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AZIB-BRI-9860/11

„Kardio Flash“Herzlich Willkommen zu

Dr. med. Thomas WetzelInternist – KardiologePraxis Drs. Willgeroth & Wetzel, Dortmund

AstraZeneca GmbH

Dortmund, 9. M�rz 2011

Neue Therapieoptionen zur Behandlung des

akuten KoronarsyndromsStellenwert von Ticagrelor

AZIB-BRI-9860/11

Kernfragen

1. Warum brauchen wir neue Plättchenhemmerbei ACS?

2. Welche Ergebnisse hat der neue Thrombozyten-aggregationshemmer Brilique (Ticagrelor) in der PLATO Studie gezeigt?

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Senkung der ACS Mortalitätals therapeutisches Ziel

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Führende versus tatsächliche Todesursachen

Tatsächliche Todesursachen2

TabakkonsumSchlechte Ernährung/

mangelnde Bewegung3

Alkohol

Infektionserkrankungen

Luftverschmutzung/Umweltgifte

Schusswaffen

Sexualverhalten

Straßenverkehr

Illegaler Drogenkonsum

Führende Todesursachen1

Prozentsatz(bezogen auf alle Todesfälle)

HerzerkrankungKrebs

ChronischeAtemwegserkrankungen

Verletzungen

Pneumonie/Influenza

Diabetes

Morbus Alzheimer

Nierenerkrankung

Schlaganfall

1National Vital Statistics Reports 2005; 53 (15) 2modifiziert nach McGinnis Foege, aktualisiert von Mokdad et. al. 2000

3Flegal et al. JAMA 2005; 293 (15):1861

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

Prozentsatz(bezogen auf alle Todesfälle)

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Unterschiedliche Entwicklungsdynamikder KHK-Mortalität in Europa

HFA-Database WHO, Januar 2006. In Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2010 (www.gbe-bund.de)

Männer

Fälle

pro

1000

00

Min EU ∅Max EU ∅

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 2004

Großbritannien Deutschland Niederlande Frankreich

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Mit �ber 120.000 Toten liegt Deutschland im europ�ischen Mittelfeld der KHK-Mortalit�t

KHK-Tote pro 100.000 Einwohner

Portugal

Italien

Niederlande

Norwegen

Deutschland

Gro�britannien

Polen

Rum�nien

Lettland

Frankreich

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

M�ller-Nordhorn J et al. European Heart Journal (2008); 29: 1316–1326

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Akutes Koronarsyndrom (ACS) in Deutschland

Ca. 400.000Krankenhaus-aufnahmenpro Jahrwegen ACS

Etwa 300.000 Herzinfarkte pro Jahr** Schwankende Zahlenangaben, z.B.:- 280.000 laut Hamm CW. Z Kardiol 2004; 93: 324–341- ca. 211.000 vollstationäre Herzinfarkte in 2008, Herzbericht 2009

Zeymer U. et al. Kardiologe 2010; 4: 231–235

AZIB-BRI-9860/11 Yeh R et al. N Engl J Med 2010; 362:2155

Akutes Koronarsyndrom: TrendsIn

zide

nzra

te

300

250

200

150

100

50

0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

NSTEMI

MI

STEMI

Alters- und geschlechtsadaptierte Inzidenzrate des akuten Myokardinfarkts 1999-2008

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Herzkreislauferkrankungen= Todesursache Nr. 1 in Deutschland

Gestorbene 2005 2006 2007 2008 2009

Insgesamt 830.227 821.627 827.155 844.439 854.544

Krankheiten des Kreislaufsystems 367.361 358.953 358.684 356.720 356.455

IschämischeHerzkrankheiten 148.641 144.189 140.388 134.822 135.413

Akuter oder rezidivierenderMyokardinfarkt 66.179 64.796 62.067 60.732 60.153

Statistisches Bundesamt, Wiesbaden, Oktober 2010

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Effekte von 1-Stunden Verzögerungen auf die Langzeit-Mortalität

