JURNAL READING

Bedaquiline: a new weapon against MDR and XDR-TB

ABSTRAK• MDR TB masalah kesehatan global kombinasi terapi 4-6 obat

bakteriosidal dan bakteriostatik dalam 2 tahun. • Obat dibutuhkan

– Obat durasi pengobatan pendek– Bebas efek samping

• Bedaquiline (TMC-207) – Obat anti TB baru yang diterima FDA– inhibisi aktivitas pompa proton dari sintesis ATP M.tuberculosis dan menargetkan

metabolisme energinya.– bekerja pada makrofag– memperpendek durasi pengobatan TB– Dimetabolisme oleh CYP3A4– cukup menjanjikan untuk kasus MDR dan XDR TB– Efek samping

• gejala ringan nausea • Beberapa perpanjangan interval QT (pengawasan)

– terapi kombinasi usia ≥ 18 tahun dengan MDR-TB pulmonal.

PENDAHULUAN

• MDR-Tb– Resisten isoniazid dan rifampisin, yaitu 2 obat

bakterisidal paling efektif yang tersedia untuk pengobatan TB.

– Pengobatan kombinasi 4-6 obat• floroquinolon • injeksi anti TB• Agen bakteriositik• 2 tahun• lebih toxic• lebih mahal

• WHO– 3,7% TB baru MDR-TB– Meningkat 20% pada yang telah terapi– 2011 MDR-TB• 220.000-400.000 seluruh dunia• 60% dari Brazil, China, India, Rusia, dan Afrika Selatan. • 9% XDR-TB

– Oktober 2012• 84 negara minimal ditemukan 1 XDR-TB.

• XDR-TB – Resistensi floroquinolon dan agen injeksi anti TB. – kasus sulit – prognosa buruk– Hasil penelitian XDR-TB yang diterapi berhasil 44%– angka mortalitas 14%-27%– XDR-TB + HIV mortalitas 70%– Perlu terapi pilihan lain mengontrol kasus MDR-TB

dan XDR-TB

• Terapi anti-TB – Kombinasi obat bakteriosidal dan bakteriostatik– Cegah perkembangan resistensi – Meningkatkan hasil terapi– Sangat dibutuhkan regimen baru

• bekerja lebih cepat, aman, dan mudah diterapkan u/ MDR –TB• harus mengandung obat baru u/ menangani MDR-TB • bebas efek samping maupun interaksi antar obat.

– Kesuksesan dalam penemuan obat anti TB baru harus memenuhi kriteria ini :• Memperpendek durasi pengobatan• Pemakaian yang sederhana• Agen baru dengan mekanisme untuk melawan resistensi pada TB• Menurunkan insiden infeksi laten TB

Apa itu Bedaquiline ?

• OAT baru (dulu TMC-207 atau R207910)• Obat diarilquinolin • Terapi kombinasi usia >18 tahun MDR-TB pulmonal• Efektif u/ yg resistensi OAT standar

– Kuman resisten streptomisin, pyrazinamide, etambutol, dan moxifloxaxin.

• Efek bakteriosidal dan sterilitas kuman M. Tuberkulosis dan spesies Mycobacteria lainnya

• Bekerja pada makrofag • Memperpendek durasi terapi anti-TB

Farmakokinetik

• Menargetkan subunit c ATP sintase dari M. Tuberkulsosis , yg dapat menginhibisi aktivitas pompa proton dari ATP sintase mekanisme utama metabolisme energi kuman berkembang biak.

• ATP sintase enzim penting dalam sintesis ATP M. Tuberkulosis

• Bedaquiline mengikat bagian oligomeric dan proteolipic subunit dari M. Tuberkulosis ATP sintase

• Mengakibatkan terhambatnya sintesis ATP kuman kuman †

Proses Absorbsi, Distribusi, dan Ekskresi

• Dosis oral 400mg• T-max 4 jam

• C-max 5,5mg/L

• AUC 0-24 65 mg jam/L• Ekskresi 6,2 L/jam• Efek farmakokinetik

– T½ 173 jam– Cocok untuk pengobatan yang terputus-putus– AUC dan Cmax menunjukkan profil farmakokinetik linear pada kedua penelitian single

ataupun dosis ganda, dan waktu paruh sebagian besar tergantung pada dosis. • CYP3A4 adalah isoenzim mayor dalam metabolisme bedaquiline• Protein plasma pengikat dari bedaquilin sebesar >99,9%. • Volume distribusi pada kompartemen sentral sebesar 164 Liter• tereliminasi di feses, hanya <0,001% yang dieksresi lewat urin.

