Klinički značaj

određivanja

trombocitnog serotonina

u psihijatrijiDOC.DR.SC. VJEKOSLAV PEITL

KLINIKA ZA PSIHIJATRIJU

KBC SESTRE MILOSRDNICE

Serotonin ili

5-hidroksitriptamin

Široko prisutan amin (biljke, životinje)

U ljudi je prisutan u enterokromafinim stanicama u gastrointestinalnom traktu (90%), trombocitima i mozgu.

Sintetizira se iz triptofana u dva koraka.

Trombociti ga sami ne sintetiziraju već ga preuzimaju iz krvi (aktivni unos u trombocitima i živčanim okončinama).

Stanično pohranjivanje u granulama slično kao što je slučaj za kateholamine.

N

C

N

C NH2

COOH COOH

NH2

OH

N

C NH2

OH H

Triptofan 5-hidroksitriptofan

5-hidroksitriptamin

N

C COOH

5-hidroksiindol

acetaldehid

5-hidroksiindol

octena kiselina

Triptofan

hidroksilaza (1 i 2)

5-OH triptofan

dekarboksilaza

(Rate limiting)

iz hrane; aktivan

transport u SŽS

Serotonin

U ljudi koji su bili na dijeti bez triptofana posljedično je

bila i smanjena sinteza serotonina i do 90%.

Ukoliko se u bolesnika koji su bolovali od depresije i koji

su bili tretirani selektivim inhibitorima serotonina u fazi

remisije provela deplecija triptofana kroz djetalne mjere

simptomi depresije su se vratili.

Dijeta bez triptofana u zdravih ljudi nije uzrokovala

nastanak depresivnog poremećaja ili simptoma

depresije.

Serotonin

Najznačajni mehanizam uklanjanja serotonina (katekolamina) iz

sinaptičke pukotine je ponovni povrat iz sinaptičke pukotine u

presinaptički neuron pomoću proteinskog nosača - transporter.

Monoamini se u neuronu mogu enzimatski razgraditi pomoću

enzima MAO (A i B).

Katekolamini, no ne serotonin se mogu razgraditi i pomoću enzima

COMT.

Enzim MAO prisutan je i intracelularno i ekstracelularno.

Ekstracelularna MAO može razgraditi monoamine odmah u

sinaptičkoj pukotini.

Intracelularna MAO je vezana uz vanjsku membranu mitohondrija

u neuronu i razgrađuje većinu monoamina.

Jezgre raphe

Središnje mjesto sinteze serotonina.

Smještene su medijalno u području

moždanog debla te mezencefalona.

Većina kaudalnih (smještenih u moždanom deblu) jezgara

inervira leđnu moždinu.

Dorzalne i medijalne jezgre su smještene u srednjem mozgu i

inerviraju veliki ostatak središnjeg živčanog sustava pomoću

brojnih projekcijskih puteva.

Dorzalna jezgra pretežno inervira cerebralni korteks, talamus, strijatalna područja

(kaudatnu jezgru-putamen i jezgru akumbens) i dopaminergičke jezgre srednjeg mozga (substantia nigra i ventralno tegmentalno područje)

Medijalna jezgra inervira hipokampus, septum, hipotalamus i druge strukture limbičkog sustava.

Jasno utječu na spavanje, aktivacijske mehanizme, pažnju,

procesiranje senzornih informacija u cerebralnom korteksu,

regulaciju emocija/afektiviteta te raspoloženja.

Serotoninski receptori

7 skupina, sarem 15 tipova i podtipova

Multipli mehanizmi prijenosa

5HT-1A: uloga u anksioznosti i depresiji

5HT-1D: uloga u migreni

5HT-2: uloga u raznim ponašanjima na razini SŽS, kao i kardiovaskularno

5-HT3: uloga u mučnini i povraćanju (posebice vezano uz kemoterapiju)

Endogena funkcija

Centralni neurotransmiter

Prekursor melatonina

GIT: nesigurno; motilitet?

U karcinoidnih tumora: velike količine uzrokuju dijareju, bronhokonstrikciju i edem

Trombociti: 5-HT2 receptori → agregacija i vazokonstrikcija

Farmakološki učinci serotonina

Respiratorni sustav: bronhokonstrikcija u

astmatičara; stimulacija aortnih i karotidnih

kemoreceptora → ↑ RR i minutnog volumena

GIT: tanko crijevo je vrlo osjetljivo na serotonin

→ intenzivne ritmične kontrakcije zbog izravnog

i posrednog (gangliji u zidu) učinka

Stimulacija povraćanja (5-HT3 receptori na

aferentnim okončinama vagusa i centralno).

