Intensivmed 3 2008

S. SüfkeH. DjonlagicT. Kibbel

Kontinuierliche Herzfrequenzvariabilitäts-Analyse zur Beurteilung des kardialenautonomen Nervensystemsnach Doxepin-Intoxikation

Intensivmed 45:121–131 (2008)DOI 10.1007/s00390-008-0855-5 O R I G I N A L A R B E I T

Eingegangen: 11. September 2007Akzeptiert: 6. November 2007Online publiziert: 21. Januar 2008

Dr. med. Sven SüfkeProf. Dr. med. Hasib DjonlagicDr. med. Dr. rer. nat. Thomas Kibbel ())Medizinische Klinik IUniversitätsklinikum Schleswig-HolsteinCampus LübeckRatzeburger Allee 16023538 Lübeck, GermanyE-Mail: th.kibbel@gmx.de

Continuous analysis of heart ratevariability for examination ofcardiac autonomic nervous systemafter doxepin intoxication

� Abstract Background In intoxi-cation with tricyclic antidepres-sants (TCA) most cases of deathoccur after about 6 h of ICU stayas a consequence of cardiac com-plications. Because analysis ofheart rate variability (HRV) hasprognostic importance we investi-gated 1) when HRV is maximallyreduced, 2) which HRV parameterreflects the level of intoxicationmost, and 3) how recovery ofHRV takes place. Methods andresults We investigated 10 medicalICU patients with pure doxepin

intoxication (7 m/3 f, 28–64 y,0.54–1.8 mg/L plasma) by onlinemeasurement. The results showoverall that all HRV parameterswere maximally depressed after5.4 ± 2.2 h, e.g. in frequency do-main down to a level of 7% (TotalPower), 10% (LF) and 14% (HF)of reference values. In this, log LFPower shows the best discrimina-tion in moderate vs. severe intox-ication (p = 0.035) and the bestPearson correlation (p = 0.001) inrelation to plasma levels. In con-trast to QTc and QRS durationwhich normalised widely within48 h under standard therapy,HRV at that period of time wasalways depressed and moreoverthe values were depressed to dif-ferent extents: 26.7% (TotalPower), 29.0% (LF) and 24.7%(HF) with respect to the refer-ences (log LF vs. log HF:p = 0.042). By subgroup analysis,more recovery of LF than HFband within the first 48 h wasonly significant in the 5 severestintoxicated patients (initially≥0.9 mg/L in plasma, p < 0.001).Thus, 3 of 5 the severest intoxi-cated patients presented a LF/HFratio of 7.38–8.07 (reference1.88 ± 0.73) after 2 days. This wasassociated with more supraventri-cular and ventricular extrasys-toles. Conclusions The strongestreduction of HRV was found infirst time period, which is asso-

ciated with the highest mortality.The effects of doxepin intoxica-tion seem to be so strong that in-fluences of age and gender as wellas circadian influences can beneglected. This would imply thatthe specific risk for the patientcan be estimated by an automaticHRV evaluation even without ad-justment.

� Key words doxepin – tricyclicantidepressants – intoxication –heart rate variability – autonomicnervous system

� Zusammenfassung HintergrundBei Intoxikationen mit trizykli-schen Antidepressiva (TCA) tretendie meisten Todesfälle nach um die6 Stunden Intensivaufenthalt in-folge von kardialen Komplikatio-nen ein. Weil die Analyse derHerzfrequenzvariabilität (HRV)prognostische Bedeutung besitzt,haben wir untersucht, 1. wann dieHRV maximal unterdrückt ist,2. welcher HRV-Parameter denIntoxikationsgrad am besten wi-derspiegelt und 3. wie sich dieWiederherstellung, d. h. die Erho-lung der HRV vollzieht. Methodenund Ergebnisse Wir untersuchten10 Patienten (7 m/3 w, 28–64 Jahre)mit alleiniger Doxepin-Intoxika-tion (0,54–1,8 mg/l im Plasma)mittels Online-Messung. Die Er-gebnisse zeigten, dass alle HRV-Parameter nach 5,4 ± 2,2 h Inten-

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sivaufenthalt maximal unterdrücktwaren, und zwar in der Frequenz-domäne auf Niveaus von 7% (TotalPower), 10% (LF) und 14% (HF)bezogen auf Referenzwerte. Hierbeibot die LF-Power nach logarith-mischer Transformation bezogenauf Plasma-Spiegel die besteTrennschärfe hinsichtlich leichtervs. schwerer Intoxikation(p = 0,035) und die beste Pearson-Korrelation (p = 0,001). Währendsich QTc-Zeit und QRS-Dauer un-ter der Standardbehandlung in-nerhalb der ersten 48 h weitgehendnormalisierten, zeigte die HRV zudiesem Zeitpunkt noch immerunterdrückte und zudem in denFrequenzbereichen unterschiedlich

stark unterdrückte Werte von26,7% (Total Power), 29,0% (LF)und 24,7% (HF) bezogen auf dieReferenzen, (log LF vs. log HF:p = 0,042). In der Subgruppenana-lyse war die Erholung der HRVinnerhalb der ersten 48 h aber nurbei den 5 schwerstintoxikiertenPatienten (≥0,9 mg/l im Plasma) imLF-Band deutlich stärker ausge-prägt als im HF-Band (p < 0,001).So boten 3 dieser 5 Patienten nach 2Tagen eine LF/HF-Ratio von 7,38–8,07 (Referenz 1,88 ± 0,73). DieserZustand wurde vermehrt von ein-zelnen supraventrikulären undventrikulären Extrasystolen be-gleitet. Schlussfolgerungen Diestärkste Unterdrückung der HRV

fanden wir in dem ersten Zeitraumnach ICU-Aufnahme, für den diehöchste Letalität nach einer TCA-Intoxikation dokumentiert ist. DieEffekte der Doxepin-Intoxikationscheinen so gravierend zu sein,dass alters- und geschlechtsspezi-fische sowie circadiane Einflüsse zuvernachlässigen sind. Dies könntebedeuten, dass das jeweilige Risikodes Patienten auch ohne Adjustie-rung mittels automatischer HRV-Auswertung einschätzbar ist.

