klozapin: 10 år av erfarenhet från en psykosmottagningepipublic.vgregion.se/upload/su/område...

Klozapin: 10 år av erfarenhet från en psykosmottagning

Rapport från Kompetenscentrum för Schizofreni, Psykiatri Psykos

Nr 1/2015

KCS RAPPORTSERIE NR 1/2015

1

ABSTRAKT ............................................................................................................................. 3

BAKGRUND ........................................................................................................................... 4

METOD .................................................................................................................................. 5

RESULTAT .............................................................................................................................. 6

FÖRSKRIVNINGSDATA .................................................................................................. 6 BIVERKNINGAR ............................................................................................................ 8 KLINISKA UTFALL .......................................................................................................... 8

DISKUSSION .......................................................................................................................... 8

FYND ............................................................................................................................ 8 STYRKOR OCH SVAGHETER HOS VÅR STUDIE ............................................................ 11

KONKLUSIONER OCH IMPLIKATIONER ............................................................................... 11

REFERENSER ........................................................................................................................ 12


2

Georgios Fotiou1, Lennart Lundin1, Margda Waern1,2

1Psykiatri Psykos, Sahlgrenska universitetssjukhuset 2Sektionen för psykiatri och neurokemi,

Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet


3

Abstrakt

Bakgrund Enligt samstämmiga rekommendationer från Svenska Psykiat-

riska Föreningen, Socialstyrelsen och Läkemedelsverket förtjänar anti-

psykosmedlet klozapin ökad användning vid terapirefraktär schizofreni. I

ljuset av detta kan det vara värdefullt med en summering av praxis och

erfarenheter av klozapinanvänding vid en psykosmottagning. Studiens syfte

var att kartlägga förskrivningsmönster och klozapinrelaterade biverkningar

samt att undersöka några kliniskt relevanta utfall hos klozapinanvändare.

Metod Meliormodulen Aktuella Läkemedel granskades för samtliga 476

personer som hade kontakt med Psykosteamet Skanstorget under tiden 2004-

2013. Därefter granskades journaler för personer som ordinerats klozapin

(clozapin, Leponex) vid minst ett tillfälle.

Resultat Klozapinbehandling noterades hos 36 personer (25 män och 11

kvinnor), motsvarande 8 % av mottagningens samtliga patienter. Innan kloza-

pininsättning hade andra typer av antipsykosmedel ordinerats under i genom-

snitt 14,5 år. Hos två tredjedelar (68 %) hade man gjort tre eller flera

behandlingsförsök med andra typer av antipsykosmedel innan klozapin-

behandling initierades. För personer med behandling vid observationstidens

slut var genomsnittsdosen 329 mg. Över hälften (54 %) hade haft läkemedlet

under minst 15 år.

En patient avslutade sin klozapinbehandling självmant och en slutade i

samråd med läkare i samband med infektionstecken. En dryg tiondel (11 %)

av alla klozapinanvändarna utvecklade diabetes. Nästan en tredjedel (32 %)

hade övervikt och hälften (54 %) hade fetma. Inga fall av agranulocytos

rapporterades, inte heller kardiomyopati eller kramptillstånd. För 40 % av

klozapinanvändarna noterades inga inläggningar efter klozapininsättning.

Tidigare missbruksproblematik fanns dokumenterat i journalen hos drygt en

tredjedel, men inga klozapinanvändare hade pågående missbruk vid observa-

tionstidens slut. En person gjorde ett suicidförsök under studietiden. Inga

suicid och inga naturliga dödsfall ägde rum bland klozapinanvändarna.

Konklusion Klozapinbehandling var förenad med viktökning men i övrigt

framkom ett gynnsamt långtidsutfall med relativt få återinläggningar,

missbruksfrihet, ett enda fall av suicidalt beteende och inga dödsfall. Dessa

praxisobservationer från en västsvensk öppenvårdsmottagning kan ge

ytterligare stöd för rekommendationen om ökad användning av klozapin. Ett

observandum är att detta är en naturalistisk studie och att antalet

klozapinanvändare inte var stort.