Terkelsen CJ et al. JAMA. 2010; 304: 763-771

Multivariate Analysevon Kovariablen: Zusammenhang mitLangzeit-Mortalität

Patienten-bezogene Verzögerung

Transport-bezogene Verzögerung

door-to-balloon-Verzögerung

PrähospitaleVerzögerung

Symptombeginn primäre PCIAnkunft im PCI-ZentrumNotruf

nicht signifikant p=0.02 p=0.001

Therapie-Verzögerung

Verzögerung im Versorgungssystem

Phasen

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Verzögerungen im System*& Langzeit-Mortalität (STEMI)

Terkelsen CJ et al. JAMA. 2010; 304: 763-771

Geschätzte kumulative Mortalität (Kaplan-Meier) für Patienten mit ST-Hebungsinfarkt und primärer PCI (n=6.209)

Verzögerung im Versorgungssystemin Minuten

0-6061-120121-180181-360M

orta

lität

(%)

Follow up (Jahre)

Log-Rank p<0,001

0

10

20

30

0 1 2 3 4 5 6 7

0-60 347 311 278 230 192 138 8761-120 2643 2339 1906 1420 1006 667 375121-180 2092 1836 1503 1183 843 533 278181-360 1127 923 765 647 491 332 172

Verzögerung im Versorgungssystem in Minuten (Anzahl Patienten)

* Prähospital-Zeitund door-to-balloon

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Herzinfarkt: Entwicklungen innerhalb von 10 Jahren (Berliner Herzinfarkt-Register)

Roehnisch J-U et al. European Heart Journal 2010; Vol.31 (Abstract Supplement): 938

1999/2000(n=1.645)

2007/1.4.2008(n=1.889) p-Wert

Zeit zwischen Symptombeginn und Krankenhausaufnahme ≤ 2 h 48,7% 42,2% <0,001

STEMI (vs. NSTEMI) 76,4% 49,5% <0,001

�rztlicher Rettungsdienst 44,1% 49,6% <0,001

Prim�re PCI 18,4% 79,9% <0,001

Thrombolyse 40,6% 1,1% <0,001

Krankenhausmortalit�t 12,2% 6,2% <0,001

AZIB-BRI-9860/11 Yeh RW et a. N Engl J Med 2010; 362: 2155 - 65

Relative Veränderung des Mortalitätsrisikosbei STEMI vs 1999 (US-Daten)

Adj

ustie

rteO

dds

Rat

io(v

s.19

99)

Jahr

Relative Veränderung der 30-Tage Mortalität nach STEMI

1,4

1,3

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Keine Senkung der Sterblichkeit nach ST-Strecken Hebungen(weniger beeinflusst von hochempfindlichen Biomarkern)

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Daten zur cross-sektoralen Herzinfarktletalitätim Zeitverlauf

**

Monate

Sterblichkeit nach Akutaufnahme (%)35

30

25

20

15

10

5

0

1 3 12

* MONICA/KORA-Herzinfarktregister Augsburg 2006/8. In: Gesundheitsberichterstattung des Bundes** Qualitätssicherung der stationären Versorgung mit Routinedaten (QSR). Abschlussbericht (2007)

AOK-Bundesverband, FEISA, Helios Kliniken, WIdO. ISBN13 978-3-922093-42-8

Phase Herzinfarkt-letalität

Prähospital* 26 %

Nach Akut-aufnahme im Verlauf von 1 Jahr **

(N = 60.973, 2003,1.158 Kliniken mit mindestens 10 Fällen im Jahr)

30 %

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ACOS-Register: ACS Sterblichkeit nach Krankenhausaufnahme

Zeymer U et al. ACOS Register, DGK Herbsttagung 2010 (data on file)

1,00

0,95

0,90

0,85

0,80

0,75

0,70

0,65

0,600 50 100 150 200 250 300 350

Tage nach Aufnahme

�be

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

IAP

NSTEMI

STEMI

Prospektives Register

• 155 Kliniken• 15.927 Patienten• 2000-2002p-log rank < 0,0001

Kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit nach KH-Aufnahme

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Blutungen/Transfusionen als negative prognostische Faktoren

• Gesteigertes Clopidogrel-Ansprechen ist mit einem h�heren

Blutungsrisiko verbunden1

• Blutungen haben einen gro�en Einfluss auf das Ergebnis, mit einem

4-5-fachen Anstieg der Letalit�tsrate…, zus�tzlich k�nnen

Bluttransfusionen einen negativen Einfluss haben.