� Schlüsselwörter Doxepin –tricyclische Antidepressiva –Intoxikation –Herzfrequenzvariabilität –autonomes Nervensystem

Einleitung

Ungefähr 20% der auf Intensivstationen behandeltenVergiftungen sind immer noch auf akute Überdosie-rungen mit klassischen trizyklischen Antidepressiva(TCA) zurückzuführen [1]. Weil hierbei Herzrhyth-musstörungen und Krämpfe selbst unter Intensivbe-dingungen immer noch zu einer Letalität von 2–3%führen [2], ist die Kenntnis der Symptomatik undder richtigen gezielten Therapie von großer Bedeu-tung. Obwohl Komplikationen aufgrund einer TCA-Überdosis hinreichend beschrieben sind, ist es mit-unter heimtückisch, dass Patienten bei Aufnahmenur geringfügige Zeichen einer Intoxikation bieten,diese aber innerhalb kürzester Zeit fatal entarten. Sokönnen komplexe Herzrhythmusstörungen innerhalbvon 6 Stunden [3], manchmal aber auch später, ohneprämonitorische Zeichen tödlich sein [4].

Demzufolge ist es schwierig, in einer frühen Phaseder Intoxikation jene Patienten zu erkennen, die be-sonders gefährdet sind. Um die Schwere der Toxizitätzu beurteilen, können eine QRS-Dauer > 100 msecoder eine QTc-Zeit > 500 msec wichtige Hinweise ge-ben [5]. Die Bestimmung von TCA-Plasmaspiegelnist ebenfalls etabliert. Deren prognostische Bedeu-tung wird allerdings kontrovers beurteilt [6, 7]. Wie-der andere Autoren beschreiben den Bewusstseins-zustand bei Aufnahme als den besten Prädiktor fürdas Auftreten von Komplikationen [8]. Über alles ge-sehen macht es die Komplexität der Zusammenhängeaber wünschenswert, zusätzliche unterstützende In-strumente zur individuellen Risikoeinschätzung zuerhalten.

Auch die zum Tode führenden Ereignisse werdenin der Literatur uneinheitlich beschrieben. Hinsicht-lich kardialer Komplikationen werden sowohl brady-karde Arrhythmien mit Asystolie (mykardiale Depres-sion infolge eines chinidinartigen Effekts) als auchtachykarde Arrhythmien mit Kammerflimmern (atro-pinartige anticholinerge Wirkung) genannt [9]. Inallen Fällen der TCA-Intoxikation scheinen aber extre-me Beeinträchtigungen des kardialen autonomen Ner-vensystems (CANS) vorzuliegen [10, 11]. So ist die Va-riation der Herzschlagfolge (HRV), die normalerweiseinfolge zentral sympathischer und parasympathischerEinflüsse laufend verändert wird, stark verringert.Diese Veränderungen lassen sich heute unter Zuhilfe-nahme einer Computer gestützten Analyse Herzfre-quenzvariabilität (HRV) erkennen [12].

Wenngleich Patienten mit Depression bereits per seeine verringerte HRV aufweisen [13], haben pharma-kologische Studien doch gezeigt, dass die HRV inder antidepressiven Therapie durch verschiedene Arz-neistoffe verändert wird [11]. So ist bekannt, dass TCAbereits in therapeutischer Dosierung zu einer Unter-drückung der HRV führen. Einige Autoren fanden un-ter Desipraminbehandlung einen exzessiven Anstiegder LF/HF-Ratio als Ausdruck einer sympathischenPrädominanz, die mit einer gesteigerten Inzidenzvon Arrhythmien in Verbindung gebracht wird [14].Im Gegensatz dazu wurde aber in einer anderen Studieüber eine überdurchschnittliche Reduzierung im mitt-leren Band der Spektralanalyse [15] berichtet.

Diese teilweise kontroversen Ergebnisse sowie diebekannten anticholinergen Nebenwirkungen von tri-cyclischen Antidepressiva bereits bei normaler Do-

sierung veranlassten uns, die Einflüsse von TCA intoxischer Dosierung auf die HRV zu untersuchen.Da zudem bei Vergiftungen mit tricyclischen Antide-pressiva die meisten Todesfälle infolge der geringenIntoxikationsbreite im Verlauf innerhalb von 24 h[16] und im Mittel ca. 6 h nach ICU-Aufnahme auf-treten [3], haben wir ermittelt, 1. wann die HRVmaximal supprimiert ist, 2. welcher HRV-Parameterden Intoxikationsgrad am besten widerspiegelt und3. wie sich die Wiederherstellung, d. h. die Erholungder HRV vollzieht. Hierzu wurden die HRV-Datenfortlaufend bis zu 2 Tagen ermittelt, d. h. bis zu ei-nem Zeitpunkt, an dem sich die üblicherweise be-stimmten EKG-Parameter normalisiert haben [17].Da hinsichtlich einer spezifischen Risikoeinschät-zung Hinweise existieren, dass Komplikationen unterDoxepin tendenziell milder verlaufen als unter Amit-riptylin [18], beschränkten wir uns auf eine reineDoxepin-Intoxikationen, um keine vermischten Er-gebnisse zu erhalten.

