Kloramfenikol

Asal dan KimiaKloramfenikol merupakan kristal putih yang sukar larut dalam air (1:400) dan rasanya sangat pahit.

Rumus Molekul

OH OH O

C C N C

H H H H

Kloramfenikol : R = -

Tiamfenikol : R = -

FarmakodinamikEfek Anti MikrobaKloramfenikol bekerja dengan menghambat sintesis protein kuman. Obat ini terikat pada ribosom subunit 50s dan menghambat enzim peptidil transferase sehingga ikatan peptida tidak terbentuk pada proses sintesis protein kuman. Efek toksik kloramfenikol pada sistem hemopoetik sel mamalia di duga berhubungan dengan mekanisme kerja obat ini.

Kloramfenikol umumnya bersifat bakteriostatik. Pada konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang-kadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman tertentu.

Spektrum antibakteri kloramfenikol meliputi D. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, Neisseria, Haemophilus, Bacillus spp, Listeria, Bartonella, Brucella, P. Multocida, C. diphtheriae, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema dan kebanyakan kuman anaerob.

ResistensiMekanisme resistensi terhadap kloramfenikol terjadi melalui inaktivasi obat oleh asetil transferase yang diperantarai oleh faktor-R. Resistensi terhadap P.aeruginosa, Proteus dan Klebsiella terjadi karena perubahan permeabilitas membran yang mengurangi masuknya obat ke dalam sel bakteri.

Beberapa strain D. pneumoniae, H. influenzae dan N. meningitidis bersifat resisten; S. aureus umumnya sensitif, sedang Enterobactericeae banyak yang telah resisten.

Obat ini juga efektif terhadap kebanyakan strain E. coli, K. pneumoniae dan P. mirabilis, kebanyakan strain Serratia, Providencia dan Proteus rettgerii resisten, juga kebanyakan strain P. aeruginosa dan strain tertentu S. typhi.

FarmakokinetikSetelah pemberian oral, kloramfenikol di serap dengan cepat. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam 2 jam. Untuk anak biasanya diberikan bentuk ester kloramfenikol palmitat atau stearat dan rasanya tidak pahit. Bentuk ester ini akan mengalami hidrolisis dalam usus dan membebaskan kloramfenikol.

Untuk pemberian secara parenteral digunakan kloramfenikol suksinat yang akan di hidrolisis dalam jaringan dan membebaskan kloramfenikol.

Masa paruh eliminasinya pada orang dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi berumur kurang dari 2 minggu sekitar 24 jam. Kira-kira 50% kloramfenikol dalam darah terikat dengan albumin. Obat ini didistribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk jaringan otak, cairan serebrospinal dan mata.

Di dalam hati kloramfenikol mengalami konjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronil transferase. Oleh karena itu waktu paruh kloramfenikol memanjang pada pasien gangguan faal hati. Sebagian kecil kloramfenikol mengalami reduksi menjadi senyawa aril-amin yang tidak aktif lagi. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol yang diberikan oral telah di eksresi melalui ginjal. Dari seluruh kloramfenikol yang di ekskresi melalui urin, hanya 5-10% dalam bentuk aktif. Sisanya terdapat dalam bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif kloramfenikol di ekskresi terutama melalui fitrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan sekresi tubulus.

Pada gagal ginjal, masa paruh kloramfenikol bentuk aktif tidak banyak berubah sehingga tidak diperlukan pengurangan dosis. Dosis perlu dikurangi bila terdapat gangguan fungsi hepar.

InteraksiDalam dosis terapi, kloramfenikol menghambat biotransformasi tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang di metabolisme oleh enzim mikrosom hepar. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama kloramfenikol. Interaksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan memperpendek waktu paruh dari kloramfenikol sehingga kadar obat ini dalam darah menjadi subterapeutik.

Penggunaan KlinikDemam TifoidKloramfenikol tidak lagi menjadi pilihan utama untuk mengobati penyakit tersebut karena telah tersedia obat-obat yang lebih aman seperti siprofloksasin dan seftriakson. Walaupun demikian, pemakaiannya sebagai lini pertama masih dapat dibenarkan bila resistensi belum merupakan masalah.

