Fluoroquinolones memiliki peran yang berguna dalam pengobatan banyak

bakteri infections.1 , 2 4 - kuinolon berasal dari 1,8 -

naphythyridine asam prekursor - nalidiksat , ditemukan pada awal

1960s.3 , 4 Kemudian , kuinolon mengandung fluor atoms5 , 6 yang

diperkenalkan . Sebuah spektrum luas , generasi ketiga fluorokuinolon

Levofloxacin antibiotik , ( Gambar 1 ) ( - ) - ( S ) - 9 - fluoro - 2 ,3 - dihidro -

3 - metil - 10 - ( 4 - metil - 1 - piperazinil ) - 7 - okso - 7H - pyrido [ 1,2,3 -

Asam de ] -1,4 - benzoxazine - 6 - karboksilat menghasilkan okular tinggi

jaringan penetration7 berdifusi melalui dinding sel bakteri dan

bertindak dengan girase DNA menghambat ( topoisomerase II bakteri ) , sebuah

enzim yang diperlukan untuk replikasi DNA , transkripsi RNA , dan

perbaikan DNA bakteri . Penghambatan aktivitas DNA girase mengarah

penyumbatan sel bakteri growth.8 - 10

Banyak upaya telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir untuk sintesis

kuinolon baru untuk meningkatkan antibakteri activity.11 Struktural

modifikasi di semua posisi inti kuinolon , kecuali

kelompok 4 -okso , telah berhasil memimpin pada penemuan poten

antimikroba agents.12

Sebagian besar penelitian antibakteri kuinolon telah difokuskan

pada fungsi di C - 7 position.13 Kegiatan Struktur

Hubungan ( SAR ) mengungkapkan bahwa C - 7 substituen adalah yang paling

situs beradaptasi untuk perubahan kimia dan merupakan daerah yang menentukan

potensi dan sasaran preference.14 Selama beberapa tahun terakhir sejumlah

kuinolon dengan substitusi pada cincin piperazine pada C - 7 posisi

dari struktur dasar kuinolon adalah synthesized.15 - 17 Dalam

penelitian sebelumnya , substitusi residu besar pada piperazinil

cincin levofloxacin dilakukan dengan 2 - aril - 2 - oxoethyl atau

Bagian 2 - aril - 2 - oxyiminoethyl , 18 namun bukti yang ditemukan

dalam literatur yang melaporkan peningkatan profil antimikroba

kuinolon dalam bentuk karboksilat complexes.19 Karena

kurangnya data dalam literatur tentang analog levofloxacin

pada kelompok karboksilat , kami melaporkan di sini generasi ketiga

luas spektrum azafluoroquinolone agen antibakteri , dengan memperkenalkan

fungsi baru pada posisi gugus karboksilat . untuk

tujuan ini kelompok karboksilat pada C - 6 adalah esterifikasi dan kemudian

mengalami serangan nukleofilik pada karbon karbonil oleh berbagai

amina aromatik .

Penelitian ini melaporkan sintesis (menurut gambar) ,

analisis spektroskopi (termasuk IR dan 1H NMR ) dan evaluasi

kegiatan biologis turunan karboksilat levofloxacin

membawa cincin aromatik amino yang mengandung . massa

spektrometri juga dilakukan untuk membangun struktur .

Hasil dan Pembahasan

Analisis FTIR menunjukkan OH getaran peregangan luas dari

gugus karboksilat dari levofloxacin membentang dari 3600 - 3100

cm - 1 dan puncak serapan kuat pada 1675-1707 cm - 1 karena keto

gugus karboksilat . Studi kami menunjukkan bahwa dalam spektrum semua

derivatif dari levofloxacin intensitas penyerapan

gugus karbonil karboksilat menurun dan bergeser ke

tepat di dekat 1650 cm - 1 yang merupakan indikasi dari pembentukan

amida . Dalam spektrum a, b , d dan f ada puncak diamati untuk

karboksilat penyerapan OH dan berbeda , kuat dan un - dikaburkan

NH peregangan diamati pada 3200 cm - 1 menunjukkan bahwa karboksilat

situs bereaksi dengan amina membentuk amida yang dipilih . pada

sisi lain , spektrum c dan e menunjukkan tajam NH serapan

dekat 3000 cm - 1 dan juga peregangan OH pada 3600 cm - 1 sebagai band tajam

karena adanya gugus hidroksil bebas dalam struktur

amina yang dipilih .