4

Bakgrund

Enligt SBUs systematiska litteraturöversikt Schizofreni Läkemedelsbehand-

ling, patientens delaktighet och vårdens organisation (2012) är klozapin det

läkemedlet som visat bäst effekt för personer med svårbehandlad schizofreni.

Det finns ett starkt vetenskapligt stöd för att klozapin minskar risken för

suicidalt beteende, och möjligen även risken för missbruk. Trots sin effek-

tivitet är klozapin ett tredjehandspreparat. Det beror på dess biverknings-

profil.

Klozapin introducerades redan på 1970-talet, och var vår första atypiska

antipsykotiska läkemedlet. Preparatet drogs dock in över hela världen 1975

efter det att åtta dödsfall i agranulocytos rapporterades från Finland. Agranu-

locytos är en minskad bildning av vita blodkroppar, som kan leda till ökad

infektionsrisk, och som kan vara livshotande. Andra sällsynta men allvarliga

biverkningar vid klozapinbehandling är myokardit och kardiomyopati. EEG-

förändringar kan förekomma och i visa fall leda till kramptillstånd. Vikt-

ökning är en biverkan av stor klinisk relevans. Den kan vara särskilt uttalad

hos nyinsjuknade. Viktökningen kan leda till metabolt syndrom och typ II

diabetes.

Klozapin kunde registreras på nytt i Sverige och många andra länder i slutet

av 1980-talet, med krav på blodbildsmonitorering de första 18 veckorna efter

insättning, följt av månatlig monitorering under hela behandlingstiden.

Regelbundna blodbildskontroller har resulterat i färre fall av agranulocytos.

Den ökade risken för viktuppgång kan åtgärdas genom viktreducerande

åtgärder. Sammantaget betyder detta att nyttan av behandling med klozapin

är generellt större än riskerna, och i SBU-rapportens sammanfattande diskus-

sion och konsekvensanalys menar man att det kan finnas anledning att öka

förskrivning av klozapin i Sverige.

Enligt samstämmiga rekommendationer från Svenska Psykiatriska För-

eningen (2009), Socialstyrelsen (2013) och Läkemedelsverket (2013) bör

klozapin övervägas sedan minst två antipsykotiska medel, inklusive andra

generationens antipsykotiska preparat, provats i adekvata doser utan att ge

tillfredsställande klinisk förbättring. Man menar även att klozapininsättning

kan övervägas tidigare vid svåra tillstånd såsom allvarlig suicidrisk eller

snabb progress hos unga personer.

Med tanke på ovanstående rekommendationer kan det vara aktuellt att

granska klozapinanvändningen i klinisk praxis. Syftet med den aktuella

studien var att beskriva 10 år av klozapinanvändning vid en svensk psykos-

öppenvårdsmottagning, att kartlägga biverkningarna samt att undersöka

några kliniskt relevanta utfall.


5

Metod

Studien utfördes på Psykosteamet Skanstorget (PTS), en öppenvårdsenhet

som följer upp personer med psykossjukdomar (ICD 10 F20-F29) och även

personlighetsstörningar inom Kluster A. Mottagningen arbetar utifrån vård-

programmet Integrerad Psykiatri. Alla patienter får en case manager som

ansvarar för och samordnar vård- och behandlingsinsatserna. Behandlingen

utgår från varje individs behov. Mottagningen ingår i vårdkedja Centrum och

vänder sig till patienter boende i SDF Linné-Majorna. Inom upptagnings-

området bor drygt 62 000 invånare. Enligt statistikdatabasen i Melior hade

476 patienter (261 män och 215 kvinnor) kontakt med mottagningen under

tiden 2004 - 2013 och ordinationer i modulen Aktuella Läkemedel. Den 24

september 2013 fanns 254 inskrivna patienter. Personer med minst en

ordination på klozapin (clozapin, Leponex) identifierades och deras Melior-

och E-arkiv-journaler granskades med avseende på följande:

Förskrivningsdata

o Tid mellan första behandlingsförsök med antipsykosmedel och

klozapininsättning

o Antal behandlingsförsök innan klozapinbehandlingen initierades

o Vårdnivå vid insättningen (sluten/öppen)

o Behandlingsduration

o Förekomst av behandlingsavbrott

o Dosering

o Monoterapi vs kombinationsbehandling

Biverkningar

o Agranulocytos

o Kardiomyopati, myokardit

o Kramptillstånd

o Fetma

o Diabetes

Kliniska utfall

o Återinläggning

o Missbruksproblematik

o Suicidalt beteende

o Död


6

Resultat

Förskrivningsdata

Enligt Meliormodulen Aktuella Läkemedel hade klozapin ordinerats vid

minst ett tillfälle under åren 2004-2013 hos 36 personer (7.6 %), 25 män och

11 kvinnor. Detta motsvarar 9,6 % av männen och 5,2 % av kvinnorna som

hade kontakt med mottagningen under observationstiden. Genomsnittlig tid

mellan första ordination av antipsykosmedel och insättning av klozapin var

14,5 år, men spridning var stor (mindre än ett år som minst och 29 år som

mest). Två tredjedelar (67,9%) hade tre eller flera behandlingsförsök med

olika antipsykosläkemedel innan klozapininsättning. Nitton personer hade

provat tre eller flera preparat innan insättning av klozapin. Fem hade prövat

två preparat; två fick klozapin efter ett enda behandlingsförsök med annat

antipsykosmedel. Uppgift saknas för en person med bristfälliga uppgifter

angående tidigare behandlingsförsök. För de allra flesta (n=31, 86 %) blev

klozapin insatt under en sjukhusvistelse; behandlingen initierades via

öppenvården i endast fem fall.

Data angående behandlingsduration saknas för sex personer som avslutade

kontakt med mottagningen. De flesta av dessa flyttade till annan mottagning

i samband med adressändring, och inga hade remitterats till beroendekliniken

under uppföljningstiden. Insättningsår och behandlingsduration för de 30

återstående patienterna framgår av Figur 1. För över hälften (53,6%) översteg

durationen av klozapinbehandling 15 år. Längst behandlingstid var 26 år.

Figur 1. Insättningsår och behandlingsduration för personer med ordination

på klozapin, inskrivna på Psykosmottagningen Skanstorget. N= 30.


7

Vid observationstidens slut, den 24 september 2013 var 254 patienter (133

män och 121 kvinnor) inskrivna på PTS och 28 av dessa (11 %) hade en

aktuell ordination på klozapin. Över två tredjedelar av dessa var män (68 %,

n=19). Den dominerande diagnosen var ospecificerad schizofreni (Tabell 1).

Över hälften hade en daglig dosering mellan 200 och 400 mg och genom-

snittsdosen var 329 mg. En fjärdedel hade ordination på mer än 400 mg

dagligen. En femtedel hade under 200 mg. Samtidig behandling med annat

antipsykosmedel observerades hos nästan hälften av alla med klozapin.

Behandling med antidepressiva medel noterades hos 46,2%. Hälften hade

ordination på bensodiazepiner. Monoterapi förekom hos tre klozapin-

användare.

Tabel 1. Kliniska karakteristika, personer med klozapinordination vid Psykosteamet

Skanstorget a, N=28

n (%)

Diagnoser

F209 Schizofreni, ospecificerad 8 (28,6)

F299 Ospecificerad icke organisk psykos 7 (25,0)

F203 Odifferentierad schizofreni 6 (21,4)

F200 Paranoid schizofreni 4 (14,3)

F205 Schizofrent resttillstånd 1 ( 3,6)

F203 Odifferentierad schizofreni 13 (46,4)

F603 Emotionellt instabil personlighetsstörning 1 ( 3,6)

Dosering

<200mg 6 (21,4)

≥200mg, ≤400mg 15 (53,6)

>400mg 7 (25,0)

Samtidig medicinering med annan psykofarmaka

Antipsykosmedel 13 (46,2)

Antidepressiva 13 (46,2)

Benzodiazepiner 14 (50,0)

Litium 3 (10,7)

Ingen 3 (10,7)

a24 september 2013


8

Biverkningar

En kvinna (Figur 1, nr 29) slutade självmant med klozapin på grund av upp-

levda biverkningar i form av mardrömmar, hosta och instabilitet i benen. I

ett annat fall blev klozapin utsatt när en manlig patient (Figur 1, nr 30)

utvecklade feber, CRP stegring och leukocytos under en sjukhusvistelse.