Untuk pengobatan demam tifoid diberikan dosis 4 kali 500 mg sehari sampai 2 minggu bebas demam. Bila terjadi relaps, biasanya dapat diatasi dengan memberikan terapi ulang. Untuk anak diberikan dosis 50-100 mg/kgBB sehari di bagi dalam beberapa dosis selama 10 hari.

Untuk pengobatan demam tifoid ini dapat pula diberikan tiamfenikol dengan dosis 50 mg/kgBB sehari pada minggu pertama, lalu diteruskan 1-2 minggu lagi dengan dosis separuhnya.

Suatu uji klinik di Indonesia menunjukkan bahwa terapi kloramfenikol (4 x 500 mg/hari) dan siprofloksasin (2 x 500 mg/hari) per oral untuk demam tifoid selama 7 hari tidak berbeda bermakna dalam hal penyembuhan klinik maupun turunnya demam. Sekali pun demikian siprofloksasin lebih efektif untuk membersihkan sumsum tulang dari salmonela.

Hingga sekarang belum disepakati obat apa yang paling efektif untuk mengobati status karier (carrier state) demam tifoid, namun beberapa studi kecil menunjukkan bahwa norfloksasin dan siprofloksasin mungkin bermanfaat untuk itu.

Gastroenteritis akibat Salmonella spp (yang bukan S. typhi) tidak perlu di beri antibiotik karena tidak mempercepat sembuhnya infeksi dan dapat memperpanjang carrier state.

Tabel 43-2. SEDIAAN DAN DOSIS KLORAMFENIKOL DAN TIAMFENIKOLNama Obat Bentuk Sediaan Dosis Keterangan Kloramfenikol Kapsul 250 mg dan 500

mgDewasa 50 mg/kgBB sehari per oral di bagi dalam 3-4 dosis

Untuk infeksi-infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis.

Salep mata 1%Obat tetes mata 0,5%Salep kulit 2%Obat tetes telinga 1-5%

Di pakai beberapa kali sehari

Kloramfenikol palmitat atau stearat

Suspensi yang mengandung 125 mg/5 mL

Bayi prematur, maksimal 25 mg/kgBB sehari per oral di bagi dalam 2 dosis.Bayi aterm berumur kurang dari 2 minggu, maksimal 25 mg/kgBB sehari per oral di bagi dalam 4 dosis.Bayi aterm berumur lebih dari 2 minggu, 50 mg/kgBB sehari per oral di bagi dalam 3-4 dosis.

Peningkatan dosis mungkin menimbulkan sindrom Gray.Untuk bayi dianjurkan monitoring kadar obat (antara 5-20 µg/mL)

Kloramfenikol natrium suksinat

Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 mL akuades steril atau dekstrosa 5% (mengandung 100 mg/mL).

Dewasa dan anak, 50 mg/kgBB sehari intravena, di bagi dalam 4 dosis.

Pemberian intravena untuk anak hanya dilakukan pada terapi awal meningitis dan keadaan sepsis berat.Pemberian intramuskular tidak dianjurkan karena absorpsinya buruk dan menimbulkan nyeri lokal.Pemberian parenteral harus secepat mungkin di ganti dengan pemberian oral karena absorpsi oral cukup baik.

Tiamfenikol Kapsul 250 dan 500mg Dewasa 1-2 g sehari di bagi dalam 4 dosis

Suspensi yang Anak, 25-50

mengandung 125 mg/5 mL

mg/kgBB sehari di bagi dalam 4 dosis

Efek SampingReaksi HematologikTerdapat dalam 2 bentuk. Yang pertama ialah reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. Kelainan ini berhubungan dengan dosis, progresif dan pulih bila pengobatan dihentikan. Kelainan darah yang terlihat ialah anemia, retikulositopenia, peningkatan serum iron dan iron binding capacity serta vakuolisasi seri eritrosit bentuk muda. Reaksi ini terlihat bila kadar kloramfenikol dalam serum melampaui 25 µg/mL. Bentuk yang kedua anemia aplastik dengan pansitopenia yang ireversibel dan memiliki prognosis sangat buruk. Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Insidens berkisar antara 1:24.000-50.000. Efek samping ini di duga merupakan reaksi idiosinkrasi dan mungkin disebabkan oleh adanya kelainan genetik.