Spektrum derivatif sama dengan levofloxacin yang

spektrum kecuali resonansi proton asam pada 11 ppm yang

tidak hadir dalam semua spektrum derivatif , menunjukkan pemanfaatan

bagian ini dalam pembentukan amida . Seiring dengan hilangnya

proton karboksilat , semua turunan juga menunjukkan singlet di

wilayah 7,5-7,9 ppm yang sesuai dengan penyerapan

dari detik - amida . Sinyal untuk alifatik dan piperazinil

proton yang praktis tetap sama seperti mereka jauh

dari situs modifikasi kelompok obat . selanjutnya sinyal

sesuai dengan struktur kimia masing-masing disebutkan

dalam data spektral .

Elektron spektrum massa dampak ( EIMS ) dari levofloxacin

menunjukkan puncak M + pada m / z 361 yang juga merupakan puncak dasar . itu

Pola fragmentasi berikut : m / z 316 ( hilangnya karboksilat

kelompok) , m / z 262 ( hilangnya cincin piperazinil ) , m / z 218 ( kehilangan kedua

piperazinil dan kelompok karboksilat ) dan m / z 203 ( kerugian tambahan

kelompok metil ) . Namun semua senyawa menunjukkan sangat

rendahnya persentase M + puncak karena sifatnya tidak stabil .

Fluoroquinolones terdiri dari kelas utama antibakteri

agen kemoterapi , yang memiliki spektrum yang luas dari aktivitas

terhadap bakteri Gram positif dan Gram negatif. itu

aktivitas antibakteri yang dihasilkan oleh fluoroquinolones disebabkan oleh

penghambatan dua enzim bakteri : DNA girase (a topoisomerase enzim dalam bakteri ) dan topoisomerase IV enzyme.22 - 23

Fungsi umum topoisomerase adalah untuk memfasilitasi uncoiling

DNA selama replikasi DNA , serta memfasilitasi

mencelat mundur dan kemasan DNA setelah replikasi DNA memiliki

occurred.24 Target girase DNA dan topoisomerase mungkin

cara untuk mengikuti mencari agen kemoterapi baru

terhadap mikroorganisme yang berbeda .

Ketika gugus aril adalah fenil b itu cukup aktif terhadap

Staphylococcus aureus dan Shigella flexneri . pengenalan

Gugus OH untuk aril amina c dan e menunjukkan aktivitas terhormat

terhadap Proteus mirabilis masing dan Shigella flexneri .

Di antara senyawa ini , senyawa d bantalan gugus amino

pada substituen fenil , dipamerkan potensi terendah terhadap

Gram -negatif Pseudomonas areuginosa dan potensi yang lebih besar

terhadap Staphylococcus aureus Gram - positif . Ketika aromatik

cincin diperkenalkan ke fenil substituen f signifikan

perangkat tambahan potensi terhadap Bacillus subtilis , Klebsiella

pneumoniae dan Escherichia coli yang dicapai . Hal ini juga berguna

menunjukkan bahwa pembentukan hidrazida pada 6 posisi

dipamerkan aktivitas tertinggi terhadap semua strain Gram - positif

diuji , lebih kuat daripada agen referensi . Diusulkan bahwa

dalam hal hubungan struktur-aktivitas , antibakteri

Profil aktivitas terhadap bakteri Gram - negatif adalah termodulasi

dan ditingkatkan oleh lampiran fenil melalui sambungan amida pada

6 - posisi molekul levofloxacin .