Patienten und Methodik

n Patienten und Studiendesign

In einer explorativen Beobachtungsstudie untersuch-ten wir fortlaufend über 4 Jahre alle Patienten (≥18Jahre), die in suizidaler Absicht unterschiedliche to-xische Mengen Doxepin eingenommen hatten unddirekt auf unsere Intensivstation aufgenommen wur-den. Alle Patienten wurden nach den üblichen The-rapierichtlinien behandelt [19, 20]. Da für die Studienur Daten benötigt wurden, die über ein routinemä-ßig abgeleitetes Oberflächen-EKG ohnehin anfallen,entstanden für die Patienten keine zusätzlichen Be-lastungen oder Gefährdungen.

In die Studie wurden nur Patienten eingeschlos-sen, die mindestens eine Doxepin-Plasmakonzentra-tion von 0,5 mg/l aufwiesen und mindestens 48 hauf der Intensivstation behandelt bzw. überwachtwerden mussten. Ausgeschlossen wurden Patientenmit kardiovaskulären Erkrankungen, vorher bekann-ten Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Nie-renversagen, Leberversagen und anderen das auto-nome Nervensystem in relevanter Weise beeinträch-tigenden Erkrankungen. Darüber hinaus musstenandere Giftstoffe weitgehend ausgeschlossen sein,und die Patienten durften wegen chronischer Er-krankungen keine anderen Medikamente benötigen.Eine längere kontrollierte Beatmung und Analgose-dierung sowie eine nicht nur kurzzeitig wirksameGabe von Physostigmin führte ebenfalls zum Aus-schluss. Unter diesen Vorgaben gelang es uns, 10 Pa-tienten (7 m/3 w, 28–64 Jahre) zu rekrutieren.

Wir untersuchten die Patienten im Zeitverlaufund in Differenzierung zu den bei ICU-Aufnahmegemessenen Plasmakonzentrationen (mittelschwereIntoxikation: 0,54–0,8 mg/l vs. schwere Intoxikation:0,9–1,8 mg/l). Um eine annähernde Vergleichbarkeitzu anderen Patienten herzustellen, ermittelten wirdie Herzfrequenzvariabilität von 55 Patienten, dieauf der Intensivstation wegen vergleichsweise ge-ringer Gefährdung kurzzeitig behandelt wurden(33 m/22 w, 25–65 Jahre). Für die Referenzgruppegalten dieselben Ausschlusskriterien.

n Therapeutische Maßnahmen

Alle Patienten erhielten eine kontinuierliche Über-wachung der Atmung, des Blutdrucks, der Herzfre-quenz mittels EKG, der Körpertemperatur sowie derSauerstoffsättigung. Zur primären Detoxifikation(Magenspülung) wurde in jedem Fall der Magen mitbis zu 100 l Wasser gespült. Danach wurde über eineMagensonde alle 4 Stunden Kohle/Sorbitol gegeben,um den enterohepatischen Kreislauf zu unterbinden.Elektrolyte und Säure-Basenhaushalt sowie die Urin-ausscheidung wurden engmaschig kontrolliert. DasSerum-Natrium wurde durch Gabe von NaHCO3 undNaCl im hohen therapeutischen Bereich gehalten. Einefraktionierte intravenöse Gabe von Physostigmin er-folgte nur bei zentraler anticholinerger Symptomatik.

n Toxikologische Untersuchung und EKG-Befunde

Die Bestimmung der Doxepin-Plasmakonzentrationerfolgte nach ICU-Aufnahme mittels Fluoreszenz-Po-larisations-Immunoassay der Fa. Abbott im Institutfür Experimentelle und Klinische Pharmakolgie undToxikologie der Universität Lübeck. Weiterhin be-stimmten wir die QTc-Zeit und die QRS-Dauer mehr-mals täglich im EKG. Die QTc-Zeiten wurden nach derFormel von Bazett ermittelt und in Relation zu ge-schlechtsspezifischen Normwerten (m: 409 msec, w:421 msec) [21] in % angegeben.

n Standardisierte kontinuierliche HRV-Überwachung

Zur kontinuierlichen täglichen Analyse der Herzfre-quenzvariabilität benutzten wir das System Cardiovi-sion der Fa. MTM (s. Abb. 1). Die analogen Datendes Langzeit-EKGs wurden über einen Analog-Digi-tal-Wandler mit einer Abtastrate von 256 Hz digitali-siert und einer zentralen Rechnereinheit zugeführt.Die Auswertungen erfolgten standardisiert auf derBasis von 5-min-Intervallen. Die Filterung der RR-Intervalle, die Elimination von Artefakten und ekto-

123HRV-Analyse nach Doxepin-Intoxikation

Intensivmed 3 2008

pischen Schlägen wurde mit Hilfe der vorgegebenenFehleralgorithmen durchgeführt. Ausgedruckt wur-den die bereinigten 1-Stunden-Ergebnisse. Im Ein-zelnen wurden in der Zeitdomäne die ParameterSDNN, SDNNindex, SDANN, rMSSD und pNN50 er-mittelt. Die Spektralanalyse in der Frequenzdomäneerfolgte über eine Fast-Fourier-Transformation: VLF:0,003–0,04 Hz, LF: 0,04–0,15 Hz und 0,15–0,4 Hz.Zur Einschätzung der sympathovagalen Balance wur-de die LF/HF-Ratio errechnet.