Ada pendapat yang menyatakan bahwa kloramfenikol yang diberikan secara parenteral jarang menimbulkan anemia aplastik, tetapi hal ini belum dapat dipastikan kebenarannya. Kloramfenikol dapat menimbulkan hemolisis pada pasien dengan defisiensi enzim G6PD bentuk mediteranean.

Hitung sel darah merah yang dilakukan secara periodik dapat memberi petunjuk untuk mengurangi dosis atau menghentikan terapi. Dianjurkan untuk melakukan hitung leukosit dan hitung jenis tiap 2 hari. Pengobatan terlalu lama atau berulang kali perlu dihindarkan. Timbulnya nyeri tenggorok atau infeksi baru selama pemberian kloramfenikol mungkin merupakan petunjuk terjadinya leukopeni.

Reaksi Saluran CernaBermanifestasi dalam bentuk mual, muntah, glositis, diare dan enterekolitis.

Sindrom GrayPada neonatus, terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/kgBB) dapat timbul sindrom Gray, biasanya antara hari ke 2 sampai hari ke 9 masa terapi, rata-rata hari ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusu, pernapasan cepat dan tidak teratur, perut kembung, sianosis dan diare dengan tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. Pada hari berikutnya tubuh bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan; terjadi pula hipotermia. Angka kematian kira-kira 40%, sedangkan sisanya sembuh sempurna. Efek toksik ini di duga disebabkan oleh:

o Sistem konjugasi oleh enzim glukuronil transferase belum sempurnao Kloramfenikol yang tidak terkonjugasi belum dapat di ekskresi dengan baik oleh

ginjal.Untuk mengurangi kemungkinan terjadinya efek samping ini maka dosis kloramfenikol untuk bayi berumur kurang dari 1 bulan tidak boleh melebihi 25 mg/kgBB sehari. Setelah umur ini, dosis 50 mg/kgBB biasanya tidak menimbulkan efek samping tersebut di atas.

Interaksi ObatKloramfenikol adalah penghambat yang poten dari sitokrom P450 isoform CYP2C19 dan CYP3A4 pada manusia, sehingga dapat memperpanjang masa paruh eliminasi fenitoin, tolbutamid, klorpropamid dan warfarin.

AminopenisilinAsal dan KimiaAminopenisilin merupakan derivat dari penisilin.

Rumus Umum Molekul

CH

Ampisilin : R = -HAmoksisilin : R = -OH

FarmakodinamikEfek Anti MikrobaAmoksisilin dan aminopenisilin efek bakterisid pada bakteri gram positif/gram negatif.Meningococci dan L. monocytogenes sensitif terhadap obat ini.

Kebanyakan isolat Pneumococcal resistensi amoksisilin.H. influenzae dan grup Streptococcus derajat resistensi.Enterococci sensitifitas amoksisilin hampir dua kaliKebanyakan galur N. gonorrhoeae, Escherichia coli, P. mirabilis, Salmonella dan

Shigella rentan amoksisilin pertama kali tahun 1960anGalur Salmonella resisten (dimediasi plasmid) Perbedaan amoksisilin dari ampisilin, ialah bahan ini kurang efektif terhadap Shigellosis,

kebanyakan galur Shigella saat ini resistenUmumnya Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinobacter dan Proteus indol resisten

ampisilin dan aminopenisilin lainnya.

ResistensiPembentukan enzim β-laktamase :

Kuman S.aureus, H. Influenza, berbagai batang Gram-negatif Gram-positif mensekresi β-laktamase ekstraseluler (jumlahnya banyak) Gram-negatif sedikit mensekresi β-laktamase tempatnya strategis (rongga

periplasmik) β-laktamase dihasilkan oleh kuman melalui kendali genetik (plasmid)

Enzim autolisin kuman tidak bekerja sifat toleran terhadap obatKuman tidak mempunyai dinding sel ( mikoplasma )Perubahan PBP/obat tidak mencapai PBP.