Farmakodinamik• Pada studi in-vitro bedaquiline menurunkan angka sentivitas pada obat, juga

resistensi obat TB• ditunjukkan dengan simpanan ATP sedikit pada kuman dorman bakteri

semakin tidak aktif• Sehingga bedaquiline efektif mensterilkan Mycobacterium dapat menjadi obat

pilihan pertama TB • Efek inhibisi kuat terhadap Mycobacteria non-tuberkulosa

– M. avium and M. intracellulare– M. abscessus and M. Ulcerans

• Efektif pada MAC, M. leprae, M. bovis, M. marinum, M. kansasii, M. fortuitum, dan M. szulgai.

• Efek antibakteri terjadi dalam 2-4 hari Disebabkan mekanisme obat ini akibatkan deplesi ATP yang tertunda dan gangguan pada homeostasis PH intraseluler

• Efek bakteriosidal efektif mulai hari ke 4-7 sesudah menjalani terapi

PENELITIAN PRA-KLINIS DAN KLINIS

1. Andries et Al14 – bedaquiline potently menginhibisi snsitivitas obat dan

resistan terhadap obat Mycobacterium tuberculosis in vitro.

– Pada tikus • Aktivitas bakterisida unggul dibandingkan isoniazid dan

rifampisin• mempercepat waktu menyelesaikan konversi kultur dalam

beberapa kombinasi• Setelah dosis tunggal, pertumbuhan mikobakteri terhambat

selama ± 1 minggu• Ditoleransi baik pada volunter manusia

2. Ibrahim et AL21– mengevaluasi aktivitas kombinasi bedaquiline dalam

mencit TB – Menyimpulkan 4bulan pengobatan bedaquiline sama

efektifnya dengan pengobatan enam bulan dengan rejimen baku

– Lebih efektif dari empat bulan pengobatan dengan moksifloksasin

– Menyimpulkan standar rejimen (RHz) dengan bedaquiline atau penggantian bedaquiline untuk rifampisin dapat mempersingkat durasi pengobatan TB

• studi praklinis Lenaerts et al22– 6 minggu pengobatan pada kelinci percobaan dengan bedaquiline sangat

efektif– Mengarah untuk melengkapi pemberantasan bakteri lesi primer dan lesi

sekunder pada granuloma paru-paru.• Lounis et al23

– penelitian pada tikus – bedaquiline secara signifikan lebih aktif daripada non-bedaquiline setelah 1

bulan terapi.– Ketika diberikan 2 bulan

• Bedaquiline saja lebih aktif daripada standar rejimen lini pertama WHO • Bila dikombinasi dengan obat lini kedua kombinasi ini lebih aktif daripada rejimen

TB-MDR yg direkomendasikan saat ini• Kultur negatif dari kedua paru-paru dan limpa dicapai setelah 2 bulan pengobatan di

hampir semua hewan.

• Zhang et al24 – tikus– membandingkan

• TMC207 saja • kombinasi dengan rifapentin dengan rejimen kontrol yg saat ini

direkomendasikan • rifapentin + isoniazid • harian rifapentin sekali seminggu ± isoniazid.

– Menyimpulkan • TMC207 menunjukkan sterilisasi aktivitas sekuat Rifampisin saja dan

mirip dengan rifampisin + isoniazid• Rifapentin harian + / - isoniazid lebih unggul dari TMC207 • TMC207 + rifapentin tidak meningkatkan aktivitas mensterilkan

• Veziris et al25 – tikus diinokulasi dengan M. Tuberculosis – diobati dengan kombinasi obat lini kedua dengan atau tanpa bedaquiline– diikuti tanpa pengobatan selama 3 bulan lagi untuk menentukan tingkat

kambuh.– Setelah penambahan bedaquiline dengan rejimen MDR TB ini, durasi

pengobatan yang diperlukan untuk mencapai tingkat kekambuhan yang sama turun menjadi 6 bulan.

– Tingkat kekambuhan yang sama juga diperoleh dengan rejimen oral 6 bulan termasuk bedaquiline, moksifloksasin dan pirazinamid tetapi tidak termasuk keduanya amikasin dan etionamid.

– menyimpulkan• dimasukkannya bedaquiline di WHO rejimen pengobatan TB-MDR

– mempersingkat durasi pengobatan – menyederhanakan pengobatan menghilangkan kebutuhan untuk memasukkan aminoglikosida

suntik.