Farmakološki učinci serotonina

KV sustav: multipli izravni i posredni učinci:

1. Izravna vazokonstrikcija (velike arterije) i posredna vazodilatacija (posredovano s NO i PGI2)

2. Srce: izravni inotropni i kronotropni učinci

3. Refleksni mehanizmi zbog promjena u krvnom pritisku

4. Stimulacija osjetnih živčanih okončina u baroreceptorima i u aferentnim okončinama vagusa u koronarnoj cirkulaciji (Bezold Jarrisch refleks) → bradikardija i hipotenzija

Serotonin u SŽS

Percepcija boli

San/budnost

Normalno ponašanje/psihički poremećaji: depresija, shizofrenija, okp, itd.

Neuroendokrina regulacija – utjecaj na stanice hipotalamusa uključenje u otpuštanje nekoliko hormona prednje hipofize.

Serotonergički sustav

već dulje vrijeme impliciran u patogenezi depresije, kao i

anksioznih poremećaja (Maes and Meltzer, 1995; Abi-Dargham et al., 1997, Lopez-Munoz et al. 2009,

Javitt et al. 2006).

fokus unutar shizofrenije i psihotičnog spektra nešto novijeg

datuma (vezan uz poremećenu neurotransmisiju dopamina)

Utjecanje na serotoninski

sustav

Inhibiranje unosa u SŽS (druge AK)

Inhibiranje sinteze: p-klorofenilalanin(nereverzibilno)

Inhibiranje ponovnog neuronalnog unosa: kokain, SIPUNS (npr. fluoksetin), TCA (npr. imipramin)

Inhibiranje pohrane-deplecija: rezerpin

Inhibiranje metabolizma: MAO inhibitori

Promoviranje otpuštanja: p-kloroamfetamin – zatim deplecija (npr. Fenfluramin za ↓ apetita)

Neselektivno

Trombociti i neuromodulacija

Nekoliko poveznica između mozga i trombocita

zanimljiv cilj proučavanja neurobiologije psihijatrijskih poremećaja

Sadrže velike količine serotonina

disfunkcija serotonergičkog sustava je involvirana u razvoj više psihijatrijskih poremećaja (depresija, anksioznost, suicidalnost i dr.)

Mogu unositi i dopamin, kao što i eksprimiraju razne dopaminske receptore,

zanimljiv cilj za bolje razumijevanje patofiziologije shizofrenije

Trombociti skladište, otpuštaju i obrađuju amiloidni prekursorskiprotein (APP) koji dijeli β-amiloidne (Aβ) peptide

nakupljanje Aβ u mozgu (plakovi) i krvnim žilama (Aβ-angiopatija) su znakovi AD

Serotonin i trombociti

Kako su serotonergički neuroni još uvijek relativno

nedostupni, trombociti se već godinama koriste kao

periferni model neuronalne dinamike serotonina

Proces otpuštanja i ponovne pohrane serotonina vrlo je

sličan u tromobcitima i neuronima (Stahl, 1985; Muck-Seler et al., 2004).

Ima i suprotnih stajališta - fiziološke intraindividualne razlike

između razina serotonina i njegove ponovne pohrane (Balija et al.,

2011)

Trombociti nemaju staničnu jezgru - genetska transkripcija

se možebitno razlikuje periferno i neuronalno (Austin et al. 1994)

No, razine serotonina u krvi jesu refleksija koncentracije

serotonina u trombocitima (sadrže više od 99% u cirkulaciji)

Serotonin i trombociti

Koncentracija serotonina u trombocitima ovisi o nekoliko čimbenika:

Plazmatskoj koncentraciji serotonina

Aktivnosti serotoninskog transportera

Mehanizmu pohrane serotonina u guste granule

Individualnoj varijabilnosti otpuštanja serotonina iz trombocita u plazmu (Balija et al., 2011, Mercado and Kilic 2010)

Visoka koncentracija serotonina u trombocitima ne mora nužno govoriti o visokoj koncentraciji serotonina u krvi, no rezultati istraživanja sugeriraju kako u fiziološkim uvjetima visoka koncentracija serotonina u trombocitima direktno utječe na visoku koncentraciju serotonina u krvi. (Hervig et al. 1996)

Glavne korištene metode u

psihijatriji (uz trombocite)Metoda Kratki opis

Mjerenje aktivnosti MAO 2-ugljik 4-triptamin hidroklorid ili ugljik14-benzilamin kao supstrati

Razina 5-HT Tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti (HPLC) s fluorometričkom i elektrokemijskom detekcijom