Läkemedlet blev inte återinsatt efter utskrivning. Inga fall av agranulocytos

rapporterades under observationstiden, inte heller myokardit, kardiomyopati

eller kramptillstånd. Övervikt (BMI mellan 25-29.9 kg/m2) noterades hos 9

personer och fetma (BMI ≥ 30 kg/m2) hos 15. Inga klozapinanvändare hade

BMI ≥ 35. Tre personer utvecklade diabetes; detta skedde 4, 7 och 11 år efter

klozapininsättning.

Kliniska utfall

Hos 39.2% fanns inga inläggningar noterade efter insättning av klozapin. Nio

personer hade 1-3 inläggningar och 8 personer hade erhållit sjukhusvård vid

4-9 tillfällen. Tre personer hade 10 eller flera vårdtillfällen på sjukhus efter

klozapininsättning.

Tidigare alkoholmissbruk fanns hos fem klozapinanvändare och THC-

missbruk hos ytterligare en, men inga personer med aktuell klozapin-

medicinering hade pågående missbruk vid observationstidens slut (23

september 2013). Tidigare episoder av suicidalt beteende (n=6) och icke-

suicidal självskada (n=1) fanns beskrivna i journalerna innan insättning av

klozapin, men inga av dessa 7 personer gjorde nya självskador/suicidförsök

under observationstiden. En person utan tidigare suicidalt beteende gjorde

ett suicidförsök ett år efter klozapininsättning. Inga suicid skedde under

klozapinbehandling, och inte heller några naturliga dödsfall.

Diskussion

Fynd

Mindre än en tiondel av alla som hade kontakt med PTS under 2004 - 2013

hade erhållit behandling med klozapin. För dessa var risken för behandlings-

avbrott låg, och långtidsbehandling var regel. Överviktsproblematik var den

vanligaste biverkningen. I övrigt var biverkningsprofilen relativt lindrig.

Gynnsamma resultat noterades för ett flertal kliniska utfall.

En stor fördröjning noterades mellan tiden för första behandlingsförsök med

antipsykosmedel och insättningen av klozapin. Generellt för antipsykos-

medel gäller det att den antipsykotiska effekten kommer under första be-

handlingsveckan och stabiliseras under de första fyra veckorna (Agid et al.,

2003).


9

Det innebär att man kan hinna prova behandling med två olika preparat och

vid utebliven symtomlindring överväga klozapininsättningen redan efter ett

par månader.

Doseringen understeg 200 mg hos en tredjedel. Enligt FASS kan en

antipsykotisk effekt förväntas hos de flesta patienter vid en dos av 200 mg

eller högre, varför visst utrymme för dosökning kan ha funnits. Kombina-

tionsmedicinering var regel. Tre patienter hade samtidigt litiumbehandling

men inga klozapinanvändare i vår studie hade lamotrigin. Angående den

senare finns vissa belägg för att denna form av kombinationsbehandling ger

symtomförbättringar utöver det man observerar vid behandling med enbart

klozapin (SBU, 2012), men mer forskning behövs.

Inga allvarliga biverkningar (agranulocytos, kardiomyopati, myokardit,

krampanfall) rapporterades under observationstiden, men det måste under-

strykas att studiestorleken var begränsad. Ett betydligt större patientunderlag

skulle krävas för bevakning av dessa relativt ovanliga biverkningar. I en

registerstudie som omfattade över 26 000 personer som behandlades i Sverige

för schizofreni under 2006-2009 konstaterade man endast 23 fall av

agranulocytos och i endast ett av dessa fall rapporterades dödlig utgång

(Ringbäck Weitoft et al., 2014).