• Rustomjee et AL26, – 75 pasien naif pengobatan TB paru BTA positif secara acak– bedaquiline oral 1x/hari (25 mg, 100 mg, atau 400 mg), 600 mg

rifampisin, atau 300 mg isoniazid selama 7 hari. – Aktivitas bakterisida dinyatakan sebagai log (10) penurunan

CFU / ml sputum / hari. – Aktivitas 400 mg bedaquiline diamati dari hari 4 ke depan sama

dengan isoniazid dan rifampisin selama periode yang sama. – Bedaquiline menunjukkan aktivitas bakterisida dengan onset

tertunda dan sangat baik ditoleransi, dan tidak ada efek samping yang berhubungan dengan obat yang serius terjadi selama penelitian

• Diacon et al27– tahap pertama dari fase 2, secara acak, percobaan terkontrol– 47 pasien TB-MDR secara acak – bedaquiline dalam dosis 400 mg sehari selama 2 minggu, diikuti oleh 200

mg tiga kali seminggu selama 6 minggu (23 pasien) atau plasebo (24 pasien) dalam kombinasi dengan lima obat standar, lini kedua rejimen anti-TB standar.

– Hasilnya konversi kultur sputum, dalam kaldu cair, dari positif ke negatif. – Setelah penambahan bedaquiline untuk terapi standar, waktu untuk

konversi ke kultur sputum negatif berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo

– proporsi pasien dengan konversi kultur sputum meningkat secara signifikan. – Tidak ada efek samping yang parah – mual sering terjadi pada pasien kelompok bedaquiline

• Diacon et al28– Pada tahap kedua dari sebelumnya fase percobaan 2,– mempresentasikan 2 tahun hasil tindak lanjut untuk RCT dari 47 pasien MDR-TB diobati

dengan bedaquiline, atau plasebo. – Perawatan ini ditambahkan untuk 8 minggu pertama– Bedaquiline menyebabkan penurunan yang signifikan dalam waktu untuk konversi kultur

selama 24 minggu (rasio hazard, 2,253, 95% CI, 1,08-4,71, p = 0,031). – Efek samping hampir sama pada kedua kelompok kecuali mual yang lebih tinggi pada

kelompok bedaquiline. – Efek samping lain : gangguan pendengaran bilateral, nyeri ekstremitas, jerawat, dan nyeri dada

noncardiac. – satu pasien yang menerima bedaquiline diperoleh resistensi terhadap obat pendamping– 5 pasien yang menerima plasebo (4,8% vs 21,7%, p = 0,18) diperoleh resistensi terhadap obat

pendamping. – Pada kelompok plasebo, 13 pasien (54%) dihentikan penelitian sebelum selesai– 10 pasien yang menerima bedaquiline (44%), dihentikan penelitian sebelum selesai.– Kesimpulan bedaquiline terapi yang sangat efektif untuk TB-MDR konversi kultur dahak lebih

cepat dan mencegah perkembangan resistensi terhadap obat lain dalam rejimen.

• Wallis et al– aktivitas bakterisida awal PNU-100.480, TMC207,

PA-824, SQ109, dan pirazinamid, diperiksa satu per satu dan dalam berbagai kombinasi dengan menggunakan kultur darah keseluruhan.

– Obat ini diperkirakan memiliki aktivitas kumulatif sebanding dengan terapi TB standar dan pengujian lebih lanjut dari regimen ini dijamin.

Dosis, Efek Samping, Warning, Interaksi obat, Kontraindikasi

• Dosis– Pada minggu 1-2 : 400 mg /hari diminum pada

saat makan, – Pada minggu 3-24 : 200 mg, 3x/minggu diminum

pada saat makan, untuk memenuhi dosis total 600 mg per minggu.

• Efek samping – efek samping ringan

• nausea (26% ) dan diare (13%)– efek samping lainnya

• atralgia, nyeri pada ekstremitas, dan hiperurisemia tetapi hanya terjadi pada beberapa pasien.

– Dengan dosis 400 mg/hari, efek samping yang terjadi hanya minimal. – dosis awal 400 mg, efek yang paling sering dilaporkan yaitu diare (7%) dan

somnolen (7%). – 2 pasien meninggal sedang dalam pengobatan dosis 400 mg, meninggal pada

hari ke 14 dan 34 setelah pengobatan bedaquiline. Tetapi kedua kasus kematian ini bukan disebabkan karena efek dari bedaquiline ini sendiri, namun karena terjadi hemoptysis dan komplikasi TB dan AIDS.