• Verringertes Blutungsrisiko f�hrt zu einem verringerten Risiko f�r

isch�mische Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall).2

1Sibbing D et al. J Thromb Haemost. 2010; 8 (2): 250-6)

2Bassand JP. Hamostaseologie 2009; (4): 381-7)

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Längerfristige Prognose von ACS Patienten beeinflusst vom Schweregrad der Blutungen

Mor

talit

ät(%

)

Keine Blutung

Leichte Blutung

Schwere Blutung

Lebensbedrohliche Blutung

Tage

25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

0,00 30 60 90 120 150 180

OASIS 1, OASIS 2 und CURE: 34.146 Patienten

Eikelboom JW et al. Circulation 2006; 114: 774-782

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Kardiovaskul�rer Tod bei Patienten mit undohne erh�hter Pl�ttchenreaktivit�t (HRPR)

Marcucci R et al. Circulation. 2009; 119: 237-242

Residuelle Pl�ttchenreaktivit�t w�hrend der Clopidogrel-Therapieals Pr�diktor f�r kardiovaskul�re 12-Monatsmortalit�tbei ACS Patienten, die einen Stent erhalten

1,00

0,98

0,96

0,94

0,92

Keine HRPR (PRU <240)

HRPR (PRU ≥240)

Log-rank test p=0,02

0 2 4 6 8 10 12

PRU: P2Y12 Reaction UnitHRPR: Hohe residuelle Pl�ttchenreaktivit�t

Monate

Übe

rlebe

n(o

hne

kard

iova

skul

ären

Tod)

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Leitlinienkonformität im Krankenhaus korreliert mit Überleben bei ACS (CRUSADE Register)

Jede 10% Verbesserung der Leitlinien-Adhärenz

10% Abnahme der ACS Mortalität im Krankenhaus

(adjusted odds ratio, 0.90; 95% confidence interval, 0.84-0.97; P < 0.001)

Peterson et al JAMA. 2006; 295 (16): 1912-1920

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Guideline-konforme ACS-Behandlung:Beitrag der Therapien zur Senkung der Mortalität (6 Monate)GRACE-Investigators

Mitt

lere

rEffe

ktje

derG

uide

line-

konf

orm

enTh

erap

ie(g

eord

netn

ach

Effe

ktgr

öße)

p < 0,001 < 0,001 0,01 ns ns ns ns ns

Keine TherapieRevaskulari-

sation

+Statin+Plättchen-

hemmer(Thienopyridin)

+GPIIb/IIIa+Rehabilitation

+Betablocker+ACE-I

+ASS

1,00

0,58

0,440,36 0,35 0,33 0,29 0,25

0,29

1,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Chew DP et al Heart. 2010; 96 (15): 1201- 6

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cccccccccccccccccRezeptoren am Rezeptoren am ThrombozytenThrombozyten

Dominick J. A. et al., Eur Heart J 2010; 31, 17-25

cc

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��bersicht: Plbersicht: Pl��ttchenhemmerttchenhemmer

• Cyclooxygenase-Hemmstoffe/ThromboxanA2-Inhibitoren:• Acetylsalicyls�ure (ASS)

• ADP-Hemmer/P2Y12-Rezeptorantagonisten:• Thienopyridine:

1. Generation: Ticlopidin (Tiklyd)2. Generation: Clopidogrel (Plavix, Iscover)3. Generation: Prasugrel (Efient) (TRITON-TIMI-38)

• Ticagrelor (Brilique) (PLATO)

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Historische EntwicklungHistorische Entwicklung

Akutes Koronarsyndrom (ACS): Reduktion ischämischer Ereignisse

• ASS ca. 22 % (Antiplatelet Trialists Collaboration BMJ 1994)

• Plus Clopidogrel 20 % (Yusuf et al. NEJM 2001)

• Plus Ticagrelor ? (PLATO)