FarmakokinetikAbsorpsiJumlah ampisilin diabsorpsi oral dipengaruhi besarnya dosis serta ada tidaknya makanan di dalam saluran cerna. ( dosis kecil persentase diabsorpsi relatif lebih besar )

Amoksisilin cepat terserap saluran gastrointestinal daripada ampisilin ampisilin terhambat ( makanan di lambung ), amoksilin tidak.

Spektrum antimikrobial dari amoksisilin pada dasarnya identik dengan ampisilin.

DistribusiAmpisilin & amoksisisilin di ikat protein plasma 20% masuk ke empedu ( sirkulasi enterohepatik ) ekskresi ( tinja ) penetrasi CSS efektif keadaan meningitis.

InteraksiPenisilin umumnya diekskresi proses tubuli ginjal di hambat probenesid.Masa eliminasi pensilin diperpanjang probenesid 2-3 kali lebih lama.

FarmakoterapiDosisDosis amoksisilin (Tiap kaptab mengandung amoksisilin trihidrat setara dengan amoksisilina anhidrat)

a. Anak dengan berat badan kurang dari 20 kg : 20 - 40 mg/kg berat badan sehari, terbagi dalam 3 dosis.

b. Dewasa atau anak dengan berat badan lebih dari 20 kg : 250 - 500 mg sehari, sebelum makan.

c. Gonore yang tidak terkomplikasi : amoksisilin 3 gram dengan probenesid 1 gram sebagai dosis tunggal

Dosis ampisilin (mengandung Ampisilin Trihidrat setara dengan Ampisilin Anhidrat)

Terapi oral Dewasa dan anak-anak ( BB>20 kg ) : Infeksi saluran pernafasan : 250 - 500 mg setiap 6 jam. Infeksi saluran pencernaan, saluran kemih dan kelamin : 500 mg setiap 6 jam

Anak-anak ( BB< 20 kg ): 50 - 100 mg/kg BB sehari diberikan dalam dosis terbagi setiap 6 jam.

Terapi parenteral Dewasa dan anak-anak ( BB>20KG ) : Infeksi saluran pernafasan, kulit dan jaringan kulit : 250 - 500 mg setiap 6 jam. Infeksi saluran pencernaan, saluran kemih dan kelamin : 500 mg setiap 6 jam. Septikemia dan bakterial meningitis : 150 - 200 mg/kg BB sehari dalam dosis terbagi

setiap 3 - 4 jam (i.v) 3 hari (i.m)

Anak-anak ( BB<20kg ) : Infeksi saluran pernafasan, kulit dan jaringan kulit : 25 - 50

mg/kg BB sehari (setiap 6 jam). Infeksi saluran pencernaan, saluran kemih dan kelamin : 50 -

100 mg/kg BB sehari (setiap 6 jam). Septikemia dan bakterial meningitis : 100 - 200 mg/kg BB

sehari dalam dosis terbagi setiap 3 - 4 jam (i.v) 3 hari (i.m). Bayi (1mgg/kurang) : 25 mg/kg BB secara i.m./i.v. setiap 8 - 12

jam. Bayi (> 1mgg) : 25 mg/kg BB secara i.m./i.v. setiap 6 - 8 jam.

Efek SampingReaksi AlergiPada penderita yang diobati Ampisilina (semua jenis penisilin) reaksi hipersensitif, seperti urtikaria, eritema multiform ruam kulit, pruritus, angioedema,

Syok anafilaksis merupakan reaksi paling serius yang terjadi pada pemberian secara parenteral.

Reaksi Saluran CernaGangguan saluran cerna seperti diare, mual, muntah, glositis dan stomatitis.

Perubahan BiologikOral dapat disertai diare ringan yang bersifat sementara disebabkan gangguan keseimbangan flora usus.

Reaksi HematologiAnemia, anemia hemolitik, trombisitopenia, trombositopenia purpura, eosinophilia, leukopenia, agranulositosi.

KontraindikasiPasien yang hipersensitif terhadap amoksisilin, penisilin.