Vezna mjesta za SERT Test vezivanja 3H imipramina

Noradrenergička vezna mjesta Specifično vezivanje 3H-klonidina i

3H-

johimbina za membranu trombocita

Supresija odgovora trombocita na agregaciju Prostaglandinom E1

Korištenje PGE1 za supresiju agregacije trombocita kao odgovor na ADP

S trombocitima povezana antitijela 11 ELISA nakon reakcije sa antihumanimimunoglobulinom vezanim za hrenovu peroksidazu

Aktivnost trombocitnih mitohondrijalnihenzima

Mjerenje različitih kompleksa aktivnosti respiratornog sustava

Trombocitni serotonin u

depresiji

Višekratno zabilježena niža koncentracija serotonina u trombocitima u depresivnim pacijentima, naprema zdravima (Muck-Seler et al., 2004; Ruljancic et al. 2013)

Neka istraživanja nisu pronašla značajnih razlika (Šagud et al. 2016, Moreno 2006)

Više koncentracije trombocitnog serotonina zabilježene u psihotičnih depresivnih pacijenata u usporedbi s nepsihotičnima (Muck-Seler et al., 1996)

U suicidalnih pacijenata s depresijom (u usporedbi s ne-suicidalnim i zdravima) su višekratno zabilježene niže koncentracije trombocitnog serotonina (Alvarez et al. 1999; muck Seler

et al. 1996, Pivac et al. 1997; Rao et al. 1998, Braunig et al. 1989, Van Kempen et al. 1992)

Opisano i kako se niža koncentracija trombocitnog serotonina (uz više razine IL-6 i CRP) može koristiti kao marker metaboličkog sindroma u depresivnih pacijenata (Silić et

al. 2012)

Sezonske i okolinske varijacije:

više koncentracije trombocitnog serotonina zabilježene u psihotičnih depresivnih pacijenata (naprema ne-

psihotičnima) i to u ljeti, jeseni i zimi (Jakovljević et al. 1997),

Liječenje izlaganjem dnevnom suncu je značajno povisilo koncentraciju trombocitnog serotonina u depresivnih

pacijenata (Ljubičić et al. 2007).

Trombocitni serotonin u

depresiji

Glede liječenja

Antidepresivi značajno snižavaju i normaliziraju

koncentraciju trombocitnog serotonina (posebice

u pacijenata s dobrim odgovorom na

antidepresive)(Moreno et al. 2006; Anderson et al. 2004; Muck Seler et al. 2005; Maurer-Spurej et al. 2007 - (Šagud et al. 2016)

Predlagano korištenje koncentracije

trombocitnog serotonina kao prediktora terapijskog odgovora antidepresivima

(Figueras et al. 1999; Muck-Seler et al. 2002; Muck Seler et al. 2005)

Trombocitni serotonin u

shizofreniji

Istraživanja trombocitnog serotonina u shizofreniji opetovano ukazuju na njegove značajno više koncentracije:

u neliječenih pacijenata (Muck-Seler et al., 2004, 1999; Kaneda et al., 2001; Ertugrul et al., 2007; Meszaros et al. 1998)

kod izraženih pozitivnih simptoma (Muck-Seler et al. 1991; Jakovljevic et al., 1997; Pivac et al. 1997)

u shizofrenih bez značajnih depresivnih simptoma (Peitl 2016)

Niže vrijednosti koncentracije trombocitnog serotonina su opisane u shizofrenih pacijenata liječenih neurolepticima (Kaneda et al. 2001)

Više vrijednosti koncentracije trombocitnog serotonina su povezivane povezivane s boljim terapijskim odgovorom na olanzapin (Brusov et al. 2005)

U prvih psihoza opisana je značajno niža koncentracija trombocitnog serotonina u suicidalnih, naprema onima koji to nisu, kao i zdravih (Marčinko et al. 2007

Trombocitni serotonin u

shizofreniji

Primjećeno kako se koncentracije trombocitnog

serotonina značajno više u shizofrenih pacijenata za

proljeća (u usporedbi sa zdravima i depresivnim

pacijentima) (Jakovljević et al. 1997)

Pri usporedbi shizofrenih i depresivnih pacijenata,

koncentracije trombocitnog serotonina su više u

shizofrenih (Muck-Seler et al. 2004, Peitl et al. 2016)

Značajno niže koncentracije trombocitnog serotonina u subpopulaciji shizofrenih s izraženim depresivnim

simptomima (Peitl et al. 2016)

Shematska prezentacija glavnih

trombocitnih oštećenja u shizofreniji

Anksioznost i suicid

Snižena serotonergička funkcija sa sklonošću razvoja agresije

(najvjerojatnihe usmjerena na autoagresivno i suicidalno

ponašanje) mogući je patofiziološki supstrat suicidalnosti.

Obrnuta (inverzna) povezanost između razine serotoninskog

metabolita – 5-HIAA u CS likvoru i povijesti ranijih pokušaja

suicida također povezuje serotonergičku disfunkcionalnost i

suicid.