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Ticagrelor

• Oraler Adenosin Diphosphat (ADP) Rezeptor-Antagonist

• First-in-class der neuenP2Y12 Inhibitoren• Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine

(CPTP) • kein Thienopyridin oder

ATP Analogon

• Reversible Bindung• Halbwertszeit ca. 12 Stunden• Beachten! Bei elektiven Operationen sollte Ticagrelor 7 Tage vor

elektiver Operation abgesetzt werden

• Prim�rer Eliminationsweg �ber bili�re Sekretion,renale Ausscheidung spielt nur geringe Rolle

OH

OH

O

O H

N

F

S

NH

NN

NN

F

Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics: 1-16Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51

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Ticagrelor

• Direkt wirkend (kein Prodrug):

braucht keine metabolische Aktivierung

• Schneller Wirkbeginn

• Effektivere Hemmung der ADP-induziertenPl�ttchenaggregation als Clopidogrel

• Bietet m�glichen zus�tzlichen Benefit f�r ACS-Patientendurch gesteigerte Adenosin-induzierte koronare Durchblutungssteigerung

Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics: 1-16Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51

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Bildung des aktiven Bildung des aktiven MetabolitenMetaboliten

Prasugrel

S

N

F

O

OCH3

O

N

F

O

HS

HOOC

CYPs aus dem Darm(3A, 2C9, 2C19)

Clopidogrel

S

N

Cl

OCH3O

Prodrug

Thiolacton-Metabolit

Cl

N

OCH3O

SO

hepatische CYPs(2C19, 1A2, 2B6)

AktiverMetabolit

N

Cl

OCH3O

HS

HOOC

hepatische CYPs(3A, 2B6, 2C19, 2C9)

EsterasenOHO

N

InaktiverSäuren-

metabolit(85 % derMutter-

substanz)

hCE1(primär in der Leber)

S

N

F

O

O

Esterasen

Farid N. A. et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104Rehmel J. L. F. et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607Williams E. T. et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232

Kurihara A. et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M. et. al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476

hCE2(primär im Darm)

hepatische CYPs: (3A, 2B6, 2C9, 2C19)

hCE1

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BiotransformationBiotransformation

Sch�mig‚ A. et al., N Engl J Med 2009

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Ticagrelor verglichen mit Clopidogrelbei Patienten mit akutem Koronarsyndrom –die PLATO Studie

(Platelet Inhibition and Patient Outcomes Study)

Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57

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PLATO: Studiendesign


NSTE-ACS (mittleres bis hohes Risiko), STEMI (bei primärer PCI)mit oder ohne Clopidogrel vorbehandelt; randomisiert innerhalb 24 Stunden

nach Indexereignis (n=18624)

Ticagrelor180 mg Loading Dose, dann

90 mg 2x/Tag Erhaltungsdosis;(zus�tzlich 90 mg vor PCI)

6–12-Monate Behandlung

Prim�rer Endpunkt: kardiovask. Tod + Myokardinfarkt + SchlaganfallPrim�rer Sicherheits-Endpunkt: schwerwiegende Blutung

ClopidogrelBei Vorbehandlung, keine zus�tzliche Loading Dose;

Ohne Vorbehandlung, Standard 300 mg Loading Dose,dann 75 mg/ Tag Erhaltungsdosis;

(zus�tzliche 300 mg vor PCI erlaubt)

AZIB-BRI-9860/11

PLATO: Einschlusskriterien

• Station�re Aufnahme wegen STEMI oder NSTE-ACS, mit Beginn innerhalb dervorangegangenen 24 Stunden

• bei STEMI: Vorhandensein von zwei der folgenden Einschlusskriterien

• Persistierende ST-Streckenhebung oder neu aufgetretener Linksschenkelblock

• Prim�re PCI geplant

• bei NSTE- ACS: Vorhandensein von mindestens zwei der folgenden dreiKriterien• ST-Streckenver�nderungen im EKG, die eine Isch�mie anzeigen• Positive Biomarker, die eine Myokardnekrose anzeigen• Vorhandensein einer der folgenden Risikofaktoren:

• Alter ≥60 Jahre• Vorangegangener Myokardinfarkt oder CABG• KHK mit ≥50% Stenose in ≥2 Gef��en• Vorangegangene isch�mische Schlaganf�lle, TIA, Karotisstenose (≥50%)• Diabetes mellitus• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)• Chronische Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min)


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PLATO: Zeit bis zum ersten prim�ren Endpunkt


Anzahl Patienten

ClopidogrelTicagrelor

92919333

85218628

83628460

8124

Tage nach Randomisierung

67436743

50965161

40474147

0 60 120 180 240 300 360

1211109876543210

Ges

amtin

zide

nzde

spr

im�r

enE

ndpu

nkts

(%)

9,8%

11,7%

8219

HR 0,84 (95% CI 0,77–0,92), p=0,0003

Clopidogrel

Ticagrelor

13

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Clopidogrel Loading Dose:Kein Effekt auf primären Endpunkt

Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375 (9711): 283-93

Ticagrelor besser Clopidogrel besser

0,5 1,0 2,00,2

Ti. Cl.Patienten

gesamtMonat 12

HR (95% CI)

Hazard Ratio

(95% CI)

Clopidogrel Loading dose (Pre-rand. + Studienmedikament

Charakteristika

4091 8,0 9,5 0,83 (0,67, 1,03)600 mg9,5 11,2 0,85 (0,74, 0,96)300 mg 9314

Invasive

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Ticagrelor: Reduktion der Myokardinfarkte und der kardiovaskul�ren Mortalit�t (PLATO)


Tage nach Randomisierung0 60 120 180 240 300 360

6

5

4

3

2

1

0

7

Ges

amtin

zide

nz(%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

5,8%

6,9%

HR 0,84 (95% CI 0,75–0,95), p=0,005

0 60 120 180 240 300 360

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4,0%

5,1%

HR 0,79 (95% CI 0,69–0,91), p=0,001

7

5

Tage nach Randomisierung

Myokardinfarkt Kardiovaskuläre Mortalität

Anzahl PatientenTicagrelor

92919333

85608678

84058520

8177 67036796

51365210

410941918279

92919333

88658294

87808822

8589 70797119

54415482

436444198626

Clopidogrel

Ges

amtin

zide

nz(%

)

AZIB-BRI-9860/11

Ticagrelor & 12 Monate

Der therapeutische Effekt / Senkung der Mortalitätnimmt im Verlauf von 12 Monaten zu*

Elementare Bedeutung der Therapieadhärenz für Patient

* Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57

AZIB-BRI-9860/11

Was könnte auf Basis der PLATO-Resultatekalkulatorisch in dieser Region erreicht werden?

Bei Einsatz von Ticagrelor anstelle von

Clopidogrel bedeutet eine absolute Risikoreduktion

von 1.1 %* in einer vergleichbaren Patienten-

population wie in der PLATO-Studie, dass 11 mehr

Menschenleben pro 1000 ACS Patienten gerettet

werden könnten.

*basierend auf den Daten zur kardiovaskulären Mortalität aus der Plato-Studie

AZIB-BRI-9860/11

PLATO: Endpunkte zur Wirksamkeit


Patienten gesamt*Ticagrelor(n=9333)

Clopidogrel(n=9291)

HR f�r(95% CI) p- Wert

Prim�rer Endpunkt, n (%) kardiovaskul�rer Tod + MI +

Schlaganfall864 (9,8) 1014 (11,7) 0,84 (0,77–0,92) <0,001

Sekund�re Endpunkte, n (%) Tod gesamt + MI + Schlaganfall

kardiovaskul�rer Tod + MI + Schlaganfall + Isch�mie + TIA + arterielle thrombotische Ereignisse

Myokardinfarkt

kardiovaskul�rer Tod

Schlaganfall

901 (10,2)

1290 (14,6)

504 (5,8)

353 (4,0)

125 (1,5)

1065 (12,3)

1456 (16,7)

593 (6,9)

442 (5,1)

106 (1,3)

0,84 (0,77–0,92)

0,88 (0,81–0,95)

0,84 (0,75–0,95)

0,79 (0,69–0,91)