n Statistische Methoden

Die statistische Analyse erfolgte unter Benutzung desSPSS-11.0-Software-Pakets. Die erhaltenen Ergebnissewurden in Form der Mittelwerte± Standardabwei-chung dargestellt oder in %, wenn ein Abgleich zu Re-ferenzwerten erfolgte (55 Kurz-ICU-Lieger s. oben). DieBewertung erfolgte mittels Student-t-Test oder X2-Test.Weil die Werte in der Frequenzdomäne nicht normalverteilt waren, führten wir hier eine log10-Transforma-tion durch. Wenn die LF-Power im Vergleich zur HF-Power zu bewerten war, wurden die Werte zunächst mitden Referenzen abgeglichen. Das heißt, weil die mitt-lere HF-Power in der Vergleichsgruppe nur 60% dermittleren LF-Power betrug (Referenz der HF/Referenzder LF = 466/776 = 0,6), war die LF-Power vorher auf60% zu kürzen. Um die Abhängigkeit zwischen Plasma-spiegeln und HRV-Parametern zu ermitteln, wurde derPearson-Korrelations-Koeffizient berechnet. Graphi-sche Darstellungen, die die 25%-Quartile und den Me-

dian abbilden, wurden unter Benutzung des Software-Programms SigmaPlot 8.0 erstellt.

Ergebnisse

n Klinische Daten

Die Tabelle 1 zeigt, dass Patienten mit höher gemes-senen Plasmaspiegeln (0,9–1,8 mg/l) geringfügig äl-ter waren als diejenigen mit niedrigeren Plasmaspie-geln (0,54–0,8 mg/l, p = 0,063). Der Bewusstseins-

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Abb. 1 Die HRV-Anlage ermöglichtdie Beurteilung im Verlauf über 24 h.In einer Endlosschleife werden dieDaten von acht Patienten über siebenTage gespeichert.

Tab. 1 Beschreibung der Patienten unterteilt in zwei Subgruppen bezogenauf die initial erhobenen Doxepin-Plasmaspiegel

Plasma-Konzentration 0,5–0,8 mg/l 0,9–1,8 mg/l p

n 5 5Alter (Jahre) 32,8 ± 4,4 46 ± 11,7 0,063Geschlecht 3�/2� 4�/1� > 0,1Bewusstseinszustandbei Aufnahme

3 getrübt/2 somnolent

2 somnolent/3 komatös

0,05

Maximale Körpertemperatur(�C)

37 ± 0,4 38,1 ± 0,6 0,015

RR syst. bei Aufnahme(mmHg)

126 ± 11 129 ± 18 > 0,1

RR diast. bei Aufnahme(mmHg)

71 ± 9 65 ± 6 > 0,1

Herzfrequenz bei Aufnahme(1/min)

89 ± 13 97 ± 17 > 0,1

zustand bei Aufnahme war mehr beeinträchtigt,wenn die Patienten höher intoxikiert waren(p = 0,050). Die Körpertemperatur war ebenfalls inAbhängigkeit von der Doxepinkonzentration erhöht(p = 0,015). Die Blutdruckwerte waren in den Sub-gruppen nicht signifikant unterschiedlich. EKG-Ver-änderungen in Form der QTc-Zeiten und QRS-Dauer(s. Tab. 2) zeigten sich bei höherer Intoxikation mehrverändert (p = 0,049 bzw. p = 0,034).

Bei allen 10 Patienten traten zeitweise neben supra-ventrikulären auch ventrikuläre Arrhythmien derLown-Klassifikation II–III auf. Wie erwartet, wurde ei-ne fraktionierte Gabe von Physostigmin häufiger beiPatienten notwendig, die höhere Doxepinspiegel auf-wiesen (p = 0,010). Nach 2 Tagen Intensivbehandlungwaren QTc-Zeit und QRS-Dauer selbst in der Sub-gruppe der Schwerstintoxikierten nur noch geringfü-gig erhöht. Auch die komatös aufgenommenen Patien-ten waren nach 2 Tagen wieder ansprechbar. Die In-tensivliegedauer betrug 2–5 Tage und war in der Sub-gruppe der Höherintoxikierten im Mittel um 50%höher. Alle Patienten konnten zur weiteren Behand-lung auf die psychiatrische Abteilung verlegt werden.

n HRV-Analyse

Die HRV-Messungen zeigen, dass die Modulationder Herzfrequenz bereits bei Aufnahme einge-schränkt war, sich die Werte aber noch innerhalbvon 5,4 ± 2,2 h (2–9 h) signifikant verschlechterten(s. Abb. 2, p = 0,001 in der SDNN, p = 0,007 in derSDANN und p = 0,015 in der rMSSD). In den folgen-den 2 Tagen erholten sich die Parameter wieder(p < 0,001 in der SDNN und SDANN, p = 0,01 in derrMSSD). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in derFrequenzdomäne beobachtet, allerdings erst nachlog10-Transformation (s. Abb. 3, p < 0,001 in der TotalPower, der VLF und LF, aber nur p = 0,025 in derHF). Die pNN50 war bei fast allen Patienten initialnicht nachweisbar. Die Erholung erfolgte methoden-bedingt unter Signifikanzniveau.

In der Tabelle 3 sind zu Anfang die Referenzwertevon Intensivpatienten mit vergleichsweise geringerGefährdung angegeben. Nach Abgleich der minimalgemessenen Parameter in der Frequenzdomäne zei-gen die ermittelten Zahlen, dass zum Zeitpunkt dermaximalen HRV-Suppression alle Frequenzbänderetwa gleich unterdrückt waren. Im Vergleich zu Refe-renzwerten wurden in der Total Power (TP) 7,1 %,in der Low Frequency Power (LF) 10,4 % und in derHigh Frequency Power (HF) 13,8 % gefunden. Dabeiwies die LF-Power die größte Standardabweichungauf. Der Variationskoeffizient betrug 5,44.