– Pada elektrokardiogram meningkatnya QT interval, tetapi bukan gambaran patologis QT yang memanjang.

– 2 resiko pada penelitian penggunaan bedaquilin dibanding dengan placebo, • interval QT yang memanjang dan meningkatnya resiko kematian.

– Bedaquiline sebaiknya digunakan jika regimen obat lain sudah tidak efektif lagi.

• Precaution Penting dan Kontraindikasi– EKG harus dilakukan sebelum terapi– Pemantauan minggu ke 2, 12, dan 24 setelah mulai terapi– Pemeriksaan serum kalium, kalsium, dan magnesium harus dilakukan berkala untuk dapat

dimonitor dan dikoreksi jika terjadi abnormalitas. – Resiko pemanjangan interval QT meningkat bila

• diberikan bersama obat memiliki efek pemanjangan interval QT (fluroquinolon dan makrolid)• memiliki gejala serperti

– riwayat torsade de pointers atau sindrom kongenital QT panjang– Penurunan kadar kalium, kalsium, dan magnesium

– penghentian terapi bedaquilin jika terjadi:• Terjadi Ventrikular Aritmia• Interval QT > 500 ms

– Bedaquilin dimetabolisme oleh CYP3A4 obat CYP3A4 inhibitor harus dihindari karena dapat mengakibatkan penurunan efek bedaquilin hingga gagal terapi.

– Penggunaan CYP3A4 inhibitor (ketokonazol, ciprofloxaxin, dan agen quinolone lainnya) dapat meningkatkan konsentrasi sistemik bedaquilin dan peningkatan terjadinya efek samping.

– Apabila obat CYP3A4 inhibitor ini tetap harus diberikan pada pasien, batas pemberian tidak boleh melebihi 14 hari, karena obat ini menunjukkan efek sinergis terhadap pirasinamid.

• Kehamilan – Tidak ditemukan ancaman pada fetus pada studi

preklinik, tetapi studi pada manusia masih belum ada data yang memadai.

• Penyakit Hati – Tidak ada dosis khusus penyakit hati ringan sampai

sedang. – Pada pasien dengan penyakit hati berat masih belum ada

studi yang dilakukan.– Pemberian hati-hati dan dipertimbangkan juga

keuntungan maupun resikonya.

• Penyakit ginjal– data belum adekuat. – Tidak ada dosis khusus penyakit ginjal ringan sampai sedang, – diberikan secara hati-hati ps kerusakan ginjal berat.

• Infeksi HIV– Tidak ada data pada kombinasi obat antiretrovirus dan bedaquilin pada

pasien HIV dengan MDR-TB. – bedaquilin direkomendasikan usia >18 tahun – kontraindikasi pada anak-anak. – Tidak ada data adekuat pada pasien geriatri (usia >65 tahun ), – masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut tentang hal ini.

•

KESIMPULAN

• bedaquilin keuntungan yang signifikan pada kombinasi dengan obat anti-TB lainnya.

• Bedaquilin adalah obat anti-TB pertama yang di terima oleh FDA (28 desember 2012) dalam waktu 40 tahun dan diperbolehkan beredar di masyarakat dengan cepat.

• Bedaquilin adalah pilihan yang baik untuk MDR-TB dan XDR-TB untuk memperpendek durasi terapi anti-TB.

• efek samping seperti pemanjangan interval QT, nausea dan interaksi dengan obat CYP3A4 inducer dan inhibitor.

• harus dilakukan monitoring

BEDAQUILIN• Kelas diarylquinolin pertama yang efektif pada pasien dengan sensitif obat

dan resisten obat TB• Diterima FDA (28 Des 2012) untuk penggunaan MDR-TB usia ≥ 18 tahun• Mempunyai mekanisme baru yaitu inhibisi aktifitas pompa proton dari ATP-

Sintase pada M. tuberkulosis• Memperpendek durasi pengobatan anti –TB• Memerlukan 4-7 hari sejak onset untuk efek bakteriosidalnya• Menunjukkan hasil yang menjanjikan pada studi preklinik dan klinik• Nausea merupakan efek samping paling sering, selain itu diare, atralgia,

pusing, dan hiperurisemia• Interaksi buruk dengan obat CYP3A4 inhibitor/inducer• Beberapa kasus menunjukkan pemanjangan interval QT dan beberapa kasus

kematian dilaporkan, tetapi tidak dihubungkan langsung dengan obat bedaquilin