1,17 (0,91–1,52)

<0,001

<0,001

0,005

0,001

0,22

Tod gesamt 399 (4,5) 506 (5,9) 0,78 (0,69–0,89) <0,001

•Die Prozentzahlen sind abgeleitet von den Kaplan-Meier Kurven nach der H�ufigkeit des Endpunkts nach 12 Monaten**nominaler Signifikanzwert; alle anderen sind formal statistisch signifikant durch ein vorher festgelegtes hierarchisches Testverfahren

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PLATO: Reduktion von Stentthrombosen


Patienten gesamt* Ticagrelor(n=5.640)

Clopidogrel(n=5.649)

HR für(95% CI) p-Wert

Stentthrombose, n (%)

definitiv

wahrscheinlich oder gesichert

m�glich, wahrscheinlich, gesichert

71 (1,3)

118 (2,1)

155 (2,8)

106 (1,9)

158 (2,8)

202 (3,6)

0,67 (0,50–0,91)

0,75 (0,59–0,95)

0,77 (0,62–0,95)

0,009

0,02

0,01

* Risikozeitpunkt ist berechnet seit erster Stentimplantation in der Studie oder Zeitpunkt der Randomisierung

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PLATO und TIMI Blutungsskala

James S, et al. Am Heart J. 2009; 1 57: 599-605

PLATO-Definition TIMI-Defnition

Major-Blutung tödlich/lebensbedrohlich Major-Blutung

• klinisch lebensbedrohliche Blutung, z.B.t�dliche oder intracranielle oder intraperikardialeBlutung mit Tamponade, ernstem Blutdruckabfalldurch Blutung und Bedarf an Pressoren oderchirugischer Intervention

• klinisch sichtbare oder okkulte Blutung mit einemHb-Abfall von 5 g/dl

• Transfusion >3 Erythrozytenkonzentraten auf Grundvon Blutungen

• intrakraniell

• klinisch sichtbare Blutungszeichen mit einem Hb-Abfall von >5 g/dl

Andere Major-Blutung Minor-Blutung

• stark beeintr�chtigende Blutung (z.B. intraokulareBlutung mit dauerhaftem Sehverlust)

• klinisch sichtbare oder okkulte Blutung mit einemHb-Abfall von 3g/dl aber <5 g/dl

• Transfusion von 2–3 Erythrozytenkonzentraten auf Grund von Blutungen

• klinisch sichtbare Blutungszeichen mit einem Hb-Abfall von >3 g/dl aber <5 g/dl

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PLATO:Prim�re Safety-Endpunkte (Blutungsprofil)


ns

ns

ns

ns

ns

0

K-M

Sch

�tzu

ngH

�ufig

keit

(%pr

oJa

hr)

PLATO –schwere Blutung

gesamt

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

12

11

13

TIMI –schwere Blutung

gesamt

Bluttransfusion*PLATO -

lebensbedrohliche/ t�dliche Blutung

T�dlicheBlutung

* Anteil der Patienten (%); ns =nicht signifikant

Ticagrelor

Clopidogrel

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PLATO: Sekundäre Sicherheitsendpunkte


9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

K-M

Sch

ätzu

ngH

äufig

keit

(%pr

oJa

hr)

Non-CABGPLATO schwere

Blutung

Non-CABGTIMI schwere

Blutung

CABGPLATO schwere

Blutung

CABG TIMI schwere

Blutung

p = 0,026

p = 0,025

ns

ns

4,53,8

2,82,2

7,47,9

5,35,8

ns = signifikantTicagrelor

Clopidogrel

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Ticagrelor: Endpunkt kardiale Vertr�glichkeit


Gruppen 1. Woche nach 30 Tagen

Ventrikul�rePausen 3 Sek

Clopidogrel 3,6 % 1,7 %Ticagrelor 5,8 % 2,1 %p- Wert 0,01 ns

Ventrikul�rePausen 5 Sek

Clopidogrel 1,2 % 0,6 %Ticagrelor 2,0 % 0,8 %p- Wert ns ns

• Signifikanter Unterschied nur bei kurzen Pausen (< 5 Sek.) in der 1. Woche

• Ventrikul�re Pausen 3 Sek. in der 1. Woche selten mit Symptomen assoziiert

• Kein signifikanter Unterschied bei der H�ufigkeit der klinischen Manifestation von Bradyarrhythmien (z.B. Bradykardie, Synkopen, Schrittmacher etc.) zwischenden Behandlungsgruppen