Demzufolge zeigte die LF nach logarithmischerTransformation die beste und signifikante Diskrimi-nation zwischen mittelschwerer und schwerer Intoxi-kation (s. Tab. 4, p = 0,035). Alle anderen HRV-Para-meter inkl. der HF-Power trennten nicht in signifikan-tem Ausmaß zwischen mittelschwerer und schwererIntoxikation. Die Tabelle 5 zeigt darüber hinaus, dassdie meisten HRV-Parameter auch in signifikanter Wei-se mit den initial gemessenen Doxepinplasmaspiegeln

125HRV-Analyse nach Doxepin-Intoxikation

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Tab. 2 Weitere Charakteristika im Verlauf

Plasma-Konzentration 0,5–0,8 mg/l 0,9–1,8 mg/l p

QTc initial(� 409 msec/� 421 msec)

106 ± 4% 119 ± 11% 0,049

QRS initial (msec) 95 ± 10 125 ± 24 0,034QTc nach 2 Tagen 96 ± 2% 104 ± 9% > 0,1QRS nach 2 Tagen [msec] 83 ± 11 102 ± 17 0,065Physostigmin fraktioniertbei Bedarf

0 4 0,01

Intensivliegedauer (Tage) 2,4 ± 0,5 3,6 ± 1,3 0,1Krankenhaus-Mortalität 0 0

100

80

60

mse

c

40

20

0

2 hnach Aufnahme

SDNN SDANN rMSSD

HRV-Minimumnach 5,4±2,2 h

p < 0,01 - 0,05 p < 0,001 - 0,01

nach 2 Tagen

Abb. 2 Zeitdomänen-HRV von allen Patienten im Verlauf

p < 0,001 (log)

p = 0,025 (log)

HRV-Minimumnach 5,4±2,2 h

nach 2 Tagen

Total Power

mse

c2

4000

3000

2000

1000

0

VLF LF HF

Abb. 3 Verzögerte Erholung der HF-Power in der Frequenzdomäne(p = 0,025 vs. p < 0,001 nach logarithmischer Transformation)

negativ korrelierten. Den besten Marker bildetewiederum die log LF (rP = –0,882; p = 0,001, s. Abb. 4).

Im Gegensatz zu den 5,4 ± 2,2-h-Messungen hattesich das CANS nach 2 Tagen in den einzelnen Kom-ponenten zwar zu Normalwerten hin entwickelt, den-noch zeigten sich nach 48 h im Gegensatz zur QTc-Zeitbzw. QRS-Dauer noch stark und zudem unterschied-lich stark unterdrückte Werte von 26,7% (TP), 29%

(LF) und 24,7% (HF). Danach war die HF-Power nachLogarithmierung weniger stark angestiegen als die LF-Power (p = 0,042). In Differenzierung nach Plasma-Spiegelhöhe erreichte diese Entwicklung (�LF >�HF,s. Abb. 5) aber nur dann Signifikanz-Niveau(p < 0,001), wenn Patienten stärker intoxikiert waren(≥ 0,9 mg/l Doxepin initial im Plasma). Während dieLF/HF-Ratio demzufolge bei Patienten mit mittel-schwerer Intoxikation weitgehend konstant blieb, stiegsie bei schwerer Intoxikation in den ersten 2 Tagen sig-nifikant an (p = 0,006, s. Abb. 6). So wurden in 3 der 5Fälle mit schwerer Intoxikation am 3. Tag hohe LF/HF-Werte von 7,38–8,07 erreicht (Referenz 1,88 ± 0,73).

Das entstehende relative sympathischen Überge-wicht (LF/HF) scheint außerdem mit einem häufige-ren und verzögerten Auftreten von Arrhythmien imZusammenhang zu stehen (s. Tab. 6). Insbesonderedie Inzidenz supraventrikulärer Extrasystolen war ab-hängig vom initial festgestellten Intoxikationsgrad(p = 0,042). Hinsichtlich des Entstehens ventrikulärerektoper Ereignisse wurde allerdings kein Signifikanz-niveau erreicht. Festzuhalten ist noch, dass das Maxi-mum des Auftretens arrhythmischer Ereignisse beistärkerer Intoxikation erst später auftrat (p = 0,076).Ein gehäuftes Auftreten war außerdem mit einerexzessiv erhöhten LF/HF-Ratio (> 8) assoziiert(p = 0,038).

126 S. Süfke et al.

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Tab. 3 Parameter der Frequenzdomäne (msec2) in Relation zu Referenzmittelwerten, Signifikanz nach Abgleich

Total Power VLF LF HF

Referenzwerte 3358 ± 1324 2062 ± 886 776 ± 439 466 ± 309Minimum nach5,4 ± 2,2 h

239 ± 3847,1 ± 11,4%

91 ± 794,4 ± 3,8%

81 ± 16910,4 ± 56,6%

64 ± 14813,8 ± 31,7%

p > 0,1 (log) p > 0,1 (log)Nach 2 Tagen 963 ± 990 617 ± 521 225 ± 325 115 ± 180

26,7 ± 29,5% 29,9 ± 25,3% 29,0 ± 34,5% 24,7 ± 38,6%p > 0,1 (log) p = 0,042 (log)

Tab. 4 HRV-Parameter zum Zeitpunkt des HRV-Minimums in Abhängigkeit zuinitial gemessenen Doxepin-Plasmaspiegeln