Osim serotonergičke disfunkcije, trombociti suicidalnih

psihijatrijskih pacijenata ukazuju na smanjenu

gustoću GABA-A (BZD) receptora.

Anksiozni poremećaji (panični poremećaj)

Koncentracija serotonina u trombocitima većinom se nije mijenjala u pacijenata

s paničnim poremećajem (Balon et al. 1987; McIntyre et al. 1989)

U jednom istraživanju je primjećeno smanjenje koncentracije (Evans et al. 1985)

Niže plazmatske razine serotonina (mjereno tekućinskom kromatografijom) nego

u zdravih (Schneider et al. 1987)

Niže vrijednosti uočene i u muškaraca s paničnim poremećajem (u usporedbi sa

zdravima), s daljnjim smanjenjem nakon liječenja paroksetinom (Shutov & Bystrova 2008)

Nekoliko istraživanja - smanjeno vezivanje za mjesto unosa serotonina na

trombocitima (Iny et al. 1994; Lewis et al. 1985),

Većina istraživanja nije ustanovila razlike prema zdravima (Innis et al. 1987; Nutt & Fraser

1987; Pecknold et al. 1987; Schneider et al. 1987; Uhde et al. 1987; Norman et al. 1989; Butler et al. 1992)

Dva istraživanja su zabilježila povećani unos serotonina u trombocite (Norman et al.

1986; Norman et al. 1989b), dok su druge dvije zabilježile smanjen unos (Pecknold et al. 1988; Butler et al. 1992)

Značajno niža agregacija trombocita u odgovoru na serotonin (Butler et al. 1992)

Anksiozni poremećaji (GAP)

Sniženo vezivanje za mjesto ponovnog unosa

serotonina u trombocite (Iny et al. 1994)

Vezivanje serotonina za limfocite se nije

razlikovalo u pacijenata s GAP-om i zdravih (Hernandez et al.

2002)

Serotonin i 5-HIAA u trombocitima bogatoj i

siromašnoj plazmi (i limfocitima) se nisu razlikovali

u pacijenata s GAP-om i zdravih (Hernandez et al. 2002)

Anksiozni poremećaji (OKP)

Mjerenjem perifernih serotonergičkih

parametara (koncentracija serotonina u krvi, likvoru,

trombocitni serotoninski transproter, karakteristike vezivanja

za 5-HT2A receptor i inozitol 1,4,5-trifosfatni sadržaj

trombocita) identificirani su neki prediktori ishoda

liječenja OKP pacijenata s antidepresivima

(SIPUNS)

Kapacitet ponovnog unosa serotonina na

trombocitima je snižen u djece i adolescenata

s OKP

Anksiozni poremećaji (PTSP)

Značajno niža koncentracija trombocitnog serotonina u suicidalnih pacijenata s PTSP-om i drugih pacijenata koji pak ne boluju od PTSP-a (usporedba s ne-suicidalnim pacijentima s PTSP-om i zdravima) (Kovacic et al. 2008)

Oboljeli od PTSP-a imaju značajno niže razine serotonina u plazmi s vrlo niskim brojem trombocita (PPP – platelet poorplasma), a više razine noradrenalina, kao i značajno višu prosječnu urinarnu ekskreciju tri kateholamina(noradrenalin, dopamin i homovanilinska kiselina) u 24 satnom urinu (Spivak et al. 1999)

Nije nađeno promjena u vezivanju za 5-HT1A receptor Bonne et

al. (2005)

Niži broj trombocitnih veznih mjesta za [3H]paroksetin i niža konstanta disocijacije za vezivanje [3H]paroksetina u veterana s PTSP-om (usporedba sa zdravima) (Fichtner et al. 1995)

Alzheimerova bolest

Neurodegenerativno oboljenje i najčešći uzrok demencije u starijih

Neuropatologija uključuje β-amiloidne (Aβ) plakove u mozgu i krvnim žilama, neurofibrilarne čvoriće s hiperfosforiliranim tauproteinom, upalu i cerebrovaskularno oštećenje

Trombociti su zanimljiv alat za proučavanje staničnih mehanizama AD jer u usporedbi s perifernim tkivima sadrže najviše količine prekursora β-amiloida (APP)

Sve tri izoforme APP (130, 110 i 106 kDa) se mogu ustanoviti u trombocitima

APP dijeli Ca2+ ovisna cisteinska proteaza tijekom aktivacije trombocita, a metabolizacija APP je poremećana u pacijenata s AD, što dovodi do smanjenog omjera 130 kDa i 106-110 kDa APP izoformi – biomarker za AD?

H V A L A N A P O Z O R N O S T I