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Ticagrelor:pulmonale Vertr�glichkeit

1Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-572Storey RF et al. Circulation 2009; 120: S 1145 (abstract)

3Storey RF et al. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 185–93

Dyspnoe Clopidogrel Ticagrelor p- Wert

Insgesamt 7,8 % 13,8 % < 0.001

Abbruch der Studienmedikation 0,1 % 0,9 % < 0.001

• Episoden meist nur sensorisch und vor�bergehend (k�rzer als eine Woche)1

• �berwiegend milde F�lle2

• keine objektiven Effekte auf Lungenfunktionsparameter2

(e.g. FEV1, etc.)

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Ticagrelor: weitere Safety-Endpunkte(Harns�ure und Kreatinin)


Laborwerte Gruppen Nach 12 MonatenBehandlung

1 Monat nach Ende der Behandlung

Anstieg Harns�ure im Serum vom Ausgangswert (%)

Clopidogrel 7 � 31 8 � 48 Ticagrelor 15 � 52 7 � 43

p- Wert < 0.001 nsAnstieg Kreatinin im Serum vom Ausgangswert (%)

Clopidogrel 9 � 22 10 � 22 Ticagrelor 11 � 22 10 � 22

p-Wert < 0.001 ns

• Diskrete Erh�hungen von Harns�ure und Kreatinin unter Ticagrelor

• Kein Unterschied 1 Monat nach Behandlungsende

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Ticagrelor & renale Funktion

James S. et al. Circulation. 2010; 122 (11): 1056-67

• �berlegene Wirkung bei ACS im Vergleich zu Clopidogrel, unabh�ngig von der Nierenfunktion• Therapievorteile bei Patienten mit eingeschr�nkter Nierenfunktion h�her

Kre

atin

in-C

lear

ance

Ticagrelor besser Clopidogrel besser

1100 1200

Hazard Ratio (Prim�rer Endpunkt)

0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.130

40

50

60

70

80

90

100

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Ticagrelor: unabh�ngig von CYP2C19 Genotypen und ABCB1 Single Nucleotid Polymorphismen

Wallentin L et al. The Lancet, Early Online Publication, 29 August 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)61274-3

Ere

igni

sse

(%)

Geschätzte Ereignisse nach Kaplan-Meier für den primärenWirksamkeitsendpunkt gemäß CYP2C19 Genotyp

Clopidogrel, mit „loss-of-function“-AllelClopidogrel, ohne „loss-of-function“-AllelTicagrelor, mit „loss-of-function“-AllelTicagrelor, ohne „loss-of-function“-Allel

Zeit nach Randomisierung (Tage)

1388 1275 1259 1226 1027 801 658

3526 3321 3256 3186 2691 2123 1757

1384 1305 1274 1250 1053 834 683

3554 3352 3301 3222 2718 2127 1761

Anzahl Patienten

11,2%

10,0%8,8%8,6%

00 60 120 180 240 300 360

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Ticagrelor bei ACS :Konsistente Reduktion der CV Mortalität

ACS Behandlung(UA, NSTEMI, STEMI)

Reduktion der CV Mortalität(p-Wert)

PLATO gesamt1 - 21 % (0,001)

Invasiv2

(PCI u. CABG) - 18 % (0,0250)

Nicht-Invasiv3

(medikamentös behandelt) - 24 % (0,019)

1Wallentin L. et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-572Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375: 283-93

3James S. et al. European Heart Journal 2010; Vol.31(Abstract Supplement): 203;Poster, ESC 2010, Stockholm

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Biologisch m�gliche Erkl�rungen f�r den �berlebensvorteil unter Ticagrelor

„Net clinical effect“ „Off target“ Adenosin-Effekt

• Reduktion isch�mischerEreignisse ohne Zunahme von schweren Blutungs-komplikationen