0,5–0,8 mg/l 0,9–1,8 mg/l p

SDNN [msec] 28,4 ± 17,6 11,6 ± 5,3 0,1SDANN [msec] 16,6 ± 10,2 6,2 ± 3,6 > 0,1SDNN index [msec] 15,8 ± 8,7 8,8 ± 4,4 > 0,1rMSSD [msec] 9,8 ± 5,1 4,8 ± 2,5 > 0,1pNN50 [%] 0,6 ± 1,3 0 > 0,1Total Power [msec2) 405 ± 510 72 ± 56 > 0,1 (log)VLF [msec2] 125 ± 91 56 ± 55 > 0,1 (log)LF [msec2] 155 ± 225 6,5 ± 7,3 0,035 (log)HF [msec2] 120 ± 203 8,5 ± 12,6 0,076 (log)LF/HF 1,66 ± 0,74 1,08 ± 1,09 > 0,1LFnorm [nu] 57,6 ± 11,7 37,5 ± 27,6 > 0,1HFnorm [nu] 38,4 ± 11,1 50,9 ± 20,4 > 0,1

Tab. 5 Pearson-Korrelation von HRV-Parametern im HRV-Minimum und initialgemessenen Doxepin-Plasmaspiegeln

Pearson-Korrelation p

SDNN rp = –0,659 0,038SDANN rp = –0,642 0,045rMSSD rp = –0,686 0,028log Total Power rp = –0,710 0,021log VLF rp = –0,665 0,040log LF rp = –0,882 0,001log HF rp = –0,696 0,025LF/HF rp = –0,570 0,086

1000

100

10

0,6 1,0 1,4 1,8mg/l Plasma

mse

c21

Abb. 4 Minimale LF-Power vs. initial gemessene Plasmaspiegel in halbloga-rithmischer Darstellung (rp = –0,882, p = 0,001)

Diskussion

Noch in der jüngsten Zeit wird nach einer objekti-vierbaren Methode gesucht, mit der man das Eintre-ten potentiell kardiotoxischer Nebeneffekte von TCAfrühzeitig erkennen kann. Hierzu wird der frühzeiti-ge Einsatz der HRV empfohlen; insbesondere, umdas Ausmaß der anticholinergen Symptome unab-hängig von der Messung der Plasma-Spiegel abzu-schätzen [22]. Während die HRV-Veränderungen beitherapeutischen Dosen schon beschrieben sind, wirddie Analyse der HRV als nichtinvasive Methode beiTCA-Intoxikationen, bei denen weiterreichende Be-einträchtigungen des CANS bekannt sind, auf Inten-

sivstationen bis heute kaum eingesetzt. In der Erwar-tung, dass im Rahmen des Routine-Monitorings derHerzfrequenz auf der Intensivstation durch einegleichzeitig durchgeführte fortlaufende Registrierungder HRV-Veränderungen das Risiko kardialer Zwi-schenfälle besser eingeschätzt werden könnte, habenwir exemplarisch den Einfluss von Doxepin auf dasCANS 48 h lang verfolgt.

n Maximale Einschränkung der HRV

Die niedrigsten HRV-Werte wurden zu der Zeit fest-gestellt, für die bei TCA-Intoxikation die größte Leta-lität beschrieben ist [3]. Unter Hinzuziehung eines Re-ferenzkollektives (s. Tab. 3) zeigen die Ergebnisse, 1.dass die LF- und die HF-Power nahezu gleich un-terdrückt waren (LF im Mittel sogar graduell mehr)und 2. dass der Variationskoeffzient im LF-Band mit5,44 am größten war. Dies gab zu der UntersuchungAnlass, ob die LF- gegenüber der HF-Komponente 1.besser geeignet ist, zwischen schwerer und wenigerschwerer Doxepinitoxikation zu unterscheiden, und2. besser mit dem Grad der Intoxikation, gemessenan der initial gemessenen Plasmakonzentration, kor-reliert.

Diese Annahmen wurden durch die vorliegendenErgebnisse bestätigt, nachdem die Werte wegen der

127HRV-Analyse nach Doxepin-Intoxikation

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Δ LF

Δ HF

mse

c2

mse

c2

1000

100

10

1

1000

100

10

1

0,6 1,0 1,4 1,8mg/l Plasma

p < 0,001 (log)

0,6 1,0 1,4 1,8mg/l Plasma

Abb. 5 Differierende Erholung von LF-und HF-Power (Minimum bis 2 Tage),Signifikanz nach Abgleich mit Referenz-mittelwerten (LF 776, HF 466 msec2)

p = 0,006

0,5 – 0,8 mg/l Plasma 0,9 –1,8 mg/l Plasma

38

6

4

2

0

2

1

0

HRV-Minimum nach 2 Tagen HRV-Minimum nach 2 Tagen

1,66 ± 0,74

1,08 ± 1,09

5,76 ± 2,46

1,68 ± 0,52

Abb. 6 Unterschiedliche Entwicklungder sympathovagalen Balance (�LF/HF)in Abhängigkeit vom Intoxizitätsgrad

Tab. 6 Anzahl supraventrikulärer und ventrikulärer Extrasystolen (SVES undVES) innerhalb der ersten 48 h des Intensivaufenthalts

0,5–0,8 mg/lPlasma

0,9–1,8 mg/lPlasma

p

SVES in 48 h 45 ± 50 270 ± 174 0,042VES in 48 h 23 ± 28 40 ± 26 > 0,1Arrhythmie-Maximumnach HRV-Minimum in h

4,4 ± 2,9 15,6 ± 11,9 0,076

LF/HF > 8bei Arrhythmie-Maximum

0 60% 0,038

�LF

�HF

nichtnormalen Verteilung in die entsprechenden Lo-garithmen überführt waren (s. Tab. 4 und 5). Dassder HF-Anteil des Spektrums weniger gut geeignet ist,könnte dadurch erklärt werden, dass HF-Oszillationenbereits unter therapeutischer Dosierung stark un-terdrückt werden [14] und eine weitere Suppressionder Modulation quasi einer Nivellierung unterworfenist, oder auch damit, dass das LF-Band sowohl diesympathischen als auch die parasympathischen Antei-le des CANS beschreibt [12] und deshalb empfindli-cher reagiert. Dies würde bedeuten, dass TCA in starktoxischer Dosierung die Modulation des Sinusknotensdurch Einflüsse sowohl auf die parasympathische alsauch die sympathische Aktivität im Sinne einer tota-len neuronalen Blockade beeinträchtigen.

