinical trial)と臨床診療(Clinical practice)との違い
13. データの二次利用
JROSG 委員会が承認した場合に限り、個人識別とリンクしない形でデータを二次利用する
(メタアナリシスなど)可能性があること。
14. 質問の自由
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担当医の連絡先のみでなく、施設の研究責任者、試験の研究代表者(または研究事務局)の
連絡先を文書で知らせ、試験や治療内容について自由に質問できることを説明する。
15. 担当医への連絡、研究代表者、研究事務局
14.2.2. 同意
試験についての説明を行った翌日以降に、患者が試験の内容をよく理解したことを確認
した上で、試験への参加について依頼する。患者本人が試験参加に同意した場合、付表の
同意書または施設で定められた書式の本試験の同意書を用い、説明した医師名、説明を受
け同意した患者名、同意を得た日付を記載し、医師、患者各々が署名する。
同意文書は 2部コピーし、1部は患者本人に手渡し、1部は施設コーディネータが保管する。
原本はカルテに保管する。
14.2.3. プライバシーの保護と患者識別
登録患者の同定や照会は、登録時に発行される症例登録番号、患者イニシャル、生年月
日、カルテ番号を用いて行われ、患者の氏名など第三者が直接患者を識別できる情報は、
参加施設から研究事務局へ知らされず、また、データベースに登録されることはない。
カルテ番号を用いている以上、個人情報漏洩の危険性は常に存在するが、逆にカルテ番
号を用いない場合、患者の同定が完全に施設側の個人情報管理に依存することになり、追
跡が長期にわたり、かつ二次癌等の付随研究による調査も有り得る癌の多施設共同臨床試
験においては、施設の事情により患者の同定が不可能となる危険も無視できない。
以上より、JROSG では最小限の識別情報としてカルテ番号を用いるが、JROSG のすべての
研究者は、こうしたリスクを踏まえた上で、個人情報保護のため最大限の努力を払う。
施設、研究事務局間の患者データのやりとりは、紙・電子媒体のいかんに関わらず、患
者登録と有害事象報告を除き、郵送あるいは直接手渡しすることを原則とする。
14.4. プロトコールの遵守
本試験に参加する研究者は、患者の安全と人権を損なわない限りにおいて本研究実施計
画書を遵守する。
14.5. 施設倫理委員会 IRB の承認
14.5.1. 試験参加開始時の承認
本試験への参加に際しては、本研究実施計画書および患者への説明文書が各施設の倫理
審査委員会または IRB(機関審査委員会：Institutional Review Board)で承認されなければ
ならない。
IRB 承認が得られた場合、各施設の施設コーディネータは IRB 承認文書のコピーを研究事
務局へ送付する。IRB 承認文書原本は施設コーディネータが保管、コピーは研究事務局が保
管する。
なお、患者への説明文書は、施設毎に改変を加えたものを当該施設 IRB の承認を得て用
いることができるが、研究実施計画書(プロトコール)については施設毎の内容変更は許容
されない。全施設共通のプロトコールを用いる。内容の変更が必要な場合は、全施設で用
49
いるプロトコールとして改正もしくは改訂を行うため、施設 IRB からプロトコール本文の
修正依頼があった場合は、施設コーディネータは研究事務局に相談すること。
14.5.2. IRB 承認の年次更新
本研究実施計画書および患者への説明文書の各施設倫理審査委員会 IRB の審査承認の年
次更新の有無は各参加施設の規定に従う。JROSG として IRBの年次更新承認書の提出は求め
ない。
14.6. プロトコール内容の変更について
14.6.1. プロトコールの内容変更の区分
プロトコール内容変更の際には、変更内容の実行(activation)に先立って「プロトコー
ル改訂申請」を効果・安全性評価委員会に提出し承認を得なければならない。
定義と取り扱いは下記の通りである。
改正(Amendment)
試験に参加する患者の危険(risk)を増大させる可能性のある、または試験の primary
endpoint に関連するプロトコールの部分的変更。効果・安全性評価委員会および各施設 IRB
の審査承認を要する。
効果安全性委員会への申請前に当該グループ代表者の承認が必要である。カバーページ
に JROSG 効果・安全性評価委員会の承認日および発効日を記載する。
改訂(Revision)
試験に参加する患者の危険(risk)を増大させる可能性がなく、かつ試験の primary
endpoint にも関連しないプロトコールの変更。効果安全性委員会の承認を要する(従来の
「委員長決裁」に相当する)。効果・安全性評価委員会への申請前に当該グループ代表者の
承認が必要である。施設 IRBの審査承認については各施設の取り決めに従う。
カバーページに JROSG 効果・安全性評価委員会の承認日および発効日を記載する。
メモランダム/覚え書き(memorandom)