Endast 14 % av klozapinanvändare var normalviktiga. Även om BMI-data för

tiden innan klozapininsättning ofta saknades är det rimligt att tro att vikt-

problemen var klozapinrelaterad. Bland personerna som hade ordination på

klozapin vid observationstidens slut hade endast 11 % utvecklat diabetes.

Andelen är betydligt lägre än den som noterades i en naturalistisk studie från

USA där 37 % av klozapinanvändarna som följdes under 5 år hade diabetes

(Henderson et al., 2000).

För 40 % av klozapinanvändarna noterades inga slutenvårdsepisoder efter

klozapininsättning. Det var inte möjligt att studera läkemedelsadherens med

vårt studieupplägg, men det är möjligt att ett gynnsamt utfall beträffande

sjukhusvård delvis kan förklaras av adherens till antispsykosmedicinering. I

den stora svenska populationsbaserad registerstudie som nämndes ovan

visade Ringbäck Weitoft och medarbetare att klozapinanvändare var mer

benägna att fortsätta med sina läkemedelsuttag jämfört med användare av

andra typer av antipsykosmedel. Det kan tolkas som att adherens varit större

hos klozapinanvändare, vilket skulle kunna leda till minskat behov av

sjukhusvård. Det kan dock finnas andra förklaringar. Det kan till exempel

finnas en selektionsbias, det vill säga att personer som behandlas med

klozapin skiljer sig från de som behandlas med andra typer av anti-

psykosmedel.


10

Tidigare missbruk hade förekommit hos drygt en tredjedel av klozapin-

användarna, men inga hade pågående missbruk vid observationstidens slut.

Vårt studieupplägg är endast deskriptivt och en annan studiedesign skulle

krävas för att ta reda på om klozapin bidragit till beroendefrihet. Drake och

medarbetare (2000) rapporterade vid treårsuppföljning missbruksfrihet hos

79 % av klozapinanvändare vilket kunde jämföras med 34 % av de utan kloza-

pinbehandling. Under en tioårsperiod förbättrades klozapinanvändarna

successivt vad gällde symtom, funktionsnivå, bruk av alkohol och narkotika,

samtidigt som behovet av institutionalisering minskade (Drake et al., 2006).

Endast ett suicidförsök dokumenterades efter insättningen av klozapin. Det

var färre än väntat med tanke på att tidigare episoder av suicidalt beteende

fanns dokumenterade hos en sjättedel av klozapinanvändarna inskrivna vid

PTS. Av detta kan vi dock inte dra slutsatser kring klozapins suicidpreventiva

effekt då vår studie var liten och saknar jämförelsegrupp. Författarna till

SBU-rapporten bedömde att det vetenskapliga stödet för att klozapin minskar

suicidalt beteende var starkt, och nya studier fortsätter att belysa sambandet.

Nyligen har det kommit stora nationella studier från Finland (Kiviniemi et al.,

2013) och Sverige (Ringbäck Weitoft et al., 2014). I den sistnämnda studien

räknade forskarna fram att 95 suicidförsök hade kunnat förhindras under en

4-årsperiod, om klozapin hade ordinerats i stället för traditionella anti-

psykosmedel. Forskargruppen undersökte även oddsen för död genom suicid.

Här uppvisade klozapinanvändare en halvering av oddsen för suicid jämfört

med haloperidolanvändare efter justering för ålder, kön och utskrivningssår.

Även olanzapinanvändare hade ungefär samma gynnsamma mönster i den

studien.

Inga dödfall skedde hos klozapinanvändarna under vår 10-åriga observa-

tionstid. Enligt SBU-rapporten finns måttligt starkt vetenskapligt underlag

för att behandling med klozapin i jämförelse med andra antipsykotiska

läkemedel minskar risken för total dödlighet hos personer med schizofreni.

Från en stor finsk registerstudie konstaterade man att klozapin var överlägset

alla andra antipsykosmedel när det gällde minskning av den totala dödlig-

heten (Tiihonen et al., 2009).