Während in therapeutischer Dosierung nur eineReduktion der HRV generell und der HF-Power so-wie ein relativer Anstieg der LF beschrieben sind[23], konnten wir damit in toxischer Dosierung aucheine konzentrationsabhängige Reduktion der HRV-Parameter nachweisen, die mit der sympathischenAktivität in Verbindung gebracht werden. Nach un-serer Untersuchung scheint der Einfluss auf die auto-nome Modulation bei niedrigerer Konzentrationzwar relativ gesehen stärker zu sein, in höherer Kon-zentration aber ein Ausmaß zu erreichen, das fürden Patienten gefährlich wird. So war eine Suppres-sion der nieder- bis mittelfrequenten HRV-Anteileals Ausdruck einer eingeschränkten sympathischenModulation bereits in einer Reihe von Untersuchun-gen mit einer erhöhten Arrhythmie- oder Mortali-tätsgefahr verbunden [24, 25].

n HRV in der ersten Erholungsphase

Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen, dass sich dieQTc-Zeit und die QRS-Dauer innerhalb von 48 hweitgehend normalisieren (s. Tab. 2) [17]. Dem-gegenüber lagen die einzelnen Komponenten derHerzfrequenzvariabilität trotz signifikanter Erholungnach 48 h immer noch unter 30% der Referenz. Diesist eigentlich nicht überraschend, da bekannterma-ßen eine vollständige Normalisierung selbst nachAbsetzen der Medikation in therapeutischer Dosie-rung erst nach mehreren Wochen eintritt [26].

Im Vergleich der Parameter untereinander zeigtesich zusätzlich im parasympathischen Tonus (HF) ei-ne langsamere Regenerierung (�LF >�HF, s. Abb. 4).Signifikanzniveau wird allerdings nur in der Subgrup-pe der schwerintoxikierten Patienten (0,9–1,8 mg/l imPlasma) erreicht. In diesem Zusammenhang bestehenauch Hinweise, dass vagale Anteile generell sensiblergegenüber Noxen als sympathische Anteile sind undaußerdem eine längere Zeit als sympathische benö-tigen, um sich zu erholen [27].

Die dadurch resultierende relative Abnahme desVagotonus führte zu einer sympathischen Prädomi-nanz (p < 0,001, s. Abb. 5) und könnte bei schwerenTCA-Intoxikationen für das späte Entstehen einer Si-nustachykardie sowie anderer Arrhythmien verant-wortlich sein. In dieser Hinsicht haben einige Studi-en gezeigt, dass eine sympathovagale Imbalance miteinem Verlust vagaler Anteile streng mit dem Auftre-ten verschiedener Arrhythmien und einem schlechte-ren Outcome korrelierte [28].

In unserer Untersuchung zeigten 3 der 5 Patientenmit schwerer Doxepinintoxikation nach zwei Tageneine LF/HF-Ratio von 7,38–8,07 (etwa 400% der Refe-renz). Dieser instabile Zustand des CANS könnte zuTurbulenzen führen und maßgeblich entscheidendfür ein spätes Entstehen von tachykarden Herzrhyth-musstörungen sein [29]. Hierzu in Übereinstimmungzeigte sich auch in unserer Untersuchung bei stärkererIntoxikation eine höhere Inzidenz von supraventriku-lären wie ventrikulären Extrasystolen, die im Ver-gleich zu geringeren Intoxikationen bekanntermaßenerst verzögert auftraten [30]. Über einen ähnlichenFall mit einer Mischintoxikation Trimipramin/Ami-triptylin konnten wir 2007 berichten. Hier traten30 h nach Einnahme spontan selbstlimitierende ven-trikuläre Arrhythmien auf [31], unmittelbar davorwar die LF/HF–Ratio angestiegen. Dies beruhte wahr-scheinlich auf einem relativen Mangel an vagaler Ak-tivität, da durch eine Gabe von Physostigmin das Auf-treten von Arrhythmien bei Reduktion der LF/HF-Ra-tio unterbunden werden konnte.

n HRV-Befunde und pathophysiologischerHintergrund

Es ist bekannt, dass der sympathische Tonus bei aku-ter Noradrenalin-Reuptake-Inhibition durch TCA ver-ringert wird [32]. Im Zentralnervensystem kann diesan den noradrenergen Nervenendigungen über dievermehrte Erregung von �2-Rezeptoren zu einemAnstieg der tonischen noradrenergen Inhibitionführen. Die hierfür erforderlichen Konzentrationenvon > 1000 nmol/l [33] könnten bei toxischen Plasma-spiegeln erreicht werden (> 0,5 mg/l, Molekularge-wicht von Doxepin 412 g), zumal die relevanten Gewe-bespiegel bei veränderter Proteinbindung noch erheb-lich höher liegen können. So wurden im Herzen z. B.ca. 50fache Konzentrationen des Plasmas gemessen[34].