プロトコール内容の変更ではなく、文面の解釈上のバラツキを減らしたり、特に注意を
喚起する等の目的で、研究代表者/研究事務局から試験の関係者に配布するプロトコールの
補足説明。書式は問わない。配布前に当該グループ代表者の承認が必要である。配布前も
しくは配布後速やかに効果安全性委員会への報告を要する。カバーページへの記載は不要
である。
14.6.2. プロトコール改正/改訂時の施設 IRB承認
試験中に効果安全性委員会の承認を得て本研究実施計画書または患者への説明文の改正
がなされた場合は、改正された研究実施計画書および説明文書が各施設の倫理審査委員会
(または IRB)で承認されなければならない。
内容変更が改正でなく改訂の場合に、各施設の倫理審査委員会(または IRB)の審査承認を
要するか否かは各施設の取り決めに従う。
50
改正に対する IRB 承認が得られた場合、各施設の施設コーディネータは IRB 承認文書の
コピーを研究事務局へ送付する。IRB承認文書原本は施設コーディネータが保管、コピーは
研究事務局が保管する。
14.6.3. 記録用紙の修正
試験開始前に、記録用紙に必要なデータ項目の欠落や不適切なカテゴリー分類等の不備
が判明した場合、「9.6. 評価項目・臨床検査・評価スケジュール」で規定した収集データ
の範囲を超えず、かつ記録用紙の修正により登録患者の医学的・経済的負担を増やさない
と判断される限りにおいて、研究事務局の同意の上で記録用紙の修正を行う。プロトコー
ル本文の改訂を要さない記録用紙の修正は JROSG としてはプロトコール改訂としない。記
録用紙の修正に関する施設 IRB への報告や改訂申請の有無は施設の規定に従う。
15. モニタリングと監査
15.1. 定期モニタリング
試験が安全に、かつプロトコールに従って実施されているか、データが正確に収集され
ているか、を確認する目的で原則的に年 1 回研究事務局で定期モニタリングを行う。モニ
タリングは研究事務局に収集されている記録用紙(CRF)の記入データに基づいて行われる
中央モニタリングであり、施設訪問にて原資料との照合を含めて行う施設訪問モニタリン
グは行わない。
15.1.1. モニタリングの項目
1. 集積達成状況： 登録数－累積/期間別、全施設/施設別
2. 適格性： 不適格症例/不適格の可能性のある患者/施設
3. プロトコール治療中/治療終了の別、中止/終了理由
4. 治療前背景因子
5. 重篤な有害事象
6. 有害反応/有害事象
7. プロトコール逸脱
8. 全生存期間： 全登録症例
9. その他、試験の進捗や安全性に関する問題
15.1.2. モニタリングにおける安全性の判断基準
定期モニタリングにて治療関連死が認められた場合、あるいは有害事象による中止・脱
落例を認めた場合には、試験登録を一時中止し、試験継続の可否について検討する。
15.1.3. プロトコール逸脱・違反
規定された以外の治療変更がなされた場合、または規定された以外の評価がなされた場
合になどを「プロトコール逸脱」とする。モニタリングに際しては、予め「逸脱の可能性
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のある症例」としてモニタリングレポートに列記され、研究事務局および研究グループの
検討を経て以下のいずれかに分類される。
1)違反 violation
臨床的に不適切で、担当医/施設に原因があり、かつ以下のいずれかに該当するプロトコ
ール規定からの逸脱を「違反」とする。
①試験のエンドポイントの評価に影響を及ぼす
②故意または系統的
③危険または逸脱の程度が著しい
「違反」は論文公表する際に原則として個々の違反の内容を記載する。
2)逸脱 deviation
1)の違反にも、3)の許容範囲にも該当しない逸脱
特定の逸脱が多く見られた場合は論文公表の際に記載することが望ましい。モニタリン
グレポート検討時に以下のいずれかに分類する。
①逸脱：望ましくないもので減らすべき
②逸脱(やむを得ない)： 積極的に減らすほどではないもの
③逸脱(臨床的に妥当)：担当医/施設の判断を積極的に肯定するもの
3)許容範囲
15.2. 施設訪問監査
原則として施設の訪問監査は行わないが、放射線治療の QA/QC 活動の一環として、施設
の治療機器・線量管理状況などを調査することがある。
15.3. 放射線治療の品質管理・品質保証活動
全登録症例に対し放射線治療終了後に放射線治療規定の遵守に関する評価を行う。これ
により実際の治療がプロトコール規定通りになされたかどうかをチェックし、その後の登
録症例に対して問題点をフィードバックし、試験結果に対する品質を保証することを目的
とする。
また本試験は IMRT を許容しているが、特別の品質管理プログラムは用意されていない、
提出資料も従来型治療に準じるものとするが、「IMRT 物理技術ガイドライン 2011」等の勧
告に従い、十分な人員と施設を備え、経験を積んだ施設のみで施行する。
16. 特記事項
16.1. 効果の中央判定
増悪(局所増悪、転移)と局所制御に関する中央判定を行う。