• Gr��erer “net clinical benefit”durch Ticagrelor (vs. Clopidogrel), der sich leichter in ein verbessertes �berleben �bersetzen k�nnte*

• “Isch�mie-Pr�vention”vornehmlich durch andereMechanismen alsPl�ttchenhemmung

• Effekt von Ticagrelor auf den Adenosin-Metabolismus

* Verbindung zwischen schweren Blutungskomplikationen und Mortalit�t ist gut etabliert

Gurbel PA et al. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11 (13): 2251-2259

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ESC Guidelines 2010:Orale Thrombozytenaggregationshemmung

The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).

Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2010. doi:10.1093/eurheartj/ehq277

Empfehlungsstärke (Klasse)& Evidenzgrade

NSTEMI-ACS STEMI

Klasse Grad Klasse Grad

Ticagrelor I B I B

Prasugrel IIa B I B

Clopidogrel (für 9-12 Monate nach der PCI) I B - -

Clopidogrel (mit 600 mg Loading-Dosis so früh wie möglich) I C I C

Empfehlung zur Dauer der dualen Plättchenhemmungnach perkutaner Koronarintervention (PCI):1 Jahr bei allen Patienten nach ACS

(unabhängig von der Revaskularisationsstrategie)

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Ticagrelor: Zusammenfassung

• Trotz deutlicher Fortschritte in der Kardiologie, weisen die Mortalit�tsraten bei ACS einen Verbesserungsbedarf auf

• Ticagrelor ist ein oraler Thrombozytenhemmer einer neuen chemischenSubstanzklasse

• Ticagrelor hat in der PLATO Studie neben einer Reduktion des prim�ren, kombinierten Endpunktes, der Stentthrombosen und derHerzinfarkte auch eine signifikante Senkung der kardiovaskul�renMortalit�t im Vergleich zu Clopidogrel gezeigt

• Die positiven Effekte nehmen im Zeitverlauf zu, ohne einen Anstieg von schweren Gesamtblutungen gem�� der PLATO- oder TIMI-Blutungs-definition f�r die Gesamtstudienpopulation. Des Weiteren zeigte sich einerh�htes Risiko f�r schwere, nicht auf CABG zur�ckzuf�hrendeBlutungen, ohne einen signifikanten Anstieg der lebensbedrohlichen und t�dlichen Blutungen.

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Wichtige Auszüge aus der Fachinformation I

• …

• …

• …

Art und Dauer der Anwendung

Einmalige Initialdosis von 180 mg, Fortsetzung mit 90 mg 2x t�glich

Es wird empfohlen, die Therapie bis zu 12 Monate fortzuf�hren

Vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden

Unterbrechung in der Therapie sollte vermieden werden

Ein Patient, der eine Dosis vers�umt, sollte nur eine 90-mg-Tablette (n�chste Dosis)

zur vorgesehenen Zeit einnehmen

Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, k�nnen bei Bedarf direkt auf

Ticagrelor umgestellt werden.

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Wichtige Auszüge aus der Fachinformation II

Gegenanzeigen / WarnhinweiseKontraindikationen: Überempfindlichkeit, aktive pathologische Blutung, intrakranielleBlutung in der Vorgeschichte, mäßige bis schwere Leberfunktionsstörungen, gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)

Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko / vergleichbare Anzahl schwerer Blutungen wie Clopidogrel nach Beendigung der Therapie 2 oder mehr Tage vor der Operation / 7 Tage vor elektiver Operation absetzenWegen begrenzter klinischer Erfahrung, Anwendung mit Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, AV-Blockade II. oder III. Grades oder bradykarde Synkopen aufweisen)Anwendung mit Vorsicht bei Asthma und/oder COPD in der VorgeschichteNierenfunktion 1 Monat und danach entsprechend der medizinischen Routine überprüfen / Als Vorsichtsmaßnahme nicht empfohlen bei Harnsäure-NephropathieHohe ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen

„kardio flash“ - gemeinschaftspraxis dr. willgeroth, dr. wetzel · „kardio flash “ herzlich...

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