Profil keseluruhan aktivitas senyawa ( af ) terhadap mikroorganisme

mengungkapkan bahwa ada perbedaan yang luar biasa dalam zona

nilai inhibisi sebagai dibandingkan dengan orang tua . Dalam hal struktur dengan

hubungan , profil aktivitas antibakteri terhadap semua

bakteri telah diubah dengan penambahan gugus amino di levofloxacin

molekul . Perubahan dari substitusi amina dibuat

ditandai perbedaan aktivitas . Tampaknya perluasan kegiatan

adalah karena interaksi yang lebih baik dari molekul dengan enzim target

atau untuk penetrasi ke bakteri ini .

Fluoroquinolones telah dipelajari untuk immunmodulatory mereka

kegiatan. Efek imunomodulator dapat dikaitkan

khususnya bagi mereka flouroquinolones baik in vitro dan in vivo

dengan cyclopropyl - bagian pada posisi N1 dari kuinolon

Inti structure.25 Efek imunomodulator dari flouroquinolones

adalah karena efek mereka pada siklik AMP intraselular

dan phosphodiesterases , pada faktor-faktor transkripsi seperti NF - kappa

B , activitor protein 1 dan efek memicu pada eukariotik

setara dengan respon SOS bakteri . Semua penelitian tersebut menunjukkan

bahwa fluoroquinolones mengerahkan kegiatan imunomodulator di

tertentu dalam laten atau kronis infections.26

Untuk menguji efek imunomodulator obat dan

turunannya , kami meneliti efeknya pada ledakan oksidatif

aktivitas fagosit darah utuh . Ledakan oksidatif adalah

langkah penting dalam pembunuhan bakteri dan melibatkan serangkaian metabolik

peristiwa yang terjadi ketika fagosit dirangsang ,

mengakibatkan produksi superoksida ( O - 2 ) , H2O2 , dan lainnya

lebih ampuh radikal pengoksidasi 27 , yang kemudian dihitung

oleh assay chemiluminescence luminol - ditingkatkan . hasil menunjukkan

bahwa zymosan imbas ledakan oksidatif dalam darah keseluruhan

fagosit dihambat (sampai 50 % yaitu IC50 ) oleh senyawa yang

dan e ( < 5 ug / mL ) menunjukkan aktivitas inhibisi yang sangat menonjol .

Sementara aktivitas penghambatan moderat ditunjukkan oleh b dan

f . Hubungan struktur aktivitas inflamasi tertentu dan

agen imunomodulator mengungkapkan bahwa tidak seperti levofloxacin , yang

Kehadiran amino benzena inti atau analog amida dengan

berbagai substitusi dikaitkan dengan imunomodulator mereka

aktivitas dan memiliki efek pada respon ledakan oksidatif .

k esimpulan

Pengembangan resistensi bakteri telah menyebabkan sintesis

2298 Bull. Korea Chem. Soc. 2009, Vol. 30, No 10 Najma Sultana et al.

dari kuinolon baru dan lebih kuat. Seperti dijelaskan di atas, sepuluh

turunan asam karboksilat telah dirancang, disintesis,

dikarakterisasi dan dievaluasi untuk kegiatan biologis mereka di

vitro dalam rangka untuk menemukan agen ampuh melawan Gram-positif

bakteri dan bakteri gram negatif.

Itu mengamati bahwa ketika gugus amino aromatik diperkenalkan

ke sisi karboksilat, peningkatan yang signifikan dari potensi

terhadap organisme yang dicapai dari inti levofloxacin.

Apalagi beberapa derivatif juga ditemukan untuk memodulasi

respon ledakan oksidatif fagosit. Hal ini menunjukkan bahwa mereka

memiliki potensi untuk menjadi anti-inflamasi, karena mereka menekan

produksi spesies oksigen reaktif.