Es existieren auch Hinweise, dass die höchste Mor-talitätsgefahr innerhalb der ersten Stunden eher einerdirekten Myokarddepression als arrhythmischenKomplikationen zuzuschreiben ist [35]. Mit diesemchinidinartigen Effekt ist bekanntermaßen eine Ver-

128 S. Süfke et al.

Intensivmed 3 2008

ringerung der kardialen sympathischen Aktivität as-soziiert [36].

n Prognostische Relevanz der HRV-Befunde

Durch die kontinuierliche quantitative Erfassung derVeränderungen der HRV kann vermutet werden, dassnicht nur die parasympathische, sondern auch diesympathische Aktivität durch eine starke TCA-Intoxi-kation unterdrückt wird. Dementsprechend warennach 5,4 ± 2,2 h (2–9 h) Intensivaufenthalt alle HRV-Parameter unterdrückt und besonders in dem Bereich,der mit einer sympathischen Aktivität in Verbindunggebracht wird. In der späteren Phase zeigte sich aberdie Erholung in den vagalen Komponenten verzögert.Damit können es die Ergebnisse unserer Studie erklä-ren, dass in Abhängigkeit von der Phase der Intoxika-tion entweder mehr vagal bestimmte Arrhythmien(Bradykardie und Asystolie) oder mehr sympathischbestimmte (Tachyarrhytmien und Kammerflimmern)auftreten [9, 37]. Je nachdem, in welcher Phase sichder Patient befindet, können dann auch die aktuellenzum Tode führenden Prädispositionen [4, 38] unter-schiedlich sein.

Unsere Ergebnisse können es darüber hinaus plau-sibel erklären, dass sowohl Adrenalin und Norad-renalin das Outcome in der ersten Phase der Intoxi-kation verbesserten [39, 40] als auch dass in der glei-chen Zeit vor Physostigmin wegen der Gefahr einerAsystolie gewarnt wird [10]. Die vorliegenden Unter-suchungen unterstreichen insgesamt die Annahme,dass TCA-Intoxikationen zu phasenunterschiedlichenGefährdungen führen, die individuell adaptiert zu be-handeln sind [41]. Hier kann die HRV-Analyse wert-volle Hinweise geben.

Im Gegensatz zu den üblicherweise herangezoge-nen EKG-Veränderungen, die oft nur einen transitori-schen Effekt einer kardialen Funktionsbeeinträchti-gung vermuten lassen, belegt die HRV, dass TCA eineprolongierte Wirkung auf das CANS besitzen. Damitlassen die vorliegenden Ergebnisse den Schluss zu,dass die HRV-Analyse bei TCA-Intoxikationen nichtnur als diagnostisches Hilfsmittel bei Aufnahme [26],sondern ebenfalls zur Überwachung im Verlauf einge-setzt werden kann. Die andauernden HRV-Verän-derungen geben uns einen Hinweis, dass Patientenauch nach 48 h noch kardial gefährdet sind und wei-terhin adäquat überwacht werden sollten.

Limitationen

Die erhobenen Daten basieren auf einer relativ klei-nen Patientenzahl und sind nicht auf harte End-

punkte ausgerichtet. Neben der Muttersubstanz istebenfalls Desmethyldoxepin pharmakologisch aktiv(HWZ 33–80 h). Dies kann bei Langsamhydroxylie-rern bedeutsam sein [42]. Darüber hinaus war esschwierig, ein adäquates Vergleichskollektiv zu defi-nieren. Wir entschieden uns in Annäherung für min-derschwer erkrankte Intensivpatienten, da hier dieBehandlungssituation vergleichbar und das benutzteInstrumentarium identisch waren.

Eine fraktionierte Gabe von Physostigmin war bei4 der 5 Patienten mit schwerer Doxepinintoxikationindiziert (s. Tab. 2). Wegen der nur kurzanhaltendenWirkung gingen wir von einer untergeordneten Be-deutung aus. Ein artifizieller Effekt in Richtung einervermehrten Unterdrückung der LF-Power ist wenigwahrscheinlich. Auch aufgrund des erwarteten höhe-ren Alters in der Subgruppe der höher intoxikiertenPatienten [43] (p = 0,063) ist eher mit einer sym-pathischen als mit einer parasympathischen Akzen-tuierung zu rechnen [44]. Gleichermaßen würde eineerhöhte Körpertemperatur zu einer sympathischenVerschiebung führen [45]. So würden alle diese Fak-toren eine spiegelabhängige LF-Suppression in derInitialphase nicht erklären. Ingesamt gingen wir da-von aus, dass die Intoxikation den entscheidendenEinfluss auf die HRV hatte, so dass der Grund-zustand des Patienten sowie die übrigen Einflüssevon untergeordneter Bedeutung sein sollten.

Zusammenfassung

Alle HRV-Parameter waren nach 2–9 h Intensivauf-enthalt maximal und mit zunehmender Intoxikationeher sympathisch unterdrückt. In der Frequenzdo-mäne wurden ca. 10% der Referenz gefunden. Diestärkste Unterdrückung der HRV fanden wir damitin dem Zeitraum, für den die höchste Lebensgefahrdokumentiert ist. Zur Beurteilung der Schwere derIntoxikation bot die LF nach logarithmischer Trans-formation die beste Trennschärfe und die beste Pear-son-Korrelation.

Auch nach 48 h zeigten sich noch stark undzudem unterschiedlich stark unterdrückte Werte(25–30%), da die vagale Erholung in Abhängigkeitvom initial festgestellten Doxepin-Spiegel verzögertwar. Mit der entstehenden sympathischen Prädomi-nanz war ein häufigeres und verzögertes Auftretenvon Arrhythmien verbunden.

Über alles gesehen scheinen die toxischen TCA-Ef-fekte so gravierend zu sein, dass alters- und ge-schlechtsspezifische sowie circadiane Einflüsse zu ver-nachlässigen sind. Dies sollte bedeuten, dass das aktu-elle Risiko des Patienten mittels automatischer HRV-Auswertung ohne Adjustierung einschätzbar ist.

129HRV-Analyse nach Doxepin-Intoxikation

Intensivmed 3 2008

130 S. Süfke et al.

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