1. 時期：研究期間中は原則として年 2回、研究グループ会議の際に増悪の判定を行う。
2. 対象：追跡調査用紙に増悪と記載されている患者
3. 方法：増悪の判定もしくは最終の局所制御の判定に用いたすべての画像診断フィルム
(またはそのレプリカ、コピー)および治療経過中の病歴(病理診断が行われた場合は病理
診断レポートを含む)を用い、グループ代表者が指定する 2名以上の効果判定委員により
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増悪および局所制御の中央判定を行う。
効果判定委員は自身が所属する施設からの登録症例の中央判定は行わない。
17. 研究組織
17.1. JROSG (Japanese Radiation Oncology Study Group：日本放射線腫瘍学研
究機構)
JROSG は広く一般市民を対象として、悪性腫瘍などに対する最適な放射線療法の普及のた
めに、多施設共同研究事業や国内外の研究状況の情報収集を通じて、科学的根拠に基づい
た放射線療法を確立するとともに、得られた成果を広く社会一般に対して周知せしめるた
めの事業を行い、もって社会全体の医療福祉の増進に寄与することで社会貢献することを
目的に設立した特定非営利活動法人(NPO)である。本研究は JROSG の研究組織を用い、JROSG
の定める諸規定に従って行われる。(http://www.jrosg.jp/)
17.2. JROSG 代表者
理事長 三橋紀夫 東京女子医科大学
17.3. 研究グループとグループ代表者
JROSG 消化器グループ
研究グループ代表者 小川 和彦
大阪大学放射線科
〒565-0871 大阪府吹田市山田丘 2-2
電話：06-6879-3482
Fax ：06-6879-3489
電子メール：[email protected]
17.4. 研究代表者
唐澤 克之 がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
電話：03-3823-2101
Fax ：03-3824-1552
電子メール：[email protected]
17.5. 研究事務局
唐澤 克之 がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
電話：03-3823-2101
Fax：03-3824-1552
電子メール：[email protected]
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17.6. 参加施設
がん・感染症センター都立駒込病院 放射線診療科
近畿大学医学部付属病院 放射線治療科
京都大学医学部不足病院 放射線腫瘍科
埼玉がんセンター放射線腫瘍科
東邦大学大森病院 放射線科
大阪大学附属病院 放射線科
大阪府立急性期・総合医療センター放射線科
東北大学医学部附属病院 放射線科
琉球大学医学部付属病院 放射線科
倉敷中央病院 放射線治療科
久留米大学医学部付属病院 放射線科
17.7. JROSG プロトコール審査委員会
小川 和彦 大阪大学（オリジナルプロトコール作成時は研究グループ代表でなかった。）
中村 和正 浜松医科大学
松尾 幸憲 京都大学
和田 仁 綜合南東北病院
有賀 久哲 岩手医科大学
17.8. 統計解析責任者
下川 元継 国立病院機構 九州がんセンター 腫瘍統計学研究室
〒811-1395 福岡県福岡市南区野多目 3-1-1
電話：092-541-3231
Fax ：092-551-4585
電子メール：[email protected]
17.9. JROSG 効果・安全性委員会
委員長 加賀美 芳和 昭和大学
副委員長 宇野 隆 千葉大学
委員 伊藤 芳紀 国立がん研究センター中央病院
権丈 雅浩 広島がん高精度放射線治療センター
古平 毅 愛知がんセンター中央病院
塩山 善之 九州国際重粒子線がん治療センター
戸板 孝文 沖縄中部病院
中山 優子 国立がん研究センター中央病院
前林 勝也 日本医科大学病院
吉岡 靖生 がん研有明病院
萬 篤憲 独立行政法人 国立病院機構東京医療センター
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17.10. データセンター
がん・感染症センター都立駒込病院放射線科
〒113-8677 東京都文京区本駒込 3-18-22
電話：03-3823-2101
Fax ：03-4463-7543
E-mail : [email protected]
18. 研究結果の発表
主たる公表論文は最終解析後に英文誌に投稿する。筆頭者は研究施設の代表者で
協議して決定する。学会発表は登録症例の多い順に持ち回りで行う。
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19. 参考文献
1)American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American
Cancer Society, 2012.
2)Sameshima S, Sawada T, Nagasako K. Squamous cell carcinoma of anus and carcinoma
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Soc Coloproctol. 2005; 58: 415-21.
3)http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anal.pdf
4) Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B, Jr. Combined therapy for cancer of the
anal canal: a preliminary report. Dis Colon Rectum 1974;17:354-356.
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Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the
treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial
of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and
Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol. 1997; 15: 2040-9.
6) UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party, Epidermoid anal cancer: results from the
UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil,
and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee
on Cancer Research. Lancet 1996; 19: 1049-54.
7) Flam M, John M, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, et al. Role of mitomycin
in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in
the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal:
results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 1996; 14: 2527-39.
8) Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ. Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med
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9)小原邦彦、佐原力三郎、山名哲郎ほか.当センターにおける肛門管epidermoid cancerに
対する放射線・化学放射線療法施行症例の検討.日本大腸肛門病学会誌第61巻5号221〜227、
2008
10) Okamoto M, Karasawa K, Ito Y, et al. Radiotherapy for anal cancer in Japan: A
retrospective multiinstitutional study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66: S311, 2006.
11) Takashima A, Shimada Y, Hamaguchi T, et al. Current therapeutic strategies for
anal squamous cell
carcinoma in Japan. Int J Clin Oncol. 2009 Oct;14(5):416-20.
12) Takashima A, Shimada Y, Hamaguchi T, et al. A Phase I/II trial of chemoradiotherapy
concurrent with S-1 plus mitomycin C in patients with clinical Stage II/III squamous
cell carcinoma of anal canal (JCOG0903: SMART-AC). Jpn J Clin Oncol. 2011
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13) Rich TA, Ajani JA, Morrison WH, et al. Chemoradiation therapy for anal cancer:
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14) Nish SS, Smalley SR, Elman AT et al. Conservative therapy for anal carcinoma:
An analysis of prognostic factors. Proc ASTRO 1991. Int J Rad Oncol Biol Phys (suppl
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15) Constantinou EC, Daly W, Fung CY, et al. Time-dose considerations in the treatment
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16)Das P, Bhatia S, Eng C et al. Predictors and patterns of recurrence after definitive
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17)Ng M, et al. Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) contouring atlas
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Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 83: 353-562
18)Kachnic LA, Winter K, Myerson, et al. A Phase 2 Evaluation of Dose-Painted Intensity
Modulated Radiation Therapy in Combination With 5-Fluorouracil and Mitomycin-C for
the Reduction of Acute Morbidity in Carcinoma of the Anal Canal. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2013; 86:27-33
19) Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, et al. Fluorouracil, mitomycin, and
radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal
canal: a randomized controlled trial. JAMA 2008;16:1914-1921.
20) Leonard L, et al. Long-Term Update of US GI Intergroup RTOG 98-11 Phase III Trial
for Anal Carcinoma: Survival, Relapse, and Colostomy Failure With Concurrent
Chemoradiation Involving Fluorouracil/Mitomycin Versus Fluorouracil/Cisplatin. J
Clin Oncol 2012;30:4344-4351.
21) James RD, et al. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin,
with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT
II). J Clin Oncol 2009; 27:18s, (suppl; abstr LBA4009)) .
20. 付表 APPENDIX
・ 説明文・同意書 (付 1)
・ ヘルシンキ宣言(日本医師会和訳) (付 2)
・ Performance status scale (ECOG)の日本語訳 (付 3)
・ JROSG AE/AR/ADR 急送一次報告書(付 4)
・ JROSG AE/AR/ADR 報告書(付 5)
・ 記録用紙(CRF)(付 6)
・ 肛門扁平上皮癌の CTV、PTVの Contouring例(付 7)