11

Styrkor och svagheter hos vår studie

Studiens styrka är dess långa observationstid och det faktumet att detaljerade

individdata kan fångas bättre än vid registerstudier. Studiens främsta svag-

heter är dess begränsade storlek samt bristen på en jämförelsegrupp med

annan typ av antipsykosbehandling. Ytterligare ett problem är att personer

som avslutade sin klozapinbehandling före 2004 inte fångades upp. Förut-

sättningen för inklusion var att klozapinförskrivning fanns dokumenterad i

”Aktuella Läkemedel” i Melior. Det är möjligt att någon klozapinanvändare

missats med detta förfarande men risken bedöms som liten.

Då detta är en journalstudie är data av varierande kvalitet, vilket leder till

osäkerhet beträffande en del variabler. Hos några patienter var dokumen-

tering i E-arkivet undermålig. På grund av detta kan uppgifter om inne-

liggande vårdtillfällen betraktas som något osäker. Det kan noteras att tidigare

suicidförsök, kliniska suicidriskbedömningar och missbruksanamnes i all-

mänhet är dåligt dokumenterade i journaler, vilket kan leda till en under-

rapportering. Liknande problematik finns när det gäller dokumentation av

mindre allvarliga biverkningar.

Konklusioner och implikationer

Dessa praxisobservationer från en svensk öppenvårdsmottagning talar för att

det finns klart utrymme för ökad förskrivning av klozapin vid terapirefraktär

schizofreni. Behandling med klozapin var förenad med viktökning men i

övrigt framgick ett gynnsamt långtidsutfall. Nya tekniker inom informations-

bearbetning kan öppna vägen för framtida studier som på ett detaljerat sätt

kan följa utvecklingen av en i framtiden ökad klozapinanvändning.


12

Referenser

Agid O, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB. Delayed-onset hypothesis of

antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected. Arch Gen Psych

2003;60:1228-35.

Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL,

Schoenfield DA, Goff DC. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and

lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. Am J Psychiatry

2000;157:975-81.

Drake RE, Xie H, McHugo GJ, Green AI. The effects of clozapine on

alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia.

Schizophr Bull 2000;26:441-9.

Drake RE, McHugo GJ, Xie H, Fox M, Packard J, Helmstetter B. Ten-year

recovery outcomes for clients with co-occurring schizophrenia and

substance use disorders. Schizophr Bull 2006;32:464-73.

Kiviniemi M, Suvisari J, Koivumaa-Honkanen H, Häkkinen U, Isohanni M,

Hakko H. Antipsychotics and mortality in first-onset schizophrenia:

prospective Finnish register study with 5-year follow-up. Schizophr Res

2013 150(1):274-80.

Läkemedelsverket. Information från Läkemedelsverket. Årgång 24. Numer

5. 2013. Läkemedelsbehandling vid schizofreni-behandlings-

rekommendation. www.lakemedelsverket.se.

Ringbäck Weitoft G, Berglund M, Lindström EA, Nilsson M, Salmi P,

Rosén M. Mortality, attempted suicide, re-hospitalisation and prescription

refill for clozapine and other antipsychotics in Sweden- a register-based

study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:290-8.

SBU. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Schizofreni. Läke-

medelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation. En

systematisk litteraturöversikt. 2012. ISBN 978-91-85413-50-8.

Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för antipsykotisk läkemedelsbehandling

vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Komplettering av

nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och

schizofreniliknande tillstånd. Preliminär version. 2013. ISBN 978-91-7555-

105-0.

Svenska Psykiatriska Föreningen. Schizofreni. Kliniska riktlinjer för

utredning och behandling. 2009. ISBN 978-91-7205-664-0

www.svenskpsykiatri.se.

Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen

A, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a

population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620-7.

http://www.lakemedelsverket.se/

http://www.svenskpsykiatri.se/

Kompetenscentrum för Schizofreni Psykiatri Psykos

Sahlgrenska Universitetssjukhuset Webbplats: www.sahlgrenska.se/su/kcs

klozapin: 10 år av erfarenhet från en psykosmottagningepipublic.vgregion.se/upload/su